RU2163235C1 - Способ получения соединений пирролидинилгидроксамовой кислоты - Google Patents
Способ получения соединений пирролидинилгидроксамовой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2163235C1 RU2163235C1 RU99113363/04A RU99113363A RU2163235C1 RU 2163235 C1 RU2163235 C1 RU 2163235C1 RU 99113363/04 A RU99113363/04 A RU 99113363/04A RU 99113363 A RU99113363 A RU 99113363A RU 2163235 C1 RU2163235 C1 RU 2163235C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- compounds
- phenyl
- benzyl
- Prior art date
Links
- 0 *c1c(*)cc(CC(C(C(CC(CC2)CC2OI)c2ccccc2)[O+])O)cc1 Chemical compound *c1c(*)cc(CC(C(C(CC(CC2)CC2OI)c2ccccc2)[O+])O)cc1 0.000 description 2
- JKVDUDGPMSRZSV-TYZXPVIJSA-N CN[C@H](CN(CC1)CC1C=O)c1ccccc1 Chemical compound CN[C@H](CN(CC1)CC1C=O)c1ccccc1 JKVDUDGPMSRZSV-TYZXPVIJSA-N 0.000 description 1
- GWIDQKWZSRPDQO-UHFFFAOYSA-N C[NH+](c1ccccc1)[O-] Chemical compound C[NH+](c1ccccc1)[O-] GWIDQKWZSRPDQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
Описывается способ получения соединений пирролидинил гидроксамовой кислоты, которые используются в качестве анестезирующих противовоспалительных или нейропротекторных средств. Описываются также новые промежуточные соединения, которые полезны для получения целевых продуктов. 9 с. и 9 з.п. ф-лы.
Description
Данное изобретение относится к новому способу получения производных гидроксамовой кислоты и их фармацевтически приемлемых солей. Эти соединения и композиции полезны в качестве аналгезирующих, противовоспалительных, диуретических, анестезирующих или нейропротекторных средств или средств для лечения острых или функциональных кишечных болезней, таких как боль в животе, для лечения млекопитающих, особенно человека.
Предпосылки изобретения
Опиоидные анальгетики, такие как морфин, являются терапевтически полезными, но их применение сильно ограничено из-за их побочных эффектов, таких как лекарственная зависимость. Поэтому требуются анальгетики с высокой эффективностью и пониженной тенденцией вызывать лекарственную зависимость. Важные фармакологические и биохимические исследования были проведены, чтобы открыть опиоидные пептиды и опиоидные рецепторы, и открытие подтипов опиоидных рецепторов, таких как μ,δ,κ в периферических нервах у различных видов, включая человека, положило начало к созданию новых анальгетиков. Так как считается, что опиоидные анальгетики, такие как морфин, действуют как агонист μ - рецептора, то изучалось отличие действия, основанного на агонизме к κ -рецептору, от действия, основанного на агонизме к μ - рецептору. Недавно в свете вышеупомянутой проблемы поступило сообщение о κ -селективных агонистах, например EMD-60400: A. Barber et al. , Naunyn-Schmled. Arch. Pharmacol. , 345 (Suppl.): Abst456. Причем некоторые из них были изучены в клинических испытаниях (Med. Res. Rev., 12, 525 (1992)).
Опиоидные анальгетики, такие как морфин, являются терапевтически полезными, но их применение сильно ограничено из-за их побочных эффектов, таких как лекарственная зависимость. Поэтому требуются анальгетики с высокой эффективностью и пониженной тенденцией вызывать лекарственную зависимость. Важные фармакологические и биохимические исследования были проведены, чтобы открыть опиоидные пептиды и опиоидные рецепторы, и открытие подтипов опиоидных рецепторов, таких как μ,δ,κ в периферических нервах у различных видов, включая человека, положило начало к созданию новых анальгетиков. Так как считается, что опиоидные анальгетики, такие как морфин, действуют как агонист μ - рецептора, то изучалось отличие действия, основанного на агонизме к κ -рецептору, от действия, основанного на агонизме к μ - рецептору. Недавно в свете вышеупомянутой проблемы поступило сообщение о κ -селективных агонистах, например EMD-60400: A. Barber et al. , Naunyn-Schmled. Arch. Pharmacol. , 345 (Suppl.): Abst456. Причем некоторые из них были изучены в клинических испытаниях (Med. Res. Rev., 12, 525 (1992)).
WO 96/30339 описывает соединение формулы:
и его соль, где
A обозначает водород, гидрокси или OY, где Y обозначает гидрокси-защитную группу;
Ar обозначает фенил, возможно замещенный одним или более (предпочтительно до 3-х) заместителями, выбранными из гало, гидрокси, C1-C4алкил, C1-C4алкокси, CF3, C1-C4алкокси-C1-C4алкилокси, и карбокси-C1-C4алкилокси;
X обозначает фенил, нафтил, бифенил, инданил, бензофуранил, бензотиофенил, 1-тетралон-6-ил, C1-C4алкилендиокси, пиридил, фурил и тиенил, причем эти группы возможно замещены 1-3 заместителями, выбранными из гало, C1-C4алкил, C1-C4алкокси, гидрокси, NO2, CF3 и SO2CH3; и
R обозначает водород, C1-C4алкил или гидрокси-защитную группу.
и его соль, где
A обозначает водород, гидрокси или OY, где Y обозначает гидрокси-защитную группу;
Ar обозначает фенил, возможно замещенный одним или более (предпочтительно до 3-х) заместителями, выбранными из гало, гидрокси, C1-C4алкил, C1-C4алкокси, CF3, C1-C4алкокси-C1-C4алкилокси, и карбокси-C1-C4алкилокси;
X обозначает фенил, нафтил, бифенил, инданил, бензофуранил, бензотиофенил, 1-тетралон-6-ил, C1-C4алкилендиокси, пиридил, фурил и тиенил, причем эти группы возможно замещены 1-3 заместителями, выбранными из гало, C1-C4алкил, C1-C4алкокси, гидрокси, NO2, CF3 и SO2CH3; и
R обозначает водород, C1-C4алкил или гидрокси-защитную группу.
Производные гидроксамовой кислоты формулы (I), в которой A обозначает водород или гидрокси и R обозначает водород или C1-C4 алкил, проявляют значительную агонистическую активность по отношению к опиоидному κ -рецептору. Поэтому эти κ -агонисты особенно полезны в качестве аналгезирующих средств у млекопитающих, особенно у людей. Они также полезны в качестве противовоспалительных, диуретических, анестезирующих или нейропротекторных средств, или средств для лечения острых или функциональных кишечных заболеваний, таких боль в животе, для лечения млекопитающих, особенно человека.
Краткое описание изобретения
Согласно данному изобретению предложен выгодный синтетический способ получения соединений формулы I, указанной выше, в которой A обозначает гидрокси, Ar обозначает фенил или фенил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из хлора, метила и CF3, более предпочтителен 3,4-дихлорфенил, и R обозначает водород. Предпочтительная конфигурация атома углерода, к которому присоединяется группа Ar, (S).
Согласно данному изобретению предложен выгодный синтетический способ получения соединений формулы I, указанной выше, в которой A обозначает гидрокси, Ar обозначает фенил или фенил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из хлора, метила и CF3, более предпочтителен 3,4-дихлорфенил, и R обозначает водород. Предпочтительная конфигурация атома углерода, к которому присоединяется группа Ar, (S).
Предпочтительными индивидуальными соединениями, которые могут быть получены способом по изобретению являются:
2-(3,4-дихлорфенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид;
2-(4-бромфенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1- ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид;
N-гидрокси-N-[2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил] -2-(4-трифторметилфенил]ацетамид;
2-(4-хлорфенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид;
2-(2,3-дихлорфенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1- ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид;
2-(2,4-дихлорфенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1- ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид;
2-(2,5-дихлорфенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1- ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид;
2-(2,6-дихлорфенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1- ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид;
N-гидрокси-N-[2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил] - 2-(2,3,6-трихлорфенил)ацетамид;
2-(3,4-дихлорфенил)-N-[2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)- фенилэтил]ацетамид; и
2-(3,4-диметилфенил)-N-гидрокси-N-[2-[(3-(S)-гидроксипирролидин- 1-ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид.
2-(3,4-дихлорфенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид;
2-(4-бромфенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1- ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид;
N-гидрокси-N-[2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил] -2-(4-трифторметилфенил]ацетамид;
2-(4-хлорфенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид;
2-(2,3-дихлорфенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1- ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид;
2-(2,4-дихлорфенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1- ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид;
2-(2,5-дихлорфенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1- ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид;
2-(2,6-дихлорфенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1- ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид;
N-гидрокси-N-[2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)-фенилэтил] - 2-(2,3,6-трихлорфенил)ацетамид;
2-(3,4-дихлорфенил)-N-[2-(3-(S)-гидроксипирролидин-1-ил)-1-(S)- фенилэтил]ацетамид; и
2-(3,4-диметилфенил)-N-гидрокси-N-[2-[(3-(S)-гидроксипирролидин- 1-ил)-1-(S)-фенилэтил]ацетамид.
Согласно данному изобретению также предложены новые промежуточные соединения, которые полезны для получения соединений формулы 1; эти промежуточные соединения включают:
пирролидин-3-илового эфира бензойной кислоты п-метилфенилсульфонат структуры
композицию, включающую 1-(2-гидрокси-2-фенил-этил)-пирролидин-3-иловый эфир бензойной кислоты структуры
и его региоизомер структуры
1-(2-хлор-2-фенил-этил)-пирролидин-3-иловый эфир бензойной кислоты структуры
1-(2-бензилоксиамино-2-фенил-этил)-пирролидин-3-иловый эфир бензойной кислоты структуры
оксалат 1-(2-бензилоксиамино-2-фенил-этил)-пирролидин-3-илового эфира бензойной кислоты структуры
и N-бенэилокси-2-(3,4-дихлор-фенил)-N-[2-(3-гидрокси-пирролидин-1- ил)-1-фенил-этил]-ацетамида бензойной кислоты эфир структуры
и N-бензилокси-2-(3,4-дихлор-фенил)-N-[2-(3-гидрокси-пирролидин-1- ил)-1-фенил-этил]-ацетамид структуры
Подробное описание изобретения
Соединения формулы I могут быть выгодно получены с помощью реакционной схемы 1 (схему 1 см. в конце текста),
где A обозначает гидрокси или OY, где Y обозначает гидрокси-защитную группу;
Ar обозначает фенил, возможно замещенный одним или более (предпочтительно до 3-х) заместителями, выбранными из гало, гидрокси, C1-C4алкил, C1-C4алкокси, CF3, C1-C4алкокси-C1-C4алкилокси, и карбокси-C1-C4алкилокси;
X обозначает фенил, нафтил, бифенил, инданил, бензофуранил, бензотиофенил, 1-тетралон-6-ил, C1-C4алкилендиокси, пиридил, фурил и тиенил, причем эти группы возможно замещены 1-3 заместителями, выбранными из гало, C1-C4алкил, C1-C4алкокси, гидрокси, NO2, CF3 и SO2CH3, и
R обозначает бензильную группу.
пирролидин-3-илового эфира бензойной кислоты п-метилфенилсульфонат структуры
композицию, включающую 1-(2-гидрокси-2-фенил-этил)-пирролидин-3-иловый эфир бензойной кислоты структуры
и его региоизомер структуры
1-(2-хлор-2-фенил-этил)-пирролидин-3-иловый эфир бензойной кислоты структуры
1-(2-бензилоксиамино-2-фенил-этил)-пирролидин-3-иловый эфир бензойной кислоты структуры
оксалат 1-(2-бензилоксиамино-2-фенил-этил)-пирролидин-3-илового эфира бензойной кислоты структуры
и N-бенэилокси-2-(3,4-дихлор-фенил)-N-[2-(3-гидрокси-пирролидин-1- ил)-1-фенил-этил]-ацетамида бензойной кислоты эфир структуры
и N-бензилокси-2-(3,4-дихлор-фенил)-N-[2-(3-гидрокси-пирролидин-1- ил)-1-фенил-этил]-ацетамид структуры
Подробное описание изобретения
Соединения формулы I могут быть выгодно получены с помощью реакционной схемы 1 (схему 1 см. в конце текста),
где A обозначает гидрокси или OY, где Y обозначает гидрокси-защитную группу;
Ar обозначает фенил, возможно замещенный одним или более (предпочтительно до 3-х) заместителями, выбранными из гало, гидрокси, C1-C4алкил, C1-C4алкокси, CF3, C1-C4алкокси-C1-C4алкилокси, и карбокси-C1-C4алкилокси;
X обозначает фенил, нафтил, бифенил, инданил, бензофуранил, бензотиофенил, 1-тетралон-6-ил, C1-C4алкилендиокси, пиридил, фурил и тиенил, причем эти группы возможно замещены 1-3 заместителями, выбранными из гало, C1-C4алкил, C1-C4алкокси, гидрокси, NO2, CF3 и SO2CH3, и
R обозначает бензильную группу.
Авторами данного изобретения найдена схема внедрения и удаления защитных групп, которые превращают промежуточные соединения, которые ранее считались нестабильными, в соединения, с которыми можно работать. Было обнаружено, что бензоильная группа является особенно полезной в качестве защитной группы Y. Селективное расщепление бензил-защищенной гидроксамовой кислоты требует выбора подходящего катализатора.
Соединение, с которого снимают защиту в примере девять (стадия 9), содержит дополнительную функциональность, которая не инертна в условиях гидрогенизации. А именно, 3,4-дихлорзамещенное ароматическое кольцо склонно к дегалогенизации, и связь азот - кислород в группировке гидроксамовой кислоты может подвергаться гидрогенолизу до вторичного амида. Эти нежелательные реакции контролируются выбором подходящего катализатора и содержанием кислоты. Отбор проводили среди большого круга катализаторов гидрогенизации, которые доводят до минимума возможность этих двух побочных реакций (Предпочтительным является Johnson Matthey тип A 11190A - 5). Кроме того, содержание кислоты значительно уменьшает степень дегалогенизации. Хотя в присутствии кислоты наблюдается дополнительное дезоксигенирование, этот побочный продукт удаляется на последующих стадиях. Образование специфических солей соединений, показанных на следующей схеме, делает ключевые промежуточные соединения кристаллическими, позволяя провести очистку.
Подробная схема 2 получения 2-(3,4-дихлорфенил)-N-гидрокси-N-[1-(S)- фенил-2-(3-(S)-гидрокси-пирролидин-1-ил)этил] ацетамида п-метилфенилсульфоната показана ниже (схему 2 см. в конце текста) и описывается подробно в примерах 1-10.
Примеры
Данное изобретение иллюстрируется примерами, приведенными ниже. Следует понимать, что данное изобретение не ограничивается конкретными подробностями этих примеров.
Данное изобретение иллюстрируется примерами, приведенными ниже. Следует понимать, что данное изобретение не ограничивается конкретными подробностями этих примеров.
Пример 1
1-бензил-пирролидин-3-иловый эфир бензойной кислоты
К раствору 100,0 г S-N-бензил-3-гидроксипирролидина (0,56 моль, 1,0 экв. ) в 500 мл метиленхлорида добавляют 65,0 мл бензоилхлорида (0,56 моль, 1,0 экв. ) при 0oC в течение 15 мин. Реакция протекает при перемешивании в течение дополнительного часа. ВЭЖХ анализ показал, что остаются только следы исходных веществ. К полученной желтой суспензии при 0oC добавляют раствор 59,4 г карбоната натрия (0,56 моль, 1,0 экв.), растворенного в 500 мл воды. Слои разделяют и водный слой экстрагируют 500 мл метиленхлорида. Летучие примеси удаляют при атмосферном давлении с получением 155,1 г (98%) соединения, указанного в заголовке, в виде масла, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1-бензил-пирролидин-3-иловый эфир бензойной кислоты
К раствору 100,0 г S-N-бензил-3-гидроксипирролидина (0,56 моль, 1,0 экв. ) в 500 мл метиленхлорида добавляют 65,0 мл бензоилхлорида (0,56 моль, 1,0 экв. ) при 0oC в течение 15 мин. Реакция протекает при перемешивании в течение дополнительного часа. ВЭЖХ анализ показал, что остаются только следы исходных веществ. К полученной желтой суспензии при 0oC добавляют раствор 59,4 г карбоната натрия (0,56 моль, 1,0 экв.), растворенного в 500 мл воды. Слои разделяют и водный слой экстрагируют 500 мл метиленхлорида. Летучие примеси удаляют при атмосферном давлении с получением 155,1 г (98%) соединения, указанного в заголовке, в виде масла, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H ЯМР (CDCl3) □ 7,99 (m, 2H), 7.63-7.19 (m, 8H), 3.98 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.08-2.92 (m, 1H), 2.89-2.70 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.10-1.93 (m, 1H).
ПБМС (масс-спектрометрия с использованием протонной бомбардировки) (M+1)+ = 282
ВЭЖХ tr (время удерживания) = 12,39 мин (Zorbax C8, 4,6 х 150 мм, 220 нм, 1 мл/мин, 600:400:2:1 H2O:TEA (триэтаноламин):OHAc (уксусная кислота).
ВЭЖХ tr (время удерживания) = 12,39 мин (Zorbax C8, 4,6 х 150 мм, 220 нм, 1 мл/мин, 600:400:2:1 H2O:TEA (триэтаноламин):OHAc (уксусная кислота).
Пример 2
Пирролидин-3-илового эфира бензойной кислоты п-метилфенилсульфонат
К раствору 25,0 г соединения примера 1 (89 ммоль, 1,0 экв.) в 250 мл ТГФ добавляют 7,5 г 10% палладия на углероде (50% увлажнение) и 16,9 г (89 ммоль, 1,0 экв.) моногидрата пара-толуолсульфокислоты. Затем смесь гидрогенизируют на шейкере Парра при 50 фунт/кв.дюйм (344,75 кПа) избыточное и 50oC на протяжении всей ночи. В первой половине дня водород удаляют и смесь фильтруют через броунмиллерит, чтобы удалить катализатор. ВЭЖХ анализ показал, что остаются только следы исходных веществ. Осадок с фильтра промывают ТГФ, и летучие примеси удаляют под вакуумом, чтобы получить суспензию. Далее замещают ТГФ изопропиловым эфиром, проводят фильтрацию и высушивание под вакуумом, чтобы получить 30,2 г (89%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого осадка.
Пирролидин-3-илового эфира бензойной кислоты п-метилфенилсульфонат
К раствору 25,0 г соединения примера 1 (89 ммоль, 1,0 экв.) в 250 мл ТГФ добавляют 7,5 г 10% палладия на углероде (50% увлажнение) и 16,9 г (89 ммоль, 1,0 экв.) моногидрата пара-толуолсульфокислоты. Затем смесь гидрогенизируют на шейкере Парра при 50 фунт/кв.дюйм (344,75 кПа) избыточное и 50oC на протяжении всей ночи. В первой половине дня водород удаляют и смесь фильтруют через броунмиллерит, чтобы удалить катализатор. ВЭЖХ анализ показал, что остаются только следы исходных веществ. Осадок с фильтра промывают ТГФ, и летучие примеси удаляют под вакуумом, чтобы получить суспензию. Далее замещают ТГФ изопропиловым эфиром, проводят фильтрацию и высушивание под вакуумом, чтобы получить 30,2 г (89%) соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого осадка.
1H ЯМР (d6-ДМСО) □ 8,97 (шир. s, 2H), 8.00 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.57-7.42 (m, 4H), 7.08 (m, 2H), 5.51 (m, 1H), 3.40-3.24 (m, 4H), 2.30-2.12 (m, 5H).
ХИАД/МС (химическая ионизация при атмосферном давлении/масс-спектрометрия) (M+1)+ = 192 (свободное основание)
ВЭЖХ tr = 2,29 мин (Zorbax C8, 4,6 х 150 мм, 220 нм, 1 мл/мин, 600:400: 2:1 H2O:MeCN:TEA:HOAc)
Пример 3
1-(2-гидрокси-2-фенил-этил)-пирролидин-3-иловый эфир бензойной кислоты
К двухфазной смеси 25,0 г соединения примера 2 (69 ммоль, 1,0 экв.) в 125 мл толуола добавляют 2,75 г гидроксида натрия (69 ммоль, 1,0 экв.), растворенного в 20 мл воды, а затем 8,27 г (69 ммоль, 1 экв.) оксида (S)-стирола. Реакционную смесь нагревают с дефлегмацией в течение ночи, после чего ВЭЖХ анализ показал, что определяются только следы исходных веществ. После охлаждения до комнатной температуры слои разделяют. Органический слой промывают дополнительными 1,4 г (35 ммоль, 0,5 экв.) гидроксида натрия, растворенного в 20 мл воды, затем 20 мл воды. Растворитель толуол удаляют под вакуумом с получением 19,77 г (92%) густого масла, которое затвердевает при стоянии. Сырой продукт содержит смесь региоизомеров в соотношении ~1,2:1,0 и используется без дополнительной очистки в следующей стадии.
ВЭЖХ tr = 2,29 мин (Zorbax C8, 4,6 х 150 мм, 220 нм, 1 мл/мин, 600:400: 2:1 H2O:MeCN:TEA:HOAc)
Пример 3
1-(2-гидрокси-2-фенил-этил)-пирролидин-3-иловый эфир бензойной кислоты
К двухфазной смеси 25,0 г соединения примера 2 (69 ммоль, 1,0 экв.) в 125 мл толуола добавляют 2,75 г гидроксида натрия (69 ммоль, 1,0 экв.), растворенного в 20 мл воды, а затем 8,27 г (69 ммоль, 1 экв.) оксида (S)-стирола. Реакционную смесь нагревают с дефлегмацией в течение ночи, после чего ВЭЖХ анализ показал, что определяются только следы исходных веществ. После охлаждения до комнатной температуры слои разделяют. Органический слой промывают дополнительными 1,4 г (35 ммоль, 0,5 экв.) гидроксида натрия, растворенного в 20 мл воды, затем 20 мл воды. Растворитель толуол удаляют под вакуумом с получением 19,77 г (92%) густого масла, которое затвердевает при стоянии. Сырой продукт содержит смесь региоизомеров в соотношении ~1,2:1,0 и используется без дополнительной очистки в следующей стадии.
ЯМР двух региоизомеров
□ - открытый региоизомер: 1H ЯМР (CDCl3) □ 8,06 (m, 2H), 7.63-7.23 (m, 8H), 5.45 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.27-3.03 (m, 2H), 2.94-2.75 (m, 2H), 2.67-2.51 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.16-1.99 (m, 1H).
□ - открытый региоизомер: 1H ЯМР (CDCl3) □ 8,06 (m, 2H), 7.63-7.23 (m, 8H), 5.45 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.27-3.03 (m, 2H), 2.94-2.75 (m, 2H), 2.67-2.51 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.16-1.99 (m, 1H).
□ - открытый региоизомер: 1H ЯМР (CDCl3) □ 8,00 (m, 2H), 7.61-7.22 (m, 8H), 5.38 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.00-2.75 (m, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.20-1.92 (m, 2H).
ХИАД/МС (M+1)+ = 312
ВЭЖХ tr = 11,65 и 12,19 мин (Zorbax C8, 4,6 х 150 мм, 220 нм, 1 мл/мин, 600:400:2:1 H2O:MeCN:TEA:HOAc)
Пример 4
1-(2-хлор-2-фенил-этил)-пирролидин-3-иловый эфир бензойной кислоты
К раствору смеси 50,0 г (161 ммоль) соединения примера 3 в 500 мл дихлорэтана добавляют 24,7 мл (177 ммоль, 1,1 экв.) триэтиламина. При 0oC 13,7 мл (177 ммоль, 1,1 экв.) метансульфонилхлорида добавляют по каплям в течение 20 минут, чтобы поддержать температуру <5oC. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, и через 2,5 часа ТСХ анализ (силикагель, 254 нм, 60: 40 гексаны/этилацетат) показал, что исходные вещества израсходованы. Раствор соединения, указанного в заголовке (CP-447136), используют непосредственно в следующей реакции.
ВЭЖХ tr = 11,65 и 12,19 мин (Zorbax C8, 4,6 х 150 мм, 220 нм, 1 мл/мин, 600:400:2:1 H2O:MeCN:TEA:HOAc)
Пример 4
1-(2-хлор-2-фенил-этил)-пирролидин-3-иловый эфир бензойной кислоты
К раствору смеси 50,0 г (161 ммоль) соединения примера 3 в 500 мл дихлорэтана добавляют 24,7 мл (177 ммоль, 1,1 экв.) триэтиламина. При 0oC 13,7 мл (177 ммоль, 1,1 экв.) метансульфонилхлорида добавляют по каплям в течение 20 минут, чтобы поддержать температуру <5oC. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, и через 2,5 часа ТСХ анализ (силикагель, 254 нм, 60: 40 гексаны/этилацетат) показал, что исходные вещества израсходованы. Раствор соединения, указанного в заголовке (CP-447136), используют непосредственно в следующей реакции.
Для аналитических оценочных целей образец реакционной смеси промывают водным раствором бикарбоната натрия и летучие примеси удаляют под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (CP-447135), в виде масла.
1H ЯМР (CDCl3) □ 8,03 (d, 2H), 7.64-7.22 (m, 8H), 5.40 (m, 1H), 4.97 (t, 1H), 3.30-2.98 (m, 2H), 2.90-2.63 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.09-1.89 (m, 1H).
ПБМС (M+1)+ = 330
Пример 5
1-(2-бензилоксиамино-2-фенил-этил)-пирролидин-3-иловый эфир бензойной кислоты
Раствор соединения примера 4 обрабатывают дополнительными 25,4 мл триэтиламина (354 ммоль, 2,2 экв.) и 30,8 г (193 ммоль, 1,2 экв.) O-бензилгидроксиламина гидрохлорида. Реакционную смесь доводят до 50oC и затем добавляют 100 мл изопропанола, чтобы растворить O-бензилгидроксиламина гидрохлорид. Реакционной смеси дают возможность в течение ночи перемешиваться при дефлегмации в атмосфере азота. В первой половине дня ТСХ анализ (силикагель, 254 нм, 60: 40 гексаны/этилацетат) показал, что исходные вещества израсходованы. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем быстро нейтрализуют добавлением 400 мл 1н. NaOH (pH реакционной смеси 11). После разделения слоев органическую фазу промывают 250 мл воды. Органический слой отделяют и удаляют летучие примеси под вакуумом с получением сырого продукта в виде масла.
Пример 5
1-(2-бензилоксиамино-2-фенил-этил)-пирролидин-3-иловый эфир бензойной кислоты
Раствор соединения примера 4 обрабатывают дополнительными 25,4 мл триэтиламина (354 ммоль, 2,2 экв.) и 30,8 г (193 ммоль, 1,2 экв.) O-бензилгидроксиламина гидрохлорида. Реакционную смесь доводят до 50oC и затем добавляют 100 мл изопропанола, чтобы растворить O-бензилгидроксиламина гидрохлорид. Реакционной смеси дают возможность в течение ночи перемешиваться при дефлегмации в атмосфере азота. В первой половине дня ТСХ анализ (силикагель, 254 нм, 60: 40 гексаны/этилацетат) показал, что исходные вещества израсходованы. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем быстро нейтрализуют добавлением 400 мл 1н. NaOH (pH реакционной смеси 11). После разделения слоев органическую фазу промывают 250 мл воды. Органический слой отделяют и удаляют летучие примеси под вакуумом с получением сырого продукта в виде масла.
Пример 6
Оксалат 1-(2-бензилоксиамино-2-фенил-этил)-пирролидин-3-илового эфира бензойной кислоты
Сырое масло из примера 5 растворяют в 500 мл изопропанола и обрабатывают 20,3 г (161 моль, 1,0 экв.) щавелевой кислоты · 2H2O. Полученную суспензию перемешивают в течение ночи и затем охлаждают до 0oC и фильтруют. Затем сырой осадок с фильтра разжижают 300 мл горячего изопропанола. Суспензии дают возможность остыть до комнатной температуры в течение ночи. В первой половине дня твердое вещество отфильтровывают и полученный осадок на фильтре промывают сначала изопропанолом, затем изопропиловым эфиром. Твердый осадок высушивают под вакуумом с получением 48,1 г (59%) соединения, указанного в заголовке, в виде тусклого белого твердого вещества.
Оксалат 1-(2-бензилоксиамино-2-фенил-этил)-пирролидин-3-илового эфира бензойной кислоты
Сырое масло из примера 5 растворяют в 500 мл изопропанола и обрабатывают 20,3 г (161 моль, 1,0 экв.) щавелевой кислоты · 2H2O. Полученную суспензию перемешивают в течение ночи и затем охлаждают до 0oC и фильтруют. Затем сырой осадок с фильтра разжижают 300 мл горячего изопропанола. Суспензии дают возможность остыть до комнатной температуры в течение ночи. В первой половине дня твердое вещество отфильтровывают и полученный осадок на фильтре промывают сначала изопропанолом, затем изопропиловым эфиром. Твердый осадок высушивают под вакуумом с получением 48,1 г (59%) соединения, указанного в заголовке, в виде тусклого белого твердого вещества.
1H ЯМР (CDCl3) □ 7,97 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.56-7.17 (m, 12H), 5.38 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.38-3.13 (m, 4H), 3.09-2.92 (m, 2H), 2.39-2.26 (m, 1H), 2.09-1.96 (m, 1H).
ХИАД/МС (M+1)+ = 417
ВЭЖХ tr = 4,26 мин (Zorbax C8, 4,6 х 150 мм, 225 нм, 2 мл/мин, 1:1 [600: 400:2:1 H2O:MeCN:TEA:HOAc]:MeCN)
Пример 7
N-бензилокси-2-(3,4-дихлор-фенил)-N-[2-(3-гидрокси-пирролидин-1- ил)-1-фенил-этил]-ацетамида бензойной кислоты эфир
К раствору 899 г (4,37 ммоль) 3,4-дихлорфенилуксусной кислоты в 10,5 л метиленхлорида добавляют 586 г (4,62 моль, 1,05 экв.) оксалилхлорида при комнатной температуре. За этим следует осторожное добавление 31 г (0,42 моль, 0,10 экв. ) диметилформамида (остерегаться выделения газа). После прекращения выделения газа аликвоту быстро гасят в метаноле, чтобы гарантировать завершение реакции путем превращения в соответствующий метиловый эфир. ВЭЖХ анализ показал, что определяются только следы исходных веществ. Раствор (3,4-дихлор-фенил)-ацетилхлорида (UK-279292) используется в следующей реакции.
ВЭЖХ tr = 4,26 мин (Zorbax C8, 4,6 х 150 мм, 225 нм, 2 мл/мин, 1:1 [600: 400:2:1 H2O:MeCN:TEA:HOAc]:MeCN)
Пример 7
N-бензилокси-2-(3,4-дихлор-фенил)-N-[2-(3-гидрокси-пирролидин-1- ил)-1-фенил-этил]-ацетамида бензойной кислоты эфир
К раствору 899 г (4,37 ммоль) 3,4-дихлорфенилуксусной кислоты в 10,5 л метиленхлорида добавляют 586 г (4,62 моль, 1,05 экв.) оксалилхлорида при комнатной температуре. За этим следует осторожное добавление 31 г (0,42 моль, 0,10 экв. ) диметилформамида (остерегаться выделения газа). После прекращения выделения газа аликвоту быстро гасят в метаноле, чтобы гарантировать завершение реакции путем превращения в соответствующий метиловый эфир. ВЭЖХ анализ показал, что определяются только следы исходных веществ. Раствор (3,4-дихлор-фенил)-ацетилхлорида (UK-279292) используется в следующей реакции.
1H ЯМР (CDCl3) □ 7,39-7,46 (m, 1H), 7.34-7.36 (m, 1H), 7.07-7.11 (m, 1H), 4.11 (s, 2H).
ВЭЖХ (сложного метилового эфира) tr = 1,72 мин (Zorbax C8, 4,6 х 150 мм, 225 нм, 2 мл/мин, 1:1 [600:400:2:1 H2O:MeCN:TEA:HOAc]:MeCN)
К суспензии 2118 г (4,18 моль) продукта из примера 6 в 10,5 л метиленхлорида добавляют суспензию 1,780 г (21,1 моль, 5,0 экв.) натрия бикарбоната в 21 л воды (остерегаться выделения газа). Двухфазную смесь охлаждают до 0oC и добавляют раствор (3,4-дихлор-фенил)-ацетилхлорида (UK-279292) (4,37 моль, 1,05 экв.) в метиленхлориде с такой скоростью, чтобы температура оставалась менее чем 10oC. pH контролируют и поддерживают между 8 и 9. После завершения добавления ВЭЖХ анализ показал, что исходные вещества израсходованы. Добавляют дополнительные 10,5 л воды и реакция протекает при перемешивании в течение ночи при комнатной температуре. В первой половине дня помешивание прекращают и позволяют слоям разделиться. Органический слой собирают и концентрируют под вакуумом до получения масла, которое используют без дополнительной очистки на следующей стадии (чистота сырого продукта 93,9%).
К суспензии 2118 г (4,18 моль) продукта из примера 6 в 10,5 л метиленхлорида добавляют суспензию 1,780 г (21,1 моль, 5,0 экв.) натрия бикарбоната в 21 л воды (остерегаться выделения газа). Двухфазную смесь охлаждают до 0oC и добавляют раствор (3,4-дихлор-фенил)-ацетилхлорида (UK-279292) (4,37 моль, 1,05 экв.) в метиленхлориде с такой скоростью, чтобы температура оставалась менее чем 10oC. pH контролируют и поддерживают между 8 и 9. После завершения добавления ВЭЖХ анализ показал, что исходные вещества израсходованы. Добавляют дополнительные 10,5 л воды и реакция протекает при перемешивании в течение ночи при комнатной температуре. В первой половине дня помешивание прекращают и позволяют слоям разделиться. Органический слой собирают и концентрируют под вакуумом до получения масла, которое используют без дополнительной очистки на следующей стадии (чистота сырого продукта 93,9%).
1H ЯМР (CD3OH) □ 7,92 (d, 2H), 7.56-7.17 (m, 15H), 7.01-6.95 (m, 1H), 5.75-5.64 (m, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.95-4.87 (m, 1H), 4.56-4.48 (m, 1H), 3.88-3.78 (m, 1H), 3.74-3.61 (m, 2H), 3.14-2,96 (m, 2H), 2.92-2.86 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H).
ХИАД/МС (M+1)+ = 603
ВЭЖХ tг = 10,4 мин (Zorbax C8, 4,6 х 150 мм, 225 нм, 2 мл/мин, 1:1 [600: 400:2:1 H2O:MeCN:TEA:HOAc]:MeCN)
Пример 8
N-бензилокси-2-(3,4-дихлор-фенил)-N-[2-(3-гидрокси-пирролидин-1- ил)-1-фенил-этил]-ацетамид
К раствору сырого продукта из примера 7 (4,18 моль теоретически) в 26 л в 1: 1 (по объему) смеси ТГФ и метанола добавляют раствор 356 г (8,28 моль, 2,0 экв. ) гидроксида лития · H2O, растворенного в 6,5 л воды. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. В первой половине дня pH было более 13, и ВЭЖХ анализ показал, что исходные вещества израсходованы. Затем летучие примеси удаляют под вакуумом, выдерживая тигель при температуре менее 40oC. К неочищенному продукту добавляют 13 л метиленхлорида и 13 л воды. Слои разделяют и органическую фазу промывают дополнительными 13 л воды. Растворитель удаляют под вакуумом с получением сырого продукта (1,990 г, 95% теоретически за две стадии), который переносят непосредственно в следующую реакцию (чистота сырого продукта 84,1%).
ВЭЖХ tг = 10,4 мин (Zorbax C8, 4,6 х 150 мм, 225 нм, 2 мл/мин, 1:1 [600: 400:2:1 H2O:MeCN:TEA:HOAc]:MeCN)
Пример 8
N-бензилокси-2-(3,4-дихлор-фенил)-N-[2-(3-гидрокси-пирролидин-1- ил)-1-фенил-этил]-ацетамид
К раствору сырого продукта из примера 7 (4,18 моль теоретически) в 26 л в 1: 1 (по объему) смеси ТГФ и метанола добавляют раствор 356 г (8,28 моль, 2,0 экв. ) гидроксида лития · H2O, растворенного в 6,5 л воды. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. В первой половине дня pH было более 13, и ВЭЖХ анализ показал, что исходные вещества израсходованы. Затем летучие примеси удаляют под вакуумом, выдерживая тигель при температуре менее 40oC. К неочищенному продукту добавляют 13 л метиленхлорида и 13 л воды. Слои разделяют и органическую фазу промывают дополнительными 13 л воды. Растворитель удаляют под вакуумом с получением сырого продукта (1,990 г, 95% теоретически за две стадии), который переносят непосредственно в следующую реакцию (чистота сырого продукта 84,1%).
1H ЯМР (CD3OH) □ 7,49-7,23 (m, 12H), 7.10-7.02 (m, 1H), 5.72-5.60 (m, 1H), 4.98-4.90 (m, 1H), 4.50-4.42 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.92-3.83 (m, 1H), 3.76-3.67 (m, 1H), 3.62-3.52 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H).
ХИАД/МС (M+1)+ = 499
ВЭЖХ tr = 3,13 мин (Zorbax C8, 4,6 х 150 мм, 225 нм, 2 мл/мин, 1:1 [600: 400:2:1 H2O:MeCN:TEA:HOAc]:MeCN)
Пример 9
2-(3,4-дихлор-фенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-гидрокси-пирролидин-1- ил)-1-S-фенил-этил]-ацетамид
Раствор продукта из примера 8 (3,98 моль теоретически) в 40 л метанола обрабатывают 995 мл (12 моль, 3.0 экв.) концентрированной соляной кислоты и 400 r 5% Pd · С (50% увлажнение, Johnson Matthey тип A 11190A-5). После откачки паров и трехкратной продувки азотом подают водород, чтобы создать незначительное повышенное давление. Дополнительный водород добавляют, чтобы поддерживать незначительное повышенное давление. Протекание реакции контролируют ТСХ (силикагель, 90:10 метиленхлорид:метанол с добавкой гидроксида аммония, Rf исходного вещества 0,65, Rf продукта 0,30), исходное вещество расходуется за ~5 часов. Из системы откачивают пары и трижды продувают азотом. Катализатор удаляют фильтрацией через броунмиллерит, далее 30 л метанола промывают осадок катализатора. Затем HCl/MeOH нейтрализуют осторожным добавлением продукта, содержащего раствор 1350 г (16 моль, 4,0 экв.) натрия бикарбоната, растворенного в 10 л воды. Затем удаляют метанол под вакуумом и добавляют 4 л метиленхлорида и 2 л воды. После разделения слоев органическую фазу промывают дополнительными 10 л воды, снова разделяют и переводят на стадию получения соли без дополнительной очистки.
ВЭЖХ tr = 3,13 мин (Zorbax C8, 4,6 х 150 мм, 225 нм, 2 мл/мин, 1:1 [600: 400:2:1 H2O:MeCN:TEA:HOAc]:MeCN)
Пример 9
2-(3,4-дихлор-фенил)-N-гидрокси-N-[2-(3-гидрокси-пирролидин-1- ил)-1-S-фенил-этил]-ацетамид
Раствор продукта из примера 8 (3,98 моль теоретически) в 40 л метанола обрабатывают 995 мл (12 моль, 3.0 экв.) концентрированной соляной кислоты и 400 r 5% Pd · С (50% увлажнение, Johnson Matthey тип A 11190A-5). После откачки паров и трехкратной продувки азотом подают водород, чтобы создать незначительное повышенное давление. Дополнительный водород добавляют, чтобы поддерживать незначительное повышенное давление. Протекание реакции контролируют ТСХ (силикагель, 90:10 метиленхлорид:метанол с добавкой гидроксида аммония, Rf исходного вещества 0,65, Rf продукта 0,30), исходное вещество расходуется за ~5 часов. Из системы откачивают пары и трижды продувают азотом. Катализатор удаляют фильтрацией через броунмиллерит, далее 30 л метанола промывают осадок катализатора. Затем HCl/MeOH нейтрализуют осторожным добавлением продукта, содержащего раствор 1350 г (16 моль, 4,0 экв.) натрия бикарбоната, растворенного в 10 л воды. Затем удаляют метанол под вакуумом и добавляют 4 л метиленхлорида и 2 л воды. После разделения слоев органическую фазу промывают дополнительными 10 л воды, снова разделяют и переводят на стадию получения соли без дополнительной очистки.
Пример 10
2-(3,4-дихлорфенил)-N-гидрокси-N-[1-(S)-фенил-2-(3-(S)-гидрокси- пирролидин-1-ил)этил]ацетамида п-метилфенилсульфонат
Раствор 2-(3,4-дихлорфенил)-N-гидрокси-N-[1-(S)-фенил-2-(1- пирролидинил)этил] ацетамида (3,98 моль теоретически) в метиленхлориде из предыдущего примера обрабатывают 757 г (3,98 моль, 1,0 экв.) пара-толуолсульфоновой кислоты · H2O и перемешивают до растворения. За этим следует фильтрация через фильтр с размером пор 0,2 микрона, чтобы удалить частицы. Затем метиленхлорид замещают этилацетатом до конечного объема 6 л. После охлаждения при комнатной температуре продукт осаждается и его оставляют для перемешивания в течение ночи. В первой половине дня суспензию охлаждают до 0oC в течение 90 минут и фильтруют. Осадок с фильтра промывают 2 раза по 500 мл холодного этилацетата. После высушивания масса стала 1,529 г, 66% от теоретического за две стадии. Чистота по ВЭЖХ на этот момент составляла 96,5%.
2-(3,4-дихлорфенил)-N-гидрокси-N-[1-(S)-фенил-2-(3-(S)-гидрокси- пирролидин-1-ил)этил]ацетамида п-метилфенилсульфонат
Раствор 2-(3,4-дихлорфенил)-N-гидрокси-N-[1-(S)-фенил-2-(1- пирролидинил)этил] ацетамида (3,98 моль теоретически) в метиленхлориде из предыдущего примера обрабатывают 757 г (3,98 моль, 1,0 экв.) пара-толуолсульфоновой кислоты · H2O и перемешивают до растворения. За этим следует фильтрация через фильтр с размером пор 0,2 микрона, чтобы удалить частицы. Затем метиленхлорид замещают этилацетатом до конечного объема 6 л. После охлаждения при комнатной температуре продукт осаждается и его оставляют для перемешивания в течение ночи. В первой половине дня суспензию охлаждают до 0oC в течение 90 минут и фильтруют. Осадок с фильтра промывают 2 раза по 500 мл холодного этилацетата. После высушивания масса стала 1,529 г, 66% от теоретического за две стадии. Чистота по ВЭЖХ на этот момент составляла 96,5%.
1,514 г твердого вещества, полученного выше, обрабатывают 7,5 л воды и суспензию перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывают и осадок с фильтра промывают 2 л изопропилового эфира. После высушивания масса стала 1,440 г (95,1%, чистота по ВЭЖХ 97,3%).
1,429 г твердого вещества, полученного выше, обрабатывают 5 л смеси этилацетат: метанол в соотношении 6:1. Суспензию нагревают до растворения и затем раствор охлаждают до 50oC. Добавляют 3 л изопропилового эфира и затем реакционную смесь охлаждают и при 30oC осаждают. После перемешивания при 15oC в течение 2-х часов продукт фильтруют. Осадок на фильтре промывают 2 л изопропилового эфира и затем высушивают в сушильном шкафу с получением 1,219 г белого твердого вещества (85,3%, чистота по ВЭЖХ 99,6%).
1H ЯМР (CD3OD) □ 7,41-7,24 (m, 7H), 7,15 (m, 1H), 5.67 (dd, 5.67), 4.29 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.59-2.53 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.72-1.65 (m, 1H).
ХИАД/МС (M+1)+ = 409
ВЭЖХ tr = 9,96 мин (Inertsil C8, 4,6 х 150 мм, 225 нм, 1 мл/мин, 30:70 MeCN:(0,2% TEA + 0,1% H3PO4 в воде)т
ВЭЖХ tr = 9,96 мин (Inertsil C8, 4,6 х 150 мм, 225 нм, 1 мл/мин, 30:70 MeCN:(0,2% TEA + 0,1% H3PO4 в воде)т
Claims (10)
1. Пирролидин-3-илового эфира бензойной кислоты п-метилфенилсульфонат структуры
2. Композиция, содержащая 1-(2-гидрокси-2-фенил-этил)-пирролидин-3-иловый эфир бензойной кислоты структуры
и его региоизомер структуры
3. 1-(2-Хлор-2-фенил-этил)-пирролидин-3-иловый эфир бензойной кислоты структуры
4. 1-(2-Бензилоксиамино-2-фенил-этил)-пирролидин-3-иловый эфир бензойной кислоты структуры
5. Оксалат 1-(2-бензилоксиамино-2-фенил-этил)-пирролидин-3-илового эфира бензойной кислоты структуры
6. N-бензилокси-2-(3,4-дихлор-фенил)-N-[2-(3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-1-фенил-этил]-ацетамида бензойной кислоты эфир структуры
7. N-бензилокси-2-(3,4-дихлор-фенил)-N-[2-(3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-1-фенил-этил]-ацетамид структуры
8. Способ получения соединения структуры
где TsOH - пара-толуолсульфоновая кислота, при котором соединение структуры
подвергают взаимодействию с пара-толуолсульфоновой кислотой.
2. Композиция, содержащая 1-(2-гидрокси-2-фенил-этил)-пирролидин-3-иловый эфир бензойной кислоты структуры
и его региоизомер структуры
3. 1-(2-Хлор-2-фенил-этил)-пирролидин-3-иловый эфир бензойной кислоты структуры
4. 1-(2-Бензилоксиамино-2-фенил-этил)-пирролидин-3-иловый эфир бензойной кислоты структуры
5. Оксалат 1-(2-бензилоксиамино-2-фенил-этил)-пирролидин-3-илового эфира бензойной кислоты структуры
6. N-бензилокси-2-(3,4-дихлор-фенил)-N-[2-(3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-1-фенил-этил]-ацетамида бензойной кислоты эфир структуры
7. N-бензилокси-2-(3,4-дихлор-фенил)-N-[2-(3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-1-фенил-этил]-ацетамид структуры
8. Способ получения соединения структуры
где TsOH - пара-толуолсульфоновая кислота, при котором соединение структуры
подвергают взаимодействию с пара-толуолсульфоновой кислотой.
9. Способ по п. 8, который далее включает способ получения соединения формулы
удалением бензильной группы из соединения структуры
где Bn обозначает бензил, в присутствии катализатора палладий на углероде.
удалением бензильной группы из соединения структуры
где Bn обозначает бензил, в присутствии катализатора палладий на углероде.
10. Способ по п.9, который далее включает способ получения соединения формулы
где Bn обозначает бензил, замещением Bz-группы, где Bz обозначает
на водород в соединении структуры:
11. Способ по п.10, который далее включает способ получения соединения формулы
где Bz обозначает
Bn обозначает бензил,
взаимодействием соединения формулы
с 3,4-дихлорфенилацетил хлоридом в присутствии основания.
где Bn обозначает бензил, замещением Bz-группы, где Bz обозначает
на водород в соединении структуры:
11. Способ по п.10, который далее включает способ получения соединения формулы
где Bz обозначает
Bn обозначает бензил,
взаимодействием соединения формулы
с 3,4-дихлорфенилацетил хлоридом в присутствии основания.
12. Способ по п.11, который далее включает способ получения соединения формулы
где Bz обозначает
Bn обозначает бензил,
взаимодействием соединения формулы
с щавелевой кислотой.
где Bz обозначает
Bn обозначает бензил,
взаимодействием соединения формулы
с щавелевой кислотой.
13. Способ по п.12, который далее включает способ получения соединения формулы
где Bz обозначает
Bn обозначает бензил,
взаимодействием соединения формулы
с NH2OBn в присутствии основания.
где Bz обозначает
Bn обозначает бензил,
взаимодействием соединения формулы
с NH2OBn в присутствии основания.
14. Способ по п.13, который далее включает способ получения соединения формулы
где Bz обозначает
взаимодействием смеси соединений формул
с метансульфонилхлоридом в присутствии основания.
где Bz обозначает
взаимодействием смеси соединений формул
с метансульфонилхлоридом в присутствии основания.
15. Способ по п.14, который далее включает способ получения смеси двух соединений формул
где Bz обозначает
взаимодействием соединения формулы
с соединением формулы
в присутствии основания.
где Bz обозначает
взаимодействием соединения формулы
с соединением формулы
в присутствии основания.
16. Способ по п.15, который далее включает способ получения соединения формулы
взаимодействием соединения формулы
с водородом в присутствии пара-толуолсульфоновой кислоты.
взаимодействием соединения формулы
с водородом в присутствии пара-толуолсульфоновой кислоты.
17. Способ по п.16, который далее включает способ получения соединения формулы
взаимодействием соединения формулы
с бензоилхлоридом.
взаимодействием соединения формулы
с бензоилхлоридом.
18. Способ получения 2-(3,4-дихлорфенил)-N-гидрокси-N-[1-(S)-фенил-2(3-(S)-гидрокси-пирролидин-1-ил)этил] ацетамида п-толуолсульфоната, при котором соединение формулы
где Bn обозначает бензил,
подвергают взаимодействию с бензоилхлоридом с использованием метиленхлорида в качестве растворителя с получением соединения формулы
Bz обозначает
Bn обозначает бензил,
полученное соединение подвергают взаимодействию с пара-толуолсульфоновой кислотой с использованием катализатора палладий на углероде, ТГФ (тетрагидрофуран) в качестве растворителя, водорода и температуры 50oC с получением соединения формулы
где Bz обозначает
TsOH обозначает пара-толуолсульфоновую кислоту,
полученное соединение подвергают взаимодействию с соединением формулы
с использованием толуола в качестве растворителя, гидроксида натрия и температуры 100oC с получением смеси соединений формул
где Bz обозначает
полученную смесь соединений подвергают взаимодействию с метансульфонилхлоридом с использованием дихлорэтана в качестве растворителя и триэтиламина с получением соединения формулы
где Bz обозначает
полученное соединение подвергают взаимодействию с гидрохлоридом O-бензилгидроксиламина с использованием изопропанола в качестве растворителя и триэтиламина с получением соединения формулы
где Bz обозначает
Bn обозначает бензил,
полученное соединение подвергают взаимодействию с щавелевой кислотой с использованием изопропанола в качестве растворителя с получением соединения формулы
где Bz обозначает
Bn обозначает бензил,
полученное соединение подвергают взаимодействию с соединением формулы
с использованием метиленхлорида в качестве растворителя и суспензии бикарбоната натрия в воде с получением соединения формулы
где Bz обозначает
Bn обозначает бензил,
полученное соединение подвергают взаимодействию с гидроксидом лития, растворенным в воде, с использованием ТГФ и метанола в качестве растворителей с получением соединения формулы
где Bn обозначает бензил,
полученное соединение подвергают взаимодействию с тремя эквивалентами концентрированной соляной кислоты с использованием катализатора 5% палладий на углероде и метанола в качестве растворителя с получением соединения формулы
полученное соединение подвергают взаимодействию с пара-толуолсульфоновой кислотой с использованием метиленхлорида и этилацетата в качестве растворителей с получением соединения формулы
где TsOH обозначает пара-толуолсульфоновую кислоту.
где Bn обозначает бензил,
подвергают взаимодействию с бензоилхлоридом с использованием метиленхлорида в качестве растворителя с получением соединения формулы
Bz обозначает
Bn обозначает бензил,
полученное соединение подвергают взаимодействию с пара-толуолсульфоновой кислотой с использованием катализатора палладий на углероде, ТГФ (тетрагидрофуран) в качестве растворителя, водорода и температуры 50oC с получением соединения формулы
где Bz обозначает
TsOH обозначает пара-толуолсульфоновую кислоту,
полученное соединение подвергают взаимодействию с соединением формулы
с использованием толуола в качестве растворителя, гидроксида натрия и температуры 100oC с получением смеси соединений формул
где Bz обозначает
полученную смесь соединений подвергают взаимодействию с метансульфонилхлоридом с использованием дихлорэтана в качестве растворителя и триэтиламина с получением соединения формулы
где Bz обозначает
полученное соединение подвергают взаимодействию с гидрохлоридом O-бензилгидроксиламина с использованием изопропанола в качестве растворителя и триэтиламина с получением соединения формулы
где Bz обозначает
Bn обозначает бензил,
полученное соединение подвергают взаимодействию с щавелевой кислотой с использованием изопропанола в качестве растворителя с получением соединения формулы
где Bz обозначает
Bn обозначает бензил,
полученное соединение подвергают взаимодействию с соединением формулы
с использованием метиленхлорида в качестве растворителя и суспензии бикарбоната натрия в воде с получением соединения формулы
где Bz обозначает
Bn обозначает бензил,
полученное соединение подвергают взаимодействию с гидроксидом лития, растворенным в воде, с использованием ТГФ и метанола в качестве растворителей с получением соединения формулы
где Bn обозначает бензил,
полученное соединение подвергают взаимодействию с тремя эквивалентами концентрированной соляной кислоты с использованием катализатора 5% палладий на углероде и метанола в качестве растворителя с получением соединения формулы
полученное соединение подвергают взаимодействию с пара-толуолсульфоновой кислотой с использованием метиленхлорида и этилацетата в качестве растворителей с получением соединения формулы
где TsOH обозначает пара-толуолсульфоновую кислоту.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9763398P | 1998-08-24 | 1998-08-24 | |
| US60/097,633 | 1998-08-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2163235C1 true RU2163235C1 (ru) | 2001-02-20 |
Family
ID=22264376
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99113363/04A RU2163235C1 (ru) | 1998-08-24 | 1999-06-15 | Способ получения соединений пирролидинилгидроксамовой кислоты |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6031114A (ru) |
| EP (1) | EP0982297A3 (ru) |
| JP (1) | JP3245578B2 (ru) |
| KR (1) | KR100338916B1 (ru) |
| CN (1) | CN1245799A (ru) |
| AR (1) | AR016500A1 (ru) |
| AU (1) | AU4466599A (ru) |
| BR (1) | BR9902525A (ru) |
| CA (1) | CA2277242A1 (ru) |
| HU (1) | HUP9901944A3 (ru) |
| ID (1) | ID23462A (ru) |
| IL (1) | IL130429A0 (ru) |
| IN (1) | IN190844B (ru) |
| PL (1) | PL334144A1 (ru) |
| RU (1) | RU2163235C1 (ru) |
| TR (1) | TR199901546A3 (ru) |
| YU (1) | YU31499A (ru) |
| ZA (1) | ZA994285B (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1461317A2 (en) | 2001-04-30 | 2004-09-29 | Pfizer Products Inc. | Process for preparing hydroxypyrrolidinyl ethylamine compounds useful as kappa agonists |
| WO2004039785A1 (en) * | 2002-11-01 | 2004-05-13 | Pfizer Products Inc. | Process for the preparation of pyrrolidinyl ethylamine compounds via a copper-mediated aryl amination |
| US7744750B2 (en) * | 2005-11-17 | 2010-06-29 | Exxonmobil Chemical Patents Inc. | Process for reducing Bromine Index of hydrocarbon feedstocks |
| US8057664B2 (en) * | 2005-11-17 | 2011-11-15 | Exxonmobil Chemical Patents, Inc. | Process for reducing bromine index of hydrocarbon feedstocks |
| US7517824B2 (en) * | 2005-12-06 | 2009-04-14 | Exxonmobil Chemical Company | Process for steam stripping hydrocarbons from a bromine index reduction catalyst |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR0132001B1 (ko) * | 1994-05-21 | 1998-04-17 | 강박광 | 신규한 치환된 이미다졸 유도체 |
| IL117440A0 (en) * | 1995-03-31 | 1996-07-23 | Pfizer | Pyrrolidinyl hydroxamic acid compounds and their production process |
| MX9701042A (es) * | 1996-02-07 | 1998-05-31 | Pfizer | Compuestos del acido hidroxamico. |
| TNSN97092A1 (ar) * | 1996-09-18 | 1999-12-31 | Agouron Pharma | مثبطات انزيم بروتيني فلزي وتركيبات صيدلانية تحتوي على تلك المثبتطات واستخدامها الصيدلاني وطرق ومركبات وسيطة مفيدة لتحضير التركيبات المذكورة. |
-
1999
- 1999-06-10 IL IL13042999A patent/IL130429A0/xx unknown
- 1999-06-10 EP EP99304531A patent/EP0982297A3/en not_active Withdrawn
- 1999-06-11 HU HU9901944A patent/HUP9901944A3/hu unknown
- 1999-06-15 RU RU99113363/04A patent/RU2163235C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-06-17 IN IN883DE1999 patent/IN190844B/en unknown
- 1999-06-17 AR ARP990102917A patent/AR016500A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-29 JP JP18308699A patent/JP3245578B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-30 ZA ZA9904285A patent/ZA994285B/xx unknown
- 1999-06-30 CA CA002277242A patent/CA2277242A1/en not_active Abandoned
- 1999-07-01 CN CN99108932A patent/CN1245799A/zh active Pending
- 1999-07-01 BR BR9902525-6A patent/BR9902525A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-07-01 ID IDP990637D patent/ID23462A/id unknown
- 1999-07-01 PL PL99334144A patent/PL334144A1/xx unknown
- 1999-07-01 KR KR1019990026361A patent/KR100338916B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-07-01 YU YU31499A patent/YU31499A/sh unknown
- 1999-07-02 TR TR1999/01546A patent/TR199901546A3/tr unknown
- 1999-08-16 US US09/374,869 patent/US6031114A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-23 AU AU44665/99A patent/AU4466599A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20000016898A (ko) | 2000-03-25 |
| TR199901546A2 (xx) | 2000-04-21 |
| KR100338916B1 (ko) | 2002-05-30 |
| IL130429A0 (en) | 2000-06-01 |
| YU31499A (sh) | 2002-11-15 |
| TR199901546A3 (tr) | 2000-04-21 |
| EP0982297A3 (en) | 2001-08-01 |
| HU9901944D0 (en) | 1999-08-30 |
| JP2000072744A (ja) | 2000-03-07 |
| CN1245799A (zh) | 2000-03-01 |
| ID23462A (id) | 2000-04-27 |
| EP0982297A2 (en) | 2000-03-01 |
| AU4466599A (en) | 2000-03-09 |
| HUP9901944A2 (hu) | 2000-06-28 |
| HUP9901944A3 (en) | 2001-10-29 |
| PL334144A1 (en) | 2000-02-28 |
| ZA994285B (en) | 2001-01-02 |
| US6031114A (en) | 2000-02-29 |
| BR9902525A (pt) | 2000-05-02 |
| JP3245578B2 (ja) | 2002-01-15 |
| CA2277242A1 (en) | 2000-02-24 |
| AR016500A1 (es) | 2001-07-04 |
| IN190844B (ru) | 2003-08-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2009128C1 (ru) | Гидрохлориды производных 1-бензил-4[(1-инданон)]-метилпиперидина | |
| EP0923554B1 (en) | N-benzylpiperidine and tetrahydropyridine derivatives | |
| CZ244893A3 (en) | Novel perhydroisoindole derivatives, and process for preparing thereof | |
| EP2240441B1 (en) | Process for the preparation of 6-substituted-1-(2h)-isoquinolinones | |
| RU2163235C1 (ru) | Способ получения соединений пирролидинилгидроксамовой кислоты | |
| JPS626718B2 (ru) | ||
| KR20220160031A (ko) | (r)-4-(1-(6-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-6-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복사미도)-사이클로프로필) 벤조산 또는 이의 염의 제조를 위한 공정 | |
| US6376681B1 (en) | Synthesis of compounds useful in the manufacture of ketorolac | |
| NO309035B1 (no) | Ny fremgangsmÕte for fremstilling av ropivacainhydrokloridmonohydrat | |
| AU594858B2 (en) | Process and intermediates for quinolonecarboxylic acid | |
| EP1399422A2 (en) | Novel crystalline forms of 4-[4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl] -1-hydroxybutyl] -a,a-dimethylbenzene acetic acid and its hydrochloride | |
| AU2001278094A1 (en) | Novel crystalline forms of 4-[4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperindinyl]-1-hydroxybutyl]-alpha, alpha-dimethylbenzene acetic acid and its hydrochloride | |
| KR20010042750A (ko) | 거울상 이성질체-유리ｎ-메틸-ｎ-[(1ｓ)-1-페닐-2-((3ｓ)-3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드의 제조 방법 | |
| JPS638368A (ja) | ４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イルアセトアミド、その製造方法および使用方法 | |
| KAWAKUBO et al. | Studies on 3-aminoindazoles. I. Synthesis of 1-or 3-(substituted 3-amino) indazoles | |
| WO2020234383A1 (en) | A pharmaceutical intermediate | |
| WO2007013098A1 (en) | A process for the preparation of almotriptan | |
| JPS6148839B2 (ru) | ||
| JP3989832B2 (ja) | Ｎ−保護−３−ピロリジン−ラクタム置換ホスホニウム塩類の調製方法 | |
| JP2004507524A (ja) | ３−アミノメチル−４−ｚ−メトキシイミノピロリジンの新規な製造方法 | |
| KR100469030B1 (ko) | 시사프라이드의 합성방법 | |
| MXPA99006264A (en) | Procedure for pirrolidinyl hydroxam acid compounds | |
| FI68830B (fi) | Dl- eller d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indol som anvaends som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerade dl- och d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indoler | |
| CZ9902390A3 (cs) | Způsob výroby derivátů pyrrolidinylhydroxamové kyseliny | |
| WO2005066124A1 (ja) | ピロリジン誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20040616 |