RU2157378C2 - Полипептидные соединения, содержащие d-2-алкилтриптофан, стимулирующий высвобождение гормона роста - Google Patents
Полипептидные соединения, содержащие d-2-алкилтриптофан, стимулирующий высвобождение гормона роста Download PDFInfo
- Publication number
- RU2157378C2 RU2157378C2 RU97107089/04A RU97107089A RU2157378C2 RU 2157378 C2 RU2157378 C2 RU 2157378C2 RU 97107089/04 A RU97107089/04 A RU 97107089/04A RU 97107089 A RU97107089 A RU 97107089A RU 2157378 C2 RU2157378 C2 RU 2157378C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mrp
- phe
- lys
- trp
- nal
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 36
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 title claims abstract description 20
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 title claims abstract description 20
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 15
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 title abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 8
- -1 4-aminobutyryl Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- BXJSOEWOQDVGJW-JTQLQIEISA-N 2-methyl-L-tryptophan zwitterion Chemical group C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=C(C)NC2=C1 BXJSOEWOQDVGJW-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 8
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N D-threonine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N 0.000 claims description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims description 2
- 125000002698 D-tryptophano group Chemical group C(=O)(O)[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C12)N* 0.000 claims 2
- WUCUMICRNPWOFV-JTQLQIEISA-N (2s)-2-amino-3-(2-ethyl-1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=C(CC)NC2=C1 WUCUMICRNPWOFV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims 1
- GFEDEMYJKHGBHH-NSHDSACASA-N (2s)-2-amino-3-(2-propan-2-yl-1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=C(C(C)C)NC2=C1 GFEDEMYJKHGBHH-NSHDSACASA-N 0.000 claims 1
- FFERYCPKIPBXCF-NSHDSACASA-N (2s)-2-amino-3-(2-propyl-1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=C(CCC)NC2=C1 FFERYCPKIPBXCF-NSHDSACASA-N 0.000 claims 1
- ALBODLTZUXKBGZ-JUUVMNCLSA-N (2s)-2-amino-3-phenylpropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ALBODLTZUXKBGZ-JUUVMNCLSA-N 0.000 claims 1
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- WXVIGTAUZBUDPZ-DTLFHODZSA-N Thr-His Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 WXVIGTAUZBUDPZ-DTLFHODZSA-N 0.000 abstract 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 14
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 125000002707 L-tryptophyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(C([C@](N([H])[H])(C(=O)[*])[H])([H])[H])=C([H])N([H])C2=C1[H] 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- WZHKXNSOCOQYQX-FUAFALNISA-N (2s)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CN=CN1 WZHKXNSOCOQYQX-FUAFALNISA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 description 4
- 101710119601 Growth hormone-releasing peptides Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000711793 Homo sapiens SOSS complex subunit C Proteins 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 125000002435 L-phenylalanyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 3
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 3
- 102100034200 SOSS complex subunit C Human genes 0.000 description 3
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 3
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 3
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 108010015153 growth hormone releasing hexapeptide Proteins 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 125000000393 L-methionino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C(SC([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- SDNVRAKIJVKAGS-LKTVYLICSA-N Tyr-Ala-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N SDNVRAKIJVKAGS-LKTVYLICSA-N 0.000 description 2
- ZQOOYCZQENFIMC-STQMWFEESA-N Tyr-His Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZQOOYCZQENFIMC-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical group NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 2
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBFVHZCPMVZYQG-XIFFEERXSA-N (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) (2s)-2,6-bis(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)hexanoate Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1OC(=O)[C@@H](NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)CCCCNC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 OBFVHZCPMVZYQG-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- WKHPSOMXNCTXPK-QFIPXVFZSA-N (2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoate Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1OC(=O)[C@@H](NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)CC1=CC=CC=C1 WKHPSOMXNCTXPK-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- OFYAYGJCPXRNBL-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-naphthalen-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H]([NH3+])C([O-])=O)=CC=CC2=C1 OFYAYGJCPXRNBL-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- NWQWNCILOXTTHF-HLCSKTDOSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CNC=N1 NWQWNCILOXTTHF-HLCSKTDOSA-N 0.000 description 1
- HRNLPPBUBKMZMT-SSSXJSFTSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-aminopropanoyl]amino]-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(=O)[C@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 HRNLPPBUBKMZMT-SSSXJSFTSA-N 0.000 description 1
- QJHMHZVVRVXKOY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5-pentafluoro-6-(2,3,4,5,6-pentafluorophenoxy)benzene Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F QJHMHZVVRVXKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000112 Acidic peptide Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-Phenylalanine Natural products OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 125000003338 L-glutaminyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 1
- 229930182844 L-isoleucine Natural products 0.000 description 1
- 125000002061 L-isoleucyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003440 L-leucyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Natural products C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- 125000000769 L-threonyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](O[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- 125000003798 L-tyrosyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 108010083553 alanyl-histidyl-(2-naphthyl)alanyl-tryptophyl-phenylalanyl-lysinamide Proteins 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004198 anterior pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- JLQUFIHWVLZVTJ-UHFFFAOYSA-N carbosulfan Chemical compound CCCCN(CCCC)SN(C)C(=O)OC1=CC=CC2=C1OC(C)(C)C2 JLQUFIHWVLZVTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 108010085742 growth hormone-releasing peptide-2 Proteins 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008316 intracellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000006662 intracellular pathway Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000001483 mobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- SHDMMLFAFLZUEV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1,1-diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(NC)C1=CC=CC=C1 SHDMMLFAFLZUEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229960000208 pralmorelin Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/1013—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
- A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/60—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Описывается новый пептид, имеющий формулу (I) AD-Mrp-(Al)n-B-С, где A-D-Thr-His, имидазолацетил, изонипетотил, 4-аминобутирил, D -относится к дестроизомеру, Мrр представляет собой 2-(С1-С3-алкил)триптофан, n - 0 или 1, B-D-Trp, D-β-Nal, C-NH2, pheLysNH2, H аддитивные соли фармацевтически приемлемых органических или неорганических кислот. Пептид включает в себя аминокислоту D-2-алкилтриптофан, которая обладает способностью высвобождать соматропный гормон роста. 3 c. и 6 з.п.ф-лы, 1 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к олигопептидным соединениям, которые обладают активностью при пероральном введении, включающие в себя аминокислоту D-2-алкилтриптофан, которая обладает способностью высвобождать соматропный гормон роста (GH).
Известный уровень техники
Увеличение уровней гормона роста (GH) у млекопитающих после введения соединений, индуцирующих секрецию GH, может приводить к ускорению роста, увеличению мышечной массы и усилению образования молока. Кроме того, известно, что увеличение уровней гормона роста у млекопитающих можно получить в результате введения факторов, высвобождающих ростовой гормон, таких как гормоны, высвобождающие ростовой гормон (GHRH).
Увеличение уровней гормона роста (GH) у млекопитающих после введения соединений, индуцирующих секрецию GH, может приводить к ускорению роста, увеличению мышечной массы и усилению образования молока. Кроме того, известно, что увеличение уровней гормона роста у млекопитающих можно получить в результате введения факторов, высвобождающих ростовой гормон, таких как гормоны, высвобождающие ростовой гормон (GHRH).
Повышение уровней ростового гормона у млекопитающих можно получить путем введения пептидов, высвобождающих ростовой гормон, некоторые из них уже описаны, например в US 4223019, US 4223020, US 4223021, US 4224316, US 4226857, US 4228155, US 4228156, US 4228157, US 44228158, US 4440512, US 4410513, US 4411890 и US 4839344.
По этой причине существует потребность в довольно простых коротко-цепочечных полипептидах, промотирующих высвобождение ростового гормона, при условии их простого и удобного получения, легкой очисткой и образования композиций, которые активны при пероральном введении.
Одним из наиболее изученных пептидов, высвобождающий ростовой гормон (GHRP), был известный многие годы как GHRP-6 (C.Y. Bowers et al., Endocrinology 114:1537 (1984)), пептид с формулой His-D-Trp-Ala- Trp-D-Phe-Lys-NH2, GHRP-6 высвобождает ростовой гормон ин витро и ин виво и обладает пероральной активностью у животных и человека. Изучили его молекулярный механизм и один из его аналогов - гептапептид GHRP-1 (Cheng et аl., Endocrinology 124: 2791 (1989); M.S. Akman et аl., Endocrinology 132:1286 (1993)). Установили, что в противоположность встречающемуся в природе GHRH, эти пептиды, чтобы высвободить GH, действуют через разные рецепторы, при помощи механизма, который не зависит от цАМФ и который действует через другие внутриклеточные пути, такие как мобилизация снабжения кальцием и процесс, зависимый от протеинкиназы C (РКС) (L. Bresson-Bepoldin and L. Dufy-Barbe, Cell. Calcium 15, 247, (1994)).
Краткое изложение существа изобретения
Было установлено, что интродуцирование D-2-алкилтриптофана (2-Mrp) в олигопептид из групп GHRP, модифицирует известный внутриклеточный механизм высвобождения GH. В некоторых случаях наблюдали значительное повышение активности аденилатциклазы в передней доле гипофиза мыши и человека, однако конкретный механизм оставался неясным.
Было установлено, что интродуцирование D-2-алкилтриптофана (2-Mrp) в олигопептид из групп GHRP, модифицирует известный внутриклеточный механизм высвобождения GH. В некоторых случаях наблюдали значительное повышение активности аденилатциклазы в передней доле гипофиза мыши и человека, однако конкретный механизм оставался неясным.
Таким образом, модификация триптофана (для его D-конформации), полученная с помощью единственной алкильной группы в положении 2, благоприятно сказываясь на повышении стабильности аминокислотного остатка Trp (R. Deghenghi WO 91/18016, опубликованный 28.11.1991 и R. Deghenghi et al., Life Sciences 54, 1321, (1994)), кроме всего ответственна за неожиданное изменение внутриклеточных механизмов, которые теперь не зависят от кальция, отчасти зависят от аденилатциклазы, и более похожи на механизмы GHRH, как и других пептидных гормонов. (James D. Watson et al., Молекулярная Биология Гена, 4-е изд. , The Benjamin/Cummings Publishing Company, Inc., Menlo Park, California, 1987, p. 60). Другим отличительным признаком настоящего изобретения является очень высокая активность некоторых пента-, гекса-, и гептапептидов, а также очень благоприятное соотношение активность/сила в группе меньших тетрапептидов при оральном введении.
Олигопептиды настоящего изобретения имеют следующую формулу:
A-D-Mrp-(Ala)n-B-C,
в которой A представляет любую встречающуюся в природе L-аминокислоту или ее D-изомер, при условии, что A не является His, если B представляет собой Trp, C представляет D-Phe-Lys-NH2, или A представляет имидазолацетил, изонипекотил, 4-аминобутирил, 4-(аминометил)циклогексанкарбонил, Glu-Tyr-Ala-His, Tyr-Ala-His, Tyr-His, D-Thr-His, а более предпочтительно A представляет D-Ala, D-Thr, Tyr; D относится к декстроизомеру, Mrp представляет 2-алкилтриптофан, предпочтительно 2-метилтриптофан; n представляет 0 или 1; B представляет L- или D-Trp, Phe или D-β- Nal; C представляет NH2, D-Phe-Lys-NH2, Phe-LysNH2, D-Trp-LysNH2, D-Phe-Lys-ThrNH2, D-Phe-Lys-D-ThrNH2, OR, в которой R представляет алкильную группу C1-C3, более предпочтительно, когда B представляет Trp, тогда C представляет Phe-LysNH2 или D-Phe-LysNH2, и когда B представляет Phe, тогда C представляет D-Trp-LysNH2.
A-D-Mrp-(Ala)n-B-C,
в которой A представляет любую встречающуюся в природе L-аминокислоту или ее D-изомер, при условии, что A не является His, если B представляет собой Trp, C представляет D-Phe-Lys-NH2, или A представляет имидазолацетил, изонипекотил, 4-аминобутирил, 4-(аминометил)циклогексанкарбонил, Glu-Tyr-Ala-His, Tyr-Ala-His, Tyr-His, D-Thr-His, а более предпочтительно A представляет D-Ala, D-Thr, Tyr; D относится к декстроизомеру, Mrp представляет 2-алкилтриптофан, предпочтительно 2-метилтриптофан; n представляет 0 или 1; B представляет L- или D-Trp, Phe или D-β- Nal; C представляет NH2, D-Phe-Lys-NH2, Phe-LysNH2, D-Trp-LysNH2, D-Phe-Lys-ThrNH2, D-Phe-Lys-D-ThrNH2, OR, в которой R представляет алкильную группу C1-C3, более предпочтительно, когда B представляет Trp, тогда C представляет Phe-LysNH2 или D-Phe-LysNH2, и когда B представляет Phe, тогда C представляет D-Trp-LysNH2.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к короткоцепочечным полипептидам, которые способствуют высвобождению и повышению уровней ростового гормона в крови животных, каждый из которых включает в себя пептидную цепь D-изомера 2-алкилтриптофана (D-2-Me-Trp или D-Mrp).
Настоящее изобретение относится к короткоцепочечным полипептидам, которые способствуют высвобождению и повышению уровней ростового гормона в крови животных, каждый из которых включает в себя пептидную цепь D-изомера 2-алкилтриптофана (D-2-Me-Trp или D-Mrp).
Данные полипептиды, включенные в объем настоящего изобретения, выражены следующей формулой
A-D-Mrp-(Ala)n-B-C
в которой A представляет встречающуюся в природе L-аминокислоту или ее D-изомер, при условии, что A не является His, если B представляет Trp, C представляет D-Phe-LysNH2, или A представляет имидазолацетил, изонипекотил, 4-аминобутирил, 4-(аминометил)циклогексанкарбонил, Glu-Tyr-Ala-His, Tyr-Ala-His, Tyr-His, D-Thr-His, и более предпочтительно, что A представляет D-Ala, D-Thr, Tyr; D относится к декстроизомеру, Mrp представляет 2-алкилтриптофан, предпочтительно 2-метилтриптофан; n представляет 0 или 1; B представляет L-или D-Trp, или D -β-Nal; C представляет NH2, D-Phe-LysNH2, Phe-LysNH2, D-Trp-LysNH2, D-Phe-Lys-ThrNH2, D- Phe-Lys-D-ThrNH2, OR, в которой R представляет алкильную группу C1-C3, более предпочтительно, когда B представляет Trp, тогда C представляет Phe-LysNH2 или D-Phe-LysNH2, и когда B представляет Phe, тогда C представляет D-Trp-LysNH2, и аддитивные соли фармацевтически приемлемых органических или неорганических кислот любых указанных полипептидов.
A-D-Mrp-(Ala)n-B-C
в которой A представляет встречающуюся в природе L-аминокислоту или ее D-изомер, при условии, что A не является His, если B представляет Trp, C представляет D-Phe-LysNH2, или A представляет имидазолацетил, изонипекотил, 4-аминобутирил, 4-(аминометил)циклогексанкарбонил, Glu-Tyr-Ala-His, Tyr-Ala-His, Tyr-His, D-Thr-His, и более предпочтительно, что A представляет D-Ala, D-Thr, Tyr; D относится к декстроизомеру, Mrp представляет 2-алкилтриптофан, предпочтительно 2-метилтриптофан; n представляет 0 или 1; B представляет L-или D-Trp, или D -β-Nal; C представляет NH2, D-Phe-LysNH2, Phe-LysNH2, D-Trp-LysNH2, D-Phe-Lys-ThrNH2, D- Phe-Lys-D-ThrNH2, OR, в которой R представляет алкильную группу C1-C3, более предпочтительно, когда B представляет Trp, тогда C представляет Phe-LysNH2 или D-Phe-LysNH2, и когда B представляет Phe, тогда C представляет D-Trp-LysNH2, и аддитивные соли фармацевтически приемлемых органических или неорганических кислот любых указанных полипептидов.
Использованные сокращения аминокислотных остатков применяются здесь согласно стандартной номенклатуре пептидов:
Gly = Глицин
Tyr = L-Тирозин
Ile = L-Изолейцин
Glu = L-Глутаминовая кислота
Thr = L-Треонин
Phe = L-Фенилаланин
Ala = L-Аланин
Lys = L-Лизин
Asp = L-Аспарагиновая кислота
Cys = L-Цистеин
Arg = L-Аргинин
Gln = L-Глутамин
Pro = L-Пролин
Leu = L-Лейцин
Met = L-Метионин
Ser = L-Серин
Asn = L-Аспарагин
His = L-Гистидин
Trp = L-Триптофан
Val = L-Валин.
Gly = Глицин
Tyr = L-Тирозин
Ile = L-Изолейцин
Glu = L-Глутаминовая кислота
Thr = L-Треонин
Phe = L-Фенилаланин
Ala = L-Аланин
Lys = L-Лизин
Asp = L-Аспарагиновая кислота
Cys = L-Цистеин
Arg = L-Аргинин
Gln = L-Глутамин
Pro = L-Пролин
Leu = L-Лейцин
Met = L-Метионин
Ser = L-Серин
Asn = L-Аспарагин
His = L-Гистидин
Trp = L-Триптофан
Val = L-Валин.
Кроме того,
D -β- Nal = D- β -Нафтилаланин;
INIP = Изонипекотил;
IMA = Имидазолилацетил;
GAB = 4-аминобутирил;
Mrp = 2-алкилтриптофан.
D -β- Nal = D- β -Нафтилаланин;
INIP = Изонипекотил;
IMA = Имидазолилацетил;
GAB = 4-аминобутирил;
Mrp = 2-алкилтриптофан.
В соответствии с настоящим изобретением под алкилом подразумевается низший алкил, включающий в себя от 1 до 3 углеродных атомов. Примеры низшего алкила представляют собой метил, этил, пропил, изопропил. Среди них метильная группа является наиболее предпочтительной.
Буква "D", предшествующая трем буквам аббревиатуры, свидетельствует о D-конфигурации аминокислотного остатка.
Предпочтительные соединения, высвобождающие ростовой гормон в варианте осуществления настоящего изобретения представляют:
INIP-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
INIP-D-Mrp-D -β- Nal-Phe-Lys-NH2;
IMA-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
IMA-D-Mrp-D -β- Nal-Phe-Lys-NH2;
GAB-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
GAB-D-Mrp-D -β- Nal-Phe-Lys-NH2;
GAB-D-Mrp-D -β- Nal-NH2;
GAB-D-Mrp-D -β- Nal-OC2H5;
4-(аминометил)циклогексанкарбонил-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
4-(аминометил)циклогесанкарбонил-D-Mrp-D -β- Nal-Phe-Lys-NH2;
D-Ala-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-LysNH2;
D-Thr-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-LysNH2;
His-D-Mrp-Ala-Phe-D-Trp-LysNH2;
Tyr-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-LysNH2;
His-D-Mrp-Ala-TrpNH2;
D-Thr-D-Mrp-Ala-TrpNH2;
в которых Mrp представляет 2-метилтриптофан, INIP, IMA и GAB представляют, как указано выше,
и аддитивные соли фармацевтически приемлемых органических и неорганических кислот любого из указанных полипептидов.
INIP-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
INIP-D-Mrp-D -β- Nal-Phe-Lys-NH2;
IMA-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
IMA-D-Mrp-D -β- Nal-Phe-Lys-NH2;
GAB-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
GAB-D-Mrp-D -β- Nal-Phe-Lys-NH2;
GAB-D-Mrp-D -β- Nal-NH2;
GAB-D-Mrp-D -β- Nal-OC2H5;
4-(аминометил)циклогексанкарбонил-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
4-(аминометил)циклогесанкарбонил-D-Mrp-D -β- Nal-Phe-Lys-NH2;
D-Ala-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-LysNH2;
D-Thr-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-LysNH2;
His-D-Mrp-Ala-Phe-D-Trp-LysNH2;
Tyr-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-LysNH2;
His-D-Mrp-Ala-TrpNH2;
D-Thr-D-Mrp-Ala-TrpNH2;
в которых Mrp представляет 2-метилтриптофан, INIP, IMA и GAB представляют, как указано выше,
и аддитивные соли фармацевтически приемлемых органических и неорганических кислот любого из указанных полипептидов.
Эти соединения можно вводить парентерально, интраназально и перорально, или можно составить рецептуру с контролируемой системой высвобождения в виде биологически распадающихся микрокапсул, микросфер, подкожных имплантантов и т.п.
Данные полипептидные соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены обычными химическими способами, как твердофазным синтезом или синтезом в растворе, или при помощи классических способов, известных в технике. Твердофазный синтез начинают с C-конца пептида. Готовят соответствующий исходный материал, например, присоединяя необходимую защищенную альфа-аминокислоту к хлорметилированной смоле, гидроксиметилированной смоле, бензгидриламиновой смоле (BHA) или к параметилбензгидриламиновой смоле (p-Me-BHA). К примеру, хлорметилированная смола продается под торговой маркой BIOBEDS® SX 1 Лабораторией BioRad, Richmond, California. Получение гидроксиметильной смолы описано у Bodansky et al., Chem. Ind. (London) 38, 15997, (1966). Получение BHA-смолы описано Pietta and Marshal, Chem. Comm., 650 (1970) и продается Peninsula Laboratories Inc., Belmont, California.
После присоединения на начальном этапе, защитную группу альфа-аминокислоты удаляют с помощью различных кислотных реагентов, включающих в себя трифторуксусную кислоту (TFA) или соляную кислоту (HCl), растворенных в органических растворителях при комнатной температуре. После удаления защитной группы альфа-аминокислоты, оставшиеся защищенные аминокислоты последовательно присоединяют в определенном порядке. Каждая защищенная аминокислота может, как правило, реагировать примерно более трех раз, используя соответствующую карбоксильную активирующую группу, такую как дициклогексилкарбодиимид (DCC) или диизопропилкарбодиимид (DIC), растворенный, например, в метиленхлориде (CH2Cl2) или диметил-формамиде (DMF) и их смеси. После завершения построений необходимой аминокислотной последовательности, пептид отщепляют от смолы-носителя путем обработки ее реагентом, таким как фтористый водород (HF), который отщепляет не только пептид от смолы, но также, что более обычно, защитные группы боковых цепей. Когда используют хлорметилированную смолу или гидроксиметилированную смолу, обработка с помощью HF приводит к образованию кислого пептида в свободной форме. Когда используют смолу BHA или смолу p-Me-BHA, обработка с помощью HF непосредственно приводит к образованию амидного пептида в свободной форме.
Рассмотренная выше методика твердофазного синтеза известна в технике и описана Atherton and Sheppard, Твердофазный синтез пептидов (IRL Press, Оксфорд, 1989).
Некоторые способы, проводимые в растворе, которые можно использовать для синтеза пептидных составляющих настоящего изобретения, подробно описаны у Bodansky et al., Синтез пептидов, 2-е издание, John Wiley & Sons, Нью Йорк, N. Y. 1976 и у Jones, Химический синтез пептидов, (Clarendon Press, Оксфорд, 1994).
Эти соединения можно вводить животным и человеку в эффективной дозе, которую может легко определить специалист в данной области и которую можно изменять в соответствии с видом, возрастом, полом и весом подвергающегося лечению субъекта. Например, при внутривенном введении предпочтительная доза лежит в пределе примерно от 0,1 мкг до 10 мкг общего количества пептида на кг веса тела. При пероральном введении обычно требуются большие количества. Например, при пероральном введении уровень дозирования обычно изменяется от примерно 30 мкг до примерно 1000 мкг полипептида на кг веса тела. Точную дозу можно легко определить эмпирически на основании вышеприведенного описания.
Композиции, которые включают в качестве активного ингредиента органические и неорганические аддитивные соли вышеописанных полипептидов и их сочетания, необязательно в смеси с носителем, разбавителем, связующим веществом или покрытием, задерживающим высвобождение, также включены в объем настоящего изобретения. Фармацевтические формы с задержанным высвобождением, включающие разлагающиеся основы, пригодные для подкожного имплантирования, являются особенно интересными. Примеры этих связывающих веществ описаны в WO 9222600 и WO 9512629.
Биологическая активность
Активность этих соединений ин виво определяли в течение десяти дней на крысах, которым вводили подкожно (s.c.) дозу 300 мкг/кг или различные дозы при изучении дозовой зависимости, в соответствии с подробно описанными исследованиями у R. Deghenghi et al., Life Sciences 54, 1321, (1994). Результаты подытожены в нижеприведенной Таблице, количество освобожденного GH измеряли через 15 минут после введения.
Активность этих соединений ин виво определяли в течение десяти дней на крысах, которым вводили подкожно (s.c.) дозу 300 мкг/кг или различные дозы при изучении дозовой зависимости, в соответствии с подробно описанными исследованиями у R. Deghenghi et al., Life Sciences 54, 1321, (1994). Результаты подытожены в нижеприведенной Таблице, количество освобожденного GH измеряли через 15 минут после введения.
Стандартный образец GHRP-2 имел структуру D-Ala-D -β- Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 (Chen and Clarke, J. Neuroend. 7, 179 (1995)).
Действие ин витро на активность аденилатциклазы измеряли в клетках передней доли гипофиза крыс весом 150 г и показали 30% повышение, в сравнении с базисной линией при EC50=0,23 нм для пептида D-Ala-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-LysNH2, тогда как GHRP-6 (His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-LysNH2) приводил к инактивированию.
Нижеследующие примеры более подробно иллюстрируют настоящее изобретение.
ПРИМЕР 1
Синтез GAB-D-Mrp-D-Trp-Phe/Lys-NH2 (Mrp = 2-метилтриптофан)
Твердофазный синтез осуществляли с 9-флуоренилметилоксикарбонильными (Fmoc)-аминокислотами при подготовке смолы для упаковки колонки-реактора в соответствии с одним из нескольких способов, известным специалистам в данной области, поясненных примером в "Твердофазном синтезе пептидов" под редакцией A. Atherton and R.C. Sheppard, IRL press at Oxford University press, 1989. Защищенные аминокислоты представляют собой Fmoc-Lys(Fmoc)-Opfp (Opfp = пентафторфениловый эфир), Fmoc-Phe-Opfp, Fmoc-D-Trp-Opfp, Fmoc-D-2-Me-Trp-Opfp и Fmoc-GAB-Opfp (GAB = гамма-аминомасляная кислота). Альтернативно, реактивы Кастро, ВОР и РуВОР (сравни Le Nguen and Castro (1988), B: Химии пептидов 1987, с. 231-238. Фонд исследования белков, Осака; и Tetragedron Letters 31, 205 (1990)) также можно использовать, преимущественно как прямо присоединяющие реактивы.
Синтез GAB-D-Mrp-D-Trp-Phe/Lys-NH2 (Mrp = 2-метилтриптофан)
Твердофазный синтез осуществляли с 9-флуоренилметилоксикарбонильными (Fmoc)-аминокислотами при подготовке смолы для упаковки колонки-реактора в соответствии с одним из нескольких способов, известным специалистам в данной области, поясненных примером в "Твердофазном синтезе пептидов" под редакцией A. Atherton and R.C. Sheppard, IRL press at Oxford University press, 1989. Защищенные аминокислоты представляют собой Fmoc-Lys(Fmoc)-Opfp (Opfp = пентафторфениловый эфир), Fmoc-Phe-Opfp, Fmoc-D-Trp-Opfp, Fmoc-D-2-Me-Trp-Opfp и Fmoc-GAB-Opfp (GAB = гамма-аминомасляная кислота). Альтернативно, реактивы Кастро, ВОР и РуВОР (сравни Le Nguen and Castro (1988), B: Химии пептидов 1987, с. 231-238. Фонд исследования белков, Осака; и Tetragedron Letters 31, 205 (1990)) также можно использовать, преимущественно как прямо присоединяющие реактивы.
После отщепления и отделения, названный пептид выделяли очисткой в виде ацетатной соли. Степень очистки (ЖХВД): 98%, М.в. (М+Н+)=764,3 (М.в.расчетный=763,9).
ПРИМЕР 2
В соответствии с методикой, описанной в Примере 1, синтезировали и получили в виде ацетатных солей нижеследующие пептиды:
INIP-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2; степень очистки (ЖХВД)=99,0%,
М.в.(М+H+=790,4; расчетный = 790,0)
INIP-D-Mrp-D -β- Nal-Phe-Lys-NH2; степень очистки (ЖХВД)=96,5%,
М.в.(М+H+=801,4; расчетный = 801,0)
IMA-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2; степень очистки (ЖХВД)=99,2%, М.в.(М+H+= 786,5; расчетный = 786,8)
IMA-D-Mrp-D -β- Nal-Phe-Lys-NH2; степень очистки (ЖХВД)=97,3%, М.в. (М+H+=798,3; расчетный = 797,9)
GAB-D-Mrp-D -β- Nal-Phe-Lys-NH2;
4-(аминометил)циклогексанкарбонил-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
4-(aминометил)циклогексанкарбонил-D-Mrp-D -β- Nal-Phe-Lys-NH2;
D-Ala- D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-LysNH2;
D-Thr-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-LysNH2;
His-D-Mrp-Ala-Phe-D-Trp-LysNH2;
Tyr-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-LysNH2;
His-D-Mrp-Ala-TrpNH2;
D-Thr-D-Mrp-Ala-TrpNH2;
в которых Mrp представляет 2-метилтриптофан, a INIP, IMA и GAB представлены выше.
В соответствии с методикой, описанной в Примере 1, синтезировали и получили в виде ацетатных солей нижеследующие пептиды:
INIP-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2; степень очистки (ЖХВД)=99,0%,
М.в.(М+H+=790,4; расчетный = 790,0)
INIP-D-Mrp-D -β- Nal-Phe-Lys-NH2; степень очистки (ЖХВД)=96,5%,
М.в.(М+H+=801,4; расчетный = 801,0)
IMA-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2; степень очистки (ЖХВД)=99,2%, М.в.(М+H+= 786,5; расчетный = 786,8)
IMA-D-Mrp-D -β- Nal-Phe-Lys-NH2; степень очистки (ЖХВД)=97,3%, М.в. (М+H+=798,3; расчетный = 797,9)
GAB-D-Mrp-D -β- Nal-Phe-Lys-NH2;
4-(аминометил)циклогексанкарбонил-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2;
4-(aминометил)циклогексанкарбонил-D-Mrp-D -β- Nal-Phe-Lys-NH2;
D-Ala- D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-LysNH2;
D-Thr-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-LysNH2;
His-D-Mrp-Ala-Phe-D-Trp-LysNH2;
Tyr-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-LysNH2;
His-D-Mrp-Ala-TrpNH2;
D-Thr-D-Mrp-Ala-TrpNH2;
в которых Mrp представляет 2-метилтриптофан, a INIP, IMA и GAB представлены выше.
Claims (9)
1. Пептид, имеющий формулу I
A-D-Mrp-(Ala)n-B-С,
А - D - Thr - Нis, имидазолацетил, изонипекотил, 4-аминобутирил;
D - относится к декстроизомеру;
Mrp представляет собой 2-(С1-С3-алкил)триптофан;
n - 0 или 1;
В является D-Trp, D-β-Nal;
С представляет собой NН2, Рhe Lys NН2,
и их аддитивные соли фармацевтически приемлемых органических или неорганических кислот.
A-D-Mrp-(Ala)n-B-С,
А - D - Thr - Нis, имидазолацетил, изонипекотил, 4-аминобутирил;
D - относится к декстроизомеру;
Mrp представляет собой 2-(С1-С3-алкил)триптофан;
n - 0 или 1;
В является D-Trp, D-β-Nal;
С представляет собой NН2, Рhe Lys NН2,
и их аддитивные соли фармацевтически приемлемых органических или неорганических кислот.
2. Пептид по п. 1, в котором Mrp выбирают из 2-метилтриптофана, 2-этилтриптофана, 2-пропилтриптофана, 2-изопропилтриптофана.
3. Пептид по п.1, в котором Mrp представляет 2-метилтриптофан.
4. Пептид по п.1, в котором А представляет имидазолацетил, изонипекотил, 4-аминобутирил.
5. Пептид по п.1, выбранный из группы, включающей
имидазолацетил-D-Mrp-D-Trp-Рhe-Lys-NН2,
имидазолацетил-D-Mrp-D-β-Nal-Рhe-Lys-NН2,
изонипекотил-D-Mrp-D-Trp-Рhe-Lys-NН2,
изонипекотил-D-Mrp-D-β-Nal-Рhe-Lys-NН2,
4-аминобутирил-D-Mrp-D-Trp-Рhe-Lys-NН2,
4-аминобутирил-D-Mrp-D-β-Nal-Рhe-Lys-NН2,
4-аминобутирил-D-Mrp-D-β-Nal-NН2.
имидазолацетил-D-Mrp-D-Trp-Рhe-Lys-NН2,
имидазолацетил-D-Mrp-D-β-Nal-Рhe-Lys-NН2,
изонипекотил-D-Mrp-D-Trp-Рhe-Lys-NН2,
изонипекотил-D-Mrp-D-β-Nal-Рhe-Lys-NН2,
4-аминобутирил-D-Mrp-D-Trp-Рhe-Lys-NН2,
4-аминобутирил-D-Mrp-D-β-Nal-Рhe-Lys-NН2,
4-аминобутирил-D-Mrp-D-β-Nal-NН2.
6. Пептид по п.4, в котором Mrp представляет 2-метилтриптофан.
7. Пептиды общей формулы I по п.1, обладающие способностью стимулировать высвобождение гормона роста у животных.
8. Фармацевтическая композиция, проявляющая активность в отношении стимулирования высвобождения гормона роста у животных, включающая в качестве активного ингредиента пептид по пп.1 - 5 в эффективном количестве, причем этот пептид может необязательно находиться в смеси с носителями или наполнителями.
9. Композиция по п.8 в форме парентерального, интраназального, орального введения с контролируемым высвобождением для подкожного имплантирования.
Приоритет по пунктам:
27.09.94 - по п. 1: А - имидазолацетил, изонипекотил, 4-аминобутирил, D-Thr Нis; n = 0; В = D-Trp, D-β-Nal; п.5;
16.06.95 - по п. 1: n = 1, С = NН2, Рhe-Lys-NН2; пп.2 и 3; п.4: А - имидазолацетил; пп.7 и 8.
27.09.94 - по п. 1: А - имидазолацетил, изонипекотил, 4-аминобутирил, D-Thr Нis; n = 0; В = D-Trp, D-β-Nal; п.5;
16.06.95 - по п. 1: n = 1, С = NН2, Рhe-Lys-NН2; пп.2 и 3; п.4: А - имидазолацетил; пп.7 и 8.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI941954A IT1270021B (it) | 1994-09-27 | 1994-09-27 | "composti polipeptidici contenenti d-2-metiltriptofano aventi attivita'sull'aumento del camp intracellulare" |
| ITMI94A001954 | 1994-09-27 | ||
| ITMI95A001293 | 1995-06-16 | ||
| IT95MI001293A IT1276734B1 (it) | 1995-06-16 | 1995-06-16 | Composti polipeptidici contenenti d-2-alchiltriptofano in grado di promuovere la liberazione dell'ormone della |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU97107089A RU97107089A (ru) | 1999-05-20 |
| RU2157378C2 true RU2157378C2 (ru) | 2000-10-10 |
Family
ID=26331189
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU97107089/04A RU2157378C2 (ru) | 1994-09-27 | 1995-09-13 | Полипептидные соединения, содержащие d-2-алкилтриптофан, стимулирующий высвобождение гормона роста |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5795957A (ru) |
| EP (1) | EP0783521B8 (ru) |
| JP (1) | JP3810083B2 (ru) |
| KR (1) | KR100369105B1 (ru) |
| CN (1) | CN1121413C (ru) |
| AT (1) | ATE225806T1 (ru) |
| AU (1) | AU700066B2 (ru) |
| CA (1) | CA2201122A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ291798B6 (ru) |
| DE (1) | DE69528531T2 (ru) |
| DK (1) | DK0783521T3 (ru) |
| ES (1) | ES2186730T3 (ru) |
| HK (1) | HK1001207A1 (ru) |
| HU (1) | HU221481B (ru) |
| IL (1) | IL115381A (ru) |
| MX (1) | MX9702275A (ru) |
| PL (1) | PL181588B1 (ru) |
| PT (1) | PT783521E (ru) |
| RU (1) | RU2157378C2 (ru) |
| SK (1) | SK284550B6 (ru) |
| WO (1) | WO1996010040A1 (ru) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020111461A1 (en) | 1999-05-21 | 2002-08-15 | Todd C. Somers | Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues |
| US5798337A (en) * | 1994-11-16 | 1998-08-25 | Genentech, Inc. | Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues |
| IT1277113B1 (it) * | 1995-12-20 | 1997-11-04 | Romano Deghenghi | Composti oligopeptidici contenenti d-2-alchiltriptofano in grado di promuovere la liberazione dell'ormone della crescita |
| WO1999039730A1 (fr) * | 1998-02-09 | 1999-08-12 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparation a administration orale contenant des peptides favorisant la secretion d'hormone de croissance |
| US5932548A (en) * | 1998-06-03 | 1999-08-03 | Deghenghi; Romano | Lysine containing peptides for treatment of heart disease |
| US6696063B1 (en) * | 1998-12-30 | 2004-02-24 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Treatment of HIV-associated dysmorphia/dysmetabolic syndrome (HADDS) with or without lipodystrophy |
| US6211156B1 (en) * | 1999-11-10 | 2001-04-03 | Asta Medica A.G. | Peptides for treatment of erectile dysfunction |
| TWI331922B (en) | 2002-08-09 | 2010-10-21 | Ipsen Pharma Sas | Growth hormone releasing peptides |
| CA2575988C (en) | 2004-08-04 | 2014-02-18 | Brookwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof |
| GB0603295D0 (en) | 2006-02-18 | 2006-03-29 | Ardana Bioscience Ltd | Methods and kits |
| ES2718612T3 (es) | 2007-12-20 | 2019-07-03 | Evonik Corp | Procedimiento para preparar micropartículas que tienen un bajo volumen de disolvente residual |
| US9119832B2 (en) | 2014-02-05 | 2015-09-01 | The Regents Of The University Of California | Methods of treating mild brain injury |
| US20170121385A1 (en) | 2015-10-28 | 2017-05-04 | Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. | Methods of treating neurodegenerative conditions |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1080470A (en) * | 1963-12-31 | 1967-08-23 | Merck & Co Inc | Indole derivatives |
| US4411890A (en) * | 1981-04-14 | 1983-10-25 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
| US4226857A (en) * | 1979-03-30 | 1980-10-07 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
| US4223021A (en) * | 1979-03-30 | 1980-09-16 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
| US4228156A (en) * | 1979-03-30 | 1980-10-14 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
| US4223019A (en) * | 1979-03-30 | 1980-09-16 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
| US4223020A (en) * | 1979-03-30 | 1980-09-16 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
| US4224316A (en) * | 1979-03-30 | 1980-09-23 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
| US4228155A (en) * | 1979-03-30 | 1980-10-14 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
| US4228158A (en) * | 1979-03-30 | 1980-10-14 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
| US4228157A (en) * | 1979-03-30 | 1980-10-14 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
| US4410513A (en) * | 1981-12-28 | 1983-10-18 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
| JPS58501861A (ja) * | 1981-12-28 | 1983-11-04 | ベツクマン・インストルメンツ・インコ−ポレ−テツド | 下垂体成長ホルモン放出活性を有する合成ペプチド |
| US4410512A (en) * | 1981-12-28 | 1983-10-18 | Beckman Instruments, Inc. | Combinations having synergistic pituitary growth hormone releasing activity |
| US4725577A (en) * | 1985-04-25 | 1988-02-16 | Administrators Of The Tulane Educational Fund | Biologically active lysine containing octapeptides |
| US4839344A (en) * | 1987-06-12 | 1989-06-13 | Eastman Kodak Company | Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity |
| AU637316B2 (en) * | 1988-01-28 | 1993-05-27 | Eastman Kodak Company | Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity |
| DE3915361A1 (de) * | 1989-05-11 | 1990-11-15 | Merck Patent Gmbh | Cyclopeptide |
| IT1240643B (it) * | 1990-05-11 | 1993-12-17 | Mediolanum Farmaceutici Spa | Peptidi biologicamente attivi contenenti in catena 2-alchiltriptofano |
| EP0663834A4 (en) * | 1992-09-25 | 1996-01-24 | Smithkline Beecham Corp | GROWTH HORMONE RELEASING PEPTIDES. |
-
1995
- 1995-09-13 WO PCT/EP1995/003601 patent/WO1996010040A1/en active IP Right Grant
- 1995-09-13 RU RU97107089/04A patent/RU2157378C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-09-13 AT AT95932735T patent/ATE225806T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-13 MX MX9702275A patent/MX9702275A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-09-13 KR KR1019970701987A patent/KR100369105B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-09-13 CZ CZ1997914A patent/CZ291798B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-09-13 JP JP51131596A patent/JP3810083B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-13 ES ES95932735T patent/ES2186730T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-13 CA CA002201122A patent/CA2201122A1/en not_active Abandoned
- 1995-09-13 CN CN95195323A patent/CN1121413C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-13 EP EP95932735A patent/EP0783521B8/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-13 PT PT95932735T patent/PT783521E/pt unknown
- 1995-09-13 DK DK95932735T patent/DK0783521T3/da active
- 1995-09-13 DE DE69528531T patent/DE69528531T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-13 SK SK399-97A patent/SK284550B6/sk unknown
- 1995-09-13 HU HU9800136A patent/HU221481B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-09-13 AU AU35668/95A patent/AU700066B2/en not_active Ceased
- 1995-09-13 PL PL95319382A patent/PL181588B1/pl unknown
- 1995-09-20 US US08/530,853 patent/US5795957A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-21 IL IL11538195A patent/IL115381A/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-02 HK HK98100002A patent/HK1001207A1/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| R. Deghengi et. al. GH-Releasing activity of Hexarelin, a new growth Horutone Releasing peptide, in infaut adult Rats. Life Sciences. 1994, 54, N 18, p.1321 - 1328. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT783521E (pt) | 2003-02-28 |
| JPH10506114A (ja) | 1998-06-16 |
| DE69528531T2 (de) | 2003-06-05 |
| CZ291798B6 (cs) | 2003-05-14 |
| US5795957A (en) | 1998-08-18 |
| HK1001207A1 (en) | 1998-06-05 |
| SK39997A3 (en) | 1997-09-10 |
| IL115381A (en) | 2000-07-16 |
| CN1121413C (zh) | 2003-09-17 |
| PL319382A1 (en) | 1997-08-04 |
| KR100369105B1 (ko) | 2003-04-07 |
| DK0783521T3 (da) | 2003-01-27 |
| AU700066B2 (en) | 1998-12-17 |
| KR970706305A (ko) | 1997-11-03 |
| IL115381A0 (en) | 1995-12-31 |
| ES2186730T3 (es) | 2003-05-16 |
| EP0783521B1 (en) | 2002-10-09 |
| CZ91497A3 (en) | 1997-09-17 |
| ATE225806T1 (de) | 2002-10-15 |
| AU3566895A (en) | 1996-04-19 |
| CA2201122A1 (en) | 1996-04-04 |
| EP0783521B8 (en) | 2003-04-09 |
| MX9702275A (es) | 1997-06-28 |
| JP3810083B2 (ja) | 2006-08-16 |
| CN1158622A (zh) | 1997-09-03 |
| HU221481B (en) | 2002-10-28 |
| EP0783521A1 (en) | 1997-07-16 |
| HUT77525A (hu) | 1998-05-28 |
| WO1996010040A1 (en) | 1996-04-04 |
| DE69528531D1 (de) | 2002-11-14 |
| PL181588B1 (pl) | 2001-08-31 |
| SK284550B6 (sk) | 2005-06-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG62655B1 (bg) | Пептиди, способни да освобождават растежен хормон | |
| RU2157378C2 (ru) | Полипептидные соединения, содержащие d-2-алкилтриптофан, стимулирующий высвобождение гормона роста | |
| KR100369104B1 (ko) | 성장호르몬의유리를촉진하는2-알킬트립토판함유-올리고펩티드화합물 | |
| JP2000510453A (ja) | 成長ホルモン遊離特性を有する化合物 | |
| US6468974B1 (en) | Compounds having growth hormone releasing activity | |
| MXPA97002275A (en) | Polypeptidic compounds containing d-2 alkyltriptophan capable of promoting the hormone release of growth | |
| US5872100A (en) | Peptides containing D-2-Alkyl-Tryptophan | |
| US5807985A (en) | Oligopeptide compounds containing D-2-alkyltryptophan capable of promoting the release of growth hormone | |
| US5962409A (en) | Somatostatin-analogous cyclic peptides with inhibitory activity on growth hormone | |
| AU718192B2 (en) | Peptide derivatives | |
| LU85270A1 (fr) | Derives de gonadoliberine contenant un groupe beta-aspartyle,procede pour leur preparation et preparations pharmceutiques les contenant | |
| WO2005105828A1 (en) | Pseudopeptides growth hormone secretagogues | |
| ITMI941954A1 (it) | "composti polipeptidici contenenti d-2-metiltriptofano aventi attivita'sull'aumento del camp intracellulare" |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20080914 |