RU2164136C2 - Photosensitizer for photodynamic therapy - Google Patents
Photosensitizer for photodynamic therapy Download PDFInfo
- Publication number
- RU2164136C2 RU2164136C2 RU98116773A RU98116773A RU2164136C2 RU 2164136 C2 RU2164136 C2 RU 2164136C2 RU 98116773 A RU98116773 A RU 98116773A RU 98116773 A RU98116773 A RU 98116773A RU 2164136 C2 RU2164136 C2 RU 2164136C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- titanyl
- water
- naphthalocyanine
- phthalocyanine
- octakis
- Prior art date
Links
- 0 *c1ccccc1 Chemical compound *c1ccccc1 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, а более конкретно к фотосенсибилизаторам для фотодинамической терапии (ФДТ) злокачественных опухолей и других патологических новообразований. The invention relates to medicine, and more particularly to photosensitizers for photodynamic therapy (PDT) of malignant tumors and other pathological neoplasms.
Метод ФДТ основан на использовании препаратов-фотосенсибилизаторов (ФС), которые при введении в организм накапливаются преимущественно в опухоли. В настоящее время в клинической практике применяются ФС на основе сложных смесей производных гематопорфирина, например FOTOFRIN-II [1]. При световом, например, лазерном облучении патологического участка накопленный в опухоли препарат, взаимодействуя с тканевым кислородом, катализирует образование цитотоксического агента - синглетного кислорода, разрушающего опухолевые клетки. The PDT method is based on the use of photosensitizer (PS) preparations, which, when introduced into the body, accumulate mainly in the tumor. Currently, in clinical practice, FSs are used based on complex mixtures of hematoporphyrin derivatives, for example FOTOFRIN-II [1]. During light, for example, laser irradiation of a pathological site, a drug accumulated in a tumor, interacting with tissue oxygen, catalyzes the formation of a cytotoxic agent - singlet oxygen, which destroys tumor cells.
Известен также ФС для ФДТ на основе сульфированного фталоцианина алюминия (PcSAl) [2]. При использовании этого препарата под действием светового облучения возможен как фотодинамический процесс по второму механизму - непосредственное взаимодействие препарата с тканевым кислородом с образованием цитотоксического агента - синглетного кислорода, так и фотодинамический процесс по первому механизму - взаимодействие препарата с экзогенными восстановителями (например, аскорбатом натрия) с образованием цитотоксических агентов - свободных радикалов. При этом кислород участвует в фотодинамическом процессе как восстановитель аскорбата натрия. Этот препарат является наиболее близким аналогом к предлагаемому (прототип).PS is also known for PDT based on sulfonated aluminum phthalocyanine (Pc S Al) [2]. When using this drug under the action of light irradiation, a photodynamic process according to the second mechanism is possible — direct interaction of the drug with tissue oxygen to form a cytotoxic agent — singlet oxygen, and a photodynamic process according to the first mechanism — interaction of the drug with exogenous reducing agents (for example, sodium ascorbate) with the formation of cytotoxic agents - free radicals. In this case, oxygen is involved in the photodynamic process as a reducing agent of sodium ascorbate. This drug is the closest analogue to the proposed (prototype).
Недостатком вышеописанных ФС является то, что эффект их фотодинамического воздействия кислородозависим, то есть концентрация образующихся цитотоксических агентов прямо (в случае второго механизма) или косвенно (в случае первого механизма) связана с концентрацией внутритканевого кислорода. В то же время все опухоли характеризуются значительной гипоксией, то есть из-за неразвитости сосудистой системы опухоли и повышенного давления тканей на сосуды, а также высокой вероятности разрушения сосудов на начальных этапах ФДТ давление кислорода в опухоли существенно ниже по сравнению со здоровыми тканями. Это затрудняет лечение опухолей больших размеров, приводит к необходимости использовать большие дозы вводимого в организм препарата и большую длительность терапевтической процедуры, что вдобавок вызывает значительные побочные эффекты. В целом все это приводит к невысокой эффективности ФДТ. A drawback of the above-described PSs is that the effect of their photodynamic effects is oxygen-dependent, that is, the concentration of the resulting cytotoxic agents is directly (in the case of the second mechanism) or indirectly (in the case of the first mechanism) related to the concentration of interstitial oxygen. At the same time, all tumors are characterized by significant hypoxia, that is, due to the underdevelopment of the vascular system of the tumor and increased tissue pressure on the vessels, as well as the high probability of vascular destruction in the initial stages of PDT, the oxygen pressure in the tumor is significantly lower compared to healthy tissues. This complicates the treatment of large tumors, leads to the need to use large doses of the drug introduced into the body and a longer duration of the therapeutic procedure, which in addition causes significant side effects. In general, all this leads to the low efficiency of PDT.
В предлагаемом изобретении решается задача создания кислородонезависимых ФС, обеспечивающих при оптическом облучении продуцирование цитотоксических агентов для эффективной ФДТ глубоких опухолевых тканей в условиях гипоксии. The present invention solves the problem of creating oxygen-independent FS, which, under optical irradiation, produces cytotoxic agents for effective PDT of deep tumor tissues under hypoxia.
Указанная задача решается тем, что в качестве ФС для ФДТ предлагаются водорастворимые производные тетраазапорфириновых комплексов титанила общей формулы RnLTiO, где L - лиганд, представляющий собой производное тетраазапорфирина, выбранное из группы, включающей фталоцианин (Pc), нафталоцианин (Nc), тетрапиразинопорфиразин;
R - придающий растворимость в воде гидрофильный заместитель, например HO3S-, NaO3S, HO2C, (HO)2(O)P-, (HO)2(O)PCH2-,
n - число заместителей, может принимать значения в интервале 3-10.This problem is solved by the fact that as a PS for PDT, water-soluble derivatives of tetraazaporphyrin titanium complexes of the general formula R n LTiO are proposed, where L is a ligand representing a tetraazaporphyrin derivative selected from the group consisting of phthalocyanine (Pc), naphthalocyanine (Nc), tetrapyrazinorphi;
R is a hydrophilic substituent in water, for example HO 3 S-, NaO 3 S, HO 2 C, (HO) 2 (O) P-, (HO) 2 (O) PCH 2 -,
n is the number of substituents, can take values in the range 3-10.
Для придания растворимости в водных средах заявляемые комплексы содержат в молекуле гидрофильные группы - анионные (сульфо-, карбокси-, фосфонатные) и катионные (в основном аммонийные, например, пиридиниометильные), которые вводятся известными для фталоцианинов методами, например [3]. Сульфогруппы вводятся прямым сульфированием комплексов концентрированной серной кислотой, олеумом или хлорсульфоновой кислотой в зависимости от их реакционной способности; карбоксигруппы образуются путем гидролиза имеющихся в комплексе заместителей (например, цианогрупп); катионные группы образуются в результате взаимодействия имеющихся в молекуле функциональных заместителей (например, хлорметильных групп), например с пиридином, тиомочевиной, триарилфосфинами. To impart solubility in aqueous media, the claimed complexes contain hydrophilic groups in the molecule — anionic (sulfo, carboxy, phosphonate) and cationic (mainly ammonium, for example, pyridiniomethyl), which are introduced by methods known for phthalocyanines, for example [3]. Sulfo groups are introduced by direct sulfonation of the complexes with concentrated sulfuric acid, oleum or chlorosulfonic acid, depending on their reactivity; carboxy groups are formed by hydrolysis of substituents present in the complex (for example, cyano groups); cationic groups are formed as a result of the interaction of functional substituents present in the molecule (for example, chloromethyl groups), for example, with pyridine, thiourea, triarylphosphines.
Ниже приведены примеры синтеза заявляемых ФС. The following are examples of the synthesis of the claimed FS.
Пример 1. Октакис(пиридиниометил)фталоцианин титанила октахлорид (pym- PcTiO)
1.1. Октакис(хлорметил)фталоцианин титанила. К смеси 20 г безводного хлористого алюминия и 8 мл триэтиламина при комнатной температуре прибавляли 12 мл симм-дихлордиметилового эфира и затем -1.0 г фталоцианина титанила [4] , температуру повышали до 90oC и нагревали при этой температуре при перемешивании в течение 2.5 ч. Реакционную массу охлаждали и выливали в смесь 50 мл конц. соляной кислоты и 50 г льда, тщательно перемешивали, суспензию фильтровали, осадок промывали последовательно конц. соляной кислотой, водой, горячим этиловым спиртом, высушивали под вакуумом. Получили 1.32 г октакис(хлорметил)фталоцианина титанила, который использовали далее без дополнительной очистки.Example 1. Octakis (pyridiniomethyl) phthalocyanine titanyl octachloride (pym-PcTiO)
1.1. Octakis (chloromethyl) phthalocyanine titanyl. To a mixture of 20 g of anhydrous aluminum chloride and 8 ml of triethylamine at room temperature was added 12 ml of sim-dichlorodimethyl ether and then -1.0 g of phthalocyanine titanyl [4], the temperature was raised to 90 ° C and heated at this temperature with stirring for 2.5 hours. The reaction mass was cooled and poured into a mixture of 50 ml conc. hydrochloric acid and 50 g of ice were thoroughly mixed, the suspension was filtered, the precipitate was washed successively conc. hydrochloric acid, water, hot ethyl alcohol, dried under vacuum. Obtained 1.32 g of octakis (chloromethyl) phthalocyanine titanyl, which was used further without further purification.
1.2. Октакис(пиридиниометил)фталоцианин титанила октахлорид. Смесь 0.75 г свежеприготовленного окта(хлорметил)фталоцианина титанила и 20 мл пиридина кипятили в течение 30 минут, осадок отфильтровывали, промывали ацетоном. После высушивания в вакуумном шкафу получили 1.15 г октакис(пиридиниометил)фталоцианина титанила октахлорида (92%). Этот комплекс, а также другие комплексы с катионными заместителями крайне гигроскопичны, вследствие чего удовлетворительные элементные анализы для них получены не были. ПМР(D2O), δ, м.д.: 6.20 (16 
Пример 2. 2,9,16,23-Тетракис(сульфофенокси)фталоцианин титанила тетранатриевая соль
2.1. 2,9,16,23-Тетрафеноксифталоцианин дихлортитана. Смесь 0.66 г 4-феноксифталонитрила [5] и 0.11 мл четыреххлористого титана нагревали 10 мин при 120oC и 1 ч при 210 - 220oC, плав измельчали, промывали горячим спиртом до обесцвечивания фильтрата, высушивали и после переосаждения из ДМФА водой хроматографировали на окиси алюминия бензолом. Получили 0.24 г (32%) 2,9,16,23- тетрафеноксифталоцианина дихлортитана. Найдено, %: N 11.59. C56H32Cl2N8O4Ti. Вычислено, %: N 11.21.Example 2. 2,9,16,23-Tetrakis (sulfophenoxy) phthalocyanine titanyl tetrasodium salt
2.1. 2,9,16,23-Tetraphenoxyphthalocyanine dichlorotitan. A mixture of 0.66 g of 4-phenoxyphthalononitrile [5] and 0.11 ml of titanium tetrachloride was heated for 10 min at 120 ° C and 1 h at 210 - 220 ° C, the melt was ground, washed with hot alcohol until the filtrate decolored, dried, and after reprecipitation from DMF with water, it was chromatographed on alumina with benzene. 0.24 g (32%) of 2,9,16,23-tetraphenoxyphthalocyanine dichlorotitan was obtained. Found,%: N 11.59. C 56 H 32 Cl 2 N 8 O 4 Ti. Calculated,%: N 11.21.
2.2. 2,9,16,23-Тетракис(сульфофенокси)фталоцианин титанила тетранатриевая соль. В 50 мл конц. серной кислоты растворяли при комнатной температуре 0.15 г 2,9,16,23-тетрафеноксифталоцианина дихлортитана, через 24 часа раствор выливали на 200 г смеси льда с водой, продукт высаливали насыщенным раствором хлорида натрия, отфильтровывали, промывали насыщенным раствором хлорида натрия до pH 6 - 7 и затем 80% спиртом для удаления следов хлорида натрия. После высушивания получили 0.11 г (58%) тетранатриевой соли 2,9,16,23-тетракис(сульфофенокси)фталоцианин титанила. По данным элементного анализа число сульфогрупп равно 3.5. Найдено, %: S 8.55. C56H32N8Na3.5O15.5S3.5Ti. Вычислено, %: S 8.62. ЭСП (H2O), λмакс, нм: 705 пл, 655.2.2. 2,9,16,23-Tetrakis (sulfophenoxy) phthalocyanine titanyl tetrasodium salt. In 50 ml conc. sulfuric acid was dissolved at room temperature 0.15 g of 2,9,16,23-tetraphenoxyphthalocyanine dichlorotitan, after 24 hours the solution was poured onto 200 g of a mixture of ice with water, the product was salted out with saturated sodium chloride solution, filtered, washed with saturated sodium chloride solution to pH 6 - 7 and then with 80% alcohol to remove traces of sodium chloride. After drying, 0.11 g (58%) of the tetrasodium salt of 2,9,16,23-tetrakis (sulfophenoxy) phthalocyanine titanyl was obtained. According to elemental analysis, the number of sulfo groups is 3.5. Found,%: S 8.55. C 56 H 32 N 8 Na 3.5 O 15.5 S 3.5 Ti. Calculated,%: S 8.62. ESP (H 2 O), λ max, nm: 705 pl, 655.
Пример 3. Гептакис(пиридиниометил)-1.2-нафталоцианин титанила гептахлорид
3.1. 1,2-Нафталоцианин титанила. Смесь 1.42 г 1,2-дицианонафталина [6] и раствора тетрабутоксититана, полученного из 0.3 мл четыреххлористого титана и 3 мл бутанола, нагревают при 220-225oC, плав измельчают, промывают горячими бутанолом, этанолом, ацетоном, переосаждают из концентрированной серной кислоты и получают 0.98 г (63%) 1,2-нафталоцианина титанила. Найдено, %: N 14.07. C48H24N8OTi. Вычислено, %: N 14.43.Example 3. Heptakis (pyridiniomethyl) -1.2-naphthalocyanine titanyl heptachloride
3.1. 1,2-Naphthalocyanine titanyl. A mixture of 1.42 g of 1,2-dicyanonaphthalene [6] and a solution of tetrabutoxytitanium obtained from 0.3 ml of titanium tetrachloride and 3 ml of butanol is heated at 220-225 o C, the melt is ground, washed with hot butanol, ethanol, acetone, reprecipitated from concentrated sulfuric acid and 0.98 g (63%) of 1,2-naphthalocyanine titanyl are obtained. Found,%: N 14.07. C 48 H 24 N 8 OTi. Calculated,%: N 14.43.
3.2. Гептакис(хлорметил)-1,2-нафталоцианин титанила. В смесь 5 г хлористого алюминия и 2 мл триэтиламина при комнатной температуре вносят 3 мл симмдихлордиметилового эфира и 0.25 г 1,2-нафталоцианина титанила, температуру повышают до 90oC и нагревают при этой температуре в течение 2.5 ч. После охлаждения реакционную массу вносят в смесь 15 мл конц. соляной кислоты и 50 г льда, тщательно перемешивают, осадок отфильтровывают, промывают конц. соляной кислотой, водой, горячим спиртом и после высушивания получают 0.34 г (94%) гептакис(хлорметил)-1,2-нафталоцианина титанила. Найдено, %: Cl 22.76. C55H31Cl7N8OTi. Вычислено, %: Cl 22.24.3.2. Heptakis (chloromethyl) -1,2-naphthalocyanine titanyl. 3 ml of simdichlorodimethyl ether and 0.25 g of 1,2-naphthalocyanine titanyl are added to a mixture of 5 g of aluminum chloride and 2 ml of triethylamine at room temperature, the temperature is raised to 90 ° C and heated at this temperature for 2.5 hours. After cooling, the reaction mixture is introduced into a mixture of 15 ml conc. hydrochloric acid and 50 g of ice, mix thoroughly, the precipitate is filtered off, washed with conc. hydrochloric acid, water, hot alcohol, and after drying, 0.34 g (94%) of heptakis (chloromethyl) -1,2-naphthalocyanine titanyl is obtained. Found,%: Cl 22.76. C 55 H 31 Cl 7 N 8 OTi. Calculated,%: Cl 22.24.
3.3. Гептакис(пиридиниометил)-1,2-нафталоцианин титанила гептахлорид. Суспензию 0.15 мг гептакис(хлорметил)-1,2- нафталоцианина титанила в 5 мл пиридина кипятят в течение 1 ч, осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, высушивают и получают 0.13 г (60%) гептакис(пиридиниометил)-1,2-0 нафталоцианина титанила гептахлорида. ЭСП (H2O), λмакс, нм: 717.3.3. Heptakis (pyridiniomethyl) -1,2-naphthalocyanine titanyl heptachloride. A suspension of 0.15 mg heptakis (chloromethyl) -1,2-titanyl naphthalocyanine in 5 ml of pyridine is boiled for 1 h, the precipitate is filtered off, washed with acetone, dried and 0.13 g (60%) of heptakis (pyridiniomethyl) -1,2-0 naphthalocyanine is obtained titanyl heptachloride. ESP (H 2 O), λ max, nm: 717.
Пример 4. Тетрасульфо-1.2-нафталоцианин титанила тетранатриевая соль
4.1. Тетрасулъфо-1,2-нафталоцианин титанила. К суспензии 0.16 г 1,2-нафталоцианина титанила в 5 мл трихлорбензола прикапывают 0.54 мл хлорсульфоновой кислоты и кипятят 3 ч, после чего осадок отфильтровывают горячим, промывают горячим бензолом, ацетоном, высушивают и получают 0.210 г (93%) сырого тетрасульфо-1,2-нафталоцианина титанила.Example 4. Tetrasulfo-1.2-naphthalocyanine titanyl tetrasodium salt
4.1. Tetrasulfo-1,2-naphthalocyanine titanyl. To a suspension of 0.16 g of titanyl 1,2-naphthalocyanine in 5 ml of trichlorobenzene was added dropwise 0.54 ml of chlorosulfonic acid and boiled for 3 hours, after which the precipitate was filtered off with hot, washed with hot benzene, acetone, dried and 0.210 g (93%) of crude tetrasulfo-1 was obtained, 2-naphthalocyanine titanyl.
4.2. Тетрасульфо-1,2-нафталоцианин титанила тетранатриевая соль. Суспензию 0.20 г сырого тетрасульфо-1,2-нафталоцианина титанила и 45 мл 2% спиртовой гидроокиси натрия перемешивают 1 ч, осадок отфильтровывают, промывают этанолом, высушивают и с количественным выходом получают тетранатриевую соль тетрасульфо- 1,2-нафталоцианина титанила. По данным элементного анализа число сульфогрупп равно 3.5. Найдено, %: S 9.83. C48H20.5N8Na3.5O11.5S3.5Ti. Вычислено, %: S 9.90. Найдено, %: S 9.83. C48H20.5N8Na3.5O11.5S3.5Ti. Вычислено, %: S 9.90. ЭСП (H2O), λмакс, нм: 703.4.2. Tetrasulfo-1,2-naphthalocyanine titanyl tetrasodium salt. A suspension of 0.20 g of crude tetrasulfo-1,2-naphthalocyanine titanyl and 45 ml of 2% alcohol sodium hydroxide was stirred for 1 h, the precipitate was filtered off, washed with ethanol, dried and the tetrasulfo-1,2-naphthalocyanine titanyl tetrasodium salt was obtained in quantitative yield. According to elemental analysis, the number of sulfo groups is 3.5. Found,%: S 9.83. C 48 H 20.5 N 8 Na 3.5 O 11.5 S 3.5 Ti. Calculated,%: S 9.90. Found,%: S 9.83. C 48 H 20.5 N 8 Na 3.5 O 11.5 S 3.5 Ti. Calculated,%: S 9.90. ESP (H 2 O), λ max, nm: 703.
Пример 5. Октакис(сульфофенил)тетрапиразинопорфиразин титанила октанатриевая соль
5.1. Октафенилтетрапиразинопорфиразин титанила. Раствор тетрабутоксититана, полученный из 2 мл бутанола и 0.17 мл четыреххлористого титана, и 1.41 г 1,2-дициано-4,5-дифенилпиразина [7] нагревают при 230oC в течение 3 ч, плав промывают горячим бутанолом и этанолом до бесцветных фильтратов, остаток переосаждают из серной кислоты и получают 0.44 г (25 %) октафенилтетрапиразинопорфиразина титанила.Example 5. Octakis (sulfophenyl) tetrapyrazinoporphyrazine titanyl octane sodium
5.1. Titanyl octaphenyltetrapyrazinoporphyrazine. A solution of tetrabutoxy titanium obtained from 2 ml of butanol and 0.17 ml of titanium tetrachloride and 1.41 g of 1,2-dicyano-4,5-diphenylpyrazine [7] is heated at 230 ° C for 3 hours, the melt is washed with hot butanol and ethanol to colorless filtrates , the residue was reprecipitated from sulfuric acid to give 0.44 g (25%) of titanyl octaphenyltetrapyrazinoporphyrazine.
5.2. Октакис(сульфофенил)тетрапиразинопорфиразин титанила. К смеси 0.12 г октафенилтетрапиразинопорфиразина титанила в 1 мл трихлорбензола прикапывают 0.07 мл хлорсульфоновой кислоты, смесь перемешивают при кипении 0.5 ч, охлаждают до 100oC, разбавляют 20 мл горячего толуола, осадок отфильтровывают и высушивают. Получают 0.186 г (~ 100%) хорошо растворимого в воде и спирте октакис(сульфофенил)пиразинопорфиразина титанила. Найдено, %: S 13.02. C72H40N16O25S8Ti Вычислено, %: S 13.99.5.2. Octakis (sulfophenyl) tetrapyrazinoporphyrazine titanyl. 0.07 ml of chlorosulfonic acid was added dropwise to a mixture of 0.12 g of octaphenyltetrapyrazinoporphyrazine titanyl in 1 ml of trichlorobenzene, the mixture was stirred at reflux for 0.5 h, cooled to 100 ° C, diluted with 20 ml of hot toluene, the precipitate was filtered off and dried. Obtain 0.186 g (~ 100%) of titanyl, octakis (sulfophenyl) pyrazinoporphyrazine, which is readily soluble in water and alcohol. Found,%: S 13.02. C 72 H 40 N 16 O 25 S 8 Ti Calculated,%: S 13.99.
5.3. Октакис(сульфофенил)тетрапиразинопорфиразин титанила октанатриевая соль. 5.3. Octakis (sulfophenyl) tetrapyrazinoporphyrazine titanyl octane salt.
К раствору 0.093 г окта(сульфофенил)пиразинопорфиразина титанила в 2 мл этанола приливают раствор 0.020 г гидроокиси натрия в 3 мл воды, осадок отфильтровывают, промывают этанолом, высушивают и получают 0.100 г (98%) октакис(сульфофенил)пиразинопорфиразина титанила октанатриевой соли. Найдено, %: N 10.80; S 12.31. C72H32N16Na8O25S8Ti. Вычислено, %: N 11.15; S 12.76. ЭСП (H2O), λмакс, нм: 750 пл, 660 пл. 635.To a solution of 0.093 g octa (sulfophenyl) pyrazinoporphyrazine titanyl in 2 ml of ethanol is added a solution of 0.020 g sodium hydroxide in 3 ml of water, the precipitate is filtered off, washed with ethanol, dried and 0.100 g (98%) octakis (sulfophenyl) pyrazinoporphyrazine titanyl salt of octane is obtained. Found,%: N 10.80; S 12.31. C 72 H 32 N 16 Na 8 O 25 S 8 Ti. Calculated,%: N 11.15; S 12.76. ESP (H 2 O), λ max, nm: 750 pl, 660 pl. 635.
Пример 6. Октакис(пиридиниометилфенил)тетрапиразинопорфиразин титанила октахлорид
6.1. Октактакис(хлорметилфенил)тетрапиразинопорфиразин титанила. В смесь 5 г хлористого алюминия и 2 мл триэтиламина при комнатной температуре вносят 3 мл симмдихлордиметилового эфира и 0.25 г октафенилтетрапиразинопорфиразина титанила, температуру повышают до 90oC и нагревают при этой температуре в течение 2.5 ч. После охлаждения реакционную массу вносят в смесь 15 мл конц. соляной кислоты и 50 г льда, тщательно перемешивают, осадок отфильтровывают, промывают конц. соляной кислотой, водой, горячим спиртом до бесцветных фильтратов и высушивают. Получают 0.31 г (94%) октакис(хлорметилфенил)тетрапиразинопорфиразина титанила. Найдено, %: Cl 18.04. C80H48Cl8N16OTi. Вычислено, %: Cl 17.94.Example 6. Octakis (pyridiniomethylphenyl) tetrapyrazinoporphyrazine titanyl octachloride
6.1. Octactakis (chloromethylphenyl) tetrapyrazinoporphyrazine titanyl. In a mixture of 5 g of aluminum chloride and 2 ml of triethylamine at room temperature, 3 ml of simdichlorodimethyl ether and 0.25 g of octaphenyltetrapyrazinoporphyrazine titanyl are added, the temperature is raised to 90 ° C and heated at this temperature for 2.5 hours. After cooling, the reaction mixture is added to the
6.2. Октакис(пиридиниометилфенил)тетрапиразинопорфиразин титанила октахлорид. Суспензию 100 мг октакис(хлорметилфенил)тетрапиразинопорфиразина титанила в 5 мл пиридина кипятили в течение 1 ч, осадок отфильтровывали, промывали ацетоном, высушивали и получили 1.35 г (96%) октакис(пиридиниометилфенил)тетрапиразинопорфиразина титанила октахлорида. ЭСП (H2O), λмакс, нм: 740 пл, 680.6.2. Octakis (pyridiniomethylphenyl) tetrapyrazinoporphyrazine titanyl octachloride. A suspension of 100 mg of octakis (chloromethylphenyl) tetrapyrazinoporphyrazine titanyl in 5 ml of pyridine was boiled for 1 h, the precipitate was filtered off, washed with acetone, dried and 1.35 g (96%) of octakis (pyridiniomethylphenyl) tetrapyrazinoporphyrazide titanyl was obtained. ESP (H 2 O), λ max, nm: 740 pl, 680.
Пример 7. Октакис(дигидроксифосфинилметил)фталоцианин титанила
7.1. Октакис(диэтоксифосфинилметил)фталоцианин титанила. Добавляли 0.5 мл триэтилфосфита к 100 мг октакис(хлорметил)фталоцианина титанила и смесь нагревали при 150oC в течение 3 ч, летучие продукты удаляли в вакууме, остаток дважды переосаждали из смеси бензола и хлороформа гексаном и получили 108 мг (59 %) октакис(диэтоксифосфинилметил)фталоцианин титанила. ЭСП (H2O, pH > 7, λмакс, нм: 700.Example 7. Octakis (dihydroxyphosphinylmethyl) phthalocyanine titanyl
7.1. Octakis (diethoxyphosphinylmethyl) phthalocyanine titanyl. 0.5 ml of triethylphosphite was added to 100 mg of octakis (chloromethyl) phthalocyanine titanyl and the mixture was heated at 150 ° C for 3 hours, the volatiles were removed in vacuo, the residue was reprecipitated twice from a mixture of benzene and chloroform with hexane, and 108 mg (59%) octakis ( diethoxyphosphinylmethyl) phthalocyanine titanyl. ESP (H 2 O, pH> 7, λ max, nm: 700.
7.2. Октакис(дигидроксифосфинилметил)фталоцианин титанила. Смесь 50 мг октакис(диэтоксифосфинилметил)фталоцианина титанила, 1 мл этанола и 1 мл концентрированной бромистоводородной кислоты нагревали в течение часа, отгоняя при этом спирт и кислоту. Остаток промывали водой и переосаждали из разбавленного водного раствора гидроокиси натрия соляной кислотой. Продукт промывали водой, спиртом, высушивали и получили 17 мг (46%) октакис(дигидроксифосфинилметил)фталоцианин титанила. ЭСП (H2O, pH > 7), λмакс, нм: 728.7.2. Octakis (dihydroxyphosphinylmethyl) phthalocyanine titanyl. A mixture of 50 mg of octakis (diethoxyphosphinylmethyl) phthalocyanine titanyl, 1 ml of ethanol and 1 ml of concentrated hydrobromic acid was heated for one hour, while distilling off the alcohol and acid. The residue was washed with water and reprecipitated from a dilute aqueous solution of sodium hydroxide with hydrochloric acid. The product was washed with water, alcohol, dried and 17 mg (46%) octakis (dihydroxyphosphinylmethyl) phthalocyanine titanyl were obtained. ESP (H 2 O, pH> 7), λ max, nm: 728.
Проведенные исследования показали, что коэффициент экстинкции предлагаемых препаратов превышает 5 · 104 л/(моль · см) в спектральном диапазоне 690-860 нм. Поглощение несенсибилизированных тканей в этом диапазоне существенно ниже.Studies have shown that the extinction coefficient of the proposed drugs exceeds 5 · 10 4 l / (mol · cm) in the spectral range of 690-860 nm. Absorption of non-sensitized tissues in this range is significantly lower.
Испытания в условиях ФДТ
Проведено 5 групп опытов на белых беспородных мышах-самцах весом около 25 г с перевивной карциномой Эрлиха на правой лапе.PDT Testing
5 groups of experiments were carried out on white outbred male mice weighing about 25 g with Erlich's transplantable carcinoma on his right paw.
В первой группе для проведения ФДТ использовался стандартный препарат "Фотосенс" на основе сульфированного фталоцианина алюминия в дозе 1 мг/кг веса тела мыши. In the first group, a standard preparation "Photosense" was used on the basis of sulfonated aluminum phthalocyanine at a dose of 1 mg / kg of mouse body weight for PDT.
Во второй группе использовался препарат "Фотосенс" в дозе 1 мг/кг веса тела мыши, с принудительным моделированием гипоксии перевязыванием правой лапы. Препарат вводился за 1 час и за 24 часа до ФДТ. In the second group, the Photosens drug was used at a dose of 1 mg / kg of mouse body weight, with forced modeling of hypoxia by ligating the right paw. The drug was administered 1 hour and 24 hours before PDT.
В третьей группе для проведения ФДТ использовался октакис(пиридиниометил)фталоцианин титанила октахлорид (pym- PcTiO) в дозе 1 мг/кг веса тела мыши. In the third group, PDT was performed using octakis (pyridiniomethyl) phthalocyanine titanyl octachloride (pym-PcTiO) at a dose of 1 mg / kg of mouse body weight.
В четвертой группе для проведения ФДТ использовался pym-PcTiO в дозе 1 мг/кг веса тела мыши, с принудительным моделированием гипоксии перевязыванием правой лапы. Препарат вводился за 1 час и за 24 часа до ФДТ. In the fourth group, pym-PcTiO was used for PDT at a dose of 1 mg / kg mouse body weight, with forced modeling of hypoxia by ligation of the right paw. The drug was administered 1 hour and 24 hours before PDT.
Пятая группа - контрольная. The fifth group is the control.
Препарат вводился животным системно (внутривенно) и местно. После этого через каждые шесть часов проводили измерения характеристик поглощения и флюоресценции (спектр, интенсивность) препаратов в тканях животных, определяя флюоресцентным методом концентрацию накопившихся в опухоли препаратов и контраст их накопления в опухоли по сравнению со здоровыми тканями. Через 24 часа после введения достигалась терапевтическая концентрация препарата в опухоли и проводилась ФДТ с использованием перестраиваемого лазера на красителе, возбуждаемого лазером на парах меди. Мощность лазера на красителе составляла 100 мВт, площадь облучаемой поверхности опухоли 0.5 см2, плотность мощности 200 мВт/см2, доза облучения около 120 Дж/см2, длина волны излучения составляла 671 нм при облучении животных первой и второй групп и 696 нм - при облучении животных третьей и четвертой групп.The drug was administered to animals systemically (intravenously) and topically. After that, every six hours, the absorption and fluorescence characteristics (spectrum, intensity) of the preparations were measured in animal tissues, using the fluorescence method to determine the concentration of preparations accumulated in the tumor and the contrast of their accumulation in the tumor compared to healthy tissues. 24 hours after administration, the therapeutic concentration of the drug in the tumor was achieved and PDT was performed using a tunable dye laser excited by a copper vapor laser. The dye laser power was 100 mW, the area of the irradiated surface of the tumor was 0.5 cm 2 , the power density was 200 mW / cm 2 , the radiation dose was about 120 J / cm 2 , the radiation wavelength was 671 nm when animals of the first and second groups were irradiated and 696 nm when irradiating animals of the third and fourth groups.
Перед процедурой и во время ФДТ спектроскопическим способом контролировались также оксигенация тканей и крови в сосудах. Before the procedure and during PDT, the oxygenation of tissues and blood in vessels was also monitored spectroscopically.
Накопление препаратов в опухолевых тканях превышает их накопление в здоровых тканях в 2-5 раза. The accumulation of drugs in tumor tissues exceeds their accumulation in healthy tissues by 2-5 times.
Результаты ФДТ контролировались по патоморфологическим признакам. PDT results were monitored by pathomorphological features.
Результаты морфологического анализа тканей опухоли после ФДТ в зависимости от способа введения pym-PcTiO приведены в табл. 1. The results of morphological analysis of tumor tissue after PDT, depending on the method of administration of pym-PcTiO are given in table. 1.
Морфометрические результаты терапии с pym-PcTiO при системном введении, с ограничением кислорода (сравнение с "Фотосенсом") даны в табл. 2. The morphometric results of therapy with pym-PcTiO with systemic administration, with oxygen restriction (comparison with "Photosens") are given in table. 2.
Глубина некроза составляла 5-7 мм у животных первой группы, 7-9 мм - у животных третьей и четвертой групп. The depth of necrosis was 5-7 mm in animals of the first group, 7-9 mm in animals of the third and fourth groups.
Исследования показали высокую эффективность ФДТ с использованием предлагаемых фотосенсибилизаторов на основе водорастворимых производных тетраазапорфириновых комплексов титанила, в том числе и на экспериментальных животных с принудительным моделированием гипоксии опухолей. Studies have shown the high efficiency of PDT using the proposed photosensitizers based on water-soluble derivatives of tetraazaporphyrin titanyl complexes, including experimental animals with forced modeling of tumor hypoxia.
В серии с pym-PcTiO, облученной через 24 часа после введения, встречаются случаи практически полного исчезновения опухоли, где остатки опухолевой ткани подавлены молодой грануляционной тканью. In the series with pym-PcTiO, irradiated 24 hours after administration, there are cases of the almost complete disappearance of the tumor, where the remains of the tumor tissue are suppressed by young granulation tissue.
В серии с pym-PcTiO, облученной через 1 час после введения, встречаются случаи практически полного инкапсулирования опухоли, при этом в сериях с "Фотосенсом" подобных явлений не наблюдается. Анализ на токсичность показал, что предлагаемые препараты малоопасны для развития острого отравления. In the series with pym-PcTiO, irradiated 1 hour after the introduction, there are cases of almost complete encapsulation of the tumor, while in the series with "Photosens" such phenomena are not observed. Analysis of toxicity showed that the proposed drugs are not dangerous for the development of acute poisoning.
Таким образом, предлагаемые водорастворимые производные тетраазапорфириновых комплексов титанила являются высокоэффективными препаратами-фотосенсибилизаторами с многофакторным воздействием на опухоль. Thus, the proposed water-soluble derivatives of tetraazaporphyrin titanyl complexes are highly effective photosensitizers with a multifactorial effect on the tumor.
Источники информации, принятые во внимание при подготовке описания:
[1] R. Bonnett, Chem. Soc. Rev., 1995., vol. 24., p. 19.Sources of information taken into account when preparing the description:
[1] R. Bonnett, Chem. Soc. Rev. 1995. vol. 24., p. 19.
[2] В. В. Соколов, Е.Ф. Странадко, Н.Н. Жаркова, Р.И. Якубовская, Е.В. Филоненко, Т.А. Астраханкина. Вопросы онкологии, 41, с. 134-138, 1995. [2] V.V. Sokolov, E.F. Stranadko, N.N. Zharkova, R.I. Yakubovskaya, E.V. Filonenko, T.A. Astrakhankin. Questions of Oncology, 41, p. 134-138, 1995.
[3] Phthalocyanine compounds. Eds. F.H. Moser and A.L. Thomas, Reinhold Publ. Corp., New York, 1963. [3] Phthalocyanine compounds. Eds. F.H. Moser and A.L. Thomas, Reinhold Publ. Corp., New York, 1963.
[4] B.P. Block., E.G. Meloni. Inorg. Chem., 1965, vol. 4, p. 111. [4] B.P. Block., E.G. Meloni Inorg. Chem., 1965, vol. 4, p. 111.
[5] V.M. Derkacheva., E.A. Luk'yanets. Zh. Obshch. Khim., 1980, vol. 50, p. 2313. [5] V.M. Derkacheva., E.A. Luk'yanets. Zh. Obshch. Khim., 1980, vol. 50, p. 2313.
[6] E.F. Bradbrook, R.P. Linstead. J.Chem.Soc., 1936, 1739. [6] E.F. Bradbrook, R.P. Linstead J. Chem. Soc., 1936, 1739.
[7] H. W. Rothkopf. , D. Wohrie., R. Muller., G. Kosmehl. Chem. Ber., 1975, vol. 108, p. 875. [7] H. W. Rothkopf. , D. Wohrie., R. Muller., G. Kosmehl. Chem. Ber., 1975, vol. 108, p. 875.
Claims (1)
RnLTiO,
где L - лиганд, представляющий собой производное тетраазапорфирина, выбранное из группы, включающей фталоцианин, нафталоцианин, тетрапиразинопорфиразин;
R - придающий растворимость в воде гидрофильный заместитель, например HO3S-, NaO3S, HO2C, NaO2C, (HO)2(O)P-, (HO)2(O)PCH2-,
n = 3 - 10, число заместителей.Photosensitizer for photodynamic therapy of malignant neoplasms, characterized in that it is a water-soluble derivative of tetraazaporphyrin complexes of titanyl of the general formula
R n LTiO,
where L is a ligand, which is a tetraazaporphyrin derivative selected from the group consisting of phthalocyanine, naphthalocyanine, tetrapyrazinoporphyrazine;
R is a hydrophilic substituent in water, for example HO 3 S-, NaO 3 S, HO 2 C, NaO 2 C, (HO) 2 (O) P-, (HO) 2 (O) PCH 2 -,
n = 3 - 10, the number of substituents.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU98116773A RU2164136C2 (en) | 1998-09-09 | 1998-09-09 | Photosensitizer for photodynamic therapy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU98116773A RU2164136C2 (en) | 1998-09-09 | 1998-09-09 | Photosensitizer for photodynamic therapy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU98116773A RU98116773A (en) | 2001-02-20 |
| RU2164136C2 true RU2164136C2 (en) | 2001-03-20 |
Family
ID=20210258
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU98116773A RU2164136C2 (en) | 1998-09-09 | 1998-09-09 | Photosensitizer for photodynamic therapy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2164136C2 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1550683A1 (en) * | 2002-10-03 | 2005-07-06 | Toray Industries, Inc. | Polyester resin compositions, catalyst for polyester production, polyester film, and magnetic recording medium |
| RU2465908C1 (en) * | 2011-07-06 | 2012-11-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") | Method of obtaining phosphonomethyl-substituted phthalocyanines |
-
1998
- 1998-09-09 RU RU98116773A patent/RU2164136C2/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Вопросы онкологии. - 1995, № 41, с.134-138. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1550683A1 (en) * | 2002-10-03 | 2005-07-06 | Toray Industries, Inc. | Polyester resin compositions, catalyst for polyester production, polyester film, and magnetic recording medium |
| EP1550683A4 (en) * | 2002-10-03 | 2006-07-05 | Toray Industries | Polyester resin compositions, catalyst for polyester production, polyester film, and magnetic recording medium |
| RU2465908C1 (en) * | 2011-07-06 | 2012-11-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") | Method of obtaining phosphonomethyl-substituted phthalocyanines |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Bonnett et al. | Porphyrins as photosensitizers | |
| EP0361936B1 (en) | Lasing compositions and methods for using the same | |
| Tedesco et al. | Synthesis, photophysical and photochemical aspects of phthalocyanines for photodynamic therapy | |
| US5330741A (en) | Long-wavelength water soluble chlorin photosensitizers useful for photodynamic therapy and diagnosis of tumors | |
| Spikes et al. | Photosensitizing properties of mono-L-aspartyl chlorin e6 (NPe6): a candidate sensitizer for the photodynamic therapy of tumors | |
| Hamblin | Advances in photodynamic therapy: basic, translational, and clinical | |
| US5484778A (en) | Phthalocyanine photosensitizers for photodynamic therapy and methods for their use | |
| US5004811A (en) | Tetrapyrrole aminocarboxylic acids | |
| US5166197A (en) | Phthalocyanine photosensitizers for photodynamic therapy | |
| EP0186962A1 (en) | Porphyrins and cancer treatment | |
| US6410568B1 (en) | Porphyrins and their use as photosensitizer | |
| Moussaron et al. | Lipophilic phthalocyanines for their potential interest in photodynamic therapy: synthesis and photo-physical properties | |
| US6444194B1 (en) | Indium photosensitizers for PDT | |
| Roeder | Tetrapyrroles: a chemical class of potent photosensitizers for the photodynamic treatment of tumours | |
| US20030180224A1 (en) | Photosensitisers | |
| RU2164136C2 (en) | Photosensitizer for photodynamic therapy | |
| CN112409365A (en) | 3-sulfopropane sulfydryl modified phthalocyanine, preparation method thereof and application thereof in pharmaceutical field | |
| CA2462508A1 (en) | Photosensitizing carbamate derivatives | |
| US6984656B2 (en) | Core modified porphyrins | |
| RU2146144C1 (en) | Preparation for photodynamic therapy | |
| RU2810784C1 (en) | Method of obtaining water-soluble metal complex of chlorin e6 with copper | |
| RU2183635C2 (en) | Sulfosubstituted phthalocyanines as photosensitizing agents for photodynamic therapy | |
| Kessel et al. | Configuration of triporphyrin ethers probed by fluorescence measurements | |
| RU2257898C1 (en) | Photosensibilizing agent, liposomal formulation of photosensibilizing agent and method for carrying out photodynamic therapy | |
| RU2193563C2 (en) | Octa-4,5-carboxyphthalocyanines as photosensitizing agents for photodynamic therapy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150910 |