RU2126000C1 - Derivatives of 5-hydrazinoquinolone, composition for treatment and prophylaxis of infection disease, method of treatment and prophylaxis - Google Patents

Abstract

FIELD: organic chemistry, pharmacy. SUBSTANCE: invention relates to new antibacterial 5-(N-heterosubstituted- -amino)-quinolone compounds of the general formula (I)

where (1) R¹,R²,R³ form any of multiple quinolones and related heterocyclic structures that are similar with that exhibiting antibacterial activity, and (2) (a) R⁴ and R⁵ are independently hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl, heteroalkyl or -C(=O)-X-R⁸ where X is covalent bond, N, O or S and R⁸ is lower alkyl, lower alkenyl, arylalkyl, carbocyclic ring, heterocyclic ring, or (b) R⁴ and R⁵ together form heterocyclic ring that involves nitrogen to which they are bound, and their pharmaceutically acceptable salts and biohydrolyzed esters and solvates. Also, invention relates to composition containing a compound of the formula (I) and a method of treatment and prophylaxis. EFFECT: improved method of synthesis, enhanced effectiveness of compounds. 18 cl

Description

Это изобретение относится к новым противомикробным соединениям, композициям и способам лечения. В частности, соединения этого изобретения включают хинолон или близкий гетероциклический радикал. This invention relates to new antimicrobial compounds, compositions and methods of treatment. In particular, the compounds of this invention include quinolone or a close heterocyclic radical.

В химической и медицинской литературе описано множество соединений, которые указываются как антибактериальные, то есть обладающие способностью разрушения или подавления роста или репродукции микроорганизмов, таких как бактерии. В частности, противобактериальные вещества включают большое разнообразие соединений естественного происхождения (антибиотики), синтетические или полу-синтетические. Они могут быть классифицированы (например) как аминогликозиды, ансамакролиды, бета-лактамы (включая пенициллины и цефалоспорины), линкозаминиды, макролиды, нитрофураны, олигосахариды, пептиды и полипептиды, феназины, полиены, полиэфиры, хинолоны, тетрациклины и сульфонамиды. Такие антибактериальные и другие противомикробные вещества описаны в Antibiotics, Chemotherapentics, and Antibacterial Agents for Disease Control (M. Grayson, editor, 1982) и E. Gale et al., The Molecular Basis of Antibiotic Action 2-d edition (1981), оба упоминаемых здесь в качестве ссылок. The chemical and medical literature describes many compounds that are indicated as antibacterial, that is, having the ability to destroy or inhibit the growth or reproduction of microorganisms, such as bacteria. In particular, antibacterial substances include a wide variety of naturally occurring compounds (antibiotics), synthetic or semi-synthetic. They can be classified (for example) as aminoglycosides, ansamacrolides, beta-lactams (including penicillins and cephalosporins), lincosamides, macrolides, nitrofurans, oligosaccharides, peptides and polypeptides, phenazines, polyenes, polyesters, quinolones, tetracyclines and. Such antibacterial and other antimicrobial agents are described in Antibiotics, Chemotherapentics, and Antibacterial Agents for Disease Control (M. Grayson, editor, 1982) and E. Gale et al., The Molecular Basis of Antibiotic Action 2-d edition (1981), both referenced here as a reference.

Механизм действия этих антибактериальных веществ различный. Однако каждый может в основном быть классифицирован как функционирующий по одному или более из четырех путей: ингибирование синтеза или восстановления клеточных стенок; изменение проницаемости клеточных стенок; ингибирование синтеза протеина; или ингибирование синтеза нуклеиновых кислот. Например, бета-лактамовые антибактериальные вещества действуют посредством ингибирования избыточных связывающих пенициллин протеинов (ПСП) в бактериях, которые ответственны за синтез клеточных стенок. С другой стороны, хинолоны действуют путем ингибирования синтеза ДНК бактерии, таким образом препятствуя воспроизводству бактерий. The mechanism of action of these antibacterial substances is different. However, each can basically be classified as functioning in one or more of four ways: inhibiting the synthesis or restoration of cell walls; change in the permeability of cell walls; inhibition of protein synthesis; or inhibition of nucleic acid synthesis. For example, beta-lactam antibacterials act by inhibiting excess penicillin-binding proteins (PSPs) in bacteria that are responsible for cell wall synthesis. Quinolones, on the other hand, act by inhibiting the synthesis of bacterial DNA, thereby inhibiting the reproduction of bacteria.

Не удивительно поэтому, что фармакологические характеристики антибактериальных и других противомикробных веществ и их пригодность для любого данного клинического применения также значительно изменяются. Например, классы противомикробных веществ (и члены внутри классов) могут изменяться по их относительной эффективности в отношении различных типов микроорганизмов и их восприимчивости к развитию устойчивости к микробам. Эти противомикробные вещества могут также отличаться своими фармакологическими характеристиками, таким как их биологическая доступность и биораспределение вещества после его введения в организм (поиск тканей-мишеней). Соответственно, выбор подходящего антибактериального вещества (или другого противимикробного вещества) в любой данной клинической ситуации может быть полным анализом многих факторов, включая тип организма, желательный способ введения и место локализации инфекции, на которую воздействуют. It is therefore not surprising that the pharmacological characteristics of antibacterial and other antimicrobial substances and their suitability for any given clinical use also vary significantly. For example, classes of antimicrobial agents (and members within classes) may vary in their relative effectiveness with respect to different types of microorganisms and their susceptibility to the development of resistance to microbes. These antimicrobial substances can also differ in their pharmacological characteristics, such as their bioavailability and biodistribution of the substance after its introduction into the body (search for target tissues). Accordingly, the selection of a suitable antibacterial substance (or other antimicrobial substance) in any given clinical situation can be a complete analysis of many factors, including the type of organism, the desired route of administration and the location of the affected infection.

Фармакологическая литература полна попыток разработок улучшенных противомикробных веществ (то есть, соединений, которые обладают более широким спектром активности, повышенной активностью, улучшенной фармакологией и/или пониженной чувствительностью к развитию невосприимчивости). Например, одна группа противомикробных веществ, которые были разработаны недавно для клинического применения, является хинолонами. Эти соединения включают, например, налидиксиновую кислоту, дифлоксацин, эноксацин, флероксацин, норфлоксацин, ломефлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин и пефлоксацин. См. C. Marchbanks and M. Dubley, "New Fluoroguinolones", 7 Hospital Therapy 18 (1988); P. Shah, "Quinolones", 31 Prog. Drug Res. 243 (1987); Quinolones - Their Future in Clinical Practice, (A. Percival, editor, Royal Society of Medical Services, 1986); and M. Parry, "Pharmacology and Clinical Uses of Quinolone Antibiotics", 116 Medical Times 39 (1987). The pharmacological literature is full of attempts to develop improved antimicrobial substances (that is, compounds that have a wider spectrum of activity, increased activity, improved pharmacology and / or reduced sensitivity to the development of immunity). For example, one group of antimicrobials that have been recently developed for clinical use are quinolones. These compounds include, for example, nalidixic acid, difloxacin, enoxacin, fleroxacin, norfloxacin, lomefloxacin, ofloxacin, ciprofloxacin and pefloxacin. See C. Marchbanks and M. Dubley, "New Fluoroguinolones", 7 Hospital Therapy 18 (1988); P. Shah, "Quinolones", 31 Prog. Drug Res. 243 (1987); Quinolones - Their Future in Clinical Practice, (A. Percival, editor, Royal Society of Medical Services, 1986); and M. Parry, "Pharmacology and Clinical Uses of Quinolone Antibiotics", 116 Medical Times 39 (1987).

Однако много других попыток по получению улучшенных противомикробных веществ привели к сомнительным результатам. В самом деле. Разработано некоторое число противомикробных веществ, которые являются достоверно клинически приемлемыми в отношении спектра их противомикробной активности, отсутствия склонности к микробной невосприимчивости и фармакологии. Например, хинолоны часто показывают пониженную эффективность в отношении некоторых клинических важных патогенов (например, грамположительных бактерий и/или анаэробных бактерий). Хинолоны также имеют ограниченную водную растворимость, в воде, ограничивающую их биологическую доступность и возможность парентерального дозирования. Они также могут иметь вредные побочные эффекты, такие как желудочно-кишечные расстройства и воздействие на центральную нервную систему (такое как конвульсии). См., M. Neuman and A. Esanu, "Gaps and Perspectives of New Fluoroguinolones", 24 Drugs Exptl. Clin. Res 385 (1988); W. Christ. et al., "Specific Toxicologic Aspects of the Quinolones", 10 Rev. Infections Diseases 5141 (1988); H. Neu, "Clinical Use of the Quinolones", Lancet 1319 (1987); and "Ciprofloxacin; Panacea or Blunder Drug?", J. South Carolina Med. Assoc 131 (March 1989). However, many other attempts to obtain improved antimicrobial agents have led to questionable results. Indeed. A number of antimicrobial substances have been developed that are reliably clinically acceptable with respect to the spectrum of their antimicrobial activity, lack of susceptibility to microbial immunity and pharmacology. For example, quinolones often show reduced effectiveness against certain clinically important pathogens (e.g., gram-positive bacteria and / or anaerobic bacteria). Quinolones also have limited aqueous solubility in water, limiting their bioavailability and the possibility of parenteral dosing. They can also have harmful side effects, such as gastrointestinal upsets and effects on the central nervous system (such as convulsions). See, M. Neuman and A. Esanu, "Gaps and Perspectives of New Fluoroguinolones", 24 Drugs Exptl. Clin. Res 385 (1988); W. Christ. et al., "Specific Toxicologic Aspects of the Quinolones", 10 Rev. Infections Diseases 5141 (1988); H. Neu, "Clinical Use of the Quinolones", Lancet 1319 (1987); and "Ciprofloxacin; Panacea or Blunder Drug?", J. South Carolina Med. Assoc 131 (March 1989).

Настоящее изобретение касается соединений общей структуры

где (A) (I) (a) R¹ обозначает алкил; алкенил; карбоциклическое кольцо, гетероциклическое кольцо, или -N(R⁶) (R⁷), где R⁶ и R⁷, являются, независимо, водородом, алкилом, алкенилом, карбоциклическим кольцом, гетероциклическим кольцом, или R⁶ и R⁷ вместе образуют гетероциклическое кольцо, которое включает азот, к которому они присоединены;
(b) R² обозначает водород, галоген, низший алкил или низший алкокси, или
(2) R¹ и R² вместе могут образовывать шестичленное гетероциклическое кольцо, которое включает N', и атом углерода, к которому присоединен R²;
(B) R³ обозначает гетероциклическое или карбоциклическое кольцо, и
(C) (I) R⁴ и R⁵ обозначают, независимо, водород, низший алкил, циклоалкил, гетероалкил, или - C(=O) - X - R⁸, где X обозначает ковалентную связь, N, O или S и R⁸ является низким алкилом, алкенилом, арилалкилом, карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом, и
(2) R⁴ и R⁵ вместе образуют гетероциклическое кольцо; которое включает азот, к которому они присоединены;
и их фармацевтически приемлемых солей, биогидролизуемых эфиров и сольватов.The present invention relates to compounds of General structure

where (A) (I) (a) R ¹ is alkyl; alkenyl; a carbocyclic ring, a heterocyclic ring, or —N (R ⁶ ) (R ⁷ ), where R ⁶ and R ⁷ are independently hydrogen, alkyl, alkenyl, a carbocyclic ring, a heterocyclic ring, or R ⁶ and R ⁷ together form a heterocyclic a ring that includes the nitrogen to which they are attached;
(b) R ² is hydrogen, halogen, lower alkyl or lower alkoxy, or
(2) R ¹ and R ² together can form a six-membered heterocyclic ring that includes N ′ and a carbon atom to which R ² is attached;
(B) R ³ is a heterocyclic or carbocyclic ring, and
(C) (I) R ⁴ and R ⁵ are independently hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl, heteroalkyl, or —C (= O) —X — R ⁸ , where X is a covalent bond, N, O, or S and R ⁸ is a low alkyl, alkenyl, arylalkyl, carbocyclic ring or heterocyclic ring, and
(2) R ⁴ and R ⁵ together form a heterocyclic ring; which includes the nitrogen to which they are attached;
and their pharmaceutically acceptable salts, biohydrolyzable esters and solvates.

Было также обнаружено, что соединения по данному изобретению и композиции, содержащие эти соединения, являются эффективными противомикробными агентами в отношении широкого спектра патогенных микроорганизмов. Авторы также обнаружили, что неожиданно, соединения по данному изобретению обладают значительно повышенной растворимостью в воде при физиологических pH по сравнению с близкими по строению противомикробными веществами, известными в данной области. Это неожиданное свойство может позволить, помимо других вещей, улучшенную фармакологию, включая повышенные уровни сыворотки при введении, простоту приготовления составов и более гибкий режим дозирования. It was also found that the compounds of this invention and compositions containing these compounds are effective antimicrobial agents against a wide range of pathogenic microorganisms. The authors also found that, unexpectedly, the compounds of this invention have significantly increased solubility in water at physiological pH compared with similar in structure antimicrobial substances known in this field. This unexpected property may allow, among other things, improved pharmacology, including elevated serum levels upon administration, ease of formulation, and a more flexible dosage regimen.

Настоящее изобретение охватывает некоторые новые хинолоны, способы их получения, дозированные формы и способы введения хинолонов человеку или другим животным, субъектам. Конкретные соединения и композиции для использования по изобретению должны быть, соответственно, фармацевтически приемлемыми. Как здесь используется, таким "фармацевтически приемлемым" компонентом является такой, который подходит для использования для человека и/или животных без нежелательных побочных эффектов (таких как токсичность, раздражение и аллергическая реакция), взятого с приемлемым соотношением польза/риск. The present invention covers some of the new quinolones, methods for their preparation, dosage forms and methods of introducing quinolones to humans or other animals, subjects. Specific compounds and compositions for use according to the invention should be, respectively, pharmaceutically acceptable. As used herein, such a “pharmaceutically acceptable” component is one which is suitable for use in humans and / or animals without undesirable side effects (such as toxicity, irritation and allergic reaction) taken with an acceptable benefit / risk ratio.

5-(N-Гетерозамещенный амино) хинолоны. 5- (N-Heterosubstituted amino) quinolones.

Соединения по этому изобретению, упоминаемые здесь как 5-(N-гетерозамещенный амино) хинолоны", охватывают любые варианты хинолонов (и близких гетероциклических радикалов), имеющих N-гетероаминозамещенный заместитель в 5-ом положении хинолоновой части. The compounds of this invention referred to herein as 5- (N-heterosubstituted amino) quinolones "encompass any variant of quinolones (and related heterocyclic radicals) having an N-heteroamino substituted substituent at the 5th position of the quinolone moiety.

5-(N-Гетерозамещенный амино) хинолоны по этому изобретению включают соединения общей структуры

где (A) (I) (a) R¹ обозначает алкил; алкенил; карбоциклическое кольцо; гетероциклическое кольцо; или -N(R⁶) (R⁷) (предпочтительно алкил или карбоциклическое кольцо), где R⁶ и R⁷ являются, независимо, водородом, алкилом, алкенилом, карбоциклическим кольцом, гетероциклическим кольцом, или R⁶ и R⁷ вместе образуют гетероциклическое кольцо, которое включает азот, к которому они присоединены;
(b) R² обозначает водород, галоген, низший алкил или низший алкокси (предпочтительно галоген); или
(2) (Предпочтительно) R¹ и R² могут вместе образовывать шестичленное гетероциклическое кольцо, которое включает N', и атом углерода, к которому присоединен (R²);
(B) R³ обозначает гетероциклическое или карбоциклическое кольцо (предпочтительно гетероциклическое кольцо); и
(C) (1) (R⁴ и R⁵ обозначают, независимо, водород; низший алкил; циклоалкил; гетероалкил; или -C(=O) - X - R⁸ (предпочтительно, водород или низший алкил), где X обозначает ковалентную связь, N, O или R⁸ является низшим алкилом, алкенилом, арилалкилом, карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом; и
(2) (Предпочтительно) R⁴ и R⁵ вместе образуют гетероциклическое кольцо, которое включает азот, к которому они присоединены;
и их фармацевтически приемлемых солей и биогидролизуемых эфиров и сольватов.The 5- (N-hetero substituted amino) quinolones of this invention include compounds of general structure

where (A) (I) (a) R ¹ is alkyl; alkenyl; carbocyclic ring; heterocyclic ring; or —N (R ⁶ ) (R ⁷ ) (preferably an alkyl or carbocyclic ring), wherein R ⁶ and R ⁷ are independently hydrogen, alkyl, alkenyl, a carbocyclic ring, a heterocyclic ring, or R ⁶ and R ⁷ together form a heterocyclic a ring that includes the nitrogen to which they are attached;
(b) R ² is hydrogen, halogen, lower alkyl or lower alkoxy (preferably halogen); or
(2) (Preferably) R ¹ and R ² can together form a six-membered heterocyclic ring that includes N ′ and the carbon atom to which (R ² ) is attached;
(B) R ³ is a heterocyclic or carbocyclic ring (preferably a heterocyclic ring); and
(C) (1) (R ⁴ and R ⁵ are independently hydrogen; lower alkyl; cycloalkyl; heteroalkyl; or —C (= O) —X — R ⁸ (preferably hydrogen or lower alkyl), where X is covalent a bond, N, O or R ⁸ is lower alkyl, alkenyl, arylalkyl, a carbocyclic ring or a heterocyclic ring; and
(2) (Preferably) R ⁴ and R ⁵ together form a heterocyclic ring that includes the nitrogen to which they are attached;
and their pharmaceutically acceptable salts and biohydrolyzable esters and solvates.

Определения и употребления терминов:
Далее перечислены определения для используемых здесь терминов.Definitions and use of terms:
The following are definitions for the terms used here.

"Гетероатом" является атомом азота, серы или кислорода. Группы, содержащие один или более гетероатомов, могут содержать различные гетероатомы. A “heteroatom” is an atom of nitrogen, sulfur or oxygen. Groups containing one or more heteroatoms may contain various heteroatoms.

"Алкилом" является незамещенный или замещенный насыщенный углеводородный цепочечный радикал, имеющий от 1 до 8 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Предпочтительные алкильные группы включают (например) метил, этил, пропил, изопропил и бутил. “Alkyl” is an unsubstituted or substituted saturated hydrocarbon chain radical having from 1 to 8 carbon atoms, preferably from 1 to 4 carbon atoms. Preferred alkyl groups include (for example) methyl, ethyl, propyl, isopropyl and butyl.

"Гетероалкилом" является незамещенный или замещенный насыщенный цепочечный радикал, имеющий от 3 до 8 атомов, содержащий атом углерода и один или два гетероатомов. “Heteroalkyl” is an unsubstituted or substituted saturated chain radical having from 3 to 8 atoms, containing a carbon atom and one or two heteroatoms.

"Алкенилом" является незамещенный или замещенный углеводородный цепочечный радикал, имеющий от 2 до 8 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, и имеющий, по крайней мере, одну олефиновую двойную связь (включая, например, винил, аллил и бутенил). “Alkenyl” is an unsubstituted or substituted hydrocarbon chain radical having from 2 to 8 carbon atoms, preferably from 2 to 4 carbon atoms, and having at least one olefinic double bond (including, for example, vinyl, allyl and butenyl).

"Карбоциклическим кольцом" является незамещенный или замещенный, насыщенный, ненасыщенный или ароматический углеводородный кольцевой радикал. Карбоциклический радикал является моноциклическим или конденсированным, мостиковым или спирополициклической кольцевой системой. Моноциклические кольца содержат от 3 до 9 атомов, предпочтительно от 3 до 6 атомов. Полициклические кольца содержат от 7 до 17 атомов, предпочтительно от 7 до 13 атомов. A “carbocyclic ring” is an unsubstituted or substituted, saturated, unsaturated or aromatic hydrocarbon ring radical. A carbocyclic radical is a monocyclic or fused, bridged or spiro polycyclic ring system. Monocyclic rings contain from 3 to 9 atoms, preferably from 3 to 6 atoms. Polycyclic rings contain from 7 to 17 atoms, preferably from 7 to 13 atoms.

"Циклоалкилом" является насыщенный карбоциклический кольцевой радикал. Предпочтительные циклоалкильные группы включают (например) циклопропил, циклобутил и циклогексил. “Cycloalkyl” is a saturated carbocyclic ring radical. Preferred cycloalkyl groups include (for example) cyclopropyl, cyclobutyl and cyclohexyl.

"Гетероциклическим кольцом" является незамещенный или замещенный, насыщенный, ненасыщенный или ароматический углеводородный кольцевой радикал, содержащий атомы углерода и один или более гетероатомов в кольце. Гетероциклический радикал является моноциклическим или конденсированным, мостиковым или спирополициклической кольцевой системой. Моноциклические кольца содержат от 3 до 9 атомов, предпочтительно от 3 до 6 атомов. Полициклические кольца содержат от 7 до 17 атомов, предпочтительно от 7 до 13 атомов. A “heterocyclic ring” is an unsubstituted or substituted, saturated, unsaturated or aromatic hydrocarbon ring radical containing carbon atoms and one or more heteroatoms in the ring. A heterocyclic radical is a monocyclic or fused, bridged or spiro polycyclic ring system. Monocyclic rings contain from 3 to 9 atoms, preferably from 3 to 6 atoms. Polycyclic rings contain from 7 to 17 atoms, preferably from 7 to 13 atoms.

"Арилом" является ароматический карбоциклический кольцевой радикал. Предпочтительные арильные группы включают (например) фенил, толил, ксилил, куменил и нафтил. “Aryl” is an aromatic carbocyclic ring radical. Preferred aryl groups include (for example) phenyl, tolyl, xylyl, cumenyl and naphthyl.

"Гетероарилом" является ароматический гетероциклический кольцевой радикал. Предпочтительные гетероарильные группы включают (например) тиенил, фурил, пирролил, пиридинил, пиразинил, тиазолил, пиримидин, хинолинил и тетразолил. “Heteroaryl” is an aromatic heterocyclic ring radical. Preferred heteroaryl groups include (for example) thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridinyl, pyrazinyl, thiazolyl, pyrimidine, quinolinyl and tetrazolyl.

"Алкоксилом" является кислородный радикал, имеющий углеводородный цепочечный радикал, где углеводородная цепочка является алкилом или алкенилом (то есть, -O-алкил или -O-алкенил). Предпочтительные группы включают (например) метокси, этокси, пропокси и аллилокси. “Alkoxyl” is an oxygen radical having a hydrocarbon chain radical, wherein the hydrocarbon chain is alkyl or alkenyl (i.e., —O-alkyl or —O-alkenyl). Preferred groups include (for example) methoxy, ethoxy, propoxy and allyloxy.

"Алкиламином" является аминорадикал, имеющий один или два алкильных заместителя (т.е. -N-алкил). "Alkylamine" is an amino radical having one or two alkyl substituents (i.e., -N-alkyl).

"Арилалкилом" является алкильный радикал, замещенный арильной группой. Предпочтительные арилалкильны группы включают бензил и фенилэтил. “Arylalkyl” is an alkyl radical substituted with an aryl group. Preferred arylalkyl groups include benzyl and phenylethyl.

"Ариламином" является аминорадикал, замещенный арильной группой (т.е. -NH-арил). "Arylamine" is an amino radical substituted with an aryl group (i.e., -NH-aryl).

"Арилокси" является кислородный радикал, имеющий арильный заместитель (т.е. -O-арил). "Aryloxy" is an oxygen radical having an aryl substituent (i.e., -O-aryl).

"Ацилом" или "карбонилом" является радикал, образованный удалением гидроксигруппы из карбоновой кислоты (т.е. R=C(=O)-). Предпочтительные алкилацильные группы включают (например) ацетил, формил и пропионил. "Acyl" or "carbonyl" is a radical formed by the removal of a hydroxy group from a carboxylic acid (i.e., R = C (= O) -). Preferred alkyl acyl groups include (for example) acetyl, formyl and propionyl.

"Ацилокси" является кислородный радикал, имеющий ацильный заместитель (т.е. -O-ацил); например, -O-C(=O)-алкил. "Acyloxy" is an oxygen radical having an acyl substituent (i.e., -O-acyl); for example, -O-C (= O) -alkyl.

"Ациламино" является аминорадикал, имеющий ацильный заместитель (т.е. -N-ацил); например, -NH-C (=O)-алкил. "Acylamino" is an amino radical having an acyl substituent (i.e., -N-acyl); for example, -NH-C (= O) -alkyl.

"Гало", "галогеном" или "галогенидом" является атом хлора, брома, фтора или иода. Хлор и фтор являются предпочтительными галогенидами. “Halo”, “halogen” or “halide” is a chlorine, bromine, fluorine or iodine atom. Chlorine and fluorine are preferred halides.

Также, как здесь используется, "низшим" углеводородным радикалом (т.е. "низший" алкил) является углеводородная цепочка, содержащая от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Also, as used herein, a “lower” hydrocarbon radical (i.e., “lower” alkyl) is a hydrocarbon chain containing from 1 to 6, preferably from 1 to 4 carbon atoms.

"Фармацевтически приемлемой солью" является катионная соль, образованная по любой кислотной (например, карбоксильной группе или анионной солью, образованной по любой основной (например, амино) группе. Много таких солей известны специалистам, как описано в Международной Патентной Публикации 87/05297, Johnston et al. , опублик. 11 сентября 1987 (включенной здесь в качестве ссылки). Предпочтительные катионные соли включают соли щелочных металлов (такие как натрия и калия) и соли щелочноземельных металлов (такие как магния и кальция). Предпочтительные анионные соли включают галогениды (такие как соли галогенидов). A “pharmaceutically acceptable salt” is a cationic salt formed from any acidic (eg, carboxyl group or anionic salt formed from any basic (eg, amino) group. Many such salts are known to those skilled in the art as described in International Patent Publication 87/05297, Johnston et al., published September 11, 1987 (incorporated herein by reference). Preferred cationic salts include alkali metal salts (such as sodium and potassium) and alkaline earth metal salts (such as magnesium and calcium). Preferred anion s salts include the halides (such as a halide salt).

"Биогидролизуемым эфиром" является эфир 5-(N-гетерозамещенного амино)хинолона, который по существу не препятствует проявлению противомикробной активности соединений или который легко преобразуется in vivo в организме человека или низшего животного с получением противомикробно-активного 5-(N-гетерозамещенного амино)хинолона. Такие эфиры включают такие, которые не препятствуют биологической активности хинолоновых противомикробных веществ. Многие такие эфиры известны специалистам, как описано в Международной Патентной Публикации 87/05297, Johnston et al., опублик. 11 сентября 1987 (включенной здесь в качестве ссылки). Такие эфиры включают низшие алкиловые эфиры, р низшие ацилокси-алкиловые эфиры (такие как ацетоксиметиловые, ацетоксиэтиловые, аминокарбонилоксиметиловые, пивалоилоксиметиловые и пивалоилоксиэтиловые эфиры), лактониловые эфиры (такие как фталидиловые и тиофталидиловые эфиры), низшие алкоксиацилоксиалкиловые эфиры (такие как метоксикарбонилоксиметиловый, этоксикарбонилоксиэтиловые и изопропоксикарбонилоксиэтиловые эфиры), алкоксиалкиловые эфиры, хинолиновые эфиры и алкилациламиноалкиловые эфиры (такие как ацетамидометиловые эфиры). A “biohydrolyzable ester” is a 5- (N-heterosubstituted amino) quinolone ester which does not substantially interfere with the antimicrobial activity of the compounds or which is readily converted in vivo in humans or lower animals to produce an antimicrobial active 5- (N-heterosubstituted amino) quinolone. Such esters include those that do not interfere with the biological activity of quinolone antimicrobial agents. Many such esters are known to those skilled in the art, as described in International Patent Publication 87/05297, Johnston et al., Publ. September 11, 1987 (incorporated herein by reference). Such esters include lower alkyl esters, p lower acyloxyalkyl ethers (such as acetoxymethyl, acetoxyethyl, aminocarbonyloxymethyl, pivaloyloxymethyl and pivaloyloxyethyl ether, such as phthalidyl and thiophthyloxyethyl ether, ether, thioethyl, ether, ether, methyloxy, and methylethyloxyethyl ether, ether, and esters), alkoxyalkyl ethers, quinoline esters and alkylacylaminoalkyl ethers (such as acetamidomethyl ethers Ry).

"Сольватом" является комплекс, образованный сочетанием растворяемого агента (например, 5-(N-гетерозамещенный амино)хинолон) и растворителя (например, вода). См. The Van Nostard Chemist's Dictionary, p. 650 (1953). Фармацевтически приемлемые растворители, используемые согласно настоящему изобретению, включают такие, которые не препятствуют проявлению биологической активности хинолоновых противомикробных веществ (например, вода, этанол, уксусная кислота, N,N-диметилформамид). A “solvate” is a complex formed by a combination of a soluble agent (eg, 5- (N-heterosubstituted amino) quinolone) and a solvent (eg, water). See The Van Nostard Chemist's Dictionary, p. 650 (1953). Pharmaceutically acceptable solvents used according to the present invention include those that do not interfere with the biological activity of quinolone antimicrobials (e.g., water, ethanol, acetic acid, N, N-dimethylformamide).

Как указано выше и используется здесь, группы заместителей могут быть сами замещены. Такие заместители могут быть замещены одним или более заместителями. Такие заместители включают перечисленные C. Hansch и A. Leo, Subtituentn Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979), включенному здесь в качестве ссылки. Предпочтительные заместители включают (например) алкил, алкенил, алкокси, гидрокси, оксо, нитро, амино, аминоалкил (например, аминометил и т.д.), циано, галоген, карбокси, алкоксиацетил (например, карбэтокси и т.д.), тиол, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил (например, пиперидинил, морфолинил, пирролидинил и т.д.), имино, тиоксо, гидроксиалкил, арилокси, арилалкил и их сочетание. As indicated above and used herein, groups of substituents may themselves be substituted. Such substituents may be substituted with one or more substituents. Such substituents include the listed C. Hansch and A. Leo, Subtituentn Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979), incorporated herein by reference. Preferred substituents include (e.g.) alkyl, alkenyl, alkoxy, hydroxy, oxo, nitro, amino, aminoalkyl (e.g. aminomethyl, etc.), cyano, halogen, carboxy, alkoxyacetyl (e.g. carbetoxy, etc.), thiol, aryl, cycloalkyl, heteroaryl, heterocycloalkyl (e.g. piperidinyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, etc.), imino, thioxo, hydroxyalkyl, aryloxy, arylalkyl and a combination thereof.

Группы R¹, R² и R³ образуют любые варианты хинолоновых радикалов, известные специалистам, как обладающие противомикробной активностью. Такими радикалами являются хорошо известные специалистам, описанные в следующих статьях, всех включенных здесь в качестве ссылок: J. Wolfson et al., "The Fluoroguinolones: Structures, Mechanisms of Action and Resistance, and Spectra of Activity in Vitro", 28 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 581 (1985); and T. Rosen et al., 31 J. Med. Chem. 1586 (1988); T. Rosen et al., 31 J. Med. Chem. 1598 (1988); G. Klopman et al., 31 Antimicrob. Agents Chemother. 1831 (1987); 31: 1831 - 1840; J. P. Sanchez et al., 31 J. Med. Chem. 983 (1988); J. M. Domagalia et al., 31 J. Med. Chem. 991 (1988); M. P. Wentland et al., in 20 Ann. Rep. Med. Chem. 145 (D.M. Baily, editor, 1986); J. B. Cornett et al., in 21 Ann. Rep. Med. Chem. 139 (D.M. Bailey, editor, 1986); P. B. Fernandes et al., in 22 Ann. Rep. Med. Chem. 117 (D.M. Bailey, editor, 1987); R. Albrecht 21 Prog. Drug. Research 9 (1977); and P. B. Fernandes et al., in 23 Ann. Rep. Med. Chem. 117 (R.C. Allen, editor, 1987).The groups R ¹ , R ² and R ³ form any of the quinolone radicals known to those skilled in the art as having antimicrobial activity. Such radicals are well known to those skilled in the art, described in the following articles, all incorporated by reference: J. Wolfson et al., "The Fluoroguinolones: Structures, Mechanisms of Action and Resistance, and Spectra of Activity in Vitro", 28 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 581 (1985); and T. Rosen et al., 31 J. Med. Chem. 1586 (1988); T. Rosen et al., 31 J. Med. Chem. 1598 (1988); G. Klopman et al., 31 Antimicrob. Agents Chemother. 1831 (1987); 31: 1831 - 1840; JP Sanchez et al., 31 J. Med. Chem. 983 (1988); JM Domagalia et al., 31 J. Med. Chem. 991 (1988); MP Wentland et al., In 20 Ann. Rep. Med. Chem. 145 (DM Baily, editor, 1986); JB Cornett et al., In 21 Ann. Rep. Med. Chem. 139 (DM Bailey, editor, 1986); PB Fernandes et al., In 22 Ann. Rep. Med. Chem. 117 (DM Bailey, editor, 1987); R. Albrecht 21 Prog. Drug. Research 9 (1977); and PB Fernandes et al., in 23 Ann. Rep. Med. Chem. 117 (RC Allen, editor, 1987).

R¹ обозначает предпочтительно алкил, алкенил, арил, циклоалкил, гетероциклическое кольцо или алкиламино. Более предпочтительно, R¹ обозначает этил, 2-фторэтил, 2-гидроксиэтил, трет-бутил, 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил, метиламино, 3-оксетанил, 2-фторциклопропил, бицикло[1,1,1]пентан, винил или циклопропил. Циклопропил, 2-фторциклопропил, трет-бутил и 2,4-дифторфенил являются особенно предпочтительными R¹ группами. Предпочтительные 5-(N-гетерозамещенные амино)хинолоны также включают такие, где R¹ и R² вместе образуют 6-членное гетероциклическое кольцо, в соответствии с формулой

где
X является O, S или CH₂;
R² обозначает предпочтительно хлор, фтор, метокси или метил. Фтор и хлор являются особенно предпочтительными группами R².R ¹ is preferably alkyl, alkenyl, aryl, cycloalkyl, heterocyclic ring or alkylamino. More preferably, R ¹ is ethyl, 2-fluoroethyl, 2-hydroxyethyl, tert-butyl, 4-fluorophenyl, 2,4-difluorophenyl, methylamino, 3-oxetanyl, 2-fluorocyclopropyl, bicyclo [1,1,1] pentane, vinyl or cyclopropyl. Cyclopropyl, 2-fluorocyclopropyl, tert-butyl and 2,4-difluorophenyl are particularly preferred R ¹ groups. Preferred 5- (N-heterosubstituted amino) quinolones also include those wherein R ¹ and R ² together form a 6-membered heterocyclic ring, in accordance with the formula

Where
X is O, S or CH ₂ ;
R ² is preferably chloro, fluoro, methoxy or methyl. Fluorine and chlorine are particularly preferred R ² groups.

Предпочтительные R³ группы включают азотсодержащие гетероциклические кольца. Особенно предпочтительными являются азотсодержащие гетероциклические кольца, имеющие от 5 до 8 членов. Гетероциклическое кольцо может содержать дополнительные гетероатомы, такие как кислород, сера или азот, предпочтительно азот. Такие гетероциклические группы описаны в патенте США 4599334, Petersen et al., опубл. 8 июля 1986; и в патенте США 4670444, Grohe et al., опубл. 2 июня 1987 (оба включены здесь в качестве ссылки). Предпочтительные R³ группы включают незамещенный или замещенный пиридин, морфолин, диазабицикло[3,1,1] гептан, диазабицикло[2,2,1]гептан, диазабицикло[3,2,1]октан, диазабицикло[2,2,2] октан, имидазолидин и 5-амино-3-азабицикло[4,2,0]гептан, в качестве особенно предпочтительных групп R³, которые включают пиперазин, 3-метилпиперазин, 3-аминопирролидин, 3-аминометилпирролидин, N,N-диметиламинометилпирролидин, N-этиламинометилпирролидин, 3,5-диметилпиридин, N-метилпиперазин и 3,5-диметилпиперазин.Preferred R ³ groups include nitrogen-containing heterocyclic rings. Particularly preferred are nitrogen-containing heterocyclic rings having from 5 to 8 members. The heterocyclic ring may contain additional heteroatoms, such as oxygen, sulfur or nitrogen, preferably nitrogen. Such heterocyclic groups are described in US patent 4,599334, Petersen et al., Publ. July 8, 1986; and in US patent 4670444, Grohe et al., publ. June 2, 1987 (both incorporated herein by reference). Preferred R ³ groups include unsubstituted or substituted pyridine, morpholine, diazabicyclo [3.1.1] heptane, diazabicyclo [2.2.1] heptane, diazabicyclo [3.2.1] octane, diazabicyclo [2.2.2] octane, imidazolidine and 5-amino-3-azabicyclo [4.2.0] heptane, as particularly preferred R ³ groups, which include piperazine, 3-methylpiperazine, 3-aminopyrrolidine, 3-aminomethylpyrrolidine, N, N-dimethylaminomethylpyrrolidine, N-ethylaminomethylpyrrolidine, 3,5-dimethylpyridine, N-methylpiperazine and 3,5-dimethylpiperazine.

Предпочтительные R⁴ и R⁵ группы включают такие, где R⁴ и R⁵ вместе образуют гетероциклическое кольцо, содержащее атом азота, к которому они присоединены, такие, где R⁴ и R⁵ являются низшим алкилом, такие, где один из R⁴ или R⁵ является водородом и другой низшим алкилом, и такие, где оба R⁴ и R⁵ являются водородом. Более предпочтительными группами являются такие, где одна из R⁴ или R⁵ является водородом и другая алкилом и такие, где оба R⁴ и R⁵ являются водородом. Особенно предпочтительными группами являются такие, где оба R⁴ или R⁵ является водородом.Preferred R ⁴ and R ⁵ groups include those where R ⁴ and R ⁵ together form a heterocyclic ring containing the nitrogen atom to which they are attached, such where R ⁴ and R ⁵ are lower alkyl, such as one of R ⁴ or R ⁵ is hydrogen and other lower alkyl, and such where both R ⁴ and R ⁵ are hydrogen. More preferred groups are those where one of R ⁴ or R ⁵ is hydrogen and the other is alkyl, and where both R ⁴ and R ⁵ are hydrogen. Particularly preferred groups are those where both R ⁴ or R ⁵ is hydrogen.

Предпочтительные соединения по настоящему изобретению включают такие, которые имеют как R³ группу, которая содержит основной атом азота (включая, например, пиридин, пиперидин, диазабицикло[3,1,1]гептан, диазабицикло[2,2,1] гептан, диазабицикло[3,2,1]октан, диазабицикло[2,2,2]октан и имидазолидин), так и R⁴ и R⁵ группы, которые придают атому азота, к которому они присоединены, основной характер (включая, например, когда R⁴ и R⁵ вместе образуют гетероциклическое кольцо, содержащее атом азота, к которому они присоединены, оба R⁴ и R⁵ являются низшим алкилом, один из R⁴ и R⁵ является низшим алкилом и другой водородом или оба R⁴ и R⁵ являются водородом). Особенно предпочтительными соединениями являются такие, где R³ группа является одной из пиперазина, 3-метилпиперазина, 3-аминопирролидина, 3-аминометилпирролидина, N,N-диметиламинопирролидина, N-этиламинопирролидина, N-метилпиперазина или 3,5-диметилпиперазина, и оба R⁴ и R⁵ являются водородом.Preferred compounds of the present invention include those which have, like R ^{3, a} group that contains a basic nitrogen atom (including, for example, pyridine, piperidine, diazabicyclo [3.1.1] heptane, diazabicyclo [2.2.1] heptane, diazabicyclo [3,2,1] octane, diazabicyclo [2,2,2] octane and imidazolidine), as well as R ⁴ and R ⁵ groups that give the nitrogen atom to which they are attached, the main character (including, for example, when R ⁴ and R ⁵ together form a heterocyclic ring containing the nitrogen atom to which they are attached, both R ⁴ and R ⁵ are lower alkyl, dynes of R ⁴ and R ⁵ is lower alkyl and the other hydrogen or both R ⁴ and R ⁵ are hydrogen). Particularly preferred compounds are those wherein the R ³ group is one of piperazine, 3-methylpiperazine, 3-aminopyrrolidine, 3-aminomethylpyrrolidine, N, N-dimethylaminopyrrolidine, N-ethylaminopyrrolidine, N-methylpiperazine or 3,5-dimethylpiperazine, and both R ⁴ and R ⁵ are hydrogen.

Как здесь используется, "основным атомом азота" является такой, где атом азота обладает свободной парой электронов, которые могут включаться в ионное связывание с любым из множества катионов. Специалисту понятно, что основность атома азота данного радикала будет зависеть от природы ковалентного связывания этого атома азота. См., например, A. Streitwieser and C. Heathcock, Introdution to Organic Chemistry, 2-d edition, pp. 734 - 40 (1981), включенное здесь в качестве ссылки. As used here, the "basic nitrogen atom" is one where the nitrogen atom has a free pair of electrons that can be included in ionic bonding with any of a variety of cations. One skilled in the art will recognize that the basicity of the nitrogen atom of a given radical will depend on the nature of the covalent bonding of this nitrogen atom. See, e.g., A. Streitwieser and C. Heathcock, Introdution to Organic Chemistry, 2-d edition, pp. 734-40 (1981), incorporated herein by reference.

Предпочтительные 5-(N-гетерозамещенные амино)хинолоны включают

Соединения по данному изобретению используются также в качестве промежуточных продуктов в синтезе новых лактам-хинолонов. Такие соединения описаны в Международной публикации N WO 91/16237, опубликованной 31 октября 1991, включенной здесь в качестве ссылки. Лактам-хинолоны представляют собой любой лактанный радикал, присоединенный, с помощью связывающего радикала, к хинолоновому радикалу в 5-положении хинолона. Лактам-хинолоны включают соединения, имеющие общую структуру
Q - L - B
где Q, L и B определены следующим образом:
(I) Q является структурой, соответствующей формуле (I)

где (A) (1) A¹ обозначает N или C (R⁷),
где (i) R⁷ является водородом, гидрокси, алкокси, нитро, циано, галогеном, алкилом или N(R⁸) (R⁹) (предпочтительно водородом или галогеном), и (ii) R⁸ и R⁹ являются, независимо, R^8a, где R^8a является водородом, алкильным, алкенильным, карбоциклическим кольцевым или гетероциклическим кольцевым заместителями, или R⁸ и R⁹ вместе образуют гетероциклическое кольцо, включающее атом азота, к которому они присоединены;
(2) A² обозначает N или C (R²) (предпочтительно C (R²)); где R² является водородом или галогеном;
(3) A³ обозначает N или (предпочтительно) C (R⁵)); где R⁵ является водородом;
(4) R¹ обозначает водород, алкил, карбоциклическое кольцо, гетероциклическое кольцо, алкокси, гидрокси, алкенил, арилалкил или N(R⁸) (R⁹) (предпочтительно алкил или карбоциклическое кольцо);
(5) R³ обозначает водород, галоген, алкил, карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо (предпочтительно гетероциклическое кольцо);
(6) R⁴ обозначает гидрокси, и
(7) R⁷ обозначает R¹⁵ или R¹⁶X; где R¹⁵ является заместителем у L и либо отсутствует, либо обозначает алкил, гетероалкил или алкенил, R¹⁶ является заместителем у L и обозначает алкил, алкенил, карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, и X является алкилом, гетероалкилом, алкенилом, кислородом, серой или NH;
(B) за исключением того, что
(1) когда A¹ обозначает C(R⁷), R¹ и R⁷ могут вместе образовывать гетероциклическое кольцо, включающее N', и A¹;
(2) когда A² обозначает C(R²), R² и R³ могут вместе образовывать -O-(CH₂)_n-O-, где n является целым числом от 1 до 4;
(3) когда A³ обозначает C(R⁵), R⁴ и R⁵ могут вместе образовывать гетероциклическое кольцо, включающее атомы углерода, к которым присоединены R⁴ и R⁵ и атомы углерода формулы (I), к которому присоединены указанные атомы углерода, и
(4) когда A³ обозначает C(R⁷), R¹ и R⁵ могут вместе образовывать гетероциклическое кольцо, включающее N' и смежный атом углерода, к которому присоединен R⁵;
(II) B является структурой согласно формуле (II), где L присоединен к R¹⁴;

где (A) R¹⁰ является водородом, галогеном, гетероалкилом, карбоциклическим кольцом, гетероциклическим кольцом, R^8a -O-, R^8a CH=N-, (R⁸)(R⁹)N-, R¹⁷ - C=(CH²⁰)-C(=O)NH - или (предпочтительно) алкилом, алкенилом, R¹⁷ - C(= NO - R¹⁹)-C(=O)NH - или R¹⁸ - (CH²)_m -C(=O)NH -;
где (1) m является целым числом от 0 до 9 (предпочтительно от 0 до 3);
(2) R¹⁷ обозначает водород, алкил, алкенил, гетероалкил, гетероалкенил, карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо (предпочтительно алкил, карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо);
(3) R¹⁸ обозначает R¹⁷, -y¹ или CH(y²)(R¹⁷);
(4) R¹⁹ обозначает R¹⁷, арилалкил, гетероарилалкил, -C(R²²)(R²³)COOH, -C(= O))-R¹⁷ или -C(=O)NH - R¹⁷, где R²² и R²³ являются, независимо, R¹⁷ или вместе образуют гетероциклическое кольцо, включающее атом углерода, к которому присоединены R²² и R²³ (предпочтительно R¹⁷ или C- (R²²)((R²³)COOH);
(5) R²⁰ обозначает R¹⁹, галоген, -y¹ или CH(y²) (R¹⁷) (предпочтительно R¹⁹ или галоген);
(6) y¹ обозначает -C-(=O)OR²¹, -C-(=O)R²¹, -N(R²⁴)R²¹ или S(O) p R²⁹ или -OR²⁹; и y² обозначает y¹ или -OH, -SH или -SO₃H;
(a) P является целым числом от 0 до 2 (предпочтительно 0);
(c) R²⁵ обозначает R¹⁷, NH(R¹⁷), N(R¹⁷) (R²⁶), O(R²⁶) или S(R²⁶) (предпочтительно R¹⁷, NH(R¹⁷) или N(R¹⁷) (R²⁶); где R²⁶ обозначает алкил; алкенил; карбоциклическое кольцо; гетероциклическое кольцо или (предпочтительно); когда R²⁵ обозначает N(R¹⁷) (R²⁶), R²⁶ может содержать радикал, присоединенный к R¹⁷ с образованием гетероциклического кольца, и
(7) R²¹ обозначает R²⁹ или водород; где R²⁹ обозначает алкил; алкенил; арилалкил; гетероалкил, гетероалкенил, гетероарилалкил, карбоциклическое кольцо, гетероциклическое кольцо, или, когда y¹ - N(R²⁴) R²¹ и R²¹ обозначает R²⁹, R²¹ и R²⁴ могут вместе образовывать гетероциклическое кольцо, включающее атом азота, к которому присоединен R²⁴ (предпочтительно водород, алкил, карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо);
(B) R¹¹ является водородом, галогеном, алкокси или R²⁷C(= O) NH - (предпочтительно водородом или алкокси), где R²⁷ обозначает водород или алкил (предпочтительно водород);
(C) связь "a" обозначает одинарную связь или отсутствие связи, и связь "b" обозначает одинарную связь, двойную связь или отсутствие связи, за исключением того, что обе связи "a" и "b" не могут одновременно отсутствовать;
(D) R¹² обозначает -C(R^8a)- или -CH²-R²⁸- (предпочтительно -C(R^8a)-); где R²⁸ является -C(R^8a)-, -O- или -N-, и R²⁸ непосредственно присоединено к N'' в формуле (II) с образованием 5-членного кольца; за исключением того, что если связь "a" отсутствует, тогда R¹² обозначает (1) (предпочтительно) -C(R^8a) (XI)-, где
(i) X¹ обозначает -R²¹; -OR³⁰; -S(O)_гR³⁰, где г обозначает целое число от 0 до 2 (предпочтительно 0); -O(C=O)R³⁰ или N(R³⁰)R³¹; и
(ii) R³⁰ и R³¹ являются, независимо, алкильным, алкенильным, карбоциклическим кольцевым или гетероциклическим кольцевым заместителями, и R³⁰ и R³¹ вместе образуют гетероциклическое кольцо, включающее атом азота, к которому R³⁰ и R³¹ присоединены, или
(2) -CH₂-R³²-; где R³² обозначает -C(R^8a)(R²¹), -O- или NR^8a, и R³² непосредственно присоединен к N'' в формуле (II) с образованием 5-членного кольца;
(E) (1) если связь "b" обозначает одинарную связь, R¹³ предпочтительно обозначает -CH(R³³)-; или -C(O)NHSO₂-, если связь "a" отсутствует; или -C^*(R³³)-, если R¹⁴ содержит радикал R³⁶; где R³³ является водородом или COOH (предпочтительно COOH) и C^* присоединен к R³⁶ с образованием 3-членного кольца;
(2) если связь "b" обозначает двойную связь, R¹³ обозначает -C(R³³)=; или
(3) если связь "b" отсутствует, R¹³ обозначает водород, -SO₃H, -PO(OR³⁴)OH, -C(O)NHSO₂N(R³⁴)(R³⁵), -OSO₃H, -CH(R³⁵)COOH или -OCH(R³⁴)COOH
(предпочтительно -SO₃H или -C(O)NHSO₂N(R³⁴)(R³⁵); где R³⁴ является водородом, алкилом, алкенилом, карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом; и R³⁵ является водородом, алкилом, алкенилом или -NHR^8a; или (предпочтительно), R¹³ обозначает -C(O)NHSO₂N(R³⁴)(R³⁵), R³⁴ и R³⁵ связаны; и
(F) (1) если связь "a" или связь "b" отсутствует, тогда R¹⁴ отсутствует и L непосредственно присоединена к R¹² или R¹³;
(2) если связь "a" или связь "b" являются одинарными связями, R¹⁴ обозначает -W-C'''=C(R^8a) - R³⁷- или -W-C'''(R³⁶) - R³⁷-; или
(3) (предпочтительно) если связь "a" является одинарной связью и связь "b" обозначает двойную связь, R¹⁴ обозначает -C(R^8a)(R³⁸)-W-C'''-R³⁷ - или -W-C'''-R³⁷-; R³⁷-;
где (a) W обозначает O; S(O)_s, где s обозначает целое число от 0 до 2 (предпочтительно 0); или C (R³⁸),
(b) R³⁶ является водородом, алкилом, алкенилом, -COOH; или, если R¹³ - C^*(R³³), R³⁶ может быть присоединен к C^* с образованием 3-членного гетероциклического кольца;
(c) R³⁷ отсутствует или является алкилом, алкенилом, карбоциклическим кольцом или гетероциклическим кольцом; и
(d) C''', непосредственно присоединен к R¹³ с образованием 5- или 6-членного кольца, и
(III) L связывает Q и B; и L является L', -X²t-R³⁹-L' или X³t-R³⁹-L', где L' обозначает Q', -X²-Q'' или X⁴t-C(=Y³u)-Z-Q'' (предпочтительно -X²-Q'', -X³-Q'', -X⁴t-C(=Y³u)-Z-Q'');
(1) t и u обозначают, независимо, 0 или 1;
(2) R³⁹ обозначает алкил, алкенил, гетероалкил, гетероалкенил, карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо (предпочтительно алкил или алкенил);
(3) X² является кислородом или S(O)_v где v является целым числом от 0 до 2 (предпочтительно 0);
(4) X³ обозначает азот, N(R⁴⁰), N + (R⁴¹)(R⁴²) или R⁴³ - N(R⁴¹); и присоединено к R¹⁴ одинарной или двойной связью; или, если R¹⁴ отсутствует, X³ присоединен к B одинарной или двойной связью (предпочтительно X³ является азотом, N(R⁴⁰) или N+(R⁴¹) (R⁴²);
где (a) R⁴⁰ обозначает R^8a; OR^8a или -C(=O)R^8a; (предпочтительно R^8a);
(b) R⁴¹ и R⁴² являются, независимо, водородом; алкилом, алкенилом, карбоциклическим кольцом, гетероциклическим кольцом или, если R⁶ обозначает R¹⁶X, R⁴¹ и R⁴² вместе с Q'' могут образовывать гетероциклическое кольцо, как R¹⁶;
(c) R⁴³ обозначает N(R⁴¹), кислород или серу;
(5) X⁴ является кислородом, серой, NR⁴⁰ или R⁴³-NR⁴¹ (предпочтительно кислородом, серой или NR⁴⁰);
(6) Y³ является кислородом, серой, NR⁴⁰ или N+(R⁴¹)(R⁴²);
(7) Y⁴ является кислородом, или NR⁴¹ (предпочтительно кислородом);
(8) L отсутствует или является кислородом, серой, азотом, NR⁴⁰ или N(R⁴¹) - R⁴³ (предпочтительно кислородом, серой, азотом или NR⁴⁰);
(9) Q' обозначает указанный заместитель R⁶ для Q; и
(10) Q'' обозначает Q'; или вместе с X², X³, Z или Z', является указанным заместителем R⁶ для Q;
и их фармацевтически приемлемые соли и биогидролизуемые эфиры и сольваты.Preferred 5- (N-heterosubstituted amino) quinolones include

The compounds of this invention are also used as intermediates in the synthesis of new lactam-quinolones. Such compounds are described in International Publication No. WO 91/16237, published October 31, 1991, incorporated herein by reference. Quinolone lactam is any lactan radical attached, via a linking radical, to a quinolone radical at the 5-position of quinolone. Quinolone lactam include compounds having a common structure
Q - L - B
where Q, L and B are defined as follows:
(I) Q is a structure corresponding to the formula (I)

where (A) (1) A ¹ is N or C (R ⁷ ),
where (i) R ⁷ is hydrogen, hydroxy, alkoxy, nitro, cyano, halogen, alkyl or N (R ⁸ ) (R ⁹ ) (preferably hydrogen or halogen), and (ii) R ⁸ and R ⁹ are independently R ^8a , where R ^8a is hydrogen, alkyl, alkenyl, carbocyclic ring or heterocyclic ring substituents, or R ⁸ and R ⁹ together form a heterocyclic ring comprising the nitrogen atom to which they are attached;
(2) A ² is N or C (R ² ) (preferably C (R ² )); where R ² is hydrogen or halogen;
(3) A ³ is N or (preferably) C (R ⁵ )); where R ⁵ is hydrogen;
(4) R ¹ is hydrogen, alkyl, carbocyclic ring, heterocyclic ring, alkoxy, hydroxy, alkenyl, arylalkyl or N (R ⁸ ) (R ⁹ ) (preferably alkyl or carbocyclic ring);
(5) R ³ is hydrogen, halogen, alkyl, a carbocyclic ring or a heterocyclic ring (preferably a heterocyclic ring);
(6) R ⁴ is hydroxy, and
(7) R ⁷ is R ¹⁵ or R ¹⁶ X; where R ¹⁵ is a substituent on L and is either absent or is alkyl, heteroalkyl or alkenyl, R ¹⁶ is a substituent on L and is an alkyl, alkenyl, carbocyclic ring or heterocyclic ring, and X is alkyl, heteroalkyl, alkenyl, oxygen, sulfur, or NH;
(B) except that
(1) when A ¹ is C (R ⁷ ), R ¹ and R ⁷ may together form a heterocyclic ring including N ′ and A ¹ ;
(2) when A ² is C (R ² ), R ² and R ³ can together form —O— (CH ₂ ) _n —O—, where n is an integer from 1 to 4;
(3) when A ³ is C (R ⁵ ), R ⁴ and R ⁵ can together form a heterocyclic ring comprising carbon atoms to which R ⁴ and R ⁵ are attached and carbon atoms of formula (I) to which these carbon atoms are attached , and
(4) when A ³ is C (R ⁷ ), R ¹ and R ⁵ may together form a heterocyclic ring comprising N ′ and an adjacent carbon atom to which R ⁵ is attached;
(II) B is a structure according to formula (II), where L is attached to R ¹⁴ ;

where (A) R ¹⁰ is hydrogen, halogen, heteroalkyl, a carbocyclic ring, a heterocyclic ring, R ^8a —O—, R ^8a CH = N—, (R ⁸ ) (R ⁹ ) N—, R ¹⁷ - C = (CH ²⁰ ) -C (= O) NH - or (preferably) alkyl, alkenyl, R ¹⁷ - C (= NO - R ¹⁹ ) -C (= O) NH - or R ¹⁸ - (CH ² ) _m -C (= O) NH -;
where (1) m is an integer from 0 to 9 (preferably from 0 to 3);
(2) R ¹⁷ is hydrogen, alkyl, alkenyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, a carbocyclic ring or a heterocyclic ring (preferably alkyl, a carbocyclic ring or a heterocyclic ring);
(3) R ¹⁸ is R ¹⁷ , -y ¹ or CH (y ² ) (R ¹⁷ );
(4) R ¹⁹ is R ¹⁷ , arylalkyl, heteroarylalkyl, —C (R ²² ) (R ²³ ) COOH, —C (= O)) —R ¹⁷ or —C (= O) NH — R ¹⁷ , where R ²² and R ²³ are, independently, R ¹⁷ or together form a heterocyclic ring comprising a carbon atom to which R ²² and R ^{23 are} attached (preferably R ¹⁷ or C- (R ²² ) ((R ²³ ) COOH);
(5) R ²⁰ is R ¹⁹ , halogen, -y ¹ or CH (y ² ) (R ¹⁷ ) (preferably R ¹⁹ or halogen);
(6) y ¹ is —C - (= O) OR ²¹ , —C - (= O) R ²¹ , —N (R ²⁴ ) R ²¹ or S (O) p R ²⁹ or —OR ²⁹ ; and y ² is y ¹ or —OH, —SH or —SO ₃ H;
(a) P is an integer from 0 to 2 (preferably 0);
(c) R ²⁵ is R ¹⁷ , NH (R ¹⁷ ), N (R ¹⁷ ) (R ²⁶ ), O (R ²⁶ ) or S (R ²⁶ ) (preferably R ¹⁷ , NH (R ¹⁷ ) or N (R ¹⁷ ) (R ²⁶ ); where R ²⁶ is alkyl; alkenyl; carbocyclic ring; heterocyclic ring or (preferably); when R ²⁵ is N (R ¹⁷ ) (R ²⁶ ), R ²⁶ may contain a radical attached to R ¹⁷ with the formation of a heterocyclic ring, and
(7) R ²¹ is R ²⁹ or hydrogen; where R ²⁹ is alkyl; alkenyl; arylalkyl; heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroarylalkyl, carbocyclic ring, heterocyclic ring, or, when y ¹ - N (R ²⁴ ) R ²¹ and R ²¹ is R ²⁹ , R ²¹ and R ²⁴ may together form a heterocyclic ring containing a nitrogen atom to which is attached R ²⁴ (preferably hydrogen, alkyl, a carbocyclic ring or a heterocyclic ring);
(B) R ¹¹ is hydrogen, halogen, alkoxy or R ²⁷ C (= O) NH - (preferably hydrogen or alkoxy), where R ²⁷ is hydrogen or alkyl (preferably hydrogen);
(C) the bond “a” means a single bond or lack of bond, and the bond “b” means a single bond, double bond or lack of bond, except that both bonds “a” and “b” cannot simultaneously be absent;
(D) R ¹² is —C (R ^8a ) - or —CH ² —R ²⁸ - (preferably —C (R ^8a ) -); where R ²⁸ is —C (R ^8a ) -, —O— or —N—, and R ^{28 is} directly attached to N ″ in formula (II) to form a 5-membered ring; except that if the bond “a” is absent, then R ¹² is (1) (preferably) -C (R ^8a ) (XI) -, where
(i) X ¹ is —R ²¹ ; -OR ³⁰ ; —S (O) _g R ³⁰ , where g is an integer from 0 to 2 (preferably 0); -O (C = O) R ³⁰ or N (R ³⁰ ) R ³¹ ; and
(ii) R ³⁰ and R ³¹ are independently alkyl, alkenyl, carbocyclic ring or heterocyclic ring substituents, and R ³⁰ and R ³¹ together form a heterocyclic ring comprising a nitrogen atom to which R ³⁰ and R ^{31 are} attached, or
(2) —CH ₂ —R ³² -; where R ³² is —C (R ^8a ) (R ²¹ ), —O— or NR ^8a , and R ^{32 is} directly attached to N ″ in formula (II) to form a 5-membered ring;
(E) (1) if the bond “b” is a single bond, R ^{13 is} preferably —CH (R ³³ ) -; or —C (O) NHSO ₂ - if the bond “a” is absent; or —C ^* (R ³³ ) - if R ¹⁴ contains the radical R ³⁶ ; where R ³³ is hydrogen or COOH (preferably COOH) and C ^{* is} attached to R ³⁶ to form a 3-membered ring;
(2) if the bond “b” is a double bond, R ¹³ is —C (R ³³ ) =; or
(3) if bond “b” is absent, R ¹³ is hydrogen, —SO ₃ H, —PO (OR ³⁴ ) OH, —C (O) NHSO ₂ N (R ³⁴ ) (R ³⁵ ), —OSO ₃ H, -CH (R ³⁵ ) COOH or -OCH (R ³⁴ ) COOH
(preferably —SO ₃ H or —C (O) NHSO ₂ N (R ³⁴ ) (R ³⁵ ); where R ³⁴ is hydrogen, alkyl, alkenyl, a carbocyclic ring or heterocyclic ring; and R ³⁵ is hydrogen, alkyl, alkenyl or —NHR ^8a ; or (preferably) R ¹³ is —C (O) NHSO ₂ N (R ³⁴ ) (R ³⁵ ), R ³⁴ and R ³⁵ are bonded; and
(F) (1) if the bond “a” or the bond “b” is absent, then R ^{14 is} absent and L is directly attached to R ¹² or R ¹³ ;
(2) if the bond “a” or the bond “b” are single bonds, R ¹⁴ is —W — C ″ ″ = C (R ^8a ) - R ³⁷ - or —W-C ″ '(R ³⁶ ) - R ³⁷ -; or
(3) (preferably) if the bond “a” is a single bond and the bond “b” is a double bond, R ¹⁴ is —C (R ^8a ) (R ³⁸ ) —W — C ″ ″ —R ³⁷ - or —W -C "'' - R ³⁷ -; R ³⁷ -;
where (a) W is O; S (O) _s , where s is an integer from 0 to 2 (preferably 0); or C (R ³⁸ ),
(b) R ³⁶ is hydrogen, alkyl, alkenyl, —COOH; or, if R ¹³ is C ^* (R ³³ ), R ³⁶ may be attached to C ^* to form a 3-membered heterocyclic ring;
(c) R ^{37 is} absent or is alkyl, alkenyl, a carbocyclic ring or a heterocyclic ring; and
(d) C ″ ″, is directly attached to R ¹³ to form a 5- or 6-membered ring, and
(III) L binds Q and B; and L is L ', -X ² tR ³⁹ -L' or X ³ tR ³⁹ -L ', where L' is Q ', -X ² -Q "' or X ⁴ tC (= Y ³ u) -Z- Q "(preferably -X ² -Q", -X ³ -Q ", -X ⁴ tC (= Y ³ u) -Z-Q");
(1) t and u are independently 0 or 1;
(2) R ³⁹ is alkyl, alkenyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, a carbocyclic ring or a heterocyclic ring (preferably alkyl or alkenyl);
(3) X ² is oxygen or S (O) _v where v is an integer from 0 to 2 (preferably 0);
(4) X ³ is nitrogen, N (R ⁴⁰ ), N + (R ⁴¹ ) (R ⁴² ) or R ⁴³ is N (R ⁴¹ ); and attached to R ^{14 with a} single or double bond; or, if R ^{14 is} absent, X ^{3 is} attached to B by a single or double bond (preferably X ³ is nitrogen, N (R ⁴⁰ ) or N + (R ⁴¹ ) (R ⁴² );
where (a) R ⁴⁰ is R ^8a ; OR ^8a or -C (= O) R ^8a ; (preferably R ^8a );
(b) R ⁴¹ and R ⁴² are independently hydrogen; alkyl, alkenyl, carbocyclic ring, heterocyclic ring or, if R ⁶ is R ¹⁶ X, R ⁴¹ and R ⁴² together with Q ″ may form a heterocyclic ring like R ¹⁶ ;
(c) R ⁴³ is N (R ⁴¹ ), oxygen or sulfur;
(5) X ⁴ is oxygen, sulfur, NR ⁴⁰ or R ⁴³ —NR ⁴¹ (preferably oxygen, sulfur or NR ⁴⁰ );
(6) Y ³ is oxygen, sulfur, NR ⁴⁰ or N + (R ⁴¹ ) (R ⁴² );
(7) Y ⁴ is oxygen, or NR ⁴¹ (preferably oxygen);
(8) L is absent or is oxygen, sulfur, nitrogen, NR ⁴⁰ or N (R ⁴¹ ) - R ⁴³ (preferably oxygen, sulfur, nitrogen or NR ⁴⁰ );
(9) Q 'is the indicated substituent R ⁶ for Q; and
(10) Q ″ is Q ′; or together with X ² , X ³ , Z or Z ', is the indicated substituent R ⁶ for Q;
and their pharmaceutically acceptable salts and biohydrolyzable esters and solvates.

Предпочтительные лактамсодержащие радикалы включают цефемы, изоцефемы, изо-оксацефемы, оксацефемы, карбацефемы, пенициллины, пенемы, карбапенемы и моноциклические бета-лактамы. Особенно предпочтительными являются цефемы, пенемы, карбапенемы и моноциклические бета-лактамы. Preferred lactam-containing radicals include cefemas, isocephemes, iso-oxacephemes, oxacephemes, carbacephemes, penicillins, penems, carbapenems and monocyclic beta-lactams. Cephemes, penems, carbapenems and monocyclic beta-lactams are particularly preferred.

R10 в формуле (II) является любым радикалом, который может быть замещен по активному стереоизомерному положению углерода, смежного с лактамным карбонилом лактама, обладающего противомикробной активностью. (Как используется здесь, термин "лактам, обладающий противомикробной активностью" относится к лактамсодержащему соединению без фрагмента хинолонового заместителя, который обладает противомикробной активностью). Этим "активным" положением является бета (то есть, 7-бета) для цефемов, оксацефемов и карбацефемов (например). Активным положением является альфа для пенемов, карбапенемов, клавемов и клавамов. Подходящие группы R10 будут очевидны любому обычному специалисту. R10 in formula (II) is any radical that can be substituted at the active stereoisomeric position of a carbon adjacent to the lactam carbonyl of lactam having antimicrobial activity. (As used here, the term "antimicrobial activity lactam" refers to a lactam-containing compound without a quinolone substituent fragment that has antimicrobial activity). This “active” position is beta (that is, 7-beta) for cephemes, oxacephemes and carbacephemes (for example). Active position is alpha for penems, carbapenems, claves and clavas. Suitable R10 groups will be apparent to any ordinary person skilled in the art.

Способы получения хинолонов и хинолоновых промежуточных соединений, используемых по способам настоящего изобретения, описаны в следующих ссылках, всех включенных здесь в качестве ссылок (включая статью, перечисленные в этих ссылках); 21 Progress in Drug Research, 9 - 104 (1977); 31 J. Med. Chem. , 503 - 506 (1988); 32 J. Med. Chem., 1313 - 1318 (1989); 1987 Liebigs Ann. Chem., 871 - 879 (1987); 14 Drugs Exptl. Clin. Res., 379 - 383 (1988); 31 J. Med. Chem., 983 - 991 (1988); 32 J. Med. Chem., 537 - 542 (1989); 78 J. Pharm. Sci., 585 - 588 (1989); 26 J. Het. Chem., (1989); 24 J. Het. Chem. , 181 - 185 (1987); U.S. Patent 4, 599, 334, 35 Chem. Pharm. Bull. 2281 - 2285 (1987); 29 J. Med. Chem., 2363 - 2369 (1986); 31 J. Med. Chem., 991 - 1001 (1988); 25 J. Het. Chem., 479 - 485 (1988); European Patent Publication 266, 576; European Patent Publication 251, 308, 36 Chem. Pharm. Bull., 1223 - 1228 (1988); European Patent Publication 227,088; European Patent Publication 227,039; European Patent Publication 228,661; 31 J. Med. Chem., 1586 - 1590 (1988); 31 J. Med. Chem., 1598 - 1611 (1988); and 23 J. Med. Chem., 1358 - 1363 (1980). Methods for producing quinolones and quinolone intermediates used by the methods of the present invention are described in the following references, all incorporated by reference herein (including the article listed in these references); 21 Progress in Drug Research, 9-104 (1977); 31 J. Med. Chem. 503-506 (1988); 32 J. Med. Chem., 1313-1318 (1989); 1987 Liebigs Ann. Chem., 871-879 (1987); 14 Drugs Exptl. Clin. Res., 379 - 383 (1988); 31 J. Med. Chem., 983-991 (1988); 32 J. Med. Chem., 537-542 (1989); 78 J. Pharm. Sci., 585-588 (1989); 26 J. Het. Chem., (1989); 24 J. Het. Chem. 181-185 (1987); U.S. Patent 4, 599, 334, 35 Chem. Pharm. Bull. 2281-2285 (1987); 29 J. Med. Chem., 2363-2369 (1986); 31 J. Med. Chem., 991-1001 (1988); 25 J. Het. Chem., 479 - 485 (1988); European Patent Publication 266, 576; European Patent Publication 251, 308, 36 Chem. Pharm. Bull., 1223-1228 (1988); European Patent Publication 227,088; European Patent Publication 227,039; European Patent Publication 228,661; 31 J. Med. Chem., 1586-1590 (1988); 31 J. Med. Chem., 1598-1611 (1988); and 23 J. Med. Chem., 1358-1333 (1980).

Обычно, 5-(N-гетерозамещенные амино)хинолоны могут быть получены следующим способом:
[5-галогенхинолон] + H₂N - N(R⁴)(R⁵) - -> [5-((R⁴)(R⁵)N - NH)-хинолон]
где R⁴ и R⁵ определены выше и [5-галогенхинолон] является защищенный подходящим образом 5-галогензамещенный хинолон, где галогеном предпочтительно является хлор или фтор (предпочтительно фтор). Механизм реакции может быть представлен как нуклеофильное ароматическое замещение в хинолоне 5-галоген заместителя (R⁴) (R⁵) NH₂ заместителем с образованием 5-(N-гетерозамещенных амино)хинолонов.Typically, 5- (N-heterosubstituted amino) quinolones can be prepared by the following method:
[5-haloquinolone] + H ₂ N - N (R ⁴ ) (R ⁵ ) -> [5 - ((R ⁴ ) (R ⁵ ) N - NH) -quinolone]
wherein R ⁴ and R ^{5 are as} defined above and [5-haloquinolone] is a suitably protected 5-halogen substituted quinolone, where the halogen is preferably chlorine or fluorine (preferably fluorine). The reaction mechanism can be represented as a nucleophilic aromatic substitution in the quinolone of the 5-halogen substituent of the (R ⁴ ) (R ⁵ ) NH ₂ substituent with the formation of 5- (N-heterosubstituted amino) quinolones.

Альтернативно, 5-(N-гетерозамещенные амино)хинолоны могут быть получены следующим образом:
[5,7-дигалогенхинолон] + H₂N - N(R⁴)(R⁵) - -> [5-((R⁴)(R⁵)N - NH)-7-галогенхинолон]
где
R⁴ и R⁵ определены выше и [5,7-дигалогенхинолон] является защищенный подходящим образом 5- и 7-галогензамещенный хинолон, где галогеном в положениях 5 и 7 независимо является хлор или фтор (предпочтительно фтор). Механизм реакции может быть представлен как избирательное нуклеофильное ароматическое замещение в хинолоне 5-галоген заместителя (R4) (R5)N-NH2 заместителем с образованием 5-(N-гетерозамещенных амино)хинолонов. Реакцию предпочтительно осуществляют в неполярном апротонном растворителе, предпочтительно бензоле, толуоле, ксилоле и т.д. при повышенной температуре, предпочтительно от 50^oC до температуры кипения смеси.Alternatively, 5- (N-heterosubstituted amino) quinolones can be prepared as follows:
[5,7-dihalogenoquinolone] + H ₂ N - N (R ⁴ ) (R ⁵ ) -> [5 - ((R ⁴ ) (R ⁵ ) N - NH) -7-haloquinolone]
Where
R ⁴ and R ^{5 are as} defined above and [5,7-dihalogenoquinolone] is suitably protected 5- and 7-halogen-substituted quinolone, where the halogen at positions 5 and 7 is independently chlorine or fluorine (preferably fluorine). The reaction mechanism can be represented as a selective nucleophilic aromatic substitution in the quinolone of the 5-halogen substituent of the (R4) (R5) N-NH2 substituent with the formation of 5- (N-heterosubstituted amino) quinolones. The reaction is preferably carried out in a non-polar aprotic solvent, preferably benzene, toluene, xylene, etc. at elevated temperature, preferably from 50 ^° C. to the boiling point of the mixture.

Композиции по данному изобретению включают:
(a) безопасное и эффективное количество 5-(N-гетерозамещенного амино)хинолона, и
(b) фармацевтически приемлемый носитель.The compositions of this invention include:
(a) a safe and effective amount of 5- (N-heterosubstituted amino) quinolone, and
(b) a pharmaceutically acceptable carrier.

"Безопасное и эффективное количество" 5-(N-гетерозамещенного амино)хинолона это такое количество, которое является эффективным для ингибирования роста микробов на инфицированном участке, который необходимо обработать, у человека или низшего животного, без нежелательных побочных эффектов (таких как токсичность, раздражение или аллергическая реакция), с соответствующим приемлемым соотношением польза - риск, когда применяют по способу настоящего изобретения. Конкретное "безопасное и эффективное количество" будет, очевидно, зависеть от таких факторов, как конкретное состояние, подвергаемое лечению, физическое состояние пациента, длительность лечения, природа параллельного лечения (если есть), конкретная используемая дозированная форма, используемый носитель, растворимость в нем 5-(N-гетерозамещенного амино)хинолона и дозировочный режим, желательный для композиции. A “safe and effective amount” of 5- (N-heterosubstituted amino) quinolone is that amount which is effective in inhibiting the growth of microbes in an infected area that needs to be treated in a human or lower animal, without undesirable side effects (such as toxicity, irritation or an allergic reaction), with an appropriate acceptable benefit-risk ratio, when used according to the method of the present invention. The specific “safe and effective amount” will obviously depend on factors such as the particular condition being treated, the physical condition of the patient, the duration of treatment, the nature of the parallel treatment (if any), the particular dosage form used, the vehicle used, and solubility 5 - (N-heterosubstituted amino) quinolone and dosage regimen desired for the composition.

Композиции по этому изобретению предпочтительно представлены в единичной дозированной форме. Как здесь используется, "единичная дозированная форма" является композицией по настоящему изобретению, содержащей такое количество 5-(N-гетерозамещенного амино)хинолона, которое приемлемо для введения человеку или низшему животному в одноразовой дозе в соответствии с хорошей медицинской практикой. Эти композиции предпочтительно содержат от около 30 мг до около 20000 мг, более предпочтительно от около 50 мг (миллиграмм) до около 7000 мг, более предпочтительно от около 500 мг до около 3500 мг, 5-(N-гетерозамещенного амино)хинолона. The compositions of this invention are preferably presented in unit dosage form. As used herein, a “unit dosage form” is a composition of the present invention containing such an amount of 5- (N-heterosubstituted amino) quinolone that is acceptable for administration to a human or lower animal in a single dose in accordance with good medical practice. These compositions preferably contain from about 30 mg to about 20,000 mg, more preferably from about 50 mg (milligrams) to about 7,000 mg, more preferably from about 500 mg to about 3,500 mg, of 5- (N-heterosubstituted amino) quinolone.

Композиции по данному изобретению могут быть представлены в любой из множества известных форм, подходящих (например) для перорального, ректального, местного или парентерального введения. В зависимости от конкретного желаемого пути введения могут быть использованы разнообразные хорошо известные специалистам фармацевтически приемлемые носители. Они включают твердые или жидкие наполнители, разбавители, гидротропы, поверхностно-активные агенты и образующие оболочки вещества. Могут быть включены необязательные фармацевтически активные вещества, которые практически не мешают проявлению противомикробной активности 5-(N-гетерозамещенного амино)хинолона. Количество носителя, используемого в сочетании с 5-(N-гетерозамещенным амино)хинолоном достаточно для обеспечения практического количества вещества для введения на единичную дозу 5-(N-гетерозамещенных амино)хинолонов. Методы и композиции для приготовления дозированных форм, используемые в настоящем изобретении, описаны в следующих работах, включенных сюда в качестве ссылок: 7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Khodes, editors, 1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms; Tablets (1981); and Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms; 2-d Edition (1978). The compositions of this invention can be presented in any of a variety of known forms suitable (for example) for oral, rectal, local or parenteral administration. Depending on the particular desired route of administration, a variety of pharmaceutically acceptable carriers well known to those skilled in the art can be used. They include solid or liquid fillers, diluents, hydrotropes, surfactants and shell forming substances. Optional pharmaceutically active substances may be included that do not substantially interfere with the antimicrobial activity of 5- (N-heterosubstituted amino) quinolone. The amount of carrier used in combination with 5- (N-heterosubstituted amino) quinolone is sufficient to provide a practical amount of substance for administration of 5- (N-heterosubstituted amino) quinolones per unit dose. Methods and compositions for the preparation of dosage forms used in the present invention are described in the following works, incorporated herein by reference: 7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Khodes, editors, 1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms; Tablets (1981); and Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms; 2-d Edition (1978).

В частности, фармацевтически приемлемые носители для введения в организм включают сахара, крахмалы, целлюлозу и ее производные, солод, желатин, сульфат кальция, растительные масла, синтетические масла, полиолы, альгиновую кислоту, растворы фосфатного буфера, эмульсии, изотонические солевые растворы и свободную от пиргенов воду. Предпочтительные носители для парентерального введения включают пропилен гликоль, этилолеат, пирролидон, этанол и кунжутное масло. Предпочтительно, фармацевтически приемлемый носитель, в композициях для парентерального введения содержится по крайней мере в количестве около 90% по весу от общего веса композиции. In particular, pharmaceutically acceptable carriers for administration to the body include sugars, starches, cellulose and its derivatives, malt, gelatin, calcium sulfate, vegetable oils, synthetic oils, polyols, alginic acid, phosphate buffer solutions, emulsions, isotonic saline solutions and free of pyrgenic water. Preferred carriers for parenteral administration include propylene glycol, ethyl oleate, pyrrolidone, ethanol and sesame oil. Preferably, a pharmaceutically acceptable carrier in the compositions for parenteral administration contains at least about 90% by weight of the total weight of the composition.

Могут применяться различные пероральные дозированные формы, включая такие как твердые формы в виде таблеток, капсул, гранул и объемные порошки. Эти пероральные формы содержат безопасное и эффективное количество, обычно по крайней мере около 5%, и, предпочтительно, от около 25% до около 50%, 5-(N-гетерозамещенного амино)хинолона. Таблетки могут быть спрессованными, растертыми, покрыты защитным от желудочного сока покрытием, покрытые сахаром, покрытые пленкой, или многослойно спрессованными, содержащими подходящие связующие, смазочные агенты, разбавители, разрыхляющие агенты, окрашивающие агенты, ароматизирующие агенты, облегчающими текучесть агентами и плавящимися агентами. Жидкие пероральные формы включают водные растворы, эмульсии, суспензии, растворы и/или суспензии, получаемые из нешипучих гранул и шипучие препараты, получаемые из шипучих гранул, подслащивающие агенты, плавящиеся агенты, окрашивающие агенты и ароматизирующие агенты. Предпочтительные носители для перорального введения включают желатин, пропиленгликоль, хлопковое масло или кунжутное масло. Various oral dosage forms may be used, including such as solid forms in the form of tablets, capsules, granules and bulk powders. These oral forms contain a safe and effective amount, usually at least about 5%, and preferably from about 25% to about 50%, of 5- (N-heterosubstituted amino) quinolone. The tablets may be compressed, crushed, coated with a gastric juice protective coating, sugar coated, film coated, or multilayer compressed, containing suitable binders, lubricants, diluents, disintegrating agents, coloring agents, flavoring agents, flow agents, and melting agents. Liquid oral forms include aqueous solutions, emulsions, suspensions, solutions and / or suspensions obtained from non-effervescent granules and effervescent preparations obtained from effervescent granules, sweetening agents, melting agents, coloring agents and flavoring agents. Preferred carriers for oral administration include gelatin, propylene glycol, cottonseed oil or sesame oil.

Композиции по этому изобретению могут быть также применены субъекту наружно, т. е. прямым нанесением или размазыванием композиции на эпидермальную или эпителиальную ткань субъекта. Такие композиции включают, например, лосьоны, кремы, растворы, гели и твердые вещества. Эти композиции для наружного применения предпочтительно содержат безопасное и эффективное количество, обычно по крайней мере около 0,1% и предпочтительно от около 1% до около 5%. 5-(N-гетерозамещенного амино)хинолона. Подходящие носители для наружного применения предпочтительно остаются на участках кожи в виде длительно действующей пленки и устойчивы к удалению с потом или при погружении в воду. Обычно носитель является органическим по природе и способным к диспергированию или растворению 5-(N-гетерозамещенного амино)хинолона. Носитель может включать фармацевтически приемлемые смягчающие вещества, эмульсификаторы, загустители и растворители. The compositions of this invention can also be applied to a subject externally, i.e., by direct application or smearing of the composition onto the epidermal or epithelial tissue of the subject. Such compositions include, for example, lotions, creams, solutions, gels and solids. These compositions for external use preferably contain a safe and effective amount, usually at least about 0.1% and preferably from about 1% to about 5%. 5- (N-heterosubstituted amino) quinolone. Suitable carriers for external use preferably remain on the skin as a long-acting film and are resistant to sweat removal or immersion in water. Typically, the carrier is organic in nature and capable of dispersing or dissolving 5- (N-heterosubstituted amino) quinolone. The carrier may include pharmaceutically acceptable emollients, emulsifiers, thickeners and solvents.

Данное изобретение включает способы лечения для профилактики инфекционного заболевания человека или другого животного субъекта путем введения безопасного и эффективного количества 5-(N-гетерозамещенного амино)хинолона указанному субъекту. Как здесь указывается "инфекционное заболевание" является любым заболеванием, характеризующимся присутствием микробной инфекции. Предпочтительными методами по данному изобретению являются методы для лечения бактериальной инфекции. Такие инфекционные заболевания включают (например) инфекции центральной нервной системы, инфекции наружного уха, инфекции среднего уха (такие как острый отит), инфекций черепно-мозговых каверн, глазные инфекции, инфекции ротовой полости (такая как инфекция зубов, десен и слизистой оболочки), инфекции верхних дыхательных путей, инфекции низших дыхательных путей, инфекции мочеполовой системы, желудочно-кишечные инфекции, гинекологические инфекции, сепсис, инфекции костной ткани и суставов, инфекции кожи и кожных структур, бактериальный эндокардит, ожоги, антибактериальная профилактика хирургического вмешательства и антибактериальная профилактика пациентов с подавленной иммунной системой (такие как пациенты, получающие противораковую химиотерапию или пациенты с трансплантированными органами). The present invention includes methods of treatment for the prevention of an infectious disease of a human or other animal subject by administering a safe and effective amount of 5- (N-heterosubstituted amino) quinolone to said subject. As used herein, an “infectious disease” is any disease characterized by the presence of a microbial infection. Preferred methods of this invention are methods for treating a bacterial infection. Such infectious diseases include (for example) infections of the central nervous system, infections of the outer ear, infections of the middle ear (such as otitis media), infections of the cranial cavernous cavities, eye infections, infections of the oral cavity (such as infection of the teeth, gums and mucous membrane), infections of the upper respiratory tract, infections of the lower respiratory tract, infections of the genitourinary system, gastrointestinal infections, gynecological infections, sepsis, infections of the bone tissue and joints, infections of the skin and skin structures, bacterial en okardit, burns, antibacterial prophylaxis of surgery, and antibacterial prophylaxis in patients with suppressed immune systems (such as patients receiving cancer chemotherapy, or organ transplant patients).

5-(N-Гетерозамещенные амино)хинолоны и композиции по данному изобретению могут вводиться наружно или внутрь организма. Внутреннее применение включает любой способ введения 5-(N-гетерозамещенного амино)хинолона в ткани тела, например, внутрь оболочек спинного мозга, в спинномозговой канал, внутримышечным, через кожу, внутривенным, внутрибрюшинным, подкожным, подъязычным, ректальным или пероральным введением. Конкретные дозы вводимых противомикробных веществ, а также продолжительность лечения взаимозависимы. Дозировка и режим лечения будут также зависеть от таких факторов, как конкретный используемый 5-(N-гетерозамещенный амино)хинолон, устойчивость инфицированного организма к используемому 5-(N-гетерозамещенному амино)хинолону, способность 5-(N-гетерозамещенного амино)хинолона достигать минимума ингибирующей концентрации на участке инфекции, природа и размер других инфекций (если они есть), личные качества субъекта (такие как вес), совместимость с режимом лечения и присутствие или степень любых побочных эффектов лечения. 5- (N-Heterosubstituted amino) quinolones and compositions of this invention may be administered externally or into the body. Internal use includes any method of introducing 5- (N-heterosubstituted amino) quinolone into body tissues, for example, into the membranes of the spinal cord, into the spinal canal, intramuscularly, through the skin, intravenously, intraperitoneally, subcutaneously, sublingually, rectally or orally. The specific doses of antimicrobial agents administered and the duration of treatment are interdependent. The dosage and treatment regimen will also depend on factors such as the particular 5- (N-heterosubstituted amino) quinolone used, the resistance of the infected organism to the used 5- (N-heterosubstituted amino) quinolone, and the ability of 5- (N-heterosubstituted amino) quinolone to achieve the minimum inhibitory concentration at the site of infection, the nature and size of other infections (if any), the subject's personal qualities (such as weight), compatibility with the treatment regimen, and the presence or extent of any side effects of the treatment.

Обычно для взрослого человека (весящего приблизительно 70 килограмм) назначается в день от около 75 мг до около 30000 мг, более предпочтительно от около 100 мг до около 20000 мг, более предпочтительно от около 500 мг до около 3500 мг 5-(N-гетерозамещенного амино)хинолона. Режим лечения предпочтительно продолжается от около 1 до около 56 дней, предпочтительно от около 7 до около 28 дней. Профилактический режим (такой как предохранение от вредных инфекций иммуноослабленных пациентов) может продолжаться 6 месяцев или дольше в соответствии с надлежащей медицинской практикой. Typically, for an adult (weighing about 70 kilograms), about 75 mg to about 30,000 mg per day is prescribed, more preferably about 100 mg to about 20,000 mg, more preferably about 500 mg to about 3,500 mg of a 5- (N-heterosubstituted amino ) quinolone. The treatment regimen preferably lasts from about 1 to about 56 days, preferably from about 7 to about 28 days. A preventative regimen (such as protecting against harmful infections in immunocompromised patients) may last 6 months or longer in accordance with good medical practice.

Предпочтительным способом парентерального введения является введение путем внутримышечной инъекции. Как известно специалистам, все составы для парентерального введения должны быть стерильны. Для млекопитающих, особенно людей (предполагаемый приблизительный вес тела 70 килограмм) подходящими являются индивидуальные дозы от около 100 мг до около 7000 мг, предпочтительно от около 500 мг до около 3500 мг. The preferred parenteral route is administration by intramuscular injection. As is known to those skilled in the art, all parenteral formulations should be sterile. For mammals, especially humans (an estimated approximate body weight of 70 kilograms), individual doses from about 100 mg to about 7000 mg, preferably from about 500 mg to about 3500 mg, are suitable.

Предпочтительным системным способом введения является пероральный. Предпочитают индивидуальные дозы от около 100 мг до около 2500 мг, предпочтительно от около 250 мг до около 1000 мг. The preferred systemic route of administration is oral. Individual doses of from about 100 mg to about 2500 mg, preferably from about 250 mg to about 1000 mg, are preferred.

Наружное применение может использоваться для введения в организм 5-(N-гетерозамещенного амино)хинолона или для обработки локальной инфекции. Количества 5-(N-гетерозамещенного амино)хинолона для наружного применения зависят от таких факторов, как кожная чувствительность, тип и место обрабатываемой ткани, назначаемая композиция и носитель (если есть), конкретный применяемый 5-(N-гетерозамещенный амино)хинолон, а также конкретное заболевание, которое подвергают лечению, и какая желательна продолжительность воздействия на организм (если не локальное воздействие). External use can be used to administer 5- (N-heterosubstituted amino) quinolone or to treat a local infection. The amounts of 5- (N-heterosubstituted amino) quinolone for external use depend on factors such as skin sensitivity, type and location of the tissue being treated, the composition and carrier (if any), specific 5- (N-heterosubstituted amino) quinolone used, and also the specific disease that is being treated, and what is the desired duration of exposure to the body (if not local exposure).

Следующие неограничивающие примеры иллюстрируют соединения, композиции, способы и применение настоящего изобретения. The following non-limiting examples illustrate the compounds, compositions, methods and uses of the present invention.

Пример 1. Дигидрохлорид (S)-7-(3-аминопирролидинил)-1- циклопропил-6,8-дифтор-5-гидразино-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты

Смесь метилпропиолата (983 г, 11,7 моль) и 500 мл тетрагидрофурана охлаждают до 5^oC и в течение приблизительно около часа прибавляют из капельной воронки со скоростью, поддерживающей температуру при 3 - 7^oC циклопропиламин (667 г, 11,7 моль), растворенный в 1000 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают дополнительно в течение часа при 5^oC и удаляют ледяную баню. Реакционную смесь перемешивают приблизительно в течение часа при 20 - 25^oC, при комнатной температуре в течение 3 часов и оставляют на около 2,5 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток перегоняют в вакууме с получением I.Example 1. (S) -7- (3-aminopyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6,8-difluoro-5-hydrazino-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid dihydrochloride

A mixture of methyl propiolate (983 g, 11.7 mol) and 500 ml of tetrahydrofuran is cooled to 5 ^° C and cyclopropylamine (667 g, 11.7 mol) is added from the dropping funnel over about an hour at a rate that maintains the temperature at 3 - 7 ^° C. ) dissolved in 1000 ml of tetrahydrofuran. The mixture was stirred for an additional hour at 5 ^° C. and the ice bath was removed. The reaction mixture is stirred for about an hour at 20-25 ^° C, at room temperature for 3 hours and left for about 2.5 hours at room temperature. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was distilled in vacuo to give I.

Раствор приблизительно 207 г пентафторбензоилхлорида II (0,90 моль) и 250 мл диоксана охлаждают до 15 - 20^oC на бане с ледяной водой и раствор приблизительно 126 г I и 90,9 г триэтиламина (0,90 моль) в 300 мл диоксана добавляют по каплям в течение 5,5 часов. Капельную воронку ополаскивают 50 мл диоксана и реакционную смесь перемешивают при 20^oC в течение ночи. Смесь затем подвергают вакуумной фильтрации и остаток дважды промывают порциями 100 мл диоксана. Фильтрат упаривают в вакууме при 25^oC и к остатку прибавляют 1000 мл гексана. Большую часть осадка собирают и добавляют к первому. Объединенный продукт затем вновь суспендируют в 1500 мл гексана, быстро перемешивают, фильтруют и сушат в вакууме с получением III.A solution of approximately 207 g of pentafluorobenzoyl chloride II (0.90 mol) and 250 ml of dioxane is cooled to 15-20 ^° C in an ice water bath and a solution of approximately 126 g of I and 90.9 g of triethylamine (0.90 mol) in 300 ml of dioxane add dropwise over 5.5 hours. A dropping funnel is rinsed with 50 ml of dioxane and the reaction mixture is stirred at 20 ^° C. overnight. The mixture was then subjected to vacuum filtration and the residue was washed twice with 100 ml of dioxane. The filtrate was evaporated in vacuo at 25 ^° C. and 1000 ml of hexane was added to the residue. Most of the precipitate is collected and added to the first. The combined product is then resuspended in 1500 ml of hexane, stirred quickly, filtered and dried in vacuo to give III.

В 5-литровую трехгорлую колбу, снабженную термометром, трубкой для подачи аргона, механической мешалкой и капельной воронкой помещают приблизительно 14,9 г (0,621 моль) NaH (из промытой гексаном NaH/минеральное масло) и 1000 мл диметилформамида. Эту смесь охлаждают до 15 - 20^oC и прибавляют по каплям в течение около 3,5 часов при поддержании температуры при 15 - 20^oC приблизительно 181,5 III (0,542 моль), растворенного в 2 л диметилформамида. Перемешивание продолжают в течение 1,5 часа при этой температуре и затем смесь охлаждают до 10^o и прибавляют 500 мл льда и 1 л воды. Смесь нейтрализуют до pH 7 приблизительно 5 мл уксусной кислоты и экстрагируют три раза хлороформом. Высушенные хлороформенные экстракты упаривают с получением взвеси, которую обрабатывают 400 мл кипящего этанола. Полученное твердое вещество фильтруют при комнатной температуре. Дополнительная промывка 100 мл холодным этанолом и последующее вакуумное высушивание дают IV.Approximately 14.9 g (0.621 mol) of NaH (from hexane-washed NaH / mineral oil) and 1000 ml of dimethylformamide are placed in a 5-liter, three-necked flask equipped with a thermometer, an argon feed tube, a mechanical stirrer and a dropping funnel. This mixture was cooled to 15-20 ^° C and added dropwise over about 3.5 hours while maintaining the temperature at 15-20 ^° C at about 181.5 III (0.542 mol) dissolved in 2 L of dimethylformamide. Stirring is continued for 1.5 hours at this temperature and then the mixture is cooled to 10 ^° and 500 ml of ice and 1 liter of water are added. The mixture was neutralized to pH 7 with approximately 5 ml of acetic acid and extracted three times with chloroform. The dried chloroform extracts are evaporated to obtain a suspension, which is treated with 400 ml of boiling ethanol. The resulting solid was filtered at room temperature. Additional washing with 100 ml of cold ethanol and subsequent vacuum drying give IV.

Смесь IV (22 г, 0,070 моль) и 2 н H₂SO₄ (600 мл) перемешивают при 100^oC в течение 20 часов и дают остыть до комнатной температуры. Продукт V собирают фильтрацией, промывают водой.A mixture of IV (22 g, 0.070 mol) and 2 N H ₂ SO ₄ (600 ml) was stirred at 100 ^° C. for 20 hours and allowed to cool to room temperature. Product V was collected by filtration, washed with water.

К смеси V (18 г, 0,060 моль) (3S)-трет-бутокси-карбониламинопирролидина (12 г, 0,066 моль) и диметилформамида (130 мл) при 54^oC прибавляют по каплям триэтиламин (17 мл, 0,12 моль). Смесь перемешивают при 54^oC в течение четырех часов. Прибавляют ацетонитрил (120 мл) и смесь нагревают до 75^oC и затем дают ей остыть до комнатной температуры. Смесь охлаждают до 15^oC и твердый продукт собирают фильтрацией, промывают ацетонитрилом (2 x 60 мл). Твердый продукт перемешивают в ацетонитриле (180 мл) в течение 10 минут и продукт VI собирают фильтрацией, промывают ацетонитрилом (2 x 60 мл).Triethylamine (17 ml, 0.12 mol) was added dropwise to a mixture of V (18 g, 0.060 mol) (3S) -tert-butoxy-carbonylaminopyrrolidine (12 g, 0.066 mol) and dimethylformamide (130 ml) at 54 ^° C. The mixture was stirred at 54 ^° C. for four hours. Acetonitrile (120 ml) was added and the mixture was heated to 75 ^° C and then allowed to cool to room temperature. The mixture was cooled to 15 ^° C. and the solid was collected by filtration, washed with acetonitrile (2 x 60 ml). The solid product is stirred in acetonitrile (180 ml) for 10 minutes and the product VI is collected by filtration, washed with acetonitrile (2 x 60 ml).

Смесь VI (4,0 г 0,0086 моль), ацетонитрила (120 мл) и гидразина моногидрата (4,0 мл, 0,082 моль) кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 часов с образованием раствора. Раствор разбавляют ацетонитрилом (100 мл) и перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Остаток собирают фильтрацией и нагревают в ацетонитриле (150 мл). Немного нерастворенного вещества удаляют фильтрацией и фильтрат выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. Продукт VII собирают фильтрацией и промывают ацетонитрилом. A mixture of VI (4.0 g, 0.0086 mol), acetonitrile (120 ml) and hydrazine monohydrate (4.0 ml, 0.082 mol) was refluxed for 2.5 hours to form a solution. The solution was diluted with acetonitrile (100 ml) and stirred for 2 hours at room temperature. The residue was collected by filtration and heated in acetonitrile (150 ml). Some insoluble matter was removed by filtration and the filtrate was kept at room temperature overnight. Product VII was collected by filtration and washed with acetonitrile.

К смеси VII (4,0 г, 0,0083 моль) и метиленхлорида (85 мл) при комнатной температуре медленно при перемешивании прибавляют насыщенный этанол / HCl (55 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 часов и твердый продукт собирают фильтрацией. Это вещество нагревают в CHCl₃ (100 мл) и добавляют метанол (10 мл). Смесь охлаждают до комнатной температуры и конечный продукт (VIII) собирают фильтрацией, промывая CHCl₃.Saturated ethanol / HCl (55 ml) was slowly added with stirring to a mixture of VII (4.0 g, 0.0083 mol) and methylene chloride (85 ml) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 4.5 hours and the solid was collected by filtration. This material was heated in CHCl ₃ (100 ml) and methanol (10 ml) was added. The mixture was cooled to room temperature and the final product (VIII) was collected by filtration, washing with CHCl ₃ .

Пример 2. Дигидрохлорид (3S)-7-(3-амино-1-пирролидинил)-1- (2,4-дифторфенил)-6,8-дифтор-5-гидразино-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты

Моноэтил гидромалонат (13,3 г, 0,10 моль) растворяют в тетрагидрофуране (260 мл) и охлаждают до -65^oC. Затем по каплям прибавляют 2М н-бутиллития (10 мл, 0,20 моль) при поддерживании температуры ниже -50^oC. Реакционную смесь нагревают до -5^oC и опять охлаждают до -65^oC. Пентафторбензоилхлорид I (7,20 мл, 0,05 моль) растворяют в тетрагидрофуране (32 мл) и прибавляют по каплям при поддержании температуры ниже -50^oC. После прибавления реакционную смесь нагревают до -35^oC и перемешивают в течение 1 часа. К раствору прибавляют водную HCl (13%, 316 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Смесь экстрагируют CH₂Cl₂ и промывают водной NaHCO₃ и затем водой. Органический слой сушат Na₂SO₄ и концентрируют с получением продукта 2, который существует в виде смеси кетоенольных таутомеров в растворе.Example 2. Dihydrochloride (3S) -7- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1- (2,4-difluorophenyl) -6,8-difluoro-5-hydrazino-1,4-dihydro-4-oxo- 3- quinoline carboxylic acid

Monoethyl hydromalonate (13.3 g, 0.10 mol) was dissolved in tetrahydrofuran (260 ml) and cooled to -65 ^° C. Then 2M n-butyl lithium (10 ml, 0.20 mol) was added dropwise while maintaining the temperature below - 50 ^o C. The reaction mixture is heated to -5 ^o C and again cooled to -65 ^o C. Pentafluorobenzoyl chloride I (7.20 ml, 0.05 mol) is dissolved in tetrahydrofuran (32 ml) and added dropwise while maintaining the temperature below - 50 ^o C. After addition, the reaction mixture is heated to -35 ^o C and stirred for 1 hour. Aqueous HCl (13%, 316 ml) was added to the solution and stirred for 30 minutes. The mixture was extracted with CH ₂ Cl ₂ and washed with aqueous NaHCO ₃ and then with water. The organic layer was dried with Na ₂ SO ₄ and concentrated to give product 2, which exists as a mixture of ketoenol tautomers in solution.

Этиловый эфир пентафторбензоилуксусной кислоты 2 (10 г. 0,035 моль) прибавляют к ангидриду уксусной кислоты (8,5 мл, 0,09 моль) и триэтилортоформиату (10 мл, 0,06 моль). Реакционную смесь нагревают до 110^oC в течение 2,25 час. Реакционную смесь концентрируют. Продукт растворяют в этаноле (250 мл) и охлаждают до 0^oC. Затем медленно прибавляют 2,4-дифторанилин (4,7 мл, 0,046 моль) и ледяную баню убирают. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток растирают в петролейном эфире и продукт собирают фильтрацией с получением 3 в виде смеси цис-транс изомеров.Pentafluorobenzoylacetic acid ethyl ester 2 (10 g. 0.035 mol) is added to acetic anhydride (8.5 ml, 0.09 mol) and triethyl orthoformate (10 ml, 0.06 mol). The reaction mixture is heated to 110 ^o C for 2.25 hours. The reaction mixture was concentrated. The product was dissolved in ethanol (250 ml) and cooled to 0 ^° C. Then 2,4-difluoroaniline (4.7 ml, 0.046 mol) was slowly added and the ice bath was removed. The reaction mixture was stirred overnight and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was triturated in petroleum ether and the product was collected by filtration to obtain 3 as a mixture of cis-trans isomers.

Виниловый амид 3 (9,43 г, 0,022 моль) растворяют в диметилформамиде (57,0 мл) и прибавляют K₂CO₃ (9,46 г, 0,068 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и затем концентрируют. Прибавляют метиленхлорид и раствор промывают водой. Органическую фазу сушат над Na₂SO₄, концентрируют и сушат в вакууме с получением хинолона 4.Vinyl amide 3 (9.43 g, 0.022 mol) was dissolved in dimethylformamide (57.0 ml) and K ₂ CO ₃ (9.46 g, 0.068 mol) was added. The reaction mixture was stirred overnight and then concentrated. Methylene chloride is added and the solution washed with water. The organic phase was dried over Na ₂ SO ₄ , concentrated and dried in vacuo to give quinolone 4.

Эфир 4 (9,49 г., 0,021 моль) помещают в раствор 8 : 6 : 1 уксусная кислота/вода/H₂SO₄ (309 мл) и нагревают до 100^oC до завершения реакции. Раствор выливают в ледяную воду и остаток фильтруют. Продукт перекристаллизовывают растворением в CH₂ Cl₂ и высаживанием гексаном. Твердый осадок собирают с получением кислоты 5. Фильтрат концентрируют и остаток очищают как описано выше из CH₂ Cl₂ с получением второй партии.Ether 4 (9.49 g, 0.021 mol) was placed in an 8: 6: 1 solution of acetic acid / water / H ₂ SO ₄ (309 ml) and heated to 100 ^° C. until completion of the reaction. The solution was poured into ice water and the residue was filtered. The product was recrystallized by dissolution in CH ₂ Cl ₂ and precipitation with hexane. A solid precipitate was collected to give acid 5. The filtrate was concentrated and the residue was purified as described above from CH ₂ Cl ₂ to give a second batch.

Хинолон 5 (10 г, 0,027 моль) растворяют в диметилформамиде (60 мл) и прибавляют (3S)-трет-бутоксикарбониламинопирролидин (6,0 г, 0,032 моль). Реакционную смесь нагревают до 55^oC и в течение более 20 мин прибавляют триэтиламина (7,5 мл, 0,054 моль). Реакция завершается за 45 мин, как определяется ТСХ и нагревание прекращают. Продукт осаждается из раствора и фильтруется. Твердый продукт промывают эфиром. Продукт растворяют в горячем EtOAc и высаживают прибавлением гексана. Твердый продукт фильтруют и сушат в вакууме с получением 6.Quinolone 5 (10 g, 0.027 mol) was dissolved in dimethylformamide (60 ml) and (3S) -tert-butoxycarbonylaminopyrrolidine (6.0 g, 0.032 mol) was added. The reaction mixture was heated to 55 ^° C and triethylamine (7.5 ml, 0.054 mol) was added over 20 minutes. The reaction is completed in 45 minutes, as determined by TLC and heating is stopped. The product precipitates out of solution and is filtered. The solid is washed with ether. The product was dissolved in hot EtOAc and precipitated by the addition of hexane. The solid was filtered and dried in vacuo to give 6.

Смесь хинолона 6 (2,0 г. 0,0037 моль), ацетонитрила (60 мл) и гидразина (0,46 мл, 0,0095 моль) кипятят с обратным холодильником в течение 1,6 час и охлаждают до комнатной температуры. Продукт собирают фильтрацией и перекристаллизовывают из ацетонитрила с получением 7. A mixture of quinolone 6 (2.0 g. 0.0037 mol), acetonitrile (60 ml) and hydrazine (0.46 ml, 0.0095 mol) is refluxed for 1.6 hours and cooled to room temperature. The product was collected by filtration and recrystallized from acetonitrile to give 7.

Смесь (0,20 г, 0,00036 моль) и насыщенной HCl/EtOH (4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа и прибавляют еще 4 мл HCl/EtOH. Реакционную смесь перемешивают дополнительно 3 часа и твердый продукт собирают фильтрацией. Твердый продукт растирают в CH₂ Cl₂ и собирают фильтрацией. Продукт перекристаллизовывают из ацетонитрила/H₂O с получением целевого продукта.A mixture (0.20 g, 0.00036 mol) and saturated HCl / EtOH (4 ml) was stirred at room temperature for one hour and another 4 ml of HCl / EtOH was added. The reaction mixture was stirred an additional 3 hours and the solid product was collected by filtration. The solid was triturated in CH ₂ Cl ₂ and collected by filtration. The product was recrystallized from acetonitrile / H ₂ O to give the desired product.

Пример 3. Дигидрохлорид 1-циклопропил-6,8-дифтор-5- гидразино-1,4-дигидро-4-оксо-7-пиперазинил-3-хинолинкарбоновой кислоты

Смесь метилпропиолата (983 г. 11,7 моль) и 500 мл тетрагидрофурана охлаждают до 5^oC и в течение приблизительно около часа прибавляют из капельной воронки со скоростью, поддерживающей температуру при 3 - 7^oC циклопропиламин (667 г. 11,7 моль), растворенный в 1000 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают дополнительно в течение часа при 5^oC и удаляют ледяную баню. Реакционную смесь перемешивают приблизительно в течение часа при 20 - 25^oC, при комнатной температуре в течение 3 часов и оставляют приблизительно на 2,5 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток перегоняют в вакууме с получением I.Example 3. 1-Cyclopropyl-6,8-difluoro-5-hydrazino-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazinyl-3-quinolinecarboxylic acid dihydrochloride

A mixture of methyl propiolate (983 g, 11.7 mole) and 500 ml of tetrahydrofuran is cooled to 5 ^o C and over approximately one hour from an addition funnel was added at a rate to keep the temperature at 3 - 7 ^o C cyclopropylamine (667 g, 11.7 mol ) dissolved in 1000 ml of tetrahydrofuran. The mixture was stirred for an additional hour at 5 ^° C. and the ice bath was removed. The reaction mixture was stirred for about an hour at 20-25 ^° C, at room temperature for 3 hours and left for about 2.5 hours at room temperature. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was distilled in vacuo to give I.

Раствор приблизительно 207 г пентафторбензоилхлорида II (0,90 моль) и 250 мл диоксана охлаждают до 15 - 20^oC на бане с ледяной водой и раствор приблизительно 126 г I и 90,9 г триэтиламина (0,90 моль) в 300 мл диоксана добавляют по каплям в течение 5,5 часов. Капельную воронку ополаскивают 50 мл диоксана и реакционную смесь перемешивают при 20^oC в течение ночи. Смесь затем подвергают вакуумной фильтрации и остаток дважды промывают порциями 100 мл диоксана. Фильтрат упаривают в вакууме при 25^oC и к остатку прибавляют 1000 мл гексана. Большую часть осадка собирают и добавляют к первому. Объединенный продукт затем вновь суспендируют в 1500 мл гексана, быстро перемешивают, фильтруют и сушат в вакууме с получением III.A solution of approximately 207 g of pentafluorobenzoyl chloride II (0.90 mol) and 250 ml of dioxane is cooled to 15-20 ^° C in an ice water bath and a solution of approximately 126 g of I and 90.9 g of triethylamine (0.90 mol) in 300 ml of dioxane add dropwise over 5.5 hours. A dropping funnel is rinsed with 50 ml of dioxane and the reaction mixture is stirred at 20 ^° C. overnight. The mixture was then subjected to vacuum filtration and the residue was washed twice with 100 ml of dioxane. The filtrate was evaporated in vacuo at 25 ^° C. and 1000 ml of hexane was added to the residue. Most of the precipitate is collected and added to the first. The combined product is then resuspended in 1500 ml of hexane, stirred quickly, filtered and dried in vacuo to give III.

В 5-литровую трехгоролую колбу, снабженную термометром, трубкой для подачи аргона, механической мешалкой и капельной воронкой помещают приблизительно 14,9 г (0,621 моль) NaH (из промытой гексаном NaH/минеральное масло) и 1000 мл диметилформамида. Эту смесь охлаждают до 15 - 20^oC и прибавляют по каплям в течением около 3,5 часов при поддержании температуры при 15 - 20^oC приблизительно 181,5 г III (0,542 моль), растворенного в 2 л диметилформамида. Перемешивание продолжают в течение 1,5 часов при этой температуре и затем смесь охлаждают до 10^o и прибавляют 500 мл льда и 1 л воды. Смесь нейтрализуют до pH 7 приблизительно 5 мл уксусной кислоты и экстрагируют три раза хлороформом. Высушенные хлороформенные экстракты упаривают с получением взвеси, которую обрабатывают 400 мл кипящего этанола. Полученное твердое вещество фильтруют при комнатной температуре. Дополнительная промывка 100 мл холодным этанолом и последующее вакуумное высушивание дают IV.Approximately 14.9 g (0.621 mol) of NaH (from hexane-washed NaH / mineral oil) and 1000 ml of dimethylformamide are placed in a 5-liter, three-headed flask equipped with a thermometer, an argon supply tube, a mechanical stirrer and a dropping funnel. This mixture is cooled to 15-20 ^° C and added dropwise over about 3.5 hours while maintaining the temperature at 15-20 ^° C, approximately 181.5 g of III (0.542 mol) dissolved in 2 L of dimethylformamide. Stirring is continued for 1.5 hours at this temperature and then the mixture is cooled to 10 ^° and 500 ml of ice and 1 liter of water are added. The mixture was neutralized to pH 7 with approximately 5 ml of acetic acid and extracted three times with chloroform. The dried chloroform extracts are evaporated to obtain a suspension, which is treated with 400 ml of boiling ethanol. The resulting solid was filtered at room temperature. Additional washing with 100 ml of cold ethanol and subsequent vacuum drying give IV.

Перемешиваемую смесь метилового эфира 1-циклопропил-5,6,7,8-тетрафтор-4-оксо-3-карбоновой кислоты (соединение IV) (8,2 г), триэтиламина (4 мл), трет-бутилкарбазата (3,8 г) и толуол кипятят с обратным холодильником и концентрируют досуха при пониженном давлении. Осадок растворяют в CH₂ Cl₂ (200 мл) и промывают водой (200 мл) и насыщенным раствором соли (200 мл). Органическую фазу сушат над Na₂SO₄, фильтруют и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией (силикагель) с 5% Me OH/CH₂ Cl₂ с получением желаемого C-5 замещенного продукта V.A stirred mixture of 1-cyclopropyl-5,6,7,8-tetrafluoro-4-oxo-3-carboxylic acid methyl ester (compound IV) (8.2 g), triethylamine (4 ml), tert-butyl carbazate (3.8 g) and toluene is refluxed and concentrated to dryness under reduced pressure. The precipitate was dissolved in CH ₂ Cl ₂ (200 ml) and washed with water (200 ml) and brine (200 ml). The organic phase was dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was purified by flash chromatography (silica gel) with 5% Me OH / CH ₂ Cl ₂ to give the desired C-5 substituted product V.

Смесь приблизительно 3,5 г V. тетрагидрофурана (ТГФ) (30 мл) и 17 мл 1 н NaOH нагревают при 80^oC приблизительно в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и прибавляют воду (200 мл) с последующим прибавлением ледяной уксусной кислоты (2,3 мл). Осадок фильтруют, промывают водой и эфиром с получением соединения VI.A mixture of approximately 3.5 g of V. tetrahydrofuran (THF) (30 ml) and 17 ml of 1 N NaOH is heated at 80 ^° C. for approximately 1.5 hours. The reaction mixture was cooled in an ice bath and water (200 ml) was added, followed by the addition of glacial acetic acid (2.3 ml). The precipitate was filtered, washed with water and ether to give compound VI.

Смесь приблизительно 2,6 г. VI, 1,3 г. 1-(трет-бутоксикарбонил) пиперазина и пиридина (20 мл) нагревают при 80^oC приблизительно в течение 1 часа и реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в CH₂ Cl₂ (100 мл) и промывают водой, 5% лимонной кислотой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток очищают флэш-хроматографией (силикагель) с 5% MeOH/CH₂ Cl₂ с получением соединения VII.A mixture of approximately 2.6 g of VI, 1.3 g of 1- (tert-butoxycarbonyl) piperazine and pyridine (20 ml) was heated at 80 ^° C for approximately 1 hour and the reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was dissolved in CH ₂ Cl ₂ (100 ml) and washed with water, 5% citric acid and brine. The organic layer was dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to dryness. The residue was purified by flash chromatography (silica gel) with 5% MeOH / CH ₂ Cl ₂ to give compound VII.

К смеси VII (2,3 г.) и CH₂ Cl₂ (40 мл) при комнатной температуре медленно прибавляют приблизительно 28 мл насыщенного этанола/HCl. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 4,5 часов и продукт собирают фильтрацией. Твердый продукт нагревают в CHCl₃ (50 мл) и добавляют метанол (10 мл). Смесь охлаждают до комнатной температуры и продукт собирают фильтрацией с получением соединения VIII.About a mixture of saturated ethanol / HCl was slowly added to a mixture of VII (2.3 g) and CH ₂ Cl ₂ (40 ml) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for approximately 4.5 hours and the product was collected by filtration. The solid was heated in CHCl ₃ (50 ml) and methanol (10 ml) was added. The mixture was cooled to room temperature and the product was collected by filtration to give compound VIII.

Пример 4. Противомикробную композицию для парентерального введения в соответствии с настоящим изобретением готовят с содержанием:
Компонент - Количество
(S)-7-(3-Аминопирролидинил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-5- гидразино-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота I - 100 мг/кг
Носитель
Буфер цитрата натрия с (процент от веса носителя)
Лецитин - 0,48
Карбоксиметилцеллюлоза - 0,53
Повидон - 0,50
Метил парабен - 0,11
Пропил парабен - 0,011
I: 5-(N-гетерозамещенный амино)хинолон, полученный по примеру 1.Example 4. An antimicrobial composition for parenteral administration in accordance with the present invention is prepared with the content of:
Component - Quantity
(S) -7- (3-aminopyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6,8-difluoro-5-hydrazino-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid I - 100 mg / kg
Carrier
Sodium Citrate Buffer C (percent of vehicle weight)
Lecithin - 0.48
Carboxymethyl cellulose - 0.53
Povidone - 0.50
Methyl Paraben - 0.11
Propyl paraben - 0.011
I: 5- (N-heterosubstituted amino) quinolone obtained according to example 1.

Вышеуказанные компоненты смешивают, получая суспензию. Приблизительно 2,0 мл суспензии вводят системно посредством внутримышечной инъекции человеку против инфекции нижних дыхательных путей с наличием Streptococcus pneumonia. Эту дозировку повторяют дважды в день в течение приблизительно 14 дней. Через 4 дня симптомы заболевания ослабевают, свидетельствуя, что патоген практически уничтожен. The above components are mixed to form a suspension. Approximately 2.0 ml of the suspension is systemically administered by intramuscular injection to a person against a lower respiratory tract infection with Streptococcus pneumonia. This dosage is repeated twice daily for approximately 14 days. After 4 days, the symptoms of the disease subside, indicating that the pathogen is almost destroyed.

Пример 5. Противомикробную композицию с покрытием для защиты от желудочного сока для перорального введения в соответствии с настоящим изобретением готовят со следующим содержанием ядра таблетки:
Компонент - Количество (мг)
(S)-7-(3-Аминопирролидинил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-5- гидразино-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота I - 350,0
Крахмал - 30,0
Стеарат магния - 5,0
Микрокристаллическая целлюлоза - 100,0
Коллоидный диоксид кремния - 2,5
Повидон - 12,5
I: 5-(N-гетерозамещенный амино)хинолон, полученный по примеру 1.Example 5. The antimicrobial composition coated for protection against gastric juice for oral administration in accordance with the present invention is prepared with the following tablet core content:
Component - Amount (mg)
(S) -7- (3-aminopyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6,8-difluoro-5-hydrazino-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid I - 350.0
Starch - 30.0
Magnesium Stearate - 5.0
Microcrystalline cellulose - 100.0
Colloidal Silica - 2.5
Povidone - 12.5
I: 5- (N-heterosubstituted amino) quinolone obtained according to example 1.

Компоненты смешивают в объемную смесь. Прессованные таблетки получают с использованием способов табленитрования, известных специалистам. Таблетки затем покрывают суспензией полимера метакриловой кислоты /эфира метакриловой кислоты в изопропаноле/ ацетоне. Человеку с инфекцией мочевого тракта с наличием Escherichia coli перорально вводят две таблетки каждые 8 часов в течение 14 дней. Симптомы заболевания затем ослабевают, свидетельствуя о практическом уничтожении патогена. The components are mixed into a bulk mixture. Compressed tablets are prepared using tableting methods known in the art. The tablets are then coated with a suspension of a methacrylic acid / methacrylic ester polymer in isopropanol / acetone. A person with a urinary tract infection with Escherichia coli is given two tablets orally every 8 hours for 14 days. Symptoms of the disease then weaken, indicating the practical destruction of the pathogen.

Claims (18)

1. Соединения общей структуры

R¹ ₁ обозначает замещенное или незамещенное 3-6-членное карбоциклическое кольцо;
R² ₂ обозначает галоген;
R³ ₃ обозначает замещенное или незамещенное 5-8-членное азотсодержащее гетероциклическое кольцо;
R⁴ ₄ и R⁵ ₅ обозначают, независимо, водород или низший алкил, или их фармацевтически приемлемые соли, или биогидролизуемые эфиры или сольваты.1. General structure compounds

R ¹ ₁ represents a substituted or unsubstituted 3-6 membered carbocyclic ring;
R ² ₂ is halogen;
R ³ ₃ represents a substituted or unsubstituted 5-8 membered nitrogen-containing heterocyclic ring;
R ⁴ ₄ and R ⁵ ₅ are independently hydrogen or lower alkyl, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or biohydrolyzable esters or solvates. 2. Соединение по п.1, где R¹ обозначает 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил, циклопропил или 2-фторциклопропил.2. The compound according to claim 1, where R ¹ is 4-fluorophenyl, 2,4-difluorophenyl, cyclopropyl or 2-fluorocyclopropyl. 3. Соединение по п.1, где R² является хлором или фтором.3. The compound according to claim 1, where R ² is chlorine or fluorine. 4. Соединение по п.1, где R⁴ является водородом и R⁵ является водородом или низшим алкилом.4. The compound according to claim 1, where R ⁴ is hydrogen and R ⁵ is hydrogen or lower alkyl. 5. Соединение по п.4, где оба R⁴ и R⁵ являются водородом.5. The compound according to claim 4, where both R ⁴ and R ⁵ are hydrogen. 6. Соединение по п.5, где R³ является 3-аминопирролидином.6. The compound according to claim 5, where R ³ is 3-aminopyrrolidine. 7. Соединение по п.5, где R¹ является циклопропилом и R² является фтором.7. The compound according to claim 5, where R ¹ is cyclopropyl and R ² is fluorine. 8. Соединение по п.5, где R¹ является 2,4-дифторфенилом и R² является фтором.8. The compound according to claim 5, where R ¹ is 2,4-difluorophenyl and R ² is fluorine. 9. Соединение по п.4, где R³ является пиперазином.9. The compound according to claim 4, where R ³ is piperazine. 10. Соединение по п.9, где R¹ является циклопропилом и R² является фтором.10. The compound according to claim 9, where R ¹ is cyclopropyl and R ² is fluorine. 11. Соединение по п.4, где R⁵ является низшим алкилом.11. The compound according to claim 4, where R ⁵ is lower alkyl. 12. Соединение по п.11, где R³ является 3-аминопирролидином.12. The compound according to claim 11, where R ³ is 3-aminopyrrolidine. 13. Соединение по п.11, где R¹ является циклопропилом и R² является фтором.13. The compound according to claim 11, where R ¹ is cyclopropyl and R ² is fluorine. 14. Соединение по п.11, где R³ является пиперазином.14. The compound according to claim 11, where R ³ is piperazine. 15. Соединение по п.14, где R¹ является циклопропилом и R² является фтором.15. The compound of claim 14, wherein R ¹ is cyclopropyl and R ² is fluorine. 16. Соединение, выбранное из группы, включающей
(3S)-7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-(2,4-дифторфенил)-6,8-дифтор-5-гидразино-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты;
(3S)-7-(3-аминопирролидинил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-5-гидразино-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, или его фармацевтически приемлемые соли, биогидролизуемые эфиры или сольваты.16. A compound selected from the group including
(3S) -7- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -1- (2,4-difluorophenyl) -6,8-difluoro-5-hydrazino-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ;
(3S) -7- (3-aminopyrrolidinyl) -1-cyclopropyl-6,8-difluoro-5-hydrazino-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid, or its pharmaceutically acceptable salts, biohydrolyzable esters or solvates. 17. Композиция, имеющая антимикробную активность, включающая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что включает в качестве активного ингредиента соединения по п.1 в эффективном количестве. 17. A composition having antimicrobial activity, comprising an active ingredient and a pharmaceutically acceptable carrier, characterized in that it includes as an active ingredient the compounds according to claim 1 in an effective amount. 18. Способ профилактики или лечения инфекционного заболевания у человека или другого животного субъекта, включающий введение субъекту активного агента, отличающийся тем, что включает введение указанному субъекту безопасного и эффективного количества соединения по п.1. 18. A method for the prevention or treatment of an infectious disease in a human or other animal subject, comprising administering to the subject an active agent, characterized in that it comprises administering to said subject a safe and effective amount of a compound according to claim 1.