RU2164512C1 - Derivatives of amino acids showing antiarrhythmic activity - Google Patents

Derivatives of amino acids showing antiarrhythmic activity Download PDF

Info

Publication number
RU2164512C1
RU2164512C1 RU99116574A RU99116574A RU2164512C1 RU 2164512 C1 RU2164512 C1 RU 2164512C1 RU 99116574 A RU99116574 A RU 99116574A RU 99116574 A RU99116574 A RU 99116574A RU 2164512 C1 RU2164512 C1 RU 2164512C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amino acids
derivatives
compounds
mol
antiarrhythmic activity
Prior art date
Application number
RU99116574A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU99116574A (en
Inventor
Л.Н. Сернов
С.Я. Скачилова
Я.В. Костин
С.М. Напалкова
В.В. Дружинина
О.В. Артемьева
Original Assignee
Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ filed Critical Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ
Priority to RU99116574A priority Critical patent/RU2164512C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2164512C1 publication Critical patent/RU2164512C1/en
Publication of RU99116574A publication Critical patent/RU99116574A/en

Links

Images

Landscapes

  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

FIELD: organic chemistry, amino acids. SUBSTANCE: invention relates to derivatives of amino acids that are novel chemical compounds of the general formula (I)
Figure 00000007
where R means
Figure 00000008
or
Figure 00000009
and R1 means NH2CH2COO- or
Figure 00000010
, or
Figure 00000011
, or

Description

Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к производным аминокислот, которые проявляют антиаритмическую активность и могут использоваться в медицинской практике в качестве антиаритмических препаратов. The invention relates to new chemical compounds, specifically to derivatives of amino acids that exhibit antiarrhythmic activity and can be used in medical practice as antiarrhythmic drugs.

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому изобретению является гидрохлорид 1-фенил-1-(п-нитробензоиламино)-5- (N-диэтиламино)пентан (ГХАП), обладающий антиаритмической активностью (патент СССР N 18336/2, 1987 г.). The closest in technical essence to the present invention is 1-phenyl-1- (p-nitrobenzoylamino) -5- (N-diethylamino) pentane hydrochloride (GHAP), which has antiarrhythmic activity (USSR patent N 18336/2, 1987).

Однако это соединение - ГХАП - имеет существенный недостаток, что ограничивает его применение в медицине, а именно: обладает генотоксичностью - ДНК-повреждающим действием и тератогенностью (Золотарева Г.Н., Малахова Л.Н и др. "Изучение генотоксических эффектов аминоамидов в направленном синтезе немутагенного антиаритмика". Бюллетень ВНЦ БАВ, 1993 г., N 2, с. 40-43). However, this compound - GHAP - has a significant drawback, which limits its use in medicine, namely: it has genotoxicity - DNA damaging effect and teratogenicity (Zolotareva G.N., Malakhova L.N. et al. "Study of the genotoxic effects of aminoamides in the directed the synthesis of non-mutagenic antiarrhythmics. "Bulletin of the All-Russian Scientific Center BAS, 1993, N 2, pp. 40-43).

Целью изобретения являются новые соединения, проявляющие антиаритмическую активность и не обладающие генотоксичностью. The aim of the invention are new compounds exhibiting antiarrhythmic activity and not possessing genotoxicity.

Поставленная цель достигается не описанными ранее производными аминокислот общей формулы I:

Figure 00000013

где R =
Figure 00000014
или
Figure 00000015

R1 = NH2CH2COO-;
Figure 00000016
;
Figure 00000017
;
Figure 00000018
;
Новые соединения получают известным способом: взаимодействием эквимолярных количеств аминоуксусной, D,L-аспарагиновой, L-глутаминовой кислот, L-аспарагината магния и ариламидоаминопентанов.This goal is achieved not previously described derivatives of amino acids of General formula I:
Figure 00000013

where R =
Figure 00000014
or
Figure 00000015

R 1 = NH 2 CH 2 COO - ;
Figure 00000016
;
Figure 00000017
;
Figure 00000018
;
New compounds are prepared in a known manner: by the reaction of equimolar amounts of aminoacetic, D, L-aspartic, L-glutamic acids, magnesium L-asparaginate and arylamidoaminopentanes.

Пример 1. Аминоацетат 1-фенил-1-(п-нитробензоиламино)-5-(N-диэтиламино)пентана (Iа). Example 1. Aminoacetate 1-phenyl-1- (p-nitrobenzoylamino) -5- (N-diethylamino) pentane (Ia).

В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и холодильником, загружают 3,84 г (0,01 моль) 1-фенил-1-(п-ниробензоиламино)-5-(N-диэтиламино)пентана (II), 120 мл спирта этилового 80%, 0,79 г (0,01 моль) аминоуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают при температуре 35-40oC до получения раствора. Затем растворитель отгоняют в вакууме, остаток промывают эфиром, сушат до постоянного веса. Получают 4,25 г (91,80%), Tпл. 91-93oC.3.84 g (0.01 mol) of 1-phenyl-1- (p-nirobenzoylamino) -5- (N-diethylamino) pentane (II), 120 ml of ethyl alcohol are charged into a three-necked flask equipped with a stirrer, a thermometer and a refrigerator. 80%, 0.79 g (0.01 mol) of aminoacetic acid. The reaction mass is stirred at a temperature of 35-40 o C to obtain a solution. Then the solvent is distilled off in vacuo, the residue is washed with ether, dried to constant weight. Obtain 4.25 g (91.80%), T pl. 91-93 o C.

Найдено, %: C 62,91; H 7,52; N 12,06. C22H34N4O5
Вычислено, %: C 62,87; H 7,46; N 12,22.Found,%: C 62.91; H 7.52; N, 12.06. C 22 H 34 N 4 O 5
Calculated,%: C 62.87; H 7.46; N, 12.22.

ИК-спектр ( ν , см-1): 3200 (NH), 2400 (N+, 1670 (C=O), 1598 (C=C).IR spectrum (ν, cm -1 ): 3200 (NH), 2400 (N + , 1670 (C = O), 1598 (C = C).

Пример 2. D, L-Аспарагинат 1-фенил-1-(п-нитробензоиламино)-5-(N-диэтиламино)пентана (Iб). Example 2. D, L-Asparaginate 1-phenyl-1- (p-nitrobenzoylamino) -5- (N-diethylamino) pentane (IB).

Получают аналогично примеру 1 из 3,84 г (0,01 моль) II и 0,66 г ((0,005 моль) D,L-аспарагиновой кислоты. Obtain analogously to example 1 of 3.84 g (0.01 mol) of II and 0.66 g ((0.005 mol) of D, L-aspartic acid.

Выход 4,38 (96,2%), Tпл. 105-108oC.Yield 4.38 (96.2%), T pl. 105-108 o C.

Найдено, %: C 64,07; H 7,24; N 10,53. C48H64N7O10.Found,%: C 64.07; H 7.24; N, 10.53. C 48 H 64 N 7 O 10 .

Вычислено, %: C 64,13; H 7,17; N 10,91. Calculated,%: C 64.13; H 7.17; N, 10.91.

ИК-спектр ( ν , см-1): 3245 (NH), 2440 (N+), 1670 (C=O), 1597 (C=C).IR spectrum (ν, cm -1 ): 3245 (NH), 2440 (N + ), 1670 (C = O), 1597 (C = C).

Пример 3. Mg-L-Аспарагинат 1-фенил-1-(п-нитробензоиламино)-5-(N-диэтиламино)пентана (Iв). Example 3. Mg-L-Asparaginate 1-phenyl-1- (p-nitrobenzoylamino) -5- (N-diethylamino) pentane (Ic).

Получают аналогично примеру 1 из 3,84 г (0,01 моль) II, 1,33 г (0,01 моль) L-аспарагиновой кислоты и 0,29 г (0,005 моль) магния гидроксида. Obtain analogously to example 1 of 3.84 g (0.01 mol) of II, 1.33 g (0.01 mol) of L-aspartic acid and 0.29 g (0.005 mol) of magnesium hydroxide.

Выход 4,9 г (89,6%), Тпл. 64-66oC.Yield 4.9 g (89.6%), T pl. 64-66 o C.

Найдено, %: C 54,12; H 6,57; N 9,97; Mg 4,09. C26H36N4O8Mg.Found,%: C 54.12; H 6.57; N, 9.97; Mg 4.09. C 26 H 36 N 4 O 8 Mg.

Вычислено, %: C 54,43; H 6,31; N 9,82; Mg 4,23. Calculated,%: C 54.43; H 6.31; N, 9.82; Mg 4.23.

ИК-спектр ( ν , см-1): 3230 (NH), 2445 (N+), 1675 (C=O), 1595 (C=C).IR spectrum (ν, cm -1 ): 3230 (NH), 2445 (N + ), 1675 (C = O), 1595 (C = C).

Пример 4. L-Глутаминат 1-фенил-1-(п-нитробензоиламино)-5-(N-диэтиламино)пентана (Iг). Example 4. L-Glutamate 1-phenyl-1- (p-nitrobenzoylamino) -5- (N-diethylamino) pentane (Id).

Получают аналогично примеру 1 из 3,84 г (0,01 моль) II и 0,74 г (0,005 моль) L-глутаминовой кислоты. Выход 4,05 г (89,3%), Tпл. - 76-78oC.Obtain analogously to example 1 of 3.84 g (0.01 mol) of II and 0.74 g (0.005 mol) of L-glutamic acid. Yield 4.05 g (89.3%), T pl. - 76-78 o C.

Найдено, %: C 61,24; H 7,19; N 10,21. C27H38N4O7.Found,%: C 61.24; H 7.19; N, 10.21. C 27 H 38 N 4 O 7 .

Вычислено, %: C 61,01; H 7,07; N 10,56. Calculated,%: C 61.01; H 7.07; N, 10.56.

ИК-спектр ( ν , см-1): 3340 (NH), 2490 (N+), 1675 (C=O), 1595 (C=C).IR spectrum (ν, cm -1 ): 3340 (NH), 2490 (N + ), 1675 (C = O), 1595 (C = C).

Пример 5. Аминоацетат 1-фенил-1-(циклогексаноиламино)-5-(N-диэтиламино)пентана (Iд). Example 5. Aminoacetate of 1-phenyl-1- (cyclohexanoylamino) -5- (N-diethylamino) pentane (Ie).

Получают аналогично примеру 1 из 3,45 г (0,01 моль) 1-фениол-1-(циклогексаноиламино)-5-(N-диэтиламино)пентана (III) и 0,79 г (0,01 моль) аминоуксусной кислоты. Выход 4,02 г Iд (94,6%), Tпл. 82-83oC.Obtain analogously to example 1 of 3.45 g (0.01 mol) of 1-phenol-1- (cyclohexanoylamino) -5- (N-diethylamino) pentane (III) and 0.79 g (0.01 mol) of aminoacetic acid. Yield 4.02 g Id (94.6%), T pl. 82-83 o C.

Найдено, %: C 67,68; H 9,73; N 9,61. C24H41N3O3.Found,%: C 67.68; H 9.73; N, 9.61. C 24 H 41 N 3 O 3 .

Вычислено, %: C 67,93; H 9,65; N 9,76. Calculated,%: C 67.93; H 9.65; N, 9.76.

ИК-спектр ( ν , см-1): 3310 (NH), 2350 (N+), 1675 (C=O), 1595 (C=C).IR spectrum (ν, cm -1 ): 3310 (NH), 2350 (N + ), 1675 (C = O), 1595 (C = C).

Пример 6. D,L-Аспарагинат 1-фенил-1-(циклогексаноиламино)-5-(N-диэтиламино)пентана (Iе). Example 6. D, L-Asparaginate 1-phenyl-1- (cyclohexanoylamino) -5- (N-diethylamino) pentane (Ie).

Получают аналогично примеру 1 из 3,45 г (0,01 моль) III и 0,66 г (0,005 моль) D,L-аспарагиновой кислоты. Выход 3,4 г Iе (94,8%), Tпл. 178-180oC.Obtain analogously to example 1 of 3.45 g (0.01 mol) of III and 0.66 g (0.005 mol) of D, L-aspartic acid. Yield 3.4 g Ie (94.8%), T pl. 178-180 o C.

Найдено, %: C 65,36; H 9,12; N 8,83. C26H43N3O5.Found,%: C 65.36; H 9.12; N, 8.83. C 26 H 43 N 3 O 5 .

Вычислено, %: C 65,28; H 8,97; N 8,76. Calculated,%: C 65.28; H 8.97; N, 8.76.

ИК-спектр ( ν , см-1): 3250 (NH), 2440 (N+), 1670 (C=O), 1600 (C=C).IR spectrum (ν, cm -1 ): 3250 (NH), 2440 (N + ), 1670 (C = O), 1600 (C = C).

Пример 7. L-Глутаминат 1-фенил-1-(циклогексаноиламино)-5-(N-диэтиламино)пентана (Iж). Example 7. L-Glutaminate 1-phenyl-1- (cyclohexanoylamino) -5- (N-diethylamino) pentane (Izh).

Получают аналогично примеру 1 из 3,45 г (0,01 моль) III и 0,74 г (0,005 моль) L-глутаминовой кислоты. Выход 3,95 г Iж (92,3%), Тпл. 79-81oC.Obtain analogously to example 1 of 3.45 g (0.01 mol) of III and 0.74 g (0.005 mol) of L-glutamic acid. Yield 3.95 g Izh (92.3%), T pl. 79-81 o C.

Найдено, %: C 65,73; H 9,24; N 8,43. C27H45N3O5.Found,%: C 65.73; H 9.24; N, 8.43. C 27 H 45 N 3 O 5 .

Вычислено, %: C 65,88; H 9,14; N 8,54. Calculated,%: C 65.88; H 9.14; N, 8.54.

ИК-спектр ( ν , см-1): 3235 (NH), 2445 (N+), 1685 (C=O), 1595 (C=C).IR spectrum (ν, cm -1 ): 3235 (NH), 2445 (N + ), 1685 (C = O), 1595 (C = C).

Биологические исследования антиаритмической активности и генотоксичности проводили на общепринятых моделях. Biological studies of antiarrhythmic activity and genotoxicity were performed on generally accepted models.

Исследование антиаритмической активности проводили на двух моделях:
- введение внутривенно гидробромида аконитина в дозе 50 мкг/кг (опыты проведены на беспородных крысах=самцах массой 160-200 г). Исследуемые соединения вводили в хвостовую вену и в желудок. Вычисляли ЭД50 в мг/кг, что соответствует дозе препарата, которая вызывает эффект у 50% экспериментальных животных по отношению к контролю. Расчеты проводили по методу Миллера и Тейнтера.The study of antiarrhythmic activity was carried out on two models:
- the introduction of intravenous aconitine hydrobromide at a dose of 50 μg / kg (experiments were performed on outbred rats = males weighing 160-200 g). The test compounds were injected into the tail vein and into the stomach. The ED 50 was calculated in mg / kg, which corresponds to the dose of the drug, which causes an effect in 50% of the experimental animals with respect to the control. The calculations were carried out according to the method of Miller and Tainter.

В качестве препаратов сравнения использовали эффективные антиаритмики - новокаинамид, лидокаин и известное соединение - ГХАП. Результаты экспериментов представлены в табл. 1. Effective antiarrhythmics - novocainamide, lidocaine and the known compound - GHAP were used as comparison preparations. The experimental results are presented in table. 1.

- Ранние окклюзионные и реперфузионные аритмии вызывали у кошек массой 1,8 - 4,0 кг (69 кошек обоего пола) путем перевязки передней ветви коронарной артерии. Перевязку коронарной артерии проводили по стандартной методике. Оценивали следующие показатели: частоту возникновения желудочковых экстасистол (ЖЭС), фибриляции желудочков (ФЖ), желудочковую тахикардию (ЖТ), начало окклюзионных, начало и длительность реперфузионных аритмий. Результаты эксперимента представлены в табл. 2 и 3. - Early occlusal and reperfusion arrhythmias were caused in cats weighing 1.8 - 4.0 kg (69 cats of both sexes) by ligation of the anterior branch of the coronary artery. Coronary artery ligation was performed according to standard procedures. The following indicators were evaluated: the incidence of ventricular extasystoles (VES), ventricular fibrillation (VF), ventricular tachycardia (VT), the onset of occlusal, the onset and duration of reperfusion arrhythmias. The experimental results are presented in table. 2 and 3.

Таким образом, заявляемые соединения Iа-Iж на всех трех изученных моделях: на модели ранних окклюзионных аритмий, реперфузионных и аконитиновых достоверно не отличались по активности от препаратов сравнения и ГХАП, а соединения Iб и Iв по способности предупреждать желудочковую экстрасистологию (ЖЭС) превосходили препараты сравнения обзидан и ГХАП. Thus, the claimed compounds Ia-Izh in all three studied models: in the models of early occlusal arrhythmias, reperfusion and aconitine did not significantly differ in activity from comparison drugs and GCAP, and compounds Ib and Iv exceeded the comparison drugs in their ability to prevent ventricular extrasystology (ZhES) obzidan and GHAP.

Изучение генотоксичности ГХАП и заявляемых производных аминокислот. The study of the genotoxicity of GHAP and the claimed derivatives of amino acids.

Исследование генотоксичности проводили в бактериальных тест-системах: в тесте Salmonella (микросомы, выявляющем способность вещества вызывать мутации у индикаторных бактерий Styphimurium на штаммах, несущих мутации как сдвига рамки считывания генетического кода, так и мутации замены пар оснований в молекуле ДНК. В работе также был использован суспензионный Rec-тест, выявляющий способность исследуемого соединения индуцировать ДНК-повреждение. Оба теста используются как для первичной оценки генотоксичности химического соединения, так и для прогноза его канцерогенной активности. The study of genotoxicity was carried out in bacterial test systems: in the Salmonella test (microsomes that reveal the ability of a substance to cause mutations in Styphimurium indicator bacteria on strains carrying mutations both in the reading frame shift of the genetic code and mutations in base pairs in the DNA molecule. The work also a suspension Rec test was used to detect the ability of the test compound to induce DNA damage, both of which are used both for the initial assessment of the genotoxicity of a chemical compound and for the prognosis and its carcinogenic activity.

Кроме того, испытуемые соединения были исследованы на способность индуцировать хромосомные аберрации в соматических клетках костного мозга мышей. Как видно из данных таблицы 4, эти соединения не обладают способностью индуцировать генные мутации, хромосомные аберрации в тестах in vitro и in vivo, а также повреждать ДНК-бактериальной E.coli. In addition, test compounds were tested for their ability to induce chromosomal aberrations in somatic bone marrow cells of mice. As can be seen from the data in table 4, these compounds do not have the ability to induce gene mutations, chromosomal aberrations in vitro and in vivo tests, and also damage DNA bacterial E. coli.

Таким образом, соединения, содержащие в своем составе в качестве аниона аминокислоты, в отличие от известного соединения ГХАП, не обладают генотоксичностью. Thus, compounds containing amino acids as their anion, unlike the known GHAP compound, do not possess genotoxicity.

Claims (1)

Производные аминокислот общей формулы I
Figure 00000019

где R =
Figure 00000020
или
Figure 00000021

R1 = NH2CH2COO;
Figure 00000022

Figure 00000023

Figure 00000024

проявляющие антиаритмическую активность.Derivatives of amino acids of the general formula I
Figure 00000019

where R =
Figure 00000020
or
Figure 00000021

R 1 = NH 2 CH 2 COO;
Figure 00000022

Figure 00000023

Figure 00000024

exhibiting antiarrhythmic activity.
RU99116574A 1999-07-27 1999-07-27 Derivatives of amino acids showing antiarrhythmic activity RU2164512C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU99116574A RU2164512C1 (en) 1999-07-27 1999-07-27 Derivatives of amino acids showing antiarrhythmic activity

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU99116574A RU2164512C1 (en) 1999-07-27 1999-07-27 Derivatives of amino acids showing antiarrhythmic activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2164512C1 true RU2164512C1 (en) 2001-03-27
RU99116574A RU99116574A (en) 2001-06-27

Family

ID=20223280

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU99116574A RU2164512C1 (en) 1999-07-27 1999-07-27 Derivatives of amino acids showing antiarrhythmic activity

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2164512C1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2572710C1 (en) * 2014-08-13 2016-01-20 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва" Compound of nibentane and amino acid possessing antiarhythmic activity and method for producing it

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2572710C1 (en) * 2014-08-13 2016-01-20 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва" Compound of nibentane and amino acid possessing antiarhythmic activity and method for producing it

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5476962A (en) New lipopolyamines, their preparation and their use
CN1850779B (en) Beta-element nitrogenous derivative, and its preparing method and use
Clifton et al. N1-(substituted) pantothenamides, antimetabolites of pantothenic acid
US9162991B2 (en) Cinnamoyl inhibitors of transglutaminase
BR112013026466A2 (en) branched 3-phenylpropionic acid derivatives and their use
Thomas et al. Synthesis of acylguanidine analogs: inhibitors of ADP-induced platelet aggregation
JPS63211225A (en) Antitumoral spermine derivative
RU2164512C1 (en) Derivatives of amino acids showing antiarrhythmic activity
JPWO2005087762A1 (en) Novel indole derivatives that alkylate specific base sequences of DNA, and alkylating agents and drugs using the same
JP3690052B2 (en) Oil gelling agent
JP2580196B2 (en) Amino acid derivative antispasmodic
Prasad et al. 2, 2′-dithiobisbenzamides derived from α-, β-and γ-amino acids possessing anti-HIV activities: synthesis and structure–activity relationship
EP1846378B1 (en) Cationic lipids for the transfection of nucleic acids
HU199817B (en) Process for production of new derivatives of alkylendiamin and medical compositions containing them
Bielawski et al. Synthesis, DNA binding, topoisomerase inhibition and cytotoxic properties of 2-chloroethylnitrosourea derivatives of Hoechst 33258
AU2009204427B2 (en) N-alkoxyamide conjugates as imaging agents
US20190062322A1 (en) Puma inhibitor, method for preparation thereof, and use thereof
RU2476424C1 (en) N-(3-chloro-4-propyloxyphenyl)-3,5-dichlorosalicylamide having anthelmintic activity
ES2366396T3 (en) PEPTIDE DESFORMILASA INHIBITORS.
RU2600315C1 (en) Bis{2-[(2e)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoyloxy]-n,n-diethylethanaminium} butan-dioate and preparation method thereof
SU1022655A3 (en) Method of producing derivatives of 1,1-diphenyl-2-ylkylamine or their salts
RU2800386C1 (en) Radical binding agent based on acylpyruvic acid derivatives
KR20000022236A (en) Fluoro labelled anthracyclinone and anthracycline derivatives
SU764316A1 (en) 1-perfluoroalkanoyl-2-alkyl (aryl)-hydrazines possessing psychotropic activity
CN109134295B (en) Anthracene diketone derivative and preparation method and application thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20080728