RU2151767C1 - Sulfonamides and pharmaceutical composition - Google Patents

Abstract

FIELD: organic chemistry, pharmacy. SUBSTANCE: invention relates to the novel sulfonamides of the general formula (I):

where R¹-R⁸, A and B have values given in the invention claim. Claimed compounds are inhibitors of endothelin and can be used for treatment of patients with diseases associated with endothelin activities, for example, hypertension and also to pharmaceutical compositions based on thereof. EFFECT: valuable curative properties of composition. 13 cl, 3 tbl, 77 ex

Description

Настоящее изобретение относится к новым сульфонамидам и их применению в качестве лекарств. В частности, изобретение относится к новым соединениям формулы

где R¹ обозначает фенил или фенил, замещенный галогеном, (C₁-C₇)алкилом, (C₁-C₇)алкоксигруппой, (C₁-C₇)алкилендиоксигруппой, карбоксилом или трифторметилом; или обозначает гетероциклил, выбранный из моно- или бициклических 5- или 6-членных гетероциклов с кислородом, азотом или серой в качестве гетероатома;
R² обозначает тетразолил, тетразолил, замещенный (C₁-C₇)алкилом, цианогруппу, карбоксил, (C₁-C₇)алкоксикарбонил, гидроксиметил, формил, карбамоил, тиокарбамоил, амидино- или гидроксиамидиногруппу;
R³ обозначает группу -O-(CR^aR^b)_n-OR⁹;
R⁴-R⁸ обозначают водород, (C₁-C₇)алкоксигруппу или галоген;
R⁹ обозначает водород, бензил, бензил, замещенный в фенильном кольце галогеном, (C₁-C₇)алкилом, (C₁-C₇)алкоксигруппой, (C₁-C₇)алкилендиоксигруппой, карбоксилом или трифторметилом; или обозначает группу -C(O)NHR¹⁰;
R¹⁰ обозначает (C₁-C₇)алкил, фенил, фенил, замещенный галогеном, (C₁-C₇)алкилом, (C₁-C₇)алкоксигруппой, (C₁-C₇)алкилендиоксигруппой, карбоксилом или трифторметилом; или обозначает пиридил или пиридил, замещенный одной или двумя (C₁-C₇)алкильными группами;
R^a и R^b обозначают водород или (C₁-C₇)алкил;
n равно 2, 3 или 4; и
A и B обозначают CH; или один из символов A или B обозначает азот, а другой обозначает CH; или
R² обозначает водород, а один из символов A или B обозначает N-оксид (N--->O), а другой обозначает CH, и
к фармацевтически приемлемым солям соединений формулы I.The present invention relates to new sulfonamides and their use as drugs. In particular, the invention relates to new compounds of the formula

where R ¹ is phenyl or phenyl substituted with halogen, (C ₁ -C ₇ ) alkyl, (C ₁ -C ₇ ) alkoxy, (C ₁ -C ₇ ) alkylenedioxy, carboxyl or trifluoromethyl; or is heterocyclyl selected from mono- or bicyclic 5- or 6-membered heterocycles with oxygen, nitrogen, or sulfur as the heteroatom;
R ² is tetrazolyl, tetrazolyl substituted with (C ₁ -C ₇ ) alkyl, cyano, carboxyl, (C ₁ -C ₇ ) alkoxycarbonyl, hydroxymethyl, formyl, carbamoyl, thiocarbamoyl, amidino or hydroxyamidino;
R ³ represents a group —O— (CR ^a R ^b ) _n —OR ⁹ ;
R ⁴ -R ⁸ are hydrogen, (C ₁ -C ₇ ) alkoxy or halogen;
R ⁹ is hydrogen, benzyl, benzyl substituted on the phenyl ring with halogen, (C ₁ -C ₇ ) alkyl, (C ₁ -C ₇ ) alkoxy, (C ₁ -C ₇ ) alkylenedioxy, carboxyl or trifluoromethyl; or represents a group —C (O) NHR ¹⁰ ;
R ¹⁰ is (C ₁ -C ₇ ) alkyl, phenyl, phenyl substituted with halogen, (C ₁ -C ₇ ) alkyl, (C ₁ -C ₇ ) alkoxy, (C ₁ -C ₇ ) alkylenedioxy, carboxyl or trifluoromethyl; or is pyridyl or pyridyl substituted with one or two (C ₁ -C ₇ ) alkyl groups;
R ^a and R ^b are hydrogen or (C ₁ -C ₇ ) alkyl;
n is 2, 3 or 4; and
A and B are CH; or one of the symbols A or B is nitrogen and the other is CH; or
R ² is hydrogen, and one of the symbols A or B is N-oxide (N ---> O) and the other is CH, and
to pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula I.

Примерами фрагментов моно- или бициклических 5- или 6-членных гетероциклов с кислородом, азотом или серой в качестве гетероатома являются такие фрагменты, как 2- и 3-фурил, 2-, 4- и 5-пиримидинил, 2-, 3- и 4-пиридил, 1,2- и 1,4-диазинил, 2- и 3-тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, бензофуранил, бензтиенил, пуринил, хинолил, изохинолил и хиназолил, причем эти фрагменты могут быть замещены, например, одной или двумя (C₁-C₇)алкильными группами. Предпочтительными являются пиридил или пиридил, замещенный одной или двумя (C₁-C₇)алкильными группами.Examples of fragments of mono- or bicyclic 5- or 6-membered heterocycles with oxygen, nitrogen or sulfur as the heteroatom are fragments such as 2- and 3-furyl, 2-, 4- and 5-pyrimidinyl, 2-, 3- and 4-pyridyl, 1,2- and 1,4-diazinyl, 2- and 3-thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, benzofuranyl, benzthienyl, purinyl, quinolyl, isoquinolyl and quinazolyl, and these fragments can be substituted, for example, with one or two (C ₁ -C ₇ ) alkyl groups. Preferred are pyridyl or pyridyl substituted with one or two (C ₁ -C ₇ ) alkyl groups.

Понятие "(C₁-C₇)", используемое в данном описании, обозначает группы с 1-7, предпочтительно с 1-4 атомами углерода. Алкильные и алкоксигруппы могут иметь прямую или разветвленную цепь. Примерами таких алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил. Галоген обозначает фтор, хлор, бром и йод, причем предпочтительным является хлор.The term "(C ₁ -C ₇ )", as used in this description, refers to groups with 1-7, preferably with 1-4 carbon atoms. Alkyl and alkoxy groups may have a straight or branched chain. Examples of such alkyl groups are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec- and tert-butyl. Halogen is fluoro, chloro, bromo and iodo, with chloro being preferred.

Предпочтительная группа соединений формулы I включает таковые, в которых A и B обозначают CH или один из символов A и B обозначает азот. R¹ предпочтительно обозначает фенильную группу, которая является моно- или дизамещенной, или пиридильную группу, которая является монозамещена (C₁-C₇)алкилом, наиболее предпочтительно 2-пиридильную группу, замещенную (C₁-C₇)алкилом. R² предпочтительно обозначает тетразолильную группу. R³ предпочтительно обозначает -O(CH₂)_nOH, -O(CH₂)_nO-бензил или -O(CH₂)_nOC(O)NHR¹⁰, где R¹⁰ обозначает пиридил, особенно предпочтительно 2-пиридил. n предпочтительно равно 2. Среди этих соединений наибольший интерес представляют собой таковые, в которых R⁴ обозначает (C₁-C₇)алкоксигруппу, а R⁵-R⁸ обозначают водород; или R⁴ обозначает галоген, R⁷ обозначает (C₁-C₇)алкоксигруппу, а R⁵, R⁶ и R⁸ обозначают водород; A обозначает азот и B обозначает CH.A preferred group of compounds of formula I includes those in which A and B are CH or one of the symbols A and B is nitrogen. R ¹ preferably represents a phenyl group which is mono- or disubstituted, or a pyridyl group which is monosubstituted by (C ₁ -C ₇ ) alkyl, most preferably a 2-pyridyl group substituted by (C ₁ -C ₇ ) alkyl. R ^{2 is} preferably a tetrazolyl group. R ^{3 is} preferably —O (CH ₂ ) _n OH, —O (CH ₂ ) _n O-benzyl or —O (CH ₂ ) _n OC (O) NHR ¹⁰ , where R ¹⁰ is pyridyl, particularly preferably 2-pyridyl. n is preferably equal to 2. Among these compounds, those of greatest interest are those in which R ⁴ is a (C ₁ -C ₇ ) alkoxy group and R ⁵ -R ⁸ is hydrogen; or R ⁴ is halogen, R ⁷ is a (C ₁ -C ₇ ) alkoxy group, and R ⁵ , R ⁶ and R ⁸ are hydrogen; A is nitrogen and B is CH.

В EP-A-0510526 и EP-A-0526708 описаны сульфонамиды, обладающие эндотелин-ингибирующей активностью. EP-A-0510526 and EP-A-0526708 describe sulfonamides having endothelin inhibitory activity.

Соединения формулы I могут быть получены
а) взаимодействием соединения формулы II

где R¹² обозначает 3- или 4-цианфенил или N-оксид 2- или 4-пиридила, Hal обозначает галоген, а остальные символы имеют значения, указанные выше, с соединением формулы MO-(CR^aR^b)_n-OR⁹¹, где M обозначает щелочной металл, R⁹¹ обозначает водород, бензил или бензил, замещенный в фенильном кольце галогеном, (C₁-C₇)алкилом, (C₁-C₇)алкоксигруппой, (C₁-C₇)алкилендиоксигруппой, карбоксилом или трифторметилом, и R^a, R^b и n имеют значения, указанные выше; или
б) взаимодействием соединения формулы III

где R¹¹ обозначает N-оксид 2- или 4-пиридила, а остальные символы имеют значения, указанные выше, с триалкилсилилцианидом и триалкиламином; или
в) взаимодействием соединения формулы I, в котором R² обозначает цианогруппу, а остальные символы имеют значения, указанные выше, с азидом в присутствии апротонной кислоты Льюиса; или
г) превращением соединения формулы I, в котором R² обозначает цианогруппу, а остальные символы имеют значения, указанные выше, путем взаимодействия с алкоголятом щелочного металла, а затем с гидразином в соответствующий амидразон с последующей его обработкой нитритом и кислотой; или
д) взаимодействием соединения формулы I, в котором R⁹ обозначает водород, с изоцианатом формулы R¹⁰NCO; или
е) трансформированием цианогруппы соединения формулы I, в котором R² обозначает цианогруппу, а остальные символы имеют значения, указанные выше, в амидиногруппу, карбамоил, тиокарбамоил, (C₁-C₇)алкоксикарбонил, карбоксил, гидроксиметил, формил или гидроксиамидиногруппу; или
ж) алкилированием тетразолильной группы соединения формулы I, в котором R² обозначает тетразолил и R⁹ обозначает бензил, бензил, замещенный в фенильном кольце галогеном, (C₁-C₇)алкилом, (C₁-C₇)алкоксигруппой, (C₁-C₇)алкилендиоксигруппой, карбоксилом или трифторметилом; и удалением гидроксизащитной группы в продукте реакции;
и при необходимости превращением полученного соединения формулы I в соль.The compounds of formula I can be obtained
a) the interaction of the compounds of formula II

where R ¹² is 3- or 4-cyanophenyl or N- oxide of 2- or 4-pyridyl, Hal is halogen, and the remaining symbols are as defined above with the compound of the formula MO- (CR ^a R ^b ) _n -OR ⁹¹ , where M is an alkali metal, R ⁹¹ is hydrogen, benzyl or benzyl substituted on the phenyl ring with halogen, (C ₁ -C ₇ ) alkyl, (C ₁ -C ₇ ) alkoxy, (C ₁ -C ₇ ) alkylenedioxy, carboxyl or trifluoromethyl, and R ^a , R ^b and n are as defined above; or
b) the interaction of the compounds of formula III

where R ¹¹ denotes the N-oxide of 2- or 4-pyridyl, and the remaining symbols have the meanings indicated above, with trialkylsilyl cyanide and trialkylamine; or
c) the interaction of the compounds of formula I, in which R ² denotes a cyano group, and the remaining symbols have the meanings indicated above, with azide in the presence of aprotic Lewis acid; or
g) the conversion of the compounds of formula I, in which R ² denotes a cyano group, and the remaining symbols have the meanings indicated above, by interaction with an alkali metal alcoholate and then with hydrazine into the corresponding amidrazone, followed by treatment with nitrite and acid; or
d) reacting a compound of formula I in which R ⁹ is hydrogen with an isocyanate of formula R ¹⁰ NCO; or
f) transforming a cyano group of a compound of formula I in which R ² denotes a cyano group and the remaining symbols have the meanings given above into an amidino group, carbamoyl, thiocarbamoyl, (C ₁ -C ₇ ) alkoxycarbonyl, carboxyl, hydroxymethyl, formyl or hydroxyamidino group; or
g) by alkylating a tetrazolyl group of a compound of formula I in which R ² is tetrazolyl and R ⁹ is benzyl, benzyl substituted on the phenyl ring with halogen, (C ₁ -C ₇ ) alkyl, (C ₁ -C ₇ ) alkoxy, (C ₁ -C ₇ ) alkylenedioxy, carboxyl or trifluoromethyl; and removing the hydroxy protecting group in the reaction product;
and optionally converting the resulting compound of formula I to a salt.

Взаимодействие соединения формулы II с соединением формулы MO-(CR^aR^b)_n-OR⁹¹ (вариант а)) обычно осуществляют с использованием в качестве растворителя гликоля, соответствующего этому соединению, например, этиленгликоля, когда n равно 2 и R^a и R^b обозначают водород. Щелочной металл M предпочтительно обозначает натрий, а Hal предпочтительно обозначает хлор. Реакцию обычно осуществляют при нагревании, например, до температуры 40-100^oC. В соответствии с этим вариантом способа получают соединения формулы I, в которых R² обозначает цианогруппу, а A и B обозначают CH; или R² обозначает водород, один из символов A или B обозначает N-оксид, а другой обозначает CH, и R⁹ обозначает радикал R⁹¹, указанный выше, и остальные символы имеют указанные значения.The interaction of the compounds of formula II with the compound of the formula MO- (CR ^a R ^b ) _n -OR ⁹¹ (variant a)) is usually carried out using, as a solvent, the glycol corresponding to this compound, for example, ethylene glycol, when n is 2 and R ^a and R ^b are hydrogen. The alkali metal M is preferably sodium, and Hal is preferably chlorine. The reaction is usually carried out by heating, for example, to a temperature of 40-100 ^o C. In accordance with this variant of the method receive compounds of formula I, in which R ² denotes a cyano group, and A and B are CH; or R ² is hydrogen, one of the symbols A or B is N-oxide, and the other is CH, and R ⁹ is the radical R ⁹¹ above, and the remaining symbols have the indicated meanings.

В варианте б) N-оксид формулы II предпочтительно подвергают взаимодействию с триметилсилилцианидом и триэтиламином. Реакцию обычно осуществляют в ацетонитриле при нагревании реакционной смеси до температуры дефлегмации. В соответствии с этим вариантом способа получают соединения формулы I, в которых R² обозначает цианогруппу, один из символов A и B обозначает азот, а другой обозначает CH, и остальные символы имеют указанные значения.In embodiment b), the N-oxide of formula II is preferably reacted with trimethylsilyl cyanide and triethylamine. The reaction is usually carried out in acetonitrile by heating the reaction mixture to reflux. In accordance with this variant of the method, compounds of the formula I are obtained in which R ² is a cyano group, one of the symbols A and B is nitrogen, and the other is CH, and the remaining symbols have the indicated meanings.

В варианте в) могут применяться в качестве азида, например, азид натрия, гуанидинийазид или триметилсилилазид. В качестве кислот Льюиса могут применяться соли аммония, например, хлорид аммония. Реакция может быть осуществлена в апротонном полярном растворителе, таком, как диметилформамид или диметилсульфоксид, обычно при нагревании, например, до температуры 60-100^oC.In option c), for example, sodium azide, guanidinium azide or trimethylsilyl azide can be used as an azide. Ammonium salts, for example, ammonium chloride, can be used as Lewis acids. The reaction can be carried out in an aprotic polar solvent, such as dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, usually by heating, for example, to a temperature of 60-100 ^o C.

Взаимодействие соединения формулы I, в котором R² обозначает цианогруппу, с гидразином в соответствии с вариантом г) осуществляют с помощью иминоэфира, из которого с использованием избытка гидразина получают амидразон, т.е. соединение, соответствующее таковому формулы I, в котором R² обозначает -CH(NH)NHNH₂. Амидразон путем нитрозирования превращают в иминоазид, который спонтанно циклизуется до тетразола. В соответствии с вариантами в) и г) получают соединения формулы I, в которых R² обозначает тетразолил, а остальные символы имеют указанные значения.The interaction of the compounds of formula I, in which R ² denotes a cyano group, with hydrazine in accordance with variant d) is carried out using an iminoether, from which amidrazone is obtained from an excess of hydrazine, i.e. a compound corresponding to that of formula I, wherein R ² is —CH (NH) NHNH ₂ . Amidrazone is converted by nitrosation into iminoazide, which spontaneously cyclizes to tetrazole. In accordance with options c) and d), compounds of the formula I are obtained in which R ² is tetrazolyl and the remaining symbols have the indicated meanings.

Взаимодействие в соответствии с вариантом д) может быть осуществлено методом, хорошо известным для получения карбаматов из спиртов и изоцианатов, например, в пригодном безводном органическом растворителе, например, в углеводороде, таком, как толуол, обычно при нагревании. Изоцианаты могут быть получены in situ, например, из азида формулы R¹⁰CON₃, путем термической перегруппировки. В соответствии со способом по этому варианту получают соединения формулы I, в которых R⁹ обозначает группу -C(O)NHR¹⁰, а остальные символы имеют указанные значения.The interaction in accordance with option e) can be carried out by a method well known for the preparation of carbamates from alcohols and isocyanates, for example, in a suitable anhydrous organic solvent, for example, in a hydrocarbon such as toluene, usually by heating. Isocyanates can be obtained in situ, for example, from an azide of the formula R ¹⁰ CON ₃ , by thermal rearrangement. In accordance with the method of this embodiment, compounds of formula I are obtained in which R ⁹ is a —C (O) NHR ¹⁰ group and the remaining symbols have the indicated meanings.

Трансформирование цианогруппы R² соединения формулы I в амидиногруппу, карбамоил, тиокарбамоил, (низший)алкоксикарбонил, карбоксил, гидроксиметил, формил или гидроксиамидиногруппу в соответствии с вариантом е) может быть осуществлено методом, хорошо известным для таких превращений. Например, цианогруппа может быть превращена путем обработки алкоголятом щелочного металла, например, метилатом натрия в метаноле, в иминоэфир (т.е. группу C(NH)OCH₃), которая может быть превращена in situ путем обработки соляной кислотой в алкилкарбоксилат (например, в группу -COOCH₃), который может быть омылен до карбоновой кислоты при обработке спиртовым раствором щелочи. Альтернативно этому иминоэфир, полученный in situ, может быть превращен путем обработки хлоридом аммония в метаноле в соответствующее амидиносоединение (R² обозначает амидиногруппу), которое затем может быть превращено обработкой водным раствором щелочи и последующим подкислением в соответствующее карбамоильное соединение (R² обозначает -C(O)NH₂). Обработкой иминоэфира, полученного in situ, гидроксиламином и водным раствором ацетата натрия могут быть получены соответствующие гидроксиамидиновые соединения (R² обозначает -C(NH)NHOH). Карбоксильная группа может быть восстановлена при обработке восстановителями, такими, как дигидробис(2-метоксиэтокси)алюминат натрия в толуоле, до гидроксиметильной группы, которая в свою очередь может быть окислена до формильной группы при обработке окислителями, такими, как диоксид марганца. При такой последовательности реакций R³ не может содержать гидроксильной группы, т.е. R⁹ не может обозначать водород, но может обозначать, например, бензил.Transformation of the cyano group R ^{2 of a} compound of formula I into an amidino group, carbamoyl, thiocarbamoyl, (lower) alkoxycarbonyl, carboxyl, hydroxymethyl, formyl or hydroxyamidino group in accordance with embodiment e) can be carried out by a method well known for such transformations. For example, a cyano group can be converted by treatment with an alkali metal alcoholate, for example sodium methoxide in methanol, to an iminoether (i.e., C (NH) OCH ₃ group), which can be converted in situ by treatment with hydrochloric acid to an alkyl carboxylate (e.g. to the group —COOCH ₃ ), which can be saponified to a carboxylic acid when treated with an alcohol solution of alkali. Alternatively, the imino ester obtained in situ can be converted by treatment with ammonium chloride in methanol to the corresponding amidino compound (R ² is an amidino group), which can then be converted by treatment with an aqueous alkali solution and subsequent acidification into the corresponding carbamoyl compound (R ² is —C ( O) NH ₂ ). By treating the imino ester obtained in situ with hydroxylamine and an aqueous solution of sodium acetate, the corresponding hydroxyamidine compounds (R ² is —C (NH) NHOH) can be obtained. The carboxyl group can be reduced by treatment with reducing agents, such as dihydrobis (2-methoxyethoxy) sodium aluminate in toluene, to a hydroxymethyl group, which in turn can be oxidized to the formyl group by treatment with oxidizing agents such as manganese dioxide. In this reaction sequence, R ³ cannot contain a hydroxyl group, i.e. R ⁹ cannot denote hydrogen, but can denote, for example, benzyl.

Алкилирование соединения формулы I в соответствии с вариантом ж) может быть осуществлено хорошо известным методом, например, путем обработки (низший)алкилгалогенидом в присутствии основания, такого, как трет-бутилат калия, в тетрагидрофуране, причем полученная таким образом смесь 1- и 2-(низший)алкилтетразолильных соединений формулы I может быть разделена хорошо известным способом, например, хроматографией. Приемлемые гидроксизащитные группы представляют собой, например, алкилсилильные защитные группы, такие, как диметил-трет-бутилсилил и тетрагидропиранил, которые могут быть введены в продукт реакции и удалены из него хорошо известным способом. В соответствии с вариантом ж) соответственно получают соединения формулы I, в которых R² представляет собой (низший)алкилтетразолильную группу, а R⁹ обозначает водород.Alkylation of the compound of formula I in accordance with g) can be carried out by a well-known method, for example, by treatment with a (lower) alkyl halide in the presence of a base such as potassium tert-butylate in tetrahydrofuran, the mixture thus obtained of 1- and 2- the (lower) alkyltetrazolyl compounds of the formula I can be separated by a well-known method, for example, chromatography. Suitable hydroxy protecting groups are, for example, alkyl silyl protecting groups, such as dimethyl tert-butyl silyl and tetrahydropyranyl, which can be introduced into and removed from the reaction product in a manner known per se. In accordance with embodiment g), respectively, compounds of formula I are obtained in which R ² represents a (lower) alkyltetrazolyl group and R ⁹ represents hydrogen.

Соединения формулы I, содержащие карбоксильную или тетразолильную группу, могут быть превращены хорошо известным способом в фармацевтически приемлемые соли, например, в соли щелочных металлов, такие, как соли Na и K, или соли щелочно-земельных металлов, такие, как соли Ca или Mg, или соли аминов, такие, как моноэтаноламин. Compounds of formula I containing a carboxyl or tetrazolyl group can be converted into pharmaceutically acceptable salts, for example alkali metal salts, such as Na and K salts, or alkaline earth metal salts, such as Ca or Mg salts, in a well-known manner. or amine salts such as monoethanolamine.

Соединения, которые применяют в качестве исходных продуктов, в том случае, если они не являются известными или их получение не описано в настоящем описании, могут быть получены по аналогии с известными методами или по методам, описанным ниже. Compounds that are used as starting materials, if they are not known or their preparation is not described in the present description, can be obtained by analogy with known methods or by the methods described below.

Представленные выше соединения формулы I являются ингибиторами рецептора эндотелина. Следовательно, они могут применяться для лечения заболеваний, связанных с активностями эндотелина, прежде всего болезней кровеносной системы, таких, как гипертензия, ишемия, сужение кровеносных сосудов, стенокардия. The above compounds of formula I are endothelin receptor inhibitors. Therefore, they can be used to treat diseases associated with endothelin activities, especially diseases of the circulatory system, such as hypertension, ischemia, narrowing of blood vessels, angina pectoris.

Соединения формулы I обладают избирательным ингибирующим действием по отношению к рецепторам эндотелина, что может быть проиллюстрировано с помощью описанных ниже методов тестирования. The compounds of formula I have a selective inhibitory effect on endothelin receptors, which can be illustrated using the test methods described below.

I. Ингибирование связывания эндотелина с рекомбинантными ET_A-рецепторами
кДНК, кодирующую ET_A-рецепторы плаценты человека, клонировали (M. Adachi, Y. -Y. Yang, Y. Furuichi и C. Miyamoto, BBRC 180, 1265-1272) и экспрессировали в системе бакуловирус-клетка насекомого. Из ферментера объемом 23 л путем центрифугирования (3000 • g, 15 минут, 4^oC) через 60 часов после заражения выделяют клетки насекомого, зараженные бакуловирусом, ресуспендируют в трис-буфере (5 мМ, pH 7,4, 1 мМ MgCl₂) и вновь центрифугируют. После дополнительного ресуспендирования и центрифугирования клетки суспендируют в 800 мл того же самого буфера и лиофилизируют при -120^oC. При оттаивании суспензии в этой гипотонической буферной смеси происходит дезинтеграция клеток. После повторного цикла лиофилизация/оттаивание суспензию гомогенизируют и центрифугируют (25000 • g, 15 минут, 4^oC). После суспендирования в трис-буфере (75 мМ, pH 7,4, 25 мМ MgCl₂, 250 мМ сахароза) аликвоты объемом 1 мл (содержание протеина приблизительно 3,5 мг/мл) хранят при -85^oC.I. Inhibition of the binding of endothelin to recombinant ET _A receptors
cDNA encoding human placenta ET _A receptors was cloned (M. Adachi, Y.-Y. Yang, Y. Furuichi and C. Miyamoto, BBRC 180, 1265-1272) and expressed in an insect baculovirus-cell system. From a 23 L fermenter by centrifugation (3000 x g, 15 minutes, 4 ^° C) 60 hours after infection, insect cells infected with baculovirus were isolated, resuspended in Tris buffer (5 mM, pH 7.4, 1 mM MgCl ₂ ) and centrifuged again. After additional resuspension and centrifugation, the cells are suspended in 800 ml of the same buffer and lyophilized at -120 ^° C. When the suspension is thawed in this hypotonic buffer mixture, the cells are disintegrated. After a repeated lyophilization / thawing cycle, the suspension is homogenized and centrifuged (25000 x g, 15 minutes, 4 ^° C). After suspension in Tris buffer (75 mM, pH 7.4, 25 mM MgCl ₂ , 250 mM sucrose), 1 ml aliquots (protein content of approximately 3.5 mg / ml) were stored at -85 ^° C.

Для анализа связывания лиофилизированные препараты мембраны подвергают оттаиванию и после центрифугирования при 20^oC и 25000 g в течение 10 минут ресуспендируют в буфере для анализа (50 мМ трис-буфер, pH 7,4, содержащий 25 мМ MnCl₂, 1 мМ ЭДТК и 0,5%-ный бычий сывороточный альбумин). 100 мкл этой суспензии мембран, содержащей 5 мкг протеина, инкубируют с 50 мкл ¹²⁵I-эндотелина (удельная активность 2200 Ки/ммоль) в буфере для анализа (25000 импульсов в минуту, конечная концентрация 20 пМ) и со 100 мкл буфера для анализа, содержащего различные концентрации тестируемого соединения. Инкубацию осуществляют при 20^oC в течение 2 часов или при 4^oC в течение 24 часов. Разделение свободных и связанных с мембраной радиолигандов осуществляют путем фильтрации через стекловолоконный фильтр. Ингибирующая активность соединений формулы I, определенная с использованием этого метода тестирования, приведена в таблице 1 в виде IC₅₀, т.е. в виде концентрации [нМ], которая необходима для 50%-ного ингибирования специфического связывания ¹²⁵I-эндотелина.For binding analysis, lyophilized membrane preparations are thawed and, after centrifugation at 20 ^° C and 25,000 g, resuspended for 10 minutes in assay buffer (50 mM Tris buffer, pH 7.4, containing 25 mM MnCl ₂ , 1 mM EDTA and 0 5% bovine serum albumin). 100 μl of this suspension of membranes containing 5 μg of protein are incubated with 50 μl of ¹²⁵ I-endothelin (specific activity 2200 Ci / mmol) in the analysis buffer (25000 pulses per minute, final concentration of 20 pM) and with 100 μl of analysis buffer, containing various concentrations of the test compound. Incubation is carried out at 20 ^o C for 2 hours or at 4 ^o C for 24 hours. The separation of free and membrane-bound radioligands is carried out by filtration through a glass fiber filter. The inhibitory activity of the compounds of formula I, determined using this test method, is shown in Table 1 as IC ₅₀ , i.e. as the concentration [nM], which is necessary for 50% inhibition of specific binding of ¹²⁵ I-endothelin.

II. Ингибирование вызываемых эндотелином сокращений в выделенных кольцах аорты крысы
Кольца длиной 5 мм отрезали от грудной аорты взрослых крыс линии Wistar-Kyoto. Эндотелий удаляли путем осторожного стирания внутренней поверхности. Каждое кольцо погружали при 37^oC в 10 мл раствора Кребса-Хенселейта в отдельную ванну, которую насыщали газом с составом 95% O₂ и 5% CO₂. Измеряли изометрическое растяжение колец. Кольца предварительно растягивали с силой натяжения 3 г. После инкубации в течение 10 минут с тестируемым соединением или с носителем добавляли кумулятивные дозы эндотелина-1. Активность тестируемого соединения оценивали по наблюдаемому смещению вправо кривой доза-активность эндотелина-1 в присутствии различных концентраций антагониста. Это смещение вправо (или "отношение доз", ОД) соответствует коэффициенту изменения значений EC₅₀ эндотелина-1 в присутствии и при отсутствии антагониста, где значение EC₅₀ соответствует концентрации эндотелина, необходимой для сокращения ткани на половину от максимального.II. Inhibition of endothelin-induced contractions in isolated rat aortic rings
Rings 5 mm long were cut off from the thoracic aorta of adult Wistar-Kyoto rats. The endothelium was removed by carefully erasing the inner surface. Each ring was immersed at 37 ^° C in 10 ml of Krebs-Henseleit solution in a separate bath, which was saturated with gas with a composition of 95% O ₂ and 5% CO ₂ . The isometric ring tension was measured. The rings were pre-stretched with a tension force of 3 g. After incubation for 10 minutes with a test compound or with a carrier, cumulative doses of endothelin-1 were added. The activity of the test compound was evaluated by the observed shift to the right of the dose-activity curve of endothelin-1 in the presence of different concentrations of the antagonist. This shift to the right (or "dose ratio", OD) corresponds to the coefficient of change of the EC ₅₀ values of endothelin-1 in the presence and absence of an antagonist, where the EC ₅₀ value corresponds to the concentration of endothelin necessary to reduce tissue by half the maximum.

Соответствующее значение pA₂, которое является мерой активности тестируемого соединения, определяли по "отношению доз" ОД для каждой отдельной кривой доза-активность с использованием компьютерной программы на основе следующего уравнения:
pA₂ = log (ОД-1) - log (концентрация антагониста)
Значение EC₅₀ эндотелина при отсутствии тестируемых соединений составляет 0,3 нМ.The corresponding pA ₂ value, which is a measure of the activity of the test compound, was determined by the "dose ratio" OD for each individual dose-activity curve using a computer program based on the following equation:
pA ₂ = log (OD-1) - log (antagonist concentration)
The EC ₅₀ value of endothelin in the absence of test compounds is 0.3 nM.

Значения pA₂, полученные для соединений формулы I, приведены в таблице 2.The pA ₂ values obtained for the compounds of formula I are shown in table 2.

Вследствие своей способности ингибировать связывание эндотелина соединения формулы I могут применяться в качестве лекарств для лечения нарушений, связанных с повышением частоты сужения кровеносных сосудов. Примерами таких нарушений являются высокое кровяное давление, коронарные нарушения, сердечная недостаточность, почечная и миокардиальная ишемия, почечная недостаточность, диализ, церебральная ишемия, церебральный инфаркт, мигрень, субарахноидное кровоизлияние, синдром Рейно и высокое легочное давление. Они также могут применяться при атеросклерозе, для предупреждения рестеноза после вызванного катетером расширения сосудов, воспалениях, язвах желудка и двенадцатиперстной кишки, язве cruris, сепсисе, вызванном грамотрицательными бактериями, шоке, гломерунефрите, почечной колике, глаукоме, астме, при лечении и в профилактике осложнений при диабете и осложнений при введении циклоспорина, а также при других нарушениях, связанных с активностями эндотелина. Due to their ability to inhibit the binding of endothelin, the compounds of formula I can be used as drugs for the treatment of disorders associated with an increase in the frequency of narrowing of blood vessels. Examples of such disorders are high blood pressure, coronary disorders, heart failure, renal and myocardial ischemia, renal failure, dialysis, cerebral ischemia, cerebral infarction, migraine, subarachnoid hemorrhage, Raynaud's syndrome and high pulmonary pressure. They can also be used for atherosclerosis, to prevent restenosis after catheter-induced vasodilation, inflammation, gastric and duodenal ulcers, cruris ulcer, gram-negative bacteria sepsis, shock, glomerulonephritis, renal colic, glaucoma, asthma, treatment and prevention with diabetes and complications with the introduction of cyclosporine, as well as with other disorders associated with the activities of endothelin.

Соединения формулы I могут вводиться орально, ректально, парентерально, например, внутривенно, внутримышечно, подкожно, подоболочечно или трансдермально, или подъязычно либо в виде глазных препаратов или в виде аэрозоля. Примерами форм применения являются капсулы, таблетки, суспензии или растворы для орального введения, суппозитории, растворы для инъекций, глазные капли, мази или растворы в виде аэрозолей. The compounds of formula I can be administered orally, rectally, parenterally, for example, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, subshell or transdermally, or sublingually, either as ophthalmic preparations or as an aerosol. Examples of application forms are capsules, tablets, suspensions or solutions for oral administration, suppositories, solutions for injection, eye drops, ointments or solutions in the form of aerosols.

Предпочтительной формой применения является внутривенное, внутримышечное или оральное введение. Дозы, при которых соединения формулы I вводят в эффективных количествах, зависят от природы конкретного действующего вещества, возраста и потребностей пациента и способа введения. В целом допускаются дозы приблизительно от 0,1 до 100 мг/кг веса тела в день. Препараты, содержащие соединения формулы I, могут включать инертные добавки или добавки, также являющиеся фармакодинамически активными. Таблетки или гранулы, например, могут содержать ряд связующих веществ, наполнителей, носителей или растворителей. Жидкие препараты могут представлять собой, например, форму стерильного смешивающегося с водой раствора. Капсулы помимо действующего вещества могут содержать наполнитель или загуститель. Кроме того, также могут присутствовать улучшающие вкус добавки, а также вещества, обычно применяемые в качестве консервантов, стабилизаторов, сохраняющих влагу, и эмульгирующих агентов, а также соли для изменения осмотического давления, буферы и другие добавки. A preferred form of administration is intravenous, intramuscular or oral administration. Doses at which the compounds of formula I are administered in effective amounts depend on the nature of the particular active ingredient, the age and needs of the patient, and the route of administration. In general, doses of about 0.1 to 100 mg / kg body weight per day are allowed. Preparations containing compounds of the formula I may include inert additives or those also pharmacodynamically active. Tablets or granules, for example, may contain a number of binders, excipients, carriers or solvents. Liquid formulations may, for example, be in the form of a sterile water miscible solution. Capsules in addition to the active substance may contain a filler or thickener. In addition, taste enhancing additives may also be present, as well as substances commonly used as preservatives, moisture preserving stabilizers and emulsifying agents, as well as salts for varying the osmotic pressure, buffers and other additives.

Ранее указанные носители и растворители могут включать органические или неорганические вещества, например, воду, желатин, лактозу, крахмал, стеарат магния, тальк, гуммиарабик, полиалкиленгликоли и т.п. Необходимо, чтобы все адъюванты, применяемые при производстве препаратов, являлись нетоксичными. The previously mentioned carriers and solvents may include organic or inorganic substances, for example, water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, gum arabic, polyalkylene glycols and the like. It is necessary that all adjuvants used in the manufacture of drugs are non-toxic.

Ниже изобретение более подробно проиллюстрировано на примерах. В этих примерах ДМФ обозначает диметилформамид, ТГФ обозначает тетрагидрофуран и EtOAC обозначает этилацетат. Below the invention is illustrated in more detail with examples. In these examples, DMF is dimethylformamide, THF is tetrahydrofuran and EtOAC is ethyl acetate.

Пример 1
а) 200 мл диметоксиэтана и 110,9 г 4-[4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-6-хлор-5-(2-метоксифенокси) пиримидин-2-ил]пиридин-1-оксида добавляют в виде одной порции к раствору, содержащему 23,80 г натрия в 660 мл этиленгликоля. Раствор выдерживают при перемешивании при температуре 90^oC в течение 20 часов, после чего охлаждают, сливают на 2500 мл H₂O и затем обрабатывают CH₃COOH до получения pH 5. Смесь экстрагируют трижды EtOAc, органическую фазу промывают H₂O, сушат над Na₂SO₄ и упаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из CH₃CN и затем дважды из смеси ацетона и CH₃CN. Таким образом получают 4-[4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)пиримидин-2-ил] пиридин-1-оксид.Example 1
a) 200 ml of dimethoxyethane and 110.9 g of 4- [4- (4-tert-butylphenylsulfonylamino) -6-chloro-5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-2-yl] pyridin-1-oxide are added in one portion to a solution containing 23.80 g of sodium in 660 ml of ethylene glycol. The solution was kept under stirring at a temperature of 90 ^o C for 20 hours, after which it was cooled, poured into 2500 ml of H ₂ O and then treated with CH ₃ COOH to obtain a pH of 5. The mixture was extracted three times with EtOAc, the organic phase was washed with H ₂ O, dried over Na ₂ SO ₄ and evaporated under reduced pressure. The residue was recrystallized from CH ₃ CN and then twice from a mixture of acetone and CH ₃ CN. Thus, 4- [4- (4-tert-butylphenylsulfonylamino) -6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-2-yl] pyridin-1-oxide is obtained.

Получение исходного продукта:
б) 53,1 г 4-цианпиридина (98%) добавляют одной порцией к раствору, содержащему 1,15 г натрия в 200 мл абсолютного MeOH. Через 6 часов при интенсивном перемешивании добавляют 29,5 г NH₄Cl. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К ней добавляют 600 мл простого эфира, после чего осадок отфильтровывают под вакуумом и затем сушат при 50^oC при пониженном давлении. Таким образом получают гидрохлорид 4-амидинопиридина (температура разложения 245-247^oC).Getting the original product:
b) 53.1 g of 4-cyanopyridine (98%) is added in one portion to a solution containing 1.15 g of sodium in 200 ml of absolute MeOH. After 6 hours, 29.5 g of NH ₄ Cl are added with vigorous stirring. The mixture was stirred at room temperature overnight. 600 ml of ether was added thereto, after which the precipitate was filtered off with suction and then dried at 50 ^° C. under reduced pressure. Thus, 4-amidinopyridine hydrochloride is obtained (decomposition temperature 245-247 ^° C.).

в) 112,9 г диэтил(2-метоксифенокси)малоната добавляют по каплям в течение 30 минут к раствору, содержащему 27,60 г натрия в 400 мл MeOH. После этого одной порцией добавляют 74,86 г гидрохлорида амидина, полученного согласно параграфу б). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и упаривают при температуре 50^oC при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 500 мл простого эфира и отфильтровывают вакуум-фильтрацией. Осадок на фильтре растворяют в 1000 мл H₂O и постепенно обрабатывают 50 мл CH₃COOH. Осадок отфильтровывают вакуум-фильтрацией, промывают 400 мл H₂O и сушат при 80^oC при пониженном давлении. Таким образом получают 5-(2-метоксифенокси)-2-(пиридин-4- ил)пиримидин-4,6-диол (или таутомер), t_пл выше 250^oC.c) 112.9 g of diethyl (2-methoxyphenoxy) malonate is added dropwise over 30 minutes to a solution containing 27.60 g of sodium in 400 ml of MeOH. After that, 74.86 g of the amidine hydrochloride obtained according to paragraph b) are added in one portion. The mixture was stirred at room temperature overnight and evaporated at a temperature of 50 ^° C. under reduced pressure. The residue is taken up in 500 ml of ether and filtered off with suction. The filter cake was dissolved in 1000 ml of H ₂ O and gradually treated with 50 ml of CH ₃ COOH. The precipitate was suction filtered, washed with 400 ml of H ₂ O and dried at 80 ^° C. under reduced pressure. Thus, 5- (2-methoxyphenoxy) -2- (pyridin-4-yl) pyrimidin-4,6-diol (or tautomer) is obtained, _mp above 250 ^° C.

г) Суспензию, содержащую 154,6 г 5-(2-метоксифенокси)-2-(пиридин- 4-ил)пиримидин-4,6-диола (или таутомера) в 280 мл POCl₃, выдерживают при интенсивном перемешивании и при температуре 120^oC в масляной бане в течение 24 часов. Реакционная смесь постепенно изменяется, превращаясь в темно-коричневую жидкость, которую упаривают при пониженном давлении, после чего трижды обрабатывают 500 мл толуола и упаривают. Остаток растворяют в 1000 мл CH₂Cl₂, обрабатывают льдом и H₂O и после этого с помощью 3н. NaOH регулируют значение pH водной фазы, пока оно не достигнет 8. Органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂. Объединенные CH₂Cl₂-экстракты сушат над MgSO₄, упаривают до половины объема, обрабатывают 1000 мл ацетона и оставшийся CH₂Cl₂ отгоняют при нормальном давлении. После выдержки в холодильнике в течение 2 часов кристаллы отфильтровывают вакуум-фильтрацией и сушат при 50^oC в течение ночи. Таким образом получают 4,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)- 2-(пиридин-4-ил)пиримидин, t_пл 178-180^oC.g) A suspension containing 154.6 g of 5- (2-methoxyphenoxy) -2- (pyridin-4-yl) pyrimidin-4,6-diol (or tautomer) in 280 ml of POCl ₃ is kept under vigorous stirring and at a temperature 120 ^o C in an oil bath for 24 hours. The reaction mixture gradually changes, turning into a dark brown liquid, which is evaporated under reduced pressure, after which it is treated three times with 500 ml of toluene and evaporated. The residue is dissolved in 1000 ml of CH ₂ Cl ₂ , treated with ice and H ₂ O and then with 3n. NaOH adjust the pH of the aqueous phase until it reaches 8. The organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with CH ₂ Cl ₂ . The combined CH ₂ Cl ₂ extracts were dried over MgSO ₄ , evaporated to half volume, treated with 1000 ml of acetone and the remaining CH ₂ Cl _{2 was} distilled off under normal pressure. After being kept in the refrigerator for 2 hours, the crystals were suction filtered and dried at 50 ^° C. overnight. Thus, 4,6-dichloro-5- (2-methoxyphenoxy) - 2- (pyridin-4-yl) pyrimidine, _mp 178-180 ^° C. is obtained.

д) Раствор, содержащий 17,4 г 4,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)- 2-(пиридин-4-ил)пиримидина в 100 мл CH₃CN, кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов с 15 мл 32%-ного раствора перуксусной кислоты, после чего охлаждают и выдерживают в холодильнике в течение ночи. Кристаллы отфильтровывают вакуум-фильтрацией и сушат при 50^oC при пониженном давлении. Таким образом получают 4-[4,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-1-оксид, t_пл 189-190^oC.e) A solution containing 17.4 g of 4,6-dichloro-5- (2-methoxyphenoxy) - 2- (pyridin-4-yl) pyrimidine in 100 ml of CH ₃ CN is refluxed for 3 hours with 15 ml of a 32% solution of peracetic acid, after which it is cooled and kept in the refrigerator overnight. The crystals are suction filtered and dried at 50 ^° C. under reduced pressure. Thus, 4- [4,6-dichloro-5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-2-yl] pyridin-1-oxide is obtained, _mp 189-190 ^° C.

е) Раствор, содержащий 36,4 г 4-[4,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси) пиримидин-2-ил] пиридин-1-оксида 52,8 г пара-трет-бутилфенилсульфонамида калия в 150 мл абсолютного ДМФ, перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. После этого его сливают при механическом перемешивании на смесь, состоящую из 1500 мл H₂O и 1000 мл простого эфира, получая при этом осадок. Значение pH суспензии доводят до 5 с помощью CH₃COOH, фильтруют вакуум-фильтрацией, кристаллы промывают холодной водой, а затем простым эфиром и сушат при температуре 50^oC. Таким образом получают 4-[4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-6-хлор-5-(2- метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-1-оксид в виде бесцветного продукта, t_пл 247-249^oC.f) A solution containing 36.4 g of 4- [4,6-dichloro-5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-2-yl] pyridin-1-oxide 52.8 g of potassium para-tert-butylphenyl sulfonamide in 150 ml of absolute DMF, stirred at room temperature for 24 hours. After that, it is poured with mechanical stirring into a mixture consisting of 1500 ml of H ₂ O and 1000 ml of ether, thus obtaining a precipitate. The pH of the suspension was adjusted to 5 with CH ₃ COOH, filtered by suction, the crystals were washed with cold water, then with ether and dried at 50 ^° C. Thus, 4- [4- (4-tert-butylphenylsulfonylamino) - 6-chloro-5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-2-yl] pyridin-1-oxide as a colorless product, _mp 247-249 ^° C.

Пример 2
Раствор, содержащий 78,45 г 4-[4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)- 6-хлор-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил] пиридин-1-оксида, 122,5 г триметилсилилцианида, 127,8 г триэтиламина и 1200 мл CH₃CN, кипятят с обратным холодильником в течение 20 часов и затем упаривают при пониженном давлении. Маслянистый осадок растворяют в 1000 мл EtOAc и раствор промывают смесью (9: 1) CH₃COOH:H₂O, а затем H₂O. EtOAc-экстракты сушат над Na₂SO₄. После выпаривания растворителей остаток растворяют в смеси CH₃CN и CF₃COOH (20:1). При этом отделяется кристаллический осадок. Таким образом получают 4-трет-бутил-N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид, t_пл 176-179^oC.Example 2
A solution containing 78.45 g of 4- [4- (4-tert-butylphenylsulfonylamino) -6-chloro-5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-2-yl] pyridin-1-oxide, 122.5 g of trimethylsilyl cyanide, 127 , 8 g of triethylamine and 1200 ml of CH ₃ CN are refluxed for 20 hours and then evaporated under reduced pressure. The oily precipitate was dissolved in 1000 ml EtOAc and the solution was washed with a mixture of (9: 1) CH ₃ COOH: H ₂ O and then H ₂ O. The EtOAc extracts were dried over Na ₂ SO ₄ . After evaporation of the solvents, the residue was dissolved in a mixture of CH ₃ CN and CF ₃ COOH (20: 1). In this case, a crystalline precipitate is separated. Thus, 4-tert-butyl-N- [2- (2-cyanopyridin-4-yl) -6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide, _mp 176 -179 ^o C.

Пример 3
Суспензию, содержащую 50,0 г 4-трет-бутил-N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)- 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамида, 46,33 г NH₄Cl и 56,47 г NaN₃ в 1600 мл ДМФ, выдерживают при интенсивном перемешивании и при температуре 70^oC в течение 24 часов. Большую часть растворителя отгоняют при пониженном давлении, остаток растворяют в H₂O, раствор экстрагируют четыре раза при pH 6,5 простым эфиром, затем обрабатывают CH₃COOH до pH 4,5 и экстрагируют EtOAc. В результате получают остаток, который обрабатывают простым эфиром и отфильтровывают вакуум-фильтрацией. Таким образом получают 4-трет-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид, t_пл 225-227^oC.Example 3
Suspension containing 50.0 g of 4-tert-butyl-N- [2- (2-cyanopyridin-4-yl) - 6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide , 46.33 g of NH ₄ Cl and 56.47 g of NaN ₃ in 1600 ml of DMF, maintained with vigorous stirring and at a temperature of 70 ^o C for 24 hours. Most of the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in H ₂ O, the solution was extracted four times at pH 6.5 with ether, then treated with CH ₃ COOH to pH 4.5 and extracted with EtOAc. The result is a residue which is treated with ether and filtered off by suction. Thus, 4-tert-butyl-N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl is obtained ] benzenesulfonamide, _mp 225-227 ^o C.

Пример 4
а) К нагретому до 90^oC раствору, содержащему 46,0 г 4-трет-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H- тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамида в 600 мл абсолютного диоксана, при перемешивании по каплям в течение 60 минут добавляют холодный раствор, содержащий 22,0 г 2-пиридилкарбонилазида в 200 мл диоксана. Через 4 часа растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в 300 мл EtOAc и выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. Кристаллическую массу отфильтровывают вакуум-фильтрацией и промывают EtOAc. После повторной перекристаллизации из тетрагидрофурана и EtOAc и сушки при пониженном давлении сначала в течение 3 дней при температуре 45^oC, а затем еще в течение 2 дней при температуре 65^oC получают 2-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H- тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси]этилпиридин-2-илкарбамат, t_пл 214^oC, выше которой начинается очень медленное разложение.Example 4
a) To a solution heated to 90 ^° C, containing 46.0 g of 4-tert-butyl-N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazole-5 -ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide in 600 ml of absolute dioxane, a cold solution containing 22.0 g of 2-pyridylcarbonylazide in 200 ml of dioxane is added dropwise with stirring. After 4 hours, the solvent was evaporated under reduced pressure, the residue was dissolved in 300 ml EtOAc and kept at room temperature overnight. The crystalline mass is filtered off with suction and washed with EtOAc. After repeated recrystallization from tetrahydrofuran and EtOAc and drying under reduced pressure at first for 3 days at 45 ^o C, and then for a further obtained 2- [6- (4-tert-butylphenylsulfonylamino) for 2 days at 65 ^o C -5 - (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yloxy] ethylpyridin-2-ylcarbamate, _mp 214 ^° C, above which a very slow decomposition begins.

б) 2-пиридилкарбонилазид, применяемый в качестве исходного продукта, может быть получен следующим образом. b) 2-pyridylcarbonylazide used as a starting material can be prepared as follows.

Раствор, содержащий 53,9 г 2-пиколиновой кислоты в 330 мл абсолютного ДМФ и 61,2 мл триэтиламина, в течение 30 минут при температуре 10^oC обрабатывают по каплям 99,7 мл дифенилфосфорилазида. После выдержки в течение 2 часов при комнатной температуре большую часть раствора упаривают при 30^oC при пониженном давлении, маслянистый осадок обрабатывают 200 мл 5%-ного раствора бикарбоната натрия и полностью экстрагируют простым эфиром. Эфирные экстракты объединяют, сушат над MgSO₄ и упаривают при комнатной температуре при пониженном давлении. Желтоватый маслянистый остаток охлаждают в ледяной бане при 0-5^oC и кристаллы промывают при -20^oC смесью простого эфира и гексана (1: 1). Таким образом получают 2-пиридилкарбонилазид в виде бесцветных кристаллов, t_пл 39-41^oC.A solution containing 53.9 g of 2-picolinic acid in 330 ml of absolute DMF and 61.2 ml of triethylamine is treated dropwise with 99.7 ml of diphenylphosphorylazide over 30 minutes at a temperature of 10 ^° C. After holding for 2 hours at room temperature, most of the solution was evaporated at 30 ^° C under reduced pressure, the oily precipitate was treated with 200 ml of 5% sodium bicarbonate solution and completely extracted with ether. The ether extracts are combined, dried over MgSO ₄ and evaporated at room temperature under reduced pressure. The yellowish oily residue was cooled in an ice bath at 0-5 ^° C and the crystals were washed at -20 ^° C with a mixture of ether and hexane (1: 1). Thus, 2-pyridylcarbonylazide is obtained in the form of colorless crystals, _mp 39-41 ^° C.

Пример 5
Раствор, содержащий 47,8 г 2-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)- 5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4- илокси] этилпиридин-2-илкарбамата в 500 мл абсолютного ТГФ, обрабатывают по каплям холодным раствором, содержащим 2,8 г натрия в 50 мл метанола, при этом постепенно образуется твердый осадок, который после перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа отфильтровывают вакуум-фильтрацией, сушат при очень низком давлении при температуре 35^oC в течение 3 дней, а затем при температуре 50^oC в течение 2 дней. Таким образом получают двунатриевую соль, температура разложения которой выше 250^oC.Example 5
A solution containing 47.8 g of 2- [6- (4-tert-butylphenylsulfonylamino) - 5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yloxy ] ethylpyridin-2-ylcarbamate in 500 ml of absolute THF is treated dropwise with a cold solution containing 2.8 g of sodium in 50 ml of methanol, a solid precipitate is gradually formed, which, after stirring at room temperature for 1 hour, is filtered off by suction filtration , dried at very low pressure at a temperature of 35 ^o C for 3 days, and then at a temperature of 50 ^o C for 2 days. Thus get disodium salt, the decomposition temperature of which is above 250 ^o C.

Пример 6
Тетразол, полностью аналогичный описанному в примере 3, получают, начиная с такого же исходного вещества, что и в примере 3, в реакции, проводимой в одном сосуде (3 стадии) при следующих условиях:
2,4 мл 1,0н. раствора метилата натрия добавляют при комнатной температуре к суспензии, содержащей 1,15 г (2 ммоля) 4-трет-бутил-N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамида в 50 мл абсолютного MeOH. Полученный при этом прозрачный желтоватый раствор выдерживают при температуре 40^oC в течение 3 дней.Example 6
Tetrazole, completely similar to that described in example 3, is obtained starting from the same starting material as in example 3, in a reaction carried out in one vessel (3 stages) under the following conditions:
2.4 ml 1.0n. sodium methylate solution is added at room temperature to a suspension containing 1.15 g (2 mmol) of 4-tert-butyl-N- [2- (2-cyanopyridin-4-yl) -6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-Methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide in 50 ml of absolute MeOH. The resulting clear yellowish solution was incubated at a temperature of 40 ^o C for 3 days.

Раствор иминоэфира при комнатной температуре медленно добавляют по каплям в течение 30 минут к суспензии, содержащей 302 мг (4,4 ммоля) H₂N-NH₂•HCl в 10 мл абсолютного MeOH, при этом постепенно отделяется кристаллический осадок. Затем суспензию охлаждают до температуры 2^oC при перемешивании и обрабатывают 15 мл 1,0н. HCl. Прозрачный желтоватый раствор (pH 1,7) обрабатывают по каплям раствором 800 мг (11,6 ммоля) NaNO₂ в 10 мл H₂O таким образом, чтобы температура не превышала 5^oC (pH 2,7). Через 1 час добавляют еще 2 мл 1н. HCl и затем добавляют раствор, содержащий 200 мг (2,9 ммоля) NaNO₂ в 2 мл H₂O. Раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 2 часов, выпаривают MeOH при пониженном давлении, а оставшуюся при этом суспензию экстрагируют EtOAc. Объединенные EtOAc-растворы сначала дважды промывают H₂O, а затем тщательно экстрагируют 0,5 н. раствором NaHCO₃-H₂O. Объединенные водные NaHCO₃-растворы тщательно обрабатывают 3н. HCl (до pH 2) и суспензию экстрагируют EtOAc стандартным способом. После выпаривания растворителя при пониженном давлении получают кристаллический остаток, который идентичен продукту, полученному в примере 3.A solution of the iminoether at room temperature was slowly added dropwise over 30 minutes to a suspension containing 302 mg (4.4 mmol) of H ₂ N-NH ₂ • HCl in 10 ml of absolute MeOH, while the crystalline precipitate gradually separated. Then the suspension is cooled to a temperature of 2 ^o C with stirring and treated with 15 ml of 1.0N. HCl. A clear yellowish solution (pH 1.7) was treated dropwise with a solution of 800 mg (11.6 mmol) of NaNO ₂ in 10 ml of H ₂ O so that the temperature did not exceed 5 ^o C (pH 2.7). After 1 hour, add another 2 ml of 1N. HCl and then add a solution containing 200 mg (2.9 mmol) of NaNO ₂ in 2 ml of H ₂ O. The solution was kept at room temperature for 2 hours, MeOH was evaporated under reduced pressure, and the remaining suspension was extracted with EtOAc. The combined EtOAc solutions were first washed twice with H ₂ O, and then carefully extracted with 0.5 N. NaHCO ₃ -H ₂ O solution. The combined aqueous NaHCO ₃ solutions are carefully treated with 3N. HCl (to pH 2) and the suspension are extracted with EtOAc in a standard manner. After evaporation of the solvent under reduced pressure, a crystalline residue is obtained which is identical to the product obtained in Example 3.

Пример 7
а) По аналогии с примером 1а) из N-[6-хлор-5-(2-метоксифенокси)- 2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамида и гликолята натрия в этиленгликоле получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)- 2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид, t_пл 110-112^oC (из EtOAc).Example 7
a) By analogy with example 1a) from N- [6-chloro-5- (2-methoxyphenoxy) - 2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide and sodium glycolate in ethylene glycol get N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) - 2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide, _mp 110-112 ^° C (from EtOAc).

б) По аналогии с примером 2 из N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамида получают N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид. b) By analogy with example 2, from N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide, N- [2 - (2-cyanopyridin-4-yl) -6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide.

Пример 8
а) По аналогии с примером 1а) из N-[6-хлор-5-(2-метоксифенокси)- 2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамида получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4- ил)пиримидин-4-ил] -4-метилбензолсульфонамид, t_пл 172-173^oC (из EtOAc).Example 8
a) By analogy with example 1a) from N- [6-chloro-5- (2-methoxyphenoxy) - 2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide, N- [6- (2 -hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] -4-methylbenzenesulfonamide, _mp 172-173 ^° C (from EtOAc).

б) По аналогии с примером 2 из N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -4- метилбензолсульфонамида получают N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)пиримидин-4-ил]-4-метилбензолсульфонамид. b) By analogy with example 2, from N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] -4-methylbenzenesulfonamide, N - [2- (2-cyanopyridin-4-yl) -6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] -4-methylbenzenesulfonamide.

Пример 9
а) По аналогии с примером 1а) из N-[6-хлор-5-(2-метоксифенокси)- 2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамида получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4- ил)пиримидин-4-ил] -4-метоксибензолсульфонамид в виде белого твердого вещества.Example 9
a) By analogy with example 1a) from N- [6-chloro-5- (2-methoxyphenoxy) - 2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide, N- [6- (2 -hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] -4-methoxybenzenesulfonamide as a white solid.

б) По аналогии с примером 2 из N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -4- метоксибензолсульфоновой кислоты получают N-[2-(2-цианпиридин-4- ил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]-4- метоксибензолсульфонамид. b) By analogy with example 2, from N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] -4-methoxybenzenesulfonic acid, N- [2- (2-cyanopyridin-4-yl) -6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] -4-methoxybenzenesulfonamide.

Пример 10
а) По аналогии с примером 1а) из N-[6-хлор-5-(2-метоксифенокси)- 2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамида получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4- ил)пиримидин-4-ил] -4-метилсульфанилбензолсульфонамид, t_пл 146-150^oC (из ацетонитрила).Example 10
a) By analogy with example 1a) from N- [6-chloro-5- (2-methoxyphenoxy) - 2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide, N- [6- (2 -hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] -4-methylsulfanylbenzenesulfonamide, _mp 146-150 ^° C (from acetonitrile).

б) По аналогии с примером 2 из N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -4- метилсульфанилбензолсульфонамида получают N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2- гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]-4- метилсульфанилбензолсульфонамид. b) By analogy with example 2, from N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] -4-methylsulfanylbenzenesulfonamide, N - [2- (2-cyanopyridin-4-yl) -6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] -4-methylsulfanylbenzenesulfonamide.

Пример 11
а) По аналогии с примером 1а) из 6-хлор-5-(2-метоксифенокси)- 2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида 1,3-бенздиоксол-5-сульфоновой кислоты получают 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(1- оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид 1,3-бенздиоксол-5-сульфоновой кислоты, t_пл 174-175^oC (из ацетонитрила).Example 11
a) By analogy with example 1a) from 6-chloro-5- (2-methoxyphenoxy) - 2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-ylamide 1,3-benzodioxol-5-sulfonic acid, 6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-ylamide 1,3-benzodioxol-5-sulfonic acid, _mp 174-175 ^° C (from acetonitrile).

б) По аналогии с примером 2 из 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида 1,3-бенздиоксол-5-сульфоновой кислоты получают 2-(2-цианпиридин-4-ил)- 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-иламид 1,3-бенздиоксол-5-сульфоновой кислоты. b) By analogy with example 2 of 6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-ylamide 1,3-benzodioxol-5-sulfonic acid 2- (2-cyanopyridin-4-yl) - 6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-ylamide 1,3-benzodioxol-5-sulfonic acid is obtained.

Пример 12
а) По аналогии с примером 1а) из N-[6-хлор-5-(2-метоксифенокси)- 2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -3,4-диметоксибензолсульфонамида получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин- 4-ил)пиримидин-4-ил]-3,4-диметоксибензолсульфонамид, t_пл 189-191^oC (из EtOAc).Example 12
a) By analogy with example 1a) from N- [6-chloro-5- (2-methoxyphenoxy) - 2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] -3,4-dimethoxybenzenesulfonamide, N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] -3,4-dimethoxybenzenesulfonamide, _mp 189-191 ^° C (from EtOAc).

б) По аналогии с примером 2 из N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -3,4- диметоксибензолсульфонамида получают N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2- гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]-3,4- диметоксибензолсульфонамид. b) By analogy with example 2 of N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] -3,4-dimethoxybenzenesulfonamide N- [2- (2-cyanopyridin-4-yl) -6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] -3,4-dimethoxybenzenesulfonamide is obtained.

Пример 13
а) По аналогии с примером 1а) из N-[6-хлор-5-(2-метоксифенокси)- 2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -2,5-диметоксибензолсульфонамида получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин- 4-ил)пиримидин-4-ил]-2,5-диметоксибензолсульфонамид в виде белого твердого вещества.Example 13
a) By analogy with example 1a) from N- [6-chloro-5- (2-methoxyphenoxy) - 2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] -2,5-dimethoxybenzenesulfonamide receive N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] -2,5-dimethoxybenzenesulfonamide as a white solid.

б) По аналогии с примером 2 из N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -2,5- диметоксибензолсульфонамида получают N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2- гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]-2,5- диметоксибензолсульфонамид. b) By analogy with example 2 of N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] -2,5-dimethoxybenzenesulfonamide N- [2- (2-cyanopyridin-4-yl) -6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] -2,5-dimethoxybenzenesulfonamide is obtained.

Пример 14
а) По аналогии с примером 1а) из 6-хлор-5-(2-метоксифенокси)- 2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида пиридин-3-сульфоновой кислоты получают 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(1- оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид пиридин-3-сульфоновой кислоты, t_пл 227-228^oC (из EtOAc).Example 14
a) By analogy with example 1a) from 6-chloro-5- (2-methoxyphenoxy) - 2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-ylamide pyridin-3-sulfonic acid, 6- (2-hydroxyethoxy ) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-ylamide pyridin-3-sulfonic acid, _mp 227-228 ^° C (from EtOAc).

б) По аналогии с примером 2 из 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида пиридин-3-сульфоновой кислоты получают 2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2- гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-иламид пиридин-3-сульфоновой кислоты. b) By analogy with example 2, from 6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-ylamide pyridin-3-sulfonic acid, 2- ( 2-cyanopyridin-4-yl) -6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-ylamide pyridin-3-sulfonic acid.

Пример 15
а) По аналогии с примером 1а) из 6-хлор-5-(2-метоксифенокси)- 2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты получают 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(1- оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, t_пл 188-190^oC (из ацетонитрила).Example 15
a) By analogy with example 1a) from 6-chloro-5- (2-methoxyphenoxy) - 2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-ylamide 5-methylpyridin-2-sulfonic acid, 6- (2 -hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-ylamide 5-methylpyridin-2-sulfonic acid, _mp 188-190 ^° C (from acetonitrile).

б) По аналогии с примером 2 из 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты получают 2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин- 4-иламид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты. b) By analogy with example 2, from 2- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-ylamide 5-methylpyridin-2-sulfonic acid get 2 - (2-cyanopyridin-4-yl) -6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-ylamide 5-methylpyridin-2-sulfonic acid.

Пример 16
а) По аналогии с примером 1а) из 6-хлор-5-(2-метоксифенокси)- 2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты получают 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(1- оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты, t_пл 140-141^oC (из EtOAc).Example 16
a) By analogy with example 1a), from 6-chloro-5- (2-methoxyphenoxy) 2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-ylamide 5-isopropylpyridin-2-sulfonic acid, 6- (2 -hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-ylamide 5-isopropylpyridin-2-sulfonic acid, _mp 140-141 ^° C (from EtOAc).

б) По аналогии с примером 2 из 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты получают 2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин- 4-иламид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты. b) By analogy with Example 2, from 6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-ylamide 5-isopropylpyridin-2-sulfonic acid, 2 - (2-cyanopyridin-4-yl) -6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-ylamide 5-isopropylpyridin-2-sulfonic acid.

Пример 17
а) По аналогии с примером 1а) из 4-трет-бутил-N-[6-хлор-5-(2-хлор- 5-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамида получают 4-трет-бутил-N-[5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)- 2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид, t_пл 228-230^oC (из EtOAc).Example 17
a) By analogy with example 1a) of 4-tert-butyl-N- [6-chloro-5- (2-chloro-5-methoxyphenoxy) -2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl ] benzenesulfonamide receive 4-tert-butyl-N- [5- (2-chloro-5-methoxyphenoxy) -6- (2-hydroxyethoxy) - 2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide _mp 228-230 ^° C (from EtOAc).

б) По аналогии с примером 2 из 4-трет-бутил-N-[5-(2-хлор-5- метоксифенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин- 4-ил]бензолсульфонамида получают 4-трет-бутил-N-[5-(2-хлор-5- метоксифенокси)-2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)пиримидин- 4-ил]бензолсульфонамид. b) By analogy with example 2 of 4-tert-butyl-N- [5- (2-chloro-5-methoxyphenoxy) -6- (2-hydroxyethoxy) -2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidine- 4-yl] benzenesulfonamide receive 4-tert-butyl-N- [5- (2-chloro-5-methoxyphenoxy) -2- (2-cyanopyridin-4-yl) -6- (2-hydroxyethoxy) pyrimidine-4- il] benzenesulfonamide.

Пример 18
а) По аналогии с примером 1а) из 6-хлор-5-(2-хлор-5-метоксифенокси)- 2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида 1,3-бенздиоксол-4-сульфоновой кислоты получают 5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)- 2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид 1,3-бенздиоксол-4-сульфоновой кислоты, t_пл 208-210^oC (из EtOAc).Example 18
a) By analogy with example 1a) from 6-chloro-5- (2-chloro-5-methoxyphenoxy) - 2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-ylamide 1,3-benzodioxol-4-sulfonic acids obtain 5- (2-chloro-5-methoxyphenoxy) -6- (2-hydroxyethoxy) - 2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-ylamide 1,3-benzodioxol-4-sulfonic acid, t _mp 208-210 ^° C (from EtOAc).

б) По аналогии с примером 2 из 5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-6-(2- гидроксиэтокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида 1,3-бенздиоксол-4-сульфоновой кислоты получают 5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2- гидроксиэтокси)пиримидин-4-иламид 1,3-бенздиоксол-4-сульфоновой кислоты. b) By analogy with example 2 of 5- (2-chloro-5-methoxyphenoxy) -6- (2-hydroxyethoxy) -2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-ylamide 1,3-benzodioxol- 4-sulfonic acid give 5- (2-chloro-5-methoxyphenoxy) -2- (2-cyanopyridin-4-yl) -6- (2-hydroxyethoxy) pyrimidin-4-ylamide 1,3-benzodioxol-4-sulfonic acids.

Пример 19
а) По аналогии с примером 1а) из 6-хлор-5-(2-хлор-5-метоксифенокси)- 2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты получают 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-хлор-5-метоксифенокси)- 2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты, t_пл 204-206^oC (из EtOAc).Example 19
a) By analogy with example 1a) from 6-chloro-5- (2-chloro-5-methoxyphenoxy) - 2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-ylamide 5-isopropylpyridin-2-sulfonic acid get 6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-chloro-5-methoxyphenoxy) - 2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-ylamide 5-isopropylpyridin-2-sulfonic acid, _mp 204-206 ^o C (from EtOAc).

б) По аналогии с примером 2 из 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-хлор-5- метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты получают 2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-хлор-5- метоксифенокси)пиримидин-4-иламид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты. b) By analogy with example 2 of 6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-chloro-5-methoxyphenoxy) -2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-ylamide 5-isopropylpyridin-2- sulfonic acid receive 2- (2-cyanopyridin-4-yl) -6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-chloro-5-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-ylamide 5-isopropylpyridin-2-sulfonic acid.

Пример 20
а) По аналогии с примером 1а) из 2-[4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)- 6-хлор-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил] пиридин-1-оксида получают 2-[4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-6-(2-гидроксиэтокси)- 5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-1-оксид в виде аморфного вещества.Example 20
a) By analogy with example 1a) from 2- [4- (4-tert-butylphenylsulfonylamino) - 6-chloro-5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-2-yl] pyridin-1-oxide, 2- [4- (4-tert-butylphenylsulfonylamino) -6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-2-yl] pyridin-1-oxide as an amorphous substance.

б) По аналогии с примером 2 из 2-[4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)- 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил] пиридин-1-оксида получают 4-трет-бутил-N-[2-(6-цианпиридин-2-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)- 5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид. b) By analogy with example 2, from 4- [4- (4-tert-butylphenylsulfonylamino) 6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-2-yl] pyridin-1-oxide, 4- tert-butyl-N- [2- (6-cyanopyridin-2-yl) -6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide.

Пример 21
По аналогии с примером 3 из N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2- гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамида получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H- тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид в виде белого вещества, t_пл 205-207^oC (из ацетонитрила).Example 21
By analogy with Example 3, from N- [2- (2-cyanopyridin-4-yl) -6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide, N- [6- ( 2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide as a white substance, _mp 205-207 ^° C ( from acetonitrile).

Пример 22
По аналогии с примером 3 из N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2- гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]-4- метилбензолсульфонамида получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -4- метилбензолсульфонамид в виде белого вещества, t_пл 214-216^oC (из CH₃CN).Example 22
By analogy with Example 3, from N- [2- (2-cyanopyridin-4-yl) -6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] -4-methylbenzenesulfonamide, N- [ 6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] -4-methylbenzenesulfonamide as a white substance, t _pl 214-216 ^° C (from CH ₃ CN).

Пример 23
По аналогии с примером 3 из N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2- гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]-4- метоксибензолсульфонамида получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -4- метоксибензолсульфонамид в виде белого вещества, t_пл 218-220^oC (из ацетонитрила).Example 23
By analogy with Example 3, from N- [2- (2-cyanopyridin-4-yl) -6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] -4-methoxybenzenesulfonamide, N- [ 6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] -4-methoxybenzenesulfonamide as a white substance, t _pl 218-220 ^o C (from acetonitrile).

Пример 24
По аналогии с примером 3 из N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2- гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] -4- метилсульфанилбензолсульфонамида получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)- 5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4- ил]-4-метилсульфанилбензолсульфонамид в виде белого вещества.Example 24
By analogy with Example 3, from N- [2- (2-cyanopyridin-4-yl) -6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] -4-methylsulfanylbenzenesulfonamide, N- [ 6- (2-hydroxyethoxy) - 5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] -4-methylsulfanylbenzenesulfonamide as a white substance.

Пример 25
По аналогии с примером 3 из 2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2- гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-иламида 1,3-бенздиоксол-5-сульфоновой кислоты получают 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид 1,3-бенздиоксол-5-сульфоновой кислоты в виде белого вещества, t_пл 227-229^oC (из CH₃CN).Example 25
By analogy with example 3, from 2- (2-cyanopyridin-4-yl) -6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-ylamide 1,3-benzodioxol-5-sulfonic acid, 6 - (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-ylamide 1,3-benzodioxol-5-sulfonic acid as a white substances, _mp 227-229 ^° C (from CH ₃ CN).

Пример 26
По аналогии с примером 3 из N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2- гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] -3,4- диметоксибензолсульфонамида получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]- 3,4-диметоксибензолсульфонамид в виде белого вещества, t_пл 224-225^oC (из ацетонитрила).Example 26
By analogy with Example 3, from N- [2- (2-cyanopyridin-4-yl) -6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] -3,4-dimethoxybenzenesulfonamide, N - [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] - 3,4-dimethoxybenzenesulfonamide as white substances, _mp 224-225 ^° C (from acetonitrile).

Пример 27
По аналогии с примером 3 из N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2- гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] -2,5- диметоксибензолсульфонамида получают N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]- 2,5-диметоксибензолсульфонамид в виде белого вещества.Example 27
By analogy with Example 3, from N- [2- (2-cyanopyridin-4-yl) -6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] -2,5-dimethoxybenzenesulfonamide, N - [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] - 2,5-dimethoxybenzenesulfonamide as white substances.

Пример 28
По аналогии с примером 3 из 2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2- гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-иламида пиридин-3-сульфоновой кислоты получают 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид пиридин-3-сульфоновой кислоты в виде белого вещества.Example 28
By analogy with Example 3, from 2- (2-cyanopyridin-4-yl) -6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-ylamide pyridin-3-sulfonic acid, 6- (2- hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-ylamide pyridin-3-sulfonic acid as a white substance.

Пример 29
По аналогии с примером 3 из 2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2- гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-иламида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты получают 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде белого вещества, t_пл 239-241^oC (из CH₃CN).Example 29
By analogy with Example 3, from 2- (2-cyanopyridin-4-yl) -6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-ylamide 5-methylpyridin-2-sulfonic acid, 6- ( 2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-ylamide 5-methylpyridin-2-sulfonic acid as a white substance, t _pl 239-241 ^° C (from CH ₃ CN).

Пример 30
По аналогии с примером 3 из 2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2- гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-иламида 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты получают 6-(2-гидроксиэтокси)- 5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты в виде белого вещества, t_пл 198-200^oC (из ацетонитрила). Из этого продукта с использованием метилата натрия по аналогии с примером 5 получают соответствующую двунатриевую соль в виде белого порошка.Example 30
By analogy with Example 3, from 2- (2-cyanopyridin-4-yl) -6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-ylamide 5-isopropylpyridin-2-sulfonic acid, 6- ( 2-hydroxyethoxy) - 5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-ylamide 5-isopropylpyridin-2-sulfonic acid as a white substance, t _pl 198-200 ^o C (from acetonitrile). From this product, using sodium methylate, by analogy with Example 5, the corresponding disodium salt is obtained in the form of a white powder.

Пример 31
По аналогии с примером 3 из 4-трет-бутил-N-[5-(2-хлор-5- метоксифенокси)-2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)пиримидин- 4-ил]бензолсульфонамида получают 4-трет-бутил-N-[5-(2-хлор-5- метоксифенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4- ил)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид, t_пл 170-172^oC (из CH₃CN). Из этого продукта с использованием метилата натрия по аналогии с примером 5 получают соответствующую двунатриевую соль в виде белого порошка.Example 31
By analogy with example 3 of 4-tert-butyl-N- [5- (2-chloro-5-methoxyphenoxy) -2- (2-cyanopyridin-4-yl) -6- (2-hydroxyethoxy) pyrimidine-4- yl] benzenesulfonamide receive 4-tert-butyl-N- [5- (2-chloro-5-methoxyphenoxy) -6- (2-hydroxyethoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide, _mp 170-172 ^° C (from CH ₃ CN). From this product, using sodium methylate, by analogy with Example 5, the corresponding disodium salt is obtained in the form of a white powder.

Пример 32
По аналогии с примером 3 из 5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-2-(2- цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)пиримидин-4-иламида 1,3-бенздиоксол-5-сульфоновой кислоты получают [5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)-2-(2-1H-тетразол-5- илпиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид 1,3-бенздиоксол-5-сульфоновой кислоты.Example 32
By analogy with example 3 of 5- (2-chloro-5-methoxyphenoxy) -2- (2-cyanopyridin-4-yl) -6- (2-hydroxyethoxy) pyrimidin-4-ylamide 1,3-benzodioxol-5- sulfonic acid receive [5- (2-chloro-5-methoxyphenoxy) -6- (2-hydroxyethoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-ylamide 1,3- benzodioxol-5-sulfonic acid.

Пример 33
По аналогии с примером 3 из 5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-2-(2- цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)пиримидин-4-иламид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты получают [5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)-2-(2-1H-тетразол-5- илпиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты.Example 33
By analogy with example 3 of 5- (2-chloro-5-methoxyphenoxy) -2- (2-cyanopyridin-4-yl) -6- (2-hydroxyethoxy) pyrimidin-4-ylamide 5-isopropylpyridin-2-sulfonic acid get [5- (2-chloro-5-methoxyphenoxy) -6- (2-hydroxyethoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-ylamide 5-isopropylpyridin-2- sulfonic acid.

Пример 34
По аналогии с примером 3 из 4-трет-бутил-N-[2-(6-цианпиридин-2-ил)-6- (2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамида получают 4-трет-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)- 2-[6-(1H-тетразол-5-ил)пиридин-4-ил] пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид, t_пл 248-251^oC (с разложением) (из CH₂Cl₂ + CH₃CN).Example 34
By analogy with Example 3, from 4-tert-butyl-N- [2- (6-cyanopyridin-2-yl) -6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide, 4-tert-butyl-N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) - 2- [6- (1H-tetrazol-5-yl) pyridin-4-yl] pyrimidin-4-yl ] benzenesulfonamide, _mp 248-251 ^° C (decomposed) (from CH ₂ Cl ₂ + CH ₃ CN).

Пример 35
По аналогии с примером 4 из N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4- ил] бензолсульфонамида и 2-пиридилкарбонилазида получают 2-[5-(2-метоксифенокси)-6-фенилсульфониламино-2-(2-1H-тетразол-5- илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси] этилпиридин-2-илкарбамат в виде белого вещества.Example 35
By analogy with example 4 of N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide and 2-pyridylcarbonylazide receive 2- [5- (2-methoxyphenoxy) -6-phenylsulfonylamino-2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yloxy] ethylpyridin-2-ylcarbamate as white substances.

Пример 36
По аналогии с примером 4 из N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -4- метилбензолсульфонамида и 2-пиридилкарбонилазида получают 2-[5-(2-метоксифенокси)-6-(4-метилфенилсульфониламино)-2-(2-1H- тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси] этилпиридин-2-илкарбамат в виде белого вещества, t_пл 224-225^oC (из CH₃CN).Example 36
By analogy with example 4 of N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] -4 - methylbenzenesulfonamide and 2-pyridylcarbonylazide receive 2- [5- (2-methoxyphenoxy) -6- (4-methylphenylsulfonylamino) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yloxy] ethylpyridine -2-ylcarbamate as a white substance, _mp 224-225 ^° C (from CH ₃ CN).

Пример 37
По аналогии с примером 4 из N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -4- метилбензолсульфонамида и 3,4-метилендиоксифенилкарбонилазида получают 2-[5-(2-метоксифенокси)-6-(4-метилфенилсульфониламино)-2-(2- 1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси] этил-1,3-бенздиоксол- 5-илкарбамат, t_пл 198-199^oC (из CH₃CN).Example 37
By analogy with example 4 of N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] -4 - methylbenzenesulfonamide and 3,4-methylenedioxyphenylcarbonylazide receive 2- [5- (2-methoxyphenoxy) -6- (4-methylphenylsulfonylamino) -2- (2- 1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yloxy ] ethyl-1,3-benzodioxol-5-ylcarbamate, _mp 198-199 ^° C (from CH ₃ CN).

Пример 38
По аналогии с примером 4 из N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -4- метоксибензолсульфонамида и 2-пиридилкарбонилазида получают 2-[5-(2-метоксифенокси)-6-(4-метоксифенилсульфониламино)-2-(2-1H- тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси] этилпиридин-2-илкарбамат в виде белого вещества, t_пл 224-225^oC (из EtOAc).Example 38
By analogy with example 4 of N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] -4 - methoxybenzenesulfonamide and 2-pyridylcarbonylazide receive 2- [5- (2-methoxyphenoxy) -6- (4-methoxyphenylsulfonylamino) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yloxy] ethylpyridine -2-ylcarbamate as a white substance, _mp 224-225 ^° C (from EtOAc).

Пример 39
По аналогии с примером 4 из N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -4- метоксибензолсульфонамида и 3,4-метилендиоксифенилкарбонилазида получают 2-[5-(2-метоксифенокси)-6-(4-метоксифенилсульфониламино)- 2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси] этил-1,3- бенздиоксол-5-илкарбамат, t_пл 198-200^oC (из EtOAc).Example 39
By analogy with example 4 of N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] -4 - methoxybenzenesulfonamide and 3,4-methylenedioxyphenylcarbonylazide receive 2- [5- (2-methoxyphenoxy) -6- (4-methoxyphenylsulfonylamino) - 2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yloxy ] ethyl-1,3-benzodioxol-5-ylcarbamate, _mp 198-200 ^° C (from EtOAc).

Пример 40
По аналогии с примером 4 из N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -4- метилсульфанилбензолсульфонамида и 2-пиридилкарбонилазида получают 2-[5-(2-метоксифенокси)-6-(4-метилсульфанилфенилсульфониламино)-2-(2- 1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси]этилпиридин-2-илкарбамат.Example 40
By analogy with example 4 of N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] -4 - methylsulfanylbenzenesulfonamide and 2-pyridylcarbonylazide receive 2- [5- (2-methoxyphenoxy) -6- (4-methylsulfanylphenylsulfonylamino) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yloxy] -2-ylcarbamate.

Пример 41
По аналогии с примером 4 из 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид 1,3-бенздиоксол-5-сульфоновой кислоты и 2-пиридилкарбонилазида получают 2-[6-(1,3-бенздиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H- тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси]этилпиридин-2-илкарбамат, t_пл 194-196^oC (из EtOAc).Example 41
By analogy with example 4 of 6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-ylamide 1,3-benzodioxol- 5-sulfonic acid and 2-pyridylcarbonylazide receive 2- [6- (1,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl ) pyrimidin-4-yloxy] ethylpyridin-2-ylcarbamate, _mp 194-196 ^° C (from EtOAc).

Пример 42
По аналогии с примером 4 из 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида 1,3-бенздиоксол-5-сульфоновой кислоты и 3,4-метилендиоксифенилкарбонилазида получают 2-[6-(1,3-бенздиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)- 2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси] этил-1,3-бенздиоксол- 5-илкарбамат, t_пл 187-188^oC (из EtOAc).Example 42
By analogy with example 4 of 6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-ylamide 1,3-benzodioxol- 5-sulfonic acid and 3,4-methylenedioxyphenylcarbonylazide receive 2- [6- (1,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino) -5- (2-methoxyphenoxy) - 2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4 -yl) pyrimidin-4-yloxy] ethyl-1,3-benzodioxol-5-ylcarbamate, _mp 187-188 ^° C (from EtOAc).

Пример 43
По аналогии с примером 4 из N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -3,4- диметоксибензолсульфонамида и 2-пиридилкарбонилазида получают 2-[6-(3,4-диметоксифенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H- тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси]этилпиридин-2-илкарбамат.Example 43
By analogy with example 4 of N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] -3 , 4-dimethoxybenzenesulfonamide and 2-pyridylcarbonylazide receive 2- [6- (3,4-dimethoxyphenylsulfonylamino) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4 -yloxy] ethylpyridin-2-ylcarbamate.

Пример 44
По аналогии с примером 4 из N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -2,5- диметоксибензолсульфонамида и 2-пиридилкарбонилазида получают 2-[5-(2-метоксифенокси)-6-(2,5-диметоксифенилсульфониламино)-2-(2-1H- тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси]этилпиридин-2-илкарбамат.Example 44
By analogy with example 4 of N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] -2 , 5-dimethoxybenzenesulfonamide and 2-pyridylcarbonylazide receive 2- [5- (2-methoxyphenoxy) -6- (2,5-dimethoxyphenylsulfonylamino) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4 -yloxy] ethylpyridin-2-ylcarbamate.

Пример 45
По аналогии с примером 4 из 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида пиридин-3-сульфоновой кислоты и 2-пиридилкарбонилазида получают 2-[5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)-6-пиридин- 3-илсульфониламинопиримидин-4-илокси]этилпиридин-2-илкарбамат.Example 45
By analogy with example 4 of 6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-ylamide pyridin-3-sulfonic acid and 2-pyridylcarbonylazide receive 2- [5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl) -6-pyridin-3-ylsulfonylaminopyrimidin-4-yloxy] ethylpyridin-2- ilkarbamat.

Пример 46
По аналогии с примером 4 из 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида пиридин-3-сульфоновой кислоты и 3,4-метилендиоксифенилкарбонилазида получают 2-[5-(2-метоксифенокси)-6-пиридин-3-илсульфониламино-2-(2-1H- тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси]этил-1,3-бенздиоксол-5- илкарбамат.Example 46
By analogy with example 4 of 6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-ylamide pyridin-3-sulfonic acid and 3,4-methylenedioxyphenylcarbonylazide give 2- [5- (2-methoxyphenoxy) -6-pyridin-3-ylsulfonylamino-2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yloxy] ethyl -1,3-benzodioxol-5-ylcarbamate.

Пример 47
По аналогии с примером 4 из 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты и 2-пиридилкарбонилазида получают 2-[5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-илсульфониламино)- 2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси]этилпиридин-2-илкарбамат.Example 47
By analogy with example 4 of 6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-ylamide 5-methylpyridin-2- sulfonic acid and 2-pyridylcarbonylazide receive 2- [5- (2-methoxyphenoxy) -6- (5-methylpyridin-2-ylsulfonylamino) - 2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4 -yloxy] ethylpyridin-2-ylcarbamate.

Пример 48
По аналогии с примером 4 из 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты и 2-пиридилкарбонилазида получают 2-[6-(5-изопропилпиридин-2-илсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)- 2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси]этилпиридин-2-илкарбамат.Example 48
By analogy with example 4 of 6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-ylamide 5-isopropylpyridin-2- sulfonic acid and 2-pyridylcarbonylazide receive 2- [6- (5-isopropylpyridin-2-ylsulfonylamino) -5- (2-methoxyphenoxy) - 2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4 -yloxy] ethylpyridin-2-ylcarbamate.

Пример 49
По аналогии с примером 4 из 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)- 2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида 5-изопропилпиридин-2- сульфоновой кислоты и 3,4-метилендиоксифенилкарбонилазида получают 2-[6-(5-изопропилпиридин-2-илсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H- тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси] этил-1,3-бенздиоксол-5- илкарбамат.Example 49
By analogy with example 4 of 6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) - 2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-ylamide 5-isopropylpyridin-2- sulfonic acid and 3,4-methylenedioxyphenylcarbonylazide receive 2- [6- (5-isopropylpyridin-2-ylsulfonylamino) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidine -4-yloxy] ethyl-1,3-benzodioxol-5-ylcarbamate.

Пример 50
По аналогии с примером 4 из 4-трет-бутил-N-[5-(2-хлор-5- метоксифенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4- ил)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамида и 2-пиридилкарбонилазида получают 2-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метоксифенокси)- 2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси]этилпиридин-2- илкарбамат.Example 50
By analogy with example 4 of 4-tert-butyl-N- [5- (2-chloro-5-methoxyphenoxy) -6- (2-hydroxyethoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4- yl) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide and 2-pyridylcarbonylazide receive 2- [6- (4-tert-butylphenylsulfonylamino) -5- (2-chloro-5-methoxyphenoxy) - 2- (2-1H-tetrazol-5- ilpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yloxy] ethylpyridin-2-ylcarbamate.

Пример 51
По аналогии с примером 4 из [5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-6-(2- гидроксиэтокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] амида 1,3-бенздиоксол-5-сульфоновой кислоты и 2-пиридилкарбонилазида получают 2-[6-(1,3-бенздиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-хлор-5- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4- илокси]этилпиридин-2-илкарбамат.Example 51
By analogy with example 4 of [5- (2-chloro-5-methoxyphenoxy) -6- (2-hydroxyethoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] 1,3-benzodioxol-5-sulfonic acid amide and 2-pyridylcarbonylazide receive 2- [6- (1,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino) -5- (2-chloro-5-methoxyphenoxy) -2- (2- 1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yloxy] ethylpyridin-2-ylcarbamate.

Пример 52
По аналогии с примером 4 из [5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-6-(2- гидроксиэтокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]амида 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты получают 2-[5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-6-(5-изопропилпиридин-2-илсульфониламино)- 2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси]этилпиридин-2- илкарбамат.Example 52
By analogy with example 4 of [5- (2-chloro-5-methoxyphenoxy) -6- (2-hydroxyethoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] 5-isopropylpyridin-2-sulfonic acid amide receive 2- [5- (2-chloro-5-methoxyphenoxy) -6- (5-isopropylpyridin-2-ylsulfonylamino) - 2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin- 4-yl) pyrimidin-4-yloxy] ethylpyridin-2-ylcarbamate.

Пример 53
По аналогии с примером 4 из 4-трет-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)- 5-(2-метоксифенокси)-2-[6-(1H-тетразол-5-ил)пиридин-2-ил] пиримидин-4- ил] бензолсульфонамида получают 2-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)- 2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-2-ил)пиримидин-4-илокси] этилпиридин-2- илкарбамат.Example 53
By analogy with example 4 of 4-tert-butyl-N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- [6- (1H-tetrazol-5-yl) pyridin-2-yl ] pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide receive 2- [6- (4-tert-butylphenylsulfonylamino) -5- (2-methoxyphenoxy) 2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-2-yl) pyrimidin-4 -yloxy] ethylpyridin-2-ylcarbamate.

Пример 54
По аналогии с примером 1 из бензилоксиэтанола Na и 4-[4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-6-хлор-5-(2-метоксифенокси) пиримидин-2-ил]пиридин-1-оксида получают N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -4-трет- бутилбензолсульфонамид, t_пл 170-171^oC (из CH₃CN), и из него взаимодействием с триметилсилилцианидом в кипящем триэтиламине по аналогии с параграфом а) примера 1 получают N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-2-(2-цианпиридин-4-ил)-5-(2-метоксифенокси) пиримидин-4-ил] -4-трет-бутилбензолсульфонамид.Example 54
By analogy with example 1, from benzyloxyethanol Na and 4- [4- (4-tert-butylphenylsulfonylamino) -6-chloro-5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-2-yl] pyridin-1-oxide, N- [6- (2-Benzyloxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] -4-tert-butylbenzenesulfonamide, _mp 170-171 ^° C (from CH ₃ CN ), and from it, by reaction with trimethylsilyl cyanide in boiling triethylamine, by analogy with paragraph a) of Example 1, N- [6- (2-benzyloxyethoxy) -2- (2-cyanopyridin-4-yl) -5- (2-methoxyphenoxy) is obtained pyrimidin-4-yl] -4-tert-butylbenzenesulfonamide.

Пример 55
По аналогии с примером 3 из N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-2-(2- цианпиридин-4-ил)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] -4-трет- бутилбензолсульфонамида получают N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-5-(2- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -4- трет-бутилбензолсульфонамид в виде аморфного вещества, t_пл 173-175^oC.Example 55
By analogy with example 3, from N- [6- (2-benzyloxyethoxy) -2- (2-cyanopyridin-4-yl) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] -4-tert-butylbenzenesulfonamide, N - [6- (2-benzyloxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] -4- tert-butylbenzenesulfonamide as an amorphous substances, _mp 173-175 ^o C.

Пример 56
По аналогии с примером 1 из бензилоксиэтанола натрия и 6-хлор-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты получают [6-(2-бензилоксиэтокси)- 5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] амид 5-метилпиридин-2-сульфоновую кислоту, t_пл 206-208^oC (из CH₃CN), и из нее взаимодействием с триметилсилилцианидом в кипящем триэтиламине по аналогии с примером 2 получают соответствующий нитрил, N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-2-(2-цианпиридин-4- ил)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты.Example 56
By analogy with example 1, from benzyloxyethanol sodium and 6-chloro-5- (2-methoxyphenoxy) -2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-ylamide 5-methylpyridin-2-sulfonic acid receive [6- ( 2-benzyloxyethoxy) - 5- (2-methoxyphenoxy) -2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] amide 5-methylpyridin-2-sulfonic acid, _mp 206-208 ^o C (from CH ₃ CN), and from it, by reaction with trimethylsilyl cyanide in boiling triethylamine, by analogy with Example 2, the corresponding nitrile, N- [6- (2-benzyloxyethoxy) -2- (2-cyanopyridin-4-yl) -5- (2- methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] 5-methylpyridin-2-sulfonic acid amide Ot.

Пример 57
По аналогии с примером 3 из нитрила, полученного в примере 56, получают [6-(2-бензилоксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H- тетразол-5-илпиридин-4-ил] амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, t_пл 202-204^oC (из CH₃CN).Example 57
By analogy with Example 3, from the nitrile obtained in Example 56, [6- (2-benzyloxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl] amide 5 is obtained -methylpyridin-2-sulfonic acid, _mp 202-204 ^° C (from CH ₃ CN).

Пример 58
По аналогии с примером 1 из бензилоксиэтанола натрия и 6-хлор-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламида 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты получают [6-(2-бензилоксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4- ил)пиримидин-4-ил] амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты и из нее взаимодействием с триметилсилилцианидом в кипящем триэтиламине по аналогии с примером 2 получают соответствующий нитрил, а именно, N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-2-(2-цианпиридин-4-ил)-5-(2-метоксифенокси) пиримидин-4-ил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты.Example 58
By analogy with example 1, from benzyloxyethanol sodium and 6-chloro-5- (2-methoxyphenoxy) -2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-ylamide 5-isopropylpyridin-2-sulfonic acid receive [6- ( 2-Benzyloxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] amide 5-isopropylpyridin-2-sulfonic acid and from it by reaction with trimethylsilyl cyanide in boiling triethylamine by analogy with example 2 receive the corresponding nitrile, namely, N- [6- (2-benzyloxyethoxy) -2- (2-cyanopyridin-4-yl) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] amide 5-isopropylpyridine -2-sulfonic to slots.

Пример 59
По аналогии с примером 3 из 4-изопропил-N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)- 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамида получают [6-(2-бензилоксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-[2-(1H-тетразол- 5-ил)пиридин-4-ил] пиримидин-4-ил] амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты, t_пл 236-237^oC (из CH₃CN).Example 59
By analogy with Example 3, from [4-isopropyl-N- [2- (2-cyanopyridin-4-yl) -6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide, [6 - (2-Benzyloxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- [2- (1H-tetrazol-5-yl) pyridin-4-yl] pyrimidin-4-yl] 5-isopropylpyridin-2-sulfonic acid amide , _mp 236-237 ^° C (from CH ₃ CN).

Пример 60
По аналогии с примером 6 из 4-трет-бутил-N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)- 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамида получают соответствующий иминоэфир и из него взаимодействием с NH₄Cl в CH₃OH при комнатной температуре получают 4-трет-бутил-N-[2-[2-(аминоиминометил)пиридин-4-ил] -6-(2-гидроксиэтокси)- 5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид.Example 60
By analogy with example 6 from 4-tert-butyl-N- [2- (2-cyanopyridin-4-yl) - 6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide receive the corresponding imino ester and from it by reaction with NH ₄ Cl in CH ₃ OH at room temperature, 4-tert-butyl-N- [2- [2- (aminoiminomethyl) pyridin-4-yl] -6- (2-hydroxyethoxy) - 5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide.

Пример 61
По аналогии с примером 6 из 4-трет-бутил-N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)- 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамида получают соответствующий иминоэфир и из него взаимодействием с NH₂OH•HCl в CH₃OH при комнатной температуре получают 4-трет-бутил-N-[2-[2-(гидроксиаминоиминометил)пиридин-4-ил] - 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид.Example 61
By analogy with example 6 from 4-tert-butyl-N- [2- (2-cyanopyridin-4-yl) - 6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide receive the corresponding imino ester and from it by reaction with NH ₂ OH • HCl in CH ₃ OH at room temperature, 4-tert-butyl-N- [2- [2- (hydroxyaminoiminomethyl) pyridin-4-yl] - 6- (2-hydroxyethoxy) is obtained ) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide.

Пример 62
По аналогии с примером 6 из 4-трет-бутил-N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)- 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамида получают соответствующий иминоэфир и из него взаимодействием с 3н. HCl при комнатной температуре получают этил-4-[4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)- 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил] пиридин-2-карбоксилат.Example 62
By analogy with example 6 from 4-tert-butyl-N- [2- (2-cyanopyridin-4-yl) - 6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide receive the corresponding iminoether and from it by reaction with 3n. HCl at room temperature gives ethyl 4- [4- (4-tert-butylphenylsulfonylamino) 6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-2-yl] pyridin-2-carboxylate.

Пример 63
Обработкой сложного эфира, полученного в примере 62, 1н. метанольным раствором гидроксида натрия при комнатной температуре и подкислением реакционной смеси уксусной кислотой получают соответствующую 4-[4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-6-(2- гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]пиридин-2-карбоновую кислоту.Example 63
Treatment of the ester obtained in Example 62, 1N. With a methanol solution of sodium hydroxide at room temperature and acidification of the reaction mixture with acetic acid, the corresponding 4- [4- (4-tert-butylphenylsulfonylamino) -6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-2-yl] pyridine is obtained -2-carboxylic acid.

Пример 64
а) По аналогии с примером 1 взаимодействием 4-трет-бутил-N-[6- хлор-(3-цианфенил)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамида и натриевой соли этиленгликоля получают 4-трет-бутил-N-[2-(3-цианфенил)- 6-(гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид в виде белого вещества, t_пл 197-198^oC (из EtOAc).Example 64
a) By analogy with example 1, the reaction of 4-tert-butyl-N- [6-chloro (3-cyanophenyl) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide and ethylene glycol sodium salt gives 4-tert-butyl butyl-N- [2- (3-cyanophenyl) - 6- (hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide as a white substance, _mp 197-198 ^° C (from EtOAc).

Получение исходного вещества:
По аналогии с параграфом б) примера 1 взаимодействием 1,3-дицианбензола с метилатом натрия в метаноле с последующей обработкой хлоридом аммония получают 3-цианбензамидингидрохлорид и из него взаимодействием с диэтил-(2-метоксифенокси)малонатом получают рац. -3-[5-(2-метоксифенокси)-4,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2- ил] бензнитрил в виде белого вещества. Из этого соединения с помощью PCl₅ и POCl₃ получают 3-[4,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси) пиримидин-2-ил] бензнитрил, t_пл 155-156^oC (из EtOAc). Путем взаимодействия с 4-трет-бутилбензолсульфонамидом калия получают 4-трет-бутил-N-[6-хлор-2-(3-цианфенил)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин- 4-ил] бензолсульфонамид.Getting the starting substance:
By analogy with paragraph b) of example 1, the interaction of 1,3-dicyanobenzene with sodium methylate in methanol, followed by treatment with ammonium chloride, 3-cyanobenzamidine hydrochloride is obtained and from it, diethyl- (2-methoxyphenoxy) malonate is used to produce rac. -3- [5- (2-methoxyphenoxy) -4,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl] benzonitrile as a white substance. Using this PCl ₅ and POCl ₃ , 3- [4,6-dichloro-5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-2-yl] benzonitrile, _mp 155-156 ^° C (from EtOAc), is obtained. By reaction with potassium 4-tert-butylbenzenesulfonamide, 4-tert-butyl-N- [6-chloro-2- (3-cyanophenyl) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide is obtained.

Пример 65
По аналогии с примером 3 взаимодействием 4-трет-бутил-N-[2-(3- цианфенил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4- ил] бензолсульфонамида, азида натрия и хлорида аммония в ДМФ получают 4-трет-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(3-1H- тетразол-5-илфенил)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид в виде твердого вещества.Example 65
By analogy with example 3, the interaction of 4-tert-butyl-N- [2- (3-cyanophenyl) -6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide, sodium azide and chloride ammonium in DMF gives 4-tert-butyl-N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (3-1H-tetrazol-5-ylphenyl) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide in solid form.

Пример 66
По аналогии с примером 4 взаимодействием 4-трет-бутил-N-[6-(2- гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(3-1H-тетразол-5-илфенил)пиримидин- 4-ил] бензолсульфонамида и α-пиридилкарбонилазида получают 2-[6-(4-трет-бутилфенилсульфонил)-5-(2-метоксифенокси)-2-(3-1H- тетразол-5-илфенил)пиримидин-4-илокси]этилпиридин-2-илкарбамат, t_пл 138-139^oC.Example 66
By analogy with example 4, the interaction of 4-tert-butyl-N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (3-1H-tetrazol-5-ylphenyl) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide and α-pyridylcarbonylazide receive 2- [6- (4-tert-butylphenylsulfonyl) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (3-1H-tetrazol-5-ylphenyl) pyrimidin-4-yloxy] ethylpyridin-2- ilkarbamate, t _PL 138-139 ^o C.

Пример 67
По аналогии с примером 1 взаимодействием 4-трет-бутил-N-[6-хлор-2-(3- цианфенил)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамида и натриевой соли бензилоксиэтанола получают N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-2-(3-цианфенил)- 5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] -4-трет-бутилбензолсульфонамид, t_пл 120-122^oC (из EtOAc).Example 67
By analogy with example 1, the reaction of 4-tert-butyl-N- [6-chloro-2- (3-cyanophenyl) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide and benzyloxyethanol sodium salt gives N- [6 - (2-benzyloxyethoxy) -2- (3-cyanophenyl) - 5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] -4-tert-butylbenzenesulfonamide, _mp 120-122 ^° C (from EtOAc).

Пример 68
По аналогии с примером 3 взаимодействием N-[6-(2-бензилоксиэтокси)- 2-(3-цианфенил)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] -4-трет- бутилбензолсульфонамида, азида натрия и хлорида аммония в ДМФ получают N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(3-1H- тетразол-5-илфенил)пиримидин-4-ил] -4-трет-бутилбензолсульфонамид в виде светло-желтой пены.Example 68
By analogy with example 3, the interaction of N- [6- (2-benzyloxyethoxy) - 2- (3-cyanophenyl) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] -4-tert-butylbenzenesulfonamide, sodium azide and ammonium chloride in DMF, N- [6- (2-benzyloxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (3-1H-tetrazol-5-ylphenyl) pyrimidin-4-yl] -4-tert-butylbenzenesulfonamide is obtained in the form of a light yellow foam.

Пример 69
По аналогии с примером 1 взаимодействием 4-трет-бутил-N-[6-хлор- 2-(4-цианфенил)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамида и натриевой соли этиленгликоля получают 4-трет-бутил-N-[2-(4-цианфенил)- 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид в виде светло-коричневатого вещества, t_пл 169-170^oC (из EtOAc).Example 69
By analogy with example 1, the reaction of 4-tert-butyl-N- [6-chloro-2- (4-cyanophenyl) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide and ethylene glycol sodium salt gives 4-tert-butyl butyl-N- [2- (4-cyanophenyl) - 6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide as a light brownish substance, _mp 169-170 ^° C ( from EtOAc).

Получение исходного вещества:
Взаимодействием 1,4-дицианбензола с метилатом натрия в метаноле с последующей обработкой хлоридом аммония получают 4-цианбензамидингидрохлорид, который применяют на следующей стадии без дополнительной очистки, и из него взаимодействием с диэтил-(2-метоксифенокси)малонатом получают рац.-4-[5-(2-метоксифенокси)-4,6-диоксо-1,4,5,6-тетрагидропиримидин- 2-ил]бензнитрил в виде желтого вещества, t_пл > 250^oC. Из этого соединения с помощью PCl₅ и POCl₃ получают 4-[4,6-дихлор-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил]бензнитрил в виде коричневатого вещества, t_пл 179-180^oC (из EtOAc). Путем взаимодействия с 4-трет-бутилбензолсульфонамидом калия окончательно получают 4-трет-бутил-N-[6-хлор-2-(4-цианфенил)-5-(2-метоксифенокси) пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид.Getting the starting substance:
By the interaction of 1,4-dicyanobenzene with sodium methylate in methanol, followed by treatment with ammonium chloride, 4-cyanobenzamidine hydrochloride is obtained, which is used in the next step without further purification, and from it, diethyl- (2-methoxyphenoxy) malonate gives rac.-4- [ 5- (2-methoxyphenoxy) -4,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl] benzonitrile as a yellow substance, _mp > 250 ^° C. From this compound using PCl ₅ and POCl ₃ give 4- [4,6-dichloro-5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-2-yl] benzonitrile as a brownish substance, _mp 179-180 ^° C (from EtOAc ) By reaction with potassium 4-tert-butylbenzenesulfonamide, 4-tert-butyl-N- [6-chloro-2- (4-cyanophenyl) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide is finally obtained.

Пример 70
По аналогии с примером 3 взаимодействием 4-трет-бутил-N-[2-(4- цианфенил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4- ил]бензолсульфонамида, азида натрия и хлорида аммония в ДМФ получают 4-трет-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(4-1H- тетразол-5-илфенил)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид в виде белого вещества.Example 70
By analogy with example 3, the interaction of 4-tert-butyl-N- [2- (4-cyanophenyl) -6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide, sodium azide and chloride ammonium in DMF gives 4-tert-butyl-N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (4-1H-tetrazol-5-ylphenyl) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide in the form of white matter.

Пример 71
По аналогии с примером 1 взаимодействием 4-трет-бутил-N-[6-хлор- 2-(4-цианфенил)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамида и натриевой соли бензилоксиэтанола получают N-[6-(2-бензилоксиэтокси)- 2-(4-цианфенил)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]-4-трет- бутилбензолсульфонамид, t_пл 158-159^oC (из EtOAc).Example 71
By analogy with example 1, the reaction of 4-tert-butyl-N- [6-chloro-2- (4-cyanophenyl) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide and benzyloxyethanol sodium salt gives N- [6 - (2-benzyloxyethoxy) - 2- (4-cyanophenyl) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] -4-tert-butylbenzenesulfonamide, _mp 158-159 ^° C (from EtOAc).

Пример 72
По аналогии с примером 3 взаимодействием N-[6-(2-бензилоксиэтокси)- 2-(4-цианфенил)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] -4-трет- бутилбензолсульфонамида, азида натрия и хлорида аммония в ДМФ получают N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(4-1H- тетразол-5-илфенил)пиримидин-4-ил] -4-трет-бутилбензолсульфонамид в виде пены.Example 72
By analogy with example 3, the interaction of N- [6- (2-benzyloxyethoxy) - 2- (4-cyanophenyl) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] -4-tert-butylbenzenesulfonamide, sodium azide and ammonium chloride in DMF receive N- [6- (2-benzyloxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (4-1H-tetrazol-5-ylphenyl) pyrimidin-4-yl] -4-tert-butylbenzenesulfonamide as a foam .

Пример 73
а) Раствор, содержащий 2,1 г (3,4 ммоля) 4-трет-бутил-N-[6-(2- гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4- ил)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамида в 40 мл абсолютного ТГФ, обрабатывают 2 мл 1-(трет-бутилдиметилсилил)имидазола и выдерживают при температуре 50^oC и при перемешивании в течение 1 часа. Раствор упаривают при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из метиленхлорида и изопропилового эфира. Таким образом получают 4-трет-бутил-N-[6-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этокси]-5-(2- метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4- ил]бензолсульфонамид, t_пл 237-239^oC (с разложением).Example 73
a) A solution containing 2.1 g (3.4 mmol) of 4-tert-butyl-N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazole-5 -ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide in 40 ml of absolute THF, treated with 2 ml of 1- (tert-butyldimethylsilyl) imidazole and kept at a temperature of 50 ^o C and with stirring for 1 hour. The solution was evaporated under reduced pressure and the residue was recrystallized from methylene chloride and isopropyl ether. Thus, 4-tert-butyl-N- [6- [2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) ethoxy] -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) is obtained pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide, _mp 237-239 ^° C (decomposed).

б) Раствор, содержащий 366,5 мг (0,5 ммоля) 4-трет-бутил-N-[6-[2-(трет- бутилдиметилсиланилокси)этокси]-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5- илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамида в 30 мл абсолютного ТГФ, обрабатывают при комнатной температуре 112,2 мг (1 ммоль) трет-бутилата калия и суспензию выдерживают при температуре 40^oC и при перемешивании в течение 30 минут. К прозрачному раствору добавляют 1 мл этилбромида и раствор выдерживают при температуре 40^oC в течение 4 дней. После этого раствор упаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в смеси метиленхлорида и простого эфира (1:1) и органический раствор трижды промывают 0,5н. NaHCO₃, а затем водой. Органические экстракты сушат над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле с циклогексаном-EtOAc (1: 1). Сначала получают 100 мг 4-трет-бутил-N-[6-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)этокси- 2-[2-(2-этил-2H-тетразол-5-ил)пиридин-4-ил]-5-(2-метоксифенокси)пиримидин- 4-ил] бензолсульфонамида, а затем 100 мг 4-трет-бутил-N-[6-[2-(трет- бутилдиметилсиланилокси)-2-[2-(1-этил-1H-тетразол-5-ил)пиридин-4-ил]- 5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамида.b) A solution containing 366.5 mg (0.5 mmol) of 4-tert-butyl-N- [6- [2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) ethoxy] -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2- 1H-tetrazol-5-yl-pyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide in 30 ml of absolute THF, treated at room temperature with 112.2 mg (1 mmol) of potassium tert-butylate and the suspension was kept at 40 ^° C and with stirring for 30 minutes. 1 ml of ethyl bromide was added to the clear solution, and the solution was kept at 40 ^° C. for 4 days. After that, the solution was evaporated under reduced pressure, the residue was dissolved in a mixture of methylene chloride and ether (1: 1), and the organic solution was washed three times with 0.5N. NaHCO ₃ and then with water. The organic extracts were dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel with cyclohexane-EtOAc (1: 1). First, 100 mg of 4-tert-butyl-N- [6- [2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) ethoxy-2- [2- (2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl) pyridin-4-yl] - 5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide followed by 100 mg of 4-tert-butyl-N- [6- [2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) -2- [2- (1-ethyl-1H -tetrazol-5-yl) pyridin-4-yl] - 5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide.

в) Раствор, содержащий 90 мг 4-трет-бутил-N-[6-[2-(трет- бутилдиметилсиланилокси)этокси-2-[2-(2-этил-2H-тетразол-5-ил)пиридин- 4-ил]-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамида в 4 мл смеси CH₃CN/H₂O (1:1), обрабатывают 5 каплями трифторуксусной кислоты и выдерживают при комнатной температуре в течение 24 часов. 3атем ацетонитрил выпаривают при температуре 30^oC под пониженным давлением и водную фазу обрабатывают сначала 1н. NaOH, затем ледяной уксусной кислотой до pH 4 и экстрагируют простым эфиром. Органические экстракты промывают H₂O, сушат над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Таким образом получают 4-трет-бутил-N-[2-[2-(2-этил-2H-тетразол-5-ил)пиридин-4-ил] -6-(2- гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид в виде желтоватой пены. Аналогично этому из 4-трет-бутил-N-[6-[2-(трет- бутилдиметилсиланилокси)-2-[2-(1-этил-1H-тетразол-5-ил)пиридин-4-ил] - 5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамида получают 4-трет-бутил-N-[2-[2-(1-этил-1H-тетразол-5-ил)пиридин-4-ил] -6-(2- гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид в виде желтоватой пены.c) A solution containing 90 mg of 4-tert-butyl-N- [6- [2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) ethoxy-2- [2- (2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl) pyridin-4- yl] -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide in 4 ml of a mixture of CH ₃ CN / H ₂ O (1: 1), treated with 5 drops of trifluoroacetic acid and kept at room temperature for 24 hours. Then acetonitrile is evaporated at a temperature of 30 ^o C under reduced pressure and the aqueous phase is treated first with 1N. NaOH, then glacial acetic acid to pH 4 and extracted with ether. The organic extracts were washed with H ₂ O, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. Thus, 4-tert-butyl-N- [2- [2- (2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl) pyridin-4-yl] -6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2- methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide as a yellowish foam. Similarly, from 4-tert-butyl-N- [6- [2- (tert-butyldimethylsilanyloxy) -2- [2- (1-ethyl-1H-tetrazol-5-yl) pyridin-4-yl] - 5- (2-Methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide give 4-tert-butyl-N- [2- [2- (1-ethyl-1H-tetrazol-5-yl) pyridin-4-yl] -6- ( 2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide as a yellowish foam.

Пример А
Таблетки, содержащие следующие ингредиенты, могут быть получены стандартным способом:
Ингредиенты на таблетку, мг:
Соединение формулы I - 10,0-100,0
Лактоза - 125,0
Кукурузный крахмал - 75,0
Тальк - 4,0
Стеарат магния - 1,0
Пример Б
Капсулы, содержащие следующие ингредиенты, могут быть получены стандартным способом:
Ингредиенты на капсулу, мг:
Соединение формулы I - 25,0
Лактоза - 150,0
Кукурузный крахмал - 20,0
Тальк - 5,0
Пример В
Растворы для инъекции могут иметь следующий состав:
а)
Соединение формулы I, например, двунатриевая соль 4-трет-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H- тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамида - 3,0 мг
Желатин - 150,0 мг
Вода для инъекций - До 1,0 мл
б)
Соединение формулы I, например, двунатриевая соль 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин- 4-ил)пиримидин-4-иламида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты - 5,0 мг
Желатин - 150,0 мг
Вода для инъекций - До 1,0 мл
в)
Соединение формулы I, например, двунатриевая соль 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин- 4-ил)пиримидин-4-иламида 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты - 5,0 мг
Желатин - 150,0 мг
Вода для инъекций - До 1,0 мл
Пример Г
500 мг соединения формулы I суспендируют в 3,5 мл Myglyol 812 и 0,08 г бензилового спирта. Этой суспензией заполняют емкость, снабженную дозирующим клапаном. 5,0 г фреона 12 под давлением вводят в емкость через клапан. Фреон растворяют в смеси Myglyol-бензиловый спирт путем встряхивания. Эта аэрозольная емкость содержит приблизительно 100 однократных доз, которые могут подаваться из емкости по отдельности.Example A
Tablets containing the following ingredients can be prepared in a standard manner:
Ingredients per tablet, mg:
The compound of formula I is 10.0-100.0
Lactose - 125.0
Corn Starch - 75.0
Talc - 4.0
Magnesium Stearate - 1.0
Example B
Capsules containing the following ingredients can be prepared in a standard manner:
Ingredients per capsule, mg:
The compound of formula I is 25.0
Lactose - 150.0
Corn Starch - 20.0
Talc - 5.0
Example B
Solutions for injection may have the following composition:
a)
A compound of formula I, for example, 4-tert-butyl-N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) disodium salt pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide - 3.0 mg
Gelatin - 150.0 mg
Water for injection - Up to 1.0 ml
b)
A compound of formula I, for example, 6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-ylamide 5-methylpyridinium disodium salt 2-sulfonic acid - 5.0 mg
Gelatin - 150.0 mg
Water for injection - Up to 1.0 ml
in)
A compound of formula I, for example, 6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-ylamide disodium salt 5-isopropylpyridinium 2-sulfonic acid - 5.0 mg
Gelatin - 150.0 mg
Water for injection - Up to 1.0 ml
Example D
500 mg of the compound of formula I are suspended in 3.5 ml of Myglyol 812 and 0.08 g of benzyl alcohol. This slurry is filled into a container equipped with a metering valve. 5.0 g of Freon 12 is introduced under pressure into a container through a valve. Freon is dissolved in a mixture of Myglyol-benzyl alcohol by shaking. This aerosol container contains approximately 100 single doses, which can be supplied separately from the container.

Как видно из описания, все соединения формулы I характеризуются значениями IC₅₀ меньше 50 пМ и pA₂ выше чем 8,1.As can be seen from the description, all compounds of formula I are characterized by IC ₅₀ values less than 50 pM and pA ₂ higher than 8.1.

В табл.3 приводятся данные для значений IC₅₀ и pA₂ для ряда других соединений.Table 3 shows the data for the values of IC ₅₀ and pA ₂ for a number of other compounds.

В этой таблице нашли свое отражение и соединения 11b и 15b (из соответствующих примеров), у которых R² обозначает цианогруппу, и которые демонстрируют такую же активность, как и другие соединения этого круга. Указанные соединения, где R² - цианогруппа, служат и промежуточными веществами, трансформация которых приводит к получению других заявленных активных производных сульфонамидов.Compounds 11b and 15b (from the corresponding examples), in which R ² denotes a cyano group, and which exhibit the same activity as other compounds of this circle, were also reflected in this table. These compounds, where R ² is a cyano group, also serve as intermediate substances, the transformation of which leads to the production of other claimed active sulfonamide derivatives.

Claims (13)

1. Соединения формулы I

где R¹ обозначает фенил или фенил, замещенный галогеном, (C₁ - C₇)алкилом, (C₁ - C₇)алкоксигруппой, (C₁ - C₇)алкилендиоксигруппой, карбоксилом или трифторметилом, или обозначает гетероциклил, выбранный из моно- или бициклических 5- или 6-членных гетероциклов с кислородом, азотом или серой в качестве гетероатома;
R² обозначает тетразолил, тетразолил, замещенный (C₁ - C₇)алкилом, цианогруппу, карбоксил, (C₁ - C₇)алкоксикарбонил, гидроксиметил, формил, карбамоил, тиокарбамоил, амидино- или гидроксиамидиногруппу;
R³ обозначает группу -O-(CR^aR^b)_n-OR⁹;
R⁴ - R⁸ обозначают водород, (C₁ - C₇)алкоксигруппу или галоген;
R⁹ обозначает водород, бензил, бензил, замещенный в фенильном кольце галогеном, (C₁ - C₇)алкилом, (C₁ - C₇)алкоксигруппой, (C₁ - C₇)алкилен-диоксигруппой, карбоксилом или трифторметилом, или обозначает группу -C(O)NHR¹⁰;
R¹⁰ обозначает (C₁ - C₇)алкил, фенил, фенил, замещенный галогеном, (C₁ - C₇)алкилом, (C₁ - C₇)алкоксигруппой, (C₁ - C₇)алкилендиоксигруппой, карбоксилом или трифторметилом, или обозначает пиридил или пиридил, замещенный одной или двумя (C₁ - C₇)алкильными группами;
R^a и R^b обозначают водород или (C₁ - C₇)алкил;
n равно 2, 3 или 4;
A и B обозначают CH или один из символов A или B обозначает азот, а другой обозначает CH;
или фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I.1. The compounds of formula I

where R ¹ is phenyl or phenyl substituted with halogen, (C ₁ - C ₇ ) alkyl, (C ₁ - C ₇ ) alkoxy, (C ₁ - C ₇ ) alkylenedioxy, carboxyl or trifluoromethyl, or is heterocyclyl selected from mono or bicyclic 5- or 6-membered heterocycles with oxygen, nitrogen or sulfur as a heteroatom;
R ² is tetrazolyl, tetrazolyl substituted with (C ₁ - C ₇ ) alkyl, cyano, carboxyl, (C ₁ - C ₇ ) alkoxycarbonyl, hydroxymethyl, formyl, carbamoyl, thiocarbamoyl, amidino or hydroxyamidino;
R ³ represents a group —O— (CR ^a R ^b ) _n —OR ⁹ ;
R ⁴ - R ⁸ are hydrogen, (C ₁ - C ₇ ) alkoxy or halogen;
R ⁹ is hydrogen, benzyl, benzyl substituted on the phenyl ring with halogen, (C ₁ - C ₇ ) alkyl, (C ₁ - C ₇ ) alkoxy, (C ₁ - C ₇ ) alkylene-dioxo, carboxyl or trifluoromethyl, or is a group -C (O) NHR ¹⁰ ;
R ¹⁰ is (C ₁ - C ₇ ) alkyl, phenyl, phenyl substituted with halogen, (C ₁ - C ₇ ) alkyl, (C ₁ - C ₇ ) alkoxy, (C ₁ - C ₇ ) alkylenedioxy, carboxyl or trifluoromethyl, or is pyridyl or pyridyl substituted with one or two (C ₁ - C ₇ ) alkyl groups;
R ^a and R ^b are hydrogen or (C ₁ - C ₇ ) alkyl;
n is 2, 3 or 4;
A and B are CH or one of the symbols A or B is nitrogen and the other is CH;
or pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula I. 2. Соединения по п.1, в которых A и B обозначают CH. 2. The compounds of claim 1, wherein A and B are CH. 3. Соединения по п. 1, в которых один из символов A или B обозначает азот. 3. The compounds of claim 1, wherein one of the symbols A or B denotes nitrogen. 4. Соединения по п.1, в которых A обозначает азот, а B обозначает CH. 4. The compounds of claim 1, wherein A is nitrogen and B is CH. 5. Соединения по одному из пп.1 - 4, в которых R² обозначает тетразолильный остаток.5. Compounds according to one of claims 1 to 4, in which R ² denotes a tetrazolyl residue. 6. Соединения по одному из пп.1 - 5, в которых R¹ обозначает фенил или пиридил, которые монозамещены (C₁ - C₇)алкилом, R³ обозначает -O(CH₂)_nOH, -O(CH₂)_nO-бензил, -O(CH₂)_nOC(O)NHR¹⁰ и n равно 2.6. Compounds according to one of claims 1 to 5, in which R ¹ is phenyl or pyridyl, which are monosubstituted (C ₁ - C ₇ ) by alkyl, R ³ is —O (CH ₂ ) _n OH, —O (CH ₂ ) _n O-benzyl, -O (CH ₂ ) _n OC (O) NHR ¹⁰ and n is 2. 7. Соединения по одному из пп. 1 - 5, в которых R⁴ обозначает (C₁ - C₇)алкоксигруппу и R⁵ - R⁸ обозначают водород, или R⁴ обозначает галоген, R⁷ обозначает (C₁ - C₇)алкоксигруппу и R⁵, R⁶ и R⁸ обозначают водород.7. Compounds according to one of paragraphs. 1 to 5, in which R ⁴ is a (C ₁ - C ₇ ) alkoxy group and R ⁵ - R ⁸ is hydrogen, or R ⁴ is halogen, R ⁷ is a (C ₁ - C ₇ ) alkoxy group and R ⁵ , R ⁶ and R ⁸ is hydrogen. 8. Соединения по п.5, представляющие собой 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты. 8. The compounds of claim 5, which are 6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-ylamide 5- methylpyridin-2-sulfonic acid, 6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-ylamide 5-isopropylpyridin-2 sulphonic acid. 9. Соединения по п. 5, представляющие собой 4-трет-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид, 2-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси] этилпиридин-2- илкарбамат, N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид, N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -4-метилбензолсульфонамид, N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -4-метоксибензолсульфонамид, N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -4-метилсульфанилбензолсульфонамид, 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид 1,3-бенздиоксол-5-сульфоновой кислоты, N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -3,4-диметоксибензолсульфонамид, N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -2,5-диметоксибензолсульфонамид, 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид пиридин-3-сульфоновой кислоты, 4-трет-бутил-N-[5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид, [5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] амид 1,3-бенздиоксол-5-сульфоновой кислоты, [5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты, 4-трет-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-[6-(1H-тетразол-5-ил)пиридин-2-ил] пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид, 2-[5-(2-метоксифенокси)-6-фенилсульфониламино-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси] этилпиридин-2-илкарбамат, 2-[5-(2-метоксифенокси)-6-(4-метилфенилсульфониламино)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси] этилпиридин-2-илкарбамат, 2-[5-(2-метоксифенокси)-6-(4-метилфенилсульфониламино)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси] этил-1,3-бенздиоксол-5-илкарбамат, 2-[5-(2-метоксифенокси)-6-(4-метоксифенилсульфониламино)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси] этилпиридин-2-илкарбамат, 2-[5-(2-метоксифенокси)-6-(4-метоксифенилсульфониламино)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси] этил-1,3-бенздиоксол-5-илкарбамат, 2-[5-(2-метоксифенокси)-6-(4-метилсульфанилфенилсульфониламино)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси] этилпиридин-2-илкарбамат, 2-[6-(1,3-бенздиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси]этилпиридин-2-илкарбамат, 2-[6-(1,3-бенздиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси] этил-1,3-бенздиоксол-5-илкарбамат, 2-[6-(3,4-диметоксифенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси] этилпиридин-2-илкарбамат, 2-[5-(2-метоксифенокси)-6-(2,5-диметоксифенилсульфониламино)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-2-илокси] этилпиридин-2-илкарбамат, 2-[5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)-6-пиридин-3-илсульфониламинопиримидин-4-илокси] этилпиридин-2-илкарбамат, 2-[5-(2-метоксифенокси)-6-пиридин-3-илсульфониламино-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси] этил-1,3-бенздиоксол-5-илкарбамат, 2-[5-(2-метоксифенокси)-6-(5-метилпиридин-2-илсульфониламино)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси] этилпиридин-2-илкарбамат, 2-[6-(5-изопропилпиридин-2-илсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси] этилпиридин-2-илкарбамат, 2-[6-(5-изопропилпиридин-2-илсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси] этил-1,3-бенздиоксол-5-илкарбамат, 2-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси] этилпиридин-2-илкарбамат, 2-[6-(1,3-бенздиоксол-5-илсульфониламино)-5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-илокси] этилпиридин-2-илкарбамат, 2-[5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-6-(5-изопропилпиридин-2-илсульфониламино] -2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-2-ил)пиримидин-4-илокси]этилпиридин-2-илкарбамат, 2-[6-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-2-ил)пиримидин-4-илокси] этилпиридин-2-илкарбамат, N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -4-трет-бутилбензолсульфонамид, [6-(2-бензилоксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-илпиридин-4-ил] амид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, [6-(2-бензилоксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(2-1H-тетразол-5-ил)пиридин-4-ил] пиримидин-4-ил]амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты, 4-трет-бутил-N-[2-[2-(1-этил-1H-тетразол-5-ил)пиридин-4-ил] -6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид. 9. The compounds of claim 5, which are 4-tert-butyl-N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4- yl) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide, 2- [6- (4-tert-butylphenylsulfonylamino) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidine- 4-yloxy] ethylpyridin-2-ylcarbamate, N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4- yl] benzenesulfonamide, N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] -4-methylbenzenesulfonamide , N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-t trazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] -4-methoxybenzenesulfonamide, N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5 -ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] -4-methylsulfanylbenzenesulfonamide, 6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl ) pyrimidin-4-ylamide of 1,3-benzodioxol-5-sulfonic acid, N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4 -yl) pyrimidin-4-yl] -3,4-dimethoxybenzenesulfonamide, N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4- il) pyrimidin-4-yl] -2,5-dimethoxybenzenesulfonamide, 6- (2-gi droxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-ylamide pyridin-3-sulfonic acid, 4-tert-butyl-N- [5 - (2-chloro-5-methoxyphenoxy) -6- (2-hydroxyethoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide, [5- (2- chloro-5-methoxyphenoxy) -6- (2-hydroxyethoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] 1,3-benzodioxol-5-sulfonic acid amide, [5- (2-Chloro-5-methoxyphenoxy) -6- (2-hydroxyethoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] amide 5-isopropylpyridin-2 -sulfonic acid, 4-tert-butyl-N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxypheno si) -2- [6- (1H-tetrazol-5-yl) pyridin-2-yl] pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide, 2- [5- (2-methoxyphenoxy) -6-phenylsulfonylamino-2- (2 -1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yloxy] ethylpyridin-2-ylcarbamate, 2- [5- (2-methoxyphenoxy) -6- (4-methylphenylsulfonylamino) -2- (2-1H -tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yloxy] ethylpyridin-2-ylcarbamate, 2- [5- (2-methoxyphenoxy) -6- (4-methylphenylsulfonylamino) -2- (2-1H-tetrazole -5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yloxy] ethyl-1,3-benzodioxol-5-ylcarbamate, 2- [5- (2-methoxyphenoxy) -6- (4-methoxyphenylsulfonylamino) -2- (2 -1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yloxy] these lpyridin-2-ylcarbamate, 2- [5- (2-methoxyphenoxy) -6- (4-methoxyphenylsulfonylamino) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yloxy] ethyl 1,3-benzodioxol-5-ylcarbamate, 2- [5- (2-methoxyphenoxy) -6- (4-methylsulfanylphenylsulfonylamino) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4- yloxy] ethylpyridin-2-ylcarbamate, 2- [6- (1,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yloxy] ethylpyridin-2-ylcarbamate, 2- [6- (1,3-benzodioxol-5-ylsulfonylamino) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin- 4-yl) pyrimidin-4-yloxy] ethyl-1,3-benzodioxol-5- ilcarbamate, 2- [6- (3,4-dimethoxyphenylsulfonylamino) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yloxy] ethylpyridin-2- ilcarbamate, 2- [5- (2-methoxyphenoxy) -6- (2,5-dimethoxyphenylsulfonylamino) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-2-yloxy] ethylpyridin-2- ilcarbamate, 2- [5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) -6-pyridin-3-ylsulfonylaminopyrimidin-4-yloxy] ethylpyridin-2-ylcarbamate, 2 - [5- (2-methoxyphenoxy) -6-pyridin-3-ylsulfonylamino-2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yloxy] ethyl-1,3-benzodioxol-5 -carbamate, 2- [5- (2-methoxyphenoxy) -6 - (5-methylpyridin-2-ylsulfonylamino) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yloxy] ethylpyridin-2-ylcarbamate, 2- [6- (5-isopropylpyridin- 2-ylsulfonylamino) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yloxy] ethylpyridin-2-ylcarbamate, 2- [6- (5- isopropylpyridin-2-ylsulfonylamino) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yloxy] ethyl-1,3-benzodioxol-5-ylcarbamate, 2- [6- (4-tert-butylphenylsulfonylamino) -5- (2-chloro-5-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yloxy] ethylpyridin- 2-ylcarbamate, 2- [6- (1,3-benzodioxol-5-ylsul b-phenylamino) -5- (2-chloro-5-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yloxy] ethylpyridin-2-ylcarbamate, 2- [5- ( 2-chloro-5-methoxyphenoxy) -6- (5-isopropylpyridin-2-ylsulfonylamino] -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-2-yl) pyrimidin-4-yloxy] ethylpyridin-2-ylcarbamate, 2- [6- (4-tert-butylphenylsulfonylamino) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-2-yl) pyrimidin-4-yloxy] ethylpyridin-2-ylcarbamate, N- [6- (2-benzyloxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-ylpyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] -4-tert-butylbenzenesulfonamide, [ 6- (2-benzyloxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-t etrazol-5-ylpyridin-4-yl] amide 5-methylpyridin-2-sulfonic acid, [6- (2-benzyloxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (2-1H-tetrazol-5-yl) pyridin-4-yl] pyrimidin-4-yl] amide 5-isopropylpyridin-2-sulfonic acid, 4-tert-butyl-N- [2- [2- (1-ethyl-1H-tetrazol-5-yl) pyridine -4-yl] -6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide. 10. Соединения по п.1, представляющие собой 4-трет-бутил-N-[2-(3-цианфенил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид, 4-трет-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(3-1H-тетразол-5-илфенил)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид, 2-[6-(4-трет-бутилфенилсульфонил)-5-(2-метоксифенокси)-2-(3-1H-тетразол-5-илфенил)пиримидин-4-илокси] этилпиридин-2-илкарбамат, N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-2-(3-цианфенил)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] -4-трет-бутилбензолсульфонамид, N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(3-1H-тетразол-5-илфенил)пиримидин-4-ил]-4-трет-бутилбензолсульфонамид, 4-трет-бутил-N-[2-(4-цианфенил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид, 4-трет-бутил-N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(4-1H-тетразол-5-илфенил)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид, N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-2-(4-цианфенил)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] -4-трет-бутилбензолсульфонамид, N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(4-1H-тетразол-5-илфенил)пиримидин-4-ил] -4-трет-бутилбензолсульфонамид. 10. The compounds according to claim 1, which are 4-tert-butyl-N- [2- (3-cyanophenyl) -6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide, 4-tert-butyl-N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (3-1H-tetrazol-5-ylphenyl) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide, 2- [6 - (4-tert-butylphenylsulfonyl) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (3-1H-tetrazol-5-ylphenyl) pyrimidin-4-yloxy] ethylpyridin-2-ylcarbamate, N- [6- (2- benzyloxyethoxy) -2- (3-cyanophenyl) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] -4-tert-butylbenzenesulfonamide, N- [6- (2-benzyloxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) - 2- (3-1H-tetrazol-5-ylphenyl) pyrimidin-4- yl] -4-tert-butylbenzenesulfonamide, 4-tert-butyl-N- [2- (4-cyanophenyl) -6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide, 4 tert-butyl-N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (4-1H-tetrazol-5-ylphenyl) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide, N- [6- (2-Benzyloxyethoxy) -2- (4-cyanophenyl) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] -4-tert-butylbenzenesulfonamide, N- [6- (2-benzyloxyethoxy) -5- (2- methoxyphenoxy) -2- (4-1H-tetrazol-5-ylphenyl) pyrimidin-4-yl] -4-tert-butylbenzenesulfonamide. 11. Соединения по п.2, представляющие собой 4-трет-бутил-N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид, N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид, N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] -4-метилбензолсульфонамид, N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] -4-метоксибензолсульфонамид, N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] -4-метилсульфанилбензолсульфонамид, 2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-иламид 1,3-бенздиоксол-5-сульфоновой кислоты, N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] -3,4-диметоксибензолсульфонамид, N-[2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] -2,5-диметоксибензолсульфонамид, 2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-иламид пиридин-3-сульфоновой кислоты, 2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-иламид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, 2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-иламид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты, 4-трет-бутил-N-[5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид, 5-(2-хлор-5-метоксифенокси)2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)пиримидин-4-иламид 1,3-бенздиоксол-5-сульфоновой кислоты, 5-(2-хлор-5-метоксифенокси)2-(2-цианпиридин-4-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)пиримидин-4-иламид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты, 4-трет-бутил-N-[2-(6-цианпиридин-2-ил)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид, N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-2-(2-цианпиридин-4-ил)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] -4-трет-бутилбензолсульфонамид, N-[6-(2-бензилоксиэтокси)-2-(2-цианпиридин-4-ил)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] амид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты, 4-трет-бутил-N-[2-[2-(аминоиминометил)пиридин-4-ил]-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид, 4-трет-бутил-N-[2-[2-(гидроксиаминоиминометил)пиридин-4-ил] -6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид, этил-4-[4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил] пиридин-2-карбоксилат, 4-[4-(4-трет-бутилфенилсульфониламино)-6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)пиримидин-2-ил] пиридин-2-карбоновая кислота. 11. The compounds according to claim 2, which are 4-tert-butyl-N- [2- (2-cyanopyridin-4-yl) -6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidine-4- yl] benzenesulfonamide, N- [2- (2-cyanopyridin-4-yl) -6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide, N- [2- (2- cyanopyridin-4-yl) -6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] -4-methylbenzenesulfonamide, N- [2- (2-cyanopyridin-4-yl) -6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] -4-methoxybenzenesulfonamide, N- [2- (2-cyanopyridin-4-yl) -6- (2-hydroxyethoxy) -5- ( 2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] -4-methylsulfanylbenzenesulfon onamide, 2- (2-cyanopyridin-4-yl) -6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-ylamide 1,3-benzodioxol-5-sulfonic acid, N- [2- (2-cyanopyridin-4-yl) -6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] -3,4-dimethoxybenzenesulfonamide, N- [2- (2-cyanopyridin-4- yl) -6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] -2,5-dimethoxybenzenesulfonamide, 2- (2-cyanopyridin-4-yl) -6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-ylamide pyridin-3-sulfonic acid, 2- (2-cyanopyridin-4-yl) -6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidine-4 5-methylpyridin-2-sulfonic sulfonamide lots, 2- (2-cyanopyridin-4-yl) -6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-ylamide 5-isopropylpyridin-2-sulfonic acid, 4-tert-butyl-N - [5- (2-chloro-5-methoxyphenoxy) -2- (2-cyanopyridin-4-yl) -6- (2-hydroxyethoxy) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide, 5- (2-chloro-5- methoxyphenoxy) 2- (2-cyanopyridin-4-yl) -6- (2-hydroxyethoxy) pyrimidin-4-ylamide 1,3-benzodioxol-5-sulfonic acid, 5- (2-chloro-5-methoxyphenoxy) 2- (2-cyanopyridin-4-yl) -6- (2-hydroxyethoxy) pyrimidin-4-ylamide 5-isopropylpyridin-2-sulfonic acid, 4-tert-butyl-N- [2- (6-cyanopyridin-2-yl ) -6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenox ) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide, N- [6- (2-benzyloxyethoxy) -2- (2-cyanopyridin-4-yl) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] -4-tert- butylbenzenesulfonamide, N- [6- (2-benzyloxyethoxy) -2- (2-cyanopyridin-4-yl) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] 5-isopropylpyridin-2-sulfonic acid amide, 4- tert-butyl-N- [2- [2- (aminoiminomethyl) pyridin-4-yl] -6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide, 4-tert-butyl -N- [2- [2- (hydroxyaminoiminomethyl) pyridin-4-yl] -6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide, ethyl 4- [4- ( 4-tert-butylphenylsulfonium amino) -6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-2-yl] pyridin-2-carboxylate, 4- [4- (4-tert-butylphenylsulfonylamino) -6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) pyrimidin-2-yl] pyridin-2-carboxylic acid. 12. Соединения по п.1, представляющие собой N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] бензолсульфонамид, N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -4-метилбензолсульфонамид, N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -4-метоксибензолсульфонамид, N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -4-метилсульфанилбензолсульфонамид, 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид 1,3-бенздиоксол-5-сульфоновой кислоты, N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -3,4-диметоксибензолсульфонамид, N-[6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил] -2,5-диметоксибензолсульфонамид, 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид пиридин-3-сульфоновой кислоты, 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, 6-(2-гидроксиэтокси)-5-(2-метоксифенокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты, 4-трет-бутил-N-[5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-ил]бензолсульфонамид, 5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид 1,3-бенздиоксол-4-сульфоновой кислоты, 5-(2-хлор-5-метоксифенокси)-6-(2-гидроксиэтокси)-2-(1-оксипиридин-4-ил)пиримидин-4-иламид 5-изопропилпиридин-2-сульфоновой кислоты. 12. The compounds according to claim 1, which are N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide, N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] -4-methylbenzenesulfonamide, N- [6- (2-hydroxyethoxy) - 5- (2-methoxyphenoxy) -2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] -4-methoxybenzenesulfonamide, N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2 - (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] -4-methylsulfanylbenzenesulfonamide, 6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidine- 4-ylamide 1,3-benzodioxol-5-sulf new acid, N- [6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] -3,4-dimethoxybenzenesulfonamide, N- [6 - (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] -2,5-dimethoxybenzenesulfonamide, 6- (2-hydroxyethoxy) -5- ( 2-methoxyphenoxy) -2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-ylamide pyridin-3-sulfonic acid, 6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (1-hydroxypyridine -4-yl) pyrimidin-4-ylamide 5-methylpyridin-2-sulfonic acid, 6- (2-hydroxyethoxy) -5- (2-methoxyphenoxy) -2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4- 5-isopropylpyridin-2-sulfamide acid, 4-tert-butyl-N- [5- (2-chloro-5-methoxyphenoxy) -6- (2-hydroxyethoxy) -2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-yl] benzenesulfonamide 5- (2-chloro-5-methoxyphenoxy) -6- (2-hydroxyethoxy) -2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-ylamide 1,3-benzodioxol-4-sulfonic acid, 5- (2-chloro-5-methoxyphenoxy) -6- (2-hydroxyethoxy) -2- (1-hydroxypyridin-4-yl) pyrimidin-4-ylamide 5-isopropylpyridin-2-sulfonic acid. 13. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора связывания эндотелина, включающая действующее вещество и обычные носители и адъюванты, отличающаяся тем, что в качестве действующего вещества она содержит соединения формулы I по любому из пп.1 - 12. 13. A pharmaceutical composition having the properties of an endothelin binding inhibitor, comprising an active substance and common carriers and adjuvants, characterized in that it contains compounds of formula I according to any one of claims 1 to 12 as an active substance.

Images