RU2136219C1 - Method for estimation of efficiency of pharmacologic preparations - Google Patents

Abstract

FIELD: cardiology, intensive therapy, resuscitation, applicable for estimation of efficiency of medicinal therapy. SUBSTANCE: the method consists in monitoring-computer supervision directly before injection or change of the dose of preparation with subsequent individualization of the mathematical model on the basis of the obtained data and revealing of the fundamental and accompanying processes on the basis of this model. In addition, during its injection or change of the dose of preparation and after injection during its time of action monitoring-computer supervision is carried out, and distinguishing of the fundamental and accompanying pathologic processes in real time is accomplished. According to the ratio of the indices of heaviness of the functional state after and before injection of preparation the efficiency of actions of preparation for individual state of the patient is estimated. If this ratio has a positive value, it is stated that the action of preparation is effective, and vice versa. EFFECT: enhanced accuracy of estimation of efficiency of medicinal therapy. 2 cl, 2 dwg

Description

Изобретение относится к кардиологии, интенсивной терапии, реанимации. The invention relates to cardiology, intensive care, resuscitation.

Известны методы фармакодинамики, позволяющие исследовать и оценивать распространение, превращение и концентрацию лекарственных препаратов от места его введения до органов-мишеней. Другими словами, эти методы определяют зависимость функции органа или системы органов от концентрации препаратов (1, 2, 3). При этом анализ эффективности и ее оценка не выполняются методами фармакодинамики. В то же время эффективность или полезность могут не совпадать с концентрацией препарата, уменьшением или увеличением функции, метаболической активности тканей, органов или систем целого организма. Known methods of pharmacodynamics, which allow to study and evaluate the distribution, conversion and concentration of drugs from the place of its introduction to the target organs. In other words, these methods determine the dependence of the function of an organ or organ system on the concentration of drugs (1, 2, 3). In this case, the analysis of effectiveness and its assessment are not performed by the methods of pharmacodynamics. At the same time, the effectiveness or usefulness may not coincide with the concentration of the drug, a decrease or increase in the function, metabolic activity of tissues, organs or systems of the whole organism.

Известен метод изучения фармакокинетики лекарственных препаратов, основанный на имитационном моделировании с использованием мультикомпартментальных фармакокинетических моделей (4). Мультиэкспоненциальные модели описывают фармакокинетику анестетиков (алфентанила, фентанила, пропофола, тиопентала и др.). Целью их использования является имитация концентрации лечебного препарата в сосудистом русле после инфузии различной продолжительности, обычно, определение времени снижения концентрации препарата на 50%. Фармакодинамические отношения связывают концентрацию с функцией. Уменьшением или увеличением функции, метаболической активности тканей, органов или систем организма как и концентрации препаратов в общем случае не совпадают с эффективностью или, более строго, полезностью действия препарата. A known method of studying the pharmacokinetics of drugs based on simulation using multicompartmental pharmacokinetic models (4). Multiexponential models describe the pharmacokinetics of anesthetics (alfentanil, fentanyl, propofol, thiopental, etc.). The purpose of their use is to simulate the concentration of the drug in the vascular bed after infusion of various durations, usually determining the time to decrease the drug concentration by 50%. Pharmacodynamic relationships associate concentration with function. A decrease or increase in the function, metabolic activity of tissues, organs or body systems as well as drug concentrations in the general case do not coincide with the effectiveness or, more strictly, the usefulness of the drug.

Методы фармакодинамики помогают врачу сделать вывод о направленности и интенсивности действия препарата и тем выбрать вид и дозу. Сам выбор не определяется этими методами и делается на основании личного опыта врача, интуиции и других знаний о полезности уменьшения, увеличения или более сложного изменения функции органа-мишени, то есть по существу не определяется алгоритмически вычисляемой количественной оценкой клинической эффективности действия фармакологического препарата. Methods of pharmacodynamics help the doctor to draw a conclusion about the direction and intensity of the drug and thereby choose the type and dose. The choice itself is not determined by these methods and is based on the personal experience of the doctor, intuition and other knowledge about the usefulness of reducing, increasing or more complex changing the function of the target organ, that is, it is not essentially determined by an algorithmically calculated quantitative assessment of the clinical effectiveness of the pharmacological drug.

Задачей изобретения является повышение точности оценки эффективности лекарственной терапии. The objective of the invention is to improve the accuracy of evaluating the effectiveness of drug therapy.

Поставленная задача достигается выделением основного патологического процесса, фиксацией его изменения под действием лечебного препарата. А именно формируется и затем идентифицируется на основе мониторного контроля интегрально-аналитическая оценка тяжести ведущего патологического процесса, выполняется процедура определения изменения тяжести патологического процесса в зависимости от действия препарата, вычисляется количественный показатель изменения тяжести в ответ на вид и дозу препарата. The task is achieved by highlighting the main pathological process, fixing its changes under the influence of a medicinal product. Namely, an integrated analytical assessment of the severity of the leading pathological process is formed and then identified on the basis of monitor control, the procedure for determining the change in the severity of the pathological process depending on the action of the drug is performed, and a quantitative indicator of the severity in response to the type and dose of the drug is calculated.

Способ осуществляется следующим образом. The method is as follows.

Выполняется мониторно-компьютерный контроль непосредственно до введения или изменения дозы препарата. Monitor-computer control is carried out immediately before the introduction or change of the dose of the drug.

Проводят индивидуализацию математической модели на основе данных, полученных после выполненного контроля. The mathematical model is individualized based on the data obtained after the control.

На основе индивидуализированной модели выявляются ведущий и сопутствующие патологические процессы. Based on an individualized model, the leading and associated pathological processes are identified.

Предварительно, используя индивидуализированную модель, выполняют коррекцию показателей функционального состояния в соответствии с анатомо-физиологическими патологическими данными (рост, вес, возраст, вид порока, сопутствующие заболевания и тому подобное) и спецификой регуляции (гиперкинетический тип, глубина наркоза и тому подобное). Previously, using an individualized model, the functional state indicators are corrected in accordance with the anatomical and physiological pathological data (height, weight, age, type of defect, concomitant diseases, and the like) and the specifics of regulation (hyperkinetic type, depth of anesthesia, and the like).

Затем вычисляют отклонение показателей функционального состояния от статистической нозологической нормы. Превышающие порог значимости определяются как патологические, распределение степени (в относительных величинах) их отклонений - характеристикой тяжести. Then, the deviation of the functional state indicators from the statistical nosological norm is calculated. Exceeding the threshold of significance are defined as pathological, the distribution of the degree (in relative values) of their deviations as a characteristic of severity.

После этого выполняют мониторно-компьютерный контроль во время введения или изменения дозы препарата, также после введения в течение времени его действия. After that, monitor-computer control is performed during the introduction or change of the dose of the drug, also after administration during the duration of its action.

В течение этого периода времени выполняют в реальном времени выделение ведущих и сопутствующих патологических процессов. During this time period, the leading and associated pathological processes are distinguished in real time.

Отношение показателей тяжести функционального состояния после и до введения препарата дает оценку эффективности его действия для индивидуального состояния больного. В зависимости от задачи врач может выбрать:
- оценку, характеризующую в определенное время действия препарат;
- среднее действие за заданный период;
- максимальный или минимальный эффект;
- стабильное, установившееся действие лечебного препарата, соответствующее выбранной дозе.The ratio of the indicators of the severity of the functional state after and before the introduction of the drug gives an assessment of the effectiveness of its action for the individual condition of the patient. Depending on the task, the doctor can choose:
- an assessment characterizing the drug at a specific time;
- average action for a given period;
- maximum or minimum effect;
- stable, steady-state action of the medicinal product, corresponding to the selected dose.

Если отношение показателей тяжести функционального состояния до и после введения препарата имеет положительное значение, то устанавливают, что действие препарата эффективно, и наоборот. If the ratio of the indicators of the severity of the functional state before and after administration of the drug is positive, then it is established that the effect of the drug is effective, and vice versa.

Пример выполнения способа. An example of the method.

Больная К., 12 лет, поступила с диагнозом: единственный желудочек, стеноз легочной артерии. Наложен тотальный кавапульмональный анастомоз в условиях искусственного кровообращения длительностью 145 мин (аорта пережималась на 34 мин), гипотермии и сочетанной кардиоплегии. Patient K., 12 years old, was admitted with a diagnosis of a single ventricle, pulmonary artery stenosis. A total cavapulmonary anastomosis was imposed in conditions of cardiopulmonary bypass for 145 minutes (the aorta was squeezed for 34 minutes), hypothermia and combined cardioplegia.

В раннем послеоперационном периоде - невыраженная сердечная недостаточность: сердечный индекс снижен на 20%, левопредсердное давление повышено на 24%, насосная способность сердца снижена на 50%. На фиг. 1 изображена диаграмма кровообращения больной К, 12 лет, после наложения тотального кавапульмонального анастомоза. Наблюдается умеренное возрастание сопротивления сосудов легких (ОЛС), вслед за этим снижается насосная способность сердца (КЛ) и вследствие этого - сердечный индекс (СИ). Образ и знания в компьютерной базе знаний адаптированы к виду порока - единственный желудочек сердца. В соответствии с этим правое сердце отражено сопротивлением (ПСС), а не насосной способностью. In the early postoperative period - unexpressed heart failure: cardiac index decreased by 20%, left atrial pressure increased by 24%, pumping capacity of the heart was reduced by 50%. In FIG. 1 shows a blood circulation diagram of patient K, 12 years old, after applying a total cavapulmonary anastomosis. A moderate increase in the resistance of the pulmonary vessels (OLS) is observed, followed by a decrease in the pumping capacity of the heart (CL) and, as a result, the cardiac index (SI). The image and knowledge in the computer knowledge base are adapted to the type of vice - the only ventricle of the heart. In accordance with this, the right heart is reflected by resistance (MSS), and not by pumping ability.

Снижение насосной способности левого желудочка сердца является, учитывая специфику порока, основным патологическим изменением. В соответствии с этим назначен нитроглицерин в дозе 0,6 мг/(кг мин). Сердечный индекс поднялся на 23%, левопредсердное давление снизилось на 11% и легочное артериальное давление - на 9% по сравнению с исходными данными до введения нитроглицерина. На фиг. 2 изображена диаграмма кровообращения больной К, 12 лет после инфузии нитроглицерина. В качестве нормы (серым цветом) взято исходное, перед инфузией нитроглицерина, состояние кровообращения этой же больной. После инфузии снижается общее легочное сопротивление (ОЛС), общее периферическое сопротивление (ОПС), растет насосная функция сердца (КЛ), увеличивается сердечный индекс (СИ). Reducing the pumping ability of the left ventricle of the heart is, given the specificity of the defect, the main pathological change. In accordance with this, nitroglycerin is prescribed at a dose of 0.6 mg / (kg min). The cardiac index rose by 23%, left atrial pressure decreased by 11% and pulmonary arterial pressure - by 9% compared with the initial data before the administration of nitroglycerin. In FIG. 2 shows a blood circulation diagram of patient K, 12 years after nitroglycerin infusion. As a norm (in gray), we took the initial, before the nitroglycerin infusion, state of blood circulation of the same patient. After infusion, the total pulmonary resistance (OLS), the total peripheral resistance (OPS) decrease, the pumping function of the heart (CL) increases, and the cardiac index (SI) increases.

Эти изменения были обусловлены падением сосудистого сопротивления (ОПС упало от значения 1,25 до значения - 1,24; ОЛС - от значения 1,06 до 1,23) и улучшением функционального состояния левого сердца на 37%. Последняя цифра в соответствии с выводом 1 является мерой эффективности препарата. Заметим, что обычный показатель состояния левого сердца - левопредсердное давление - изменился лишь на 11%. Увеличение сердечного индекса на 23% отражает положительный сдвиг в функции левого желудочка и снижение общего легочного и системного сопротивлений. Снижение общего периферического сопротивления практически не сказалось на гемодинамике, но его действие положительно проявилось в дальнейшем через разгрузку левого желудочка. These changes were due to a drop in vascular resistance (OPS fell from 1.25 to 1.24; OLS from 1.06 to 1.23) and an improvement in the functional state of the left heart by 37%. The last figure in accordance with conclusion 1 is a measure of the effectiveness of the drug. Note that the usual indicator of the condition of the left heart - left atrial pressure - changed only by 11%. A 23% increase in cardiac index reflects a positive shift in left ventricular function and a decrease in total pulmonary and systemic resistance. A decrease in total peripheral resistance had practically no effect on hemodynamics, but its effect was positively manifested in the future through unloading of the left ventricle.

Эффективность лекарств оценивалась оперативно, во время каждого комплексного измерения у каждого больного, что позволяло контролировать результат лечебных воздействий практически в реальном времени (изменение состояния сердечно-сосудистой системы в динамике подавалось в образном виде на экран каждую минуту). Кроме того, подсчитывалась статистика по нескольким измерениям до начала введения (или изменения дозы), и через некоторое время после. По этим данным оперативно, методами оптимизации, составлялись системные наборы и сравнивались в виде образов, где фоном в качестве "опорных значений" визуализировался образ кровообращения больного до введения лекарств. Эта процедура составляла около 3 мин дополнительно к анализу по комплексному измерению. The effectiveness of drugs was evaluated promptly, during each complex measurement in each patient, which made it possible to control the result of therapeutic effects in almost real time (a change in the state of the cardiovascular system in dynamics was presented in a figurative form on the screen every minute). In addition, statistics were calculated on several measurements before the introduction (or dose change), and some time after. Based on these data, systematic sets were compiled quickly and using optimization methods and compared in the form of images, where the background was used as a “reference value” to visualize the patient’s blood circulation prior to drug administration. This procedure was about 3 minutes in addition to the complex measurement analysis.

Литература
1. O'Hara D.A., Bogen D.K., Noodergraaf A. The use of computers for controlling the delive r y of anecthesia. Anesthesiology, 1992, 77, No 3, P. 563 - 581.Literature
1. O'Hara DA, Bogen DK, Noodergraaf A. The use of computers for controlling the delive ry of anecthesia. Anesthesiology, 1992, 77, No. 3, P. 563 - 581.

2. Robert A.B., Donnerstein R.L., Padbiry J.F., 1993;
3. Squara P. , Denjean D., Godard P., Brunet F., Brusset A., Dibois C. Enoximone vs nicardipine during the early postoperative course of patients undergoing cardiac surgery. A prospective study of two therapeutic strategies. Chest, 1994, 106, No 1, P. 52 - 58.2. Robert AB, Donnerstein RL, Padbiry JF, 1993;
3. Squara P., Denjean D., Godard P., Brunet F., Brusset A., Dibois C. Enoximone vs nicardipine during the early postoperative course of patients undergoing cardiac surgery. A prospective study of two therapeutic strategies. Chest, 1994, 106, No. 1, P. 52-58.

4. Hughes M.A., Glass P.S.A., Jacobs J.R. Context-sensitive Halftime in Multicompartment Pharmacokinetic Models for Intravenous Anesthetis Drugs. Anesthesiology, 1992, 76, P. 334 - 341. 4. Hughes M.A., Glass P.S.A., Jacobs J.R. Context-sensitive Halftime in Multicompartment Pharmacokinetic Models for Intravenous Anesthetis Drugs. Anesthesiology, 1992, 76, P. 334 - 341.

Claims (1)

Способ оценки эффективности действия фармакологических препаратов, заключающийся в выполнении мониторно-компьютерного контроля непосредственно до введения или изменения дозы препарата с последующей индивидуализацией математической модели на основе полученных данных и выявлением на основе этой модели ведущего и сопутствующих патологических процессов, отличающийся тем, что дополнительно во время введения или изменения дозы препарата и после введения в течение его времени действия выполняют мониторно-компьютерный контроль и производят в реальном времени выделение ведущих и сопутствующих патологических процессов, а по отношению показателей тяжести функционального состояния после и до введения препарата делают оценку эффективности действия препарата для индивидуального состояния больного, если это отношение имеет положительное значение, то устанавливают, что действие препарата эффективно, и наоборот. A method for evaluating the effectiveness of pharmacological preparations, which consists in performing computer-controlled monitoring immediately prior to the introduction or change of the dose of the drug, followed by individualization of the mathematical model based on the obtained data and identifying the leading and associated pathological processes on the basis of this model, characterized in that it is additionally during administration or changes in the dose of the drug and after administration during its duration of action, monitor-computer control is performed and isolation of the leading and concomitant pathological processes is performed in real time, and with respect to the indicators of the severity of the functional state after and before administration of the drug, an assessment of the effectiveness of the drug for the individual condition of the patient is made, if this ratio is of positive value, it is established that the drug is effective, and vice versa .

Images