RU2123005C1 - Алкалоидные соединения, способ их получения, фармацевтическая композиция - Google Patents
Алкалоидные соединения, способ их получения, фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2123005C1 RU2123005C1 RU94026100A RU94026100A RU2123005C1 RU 2123005 C1 RU2123005 C1 RU 2123005C1 RU 94026100 A RU94026100 A RU 94026100A RU 94026100 A RU94026100 A RU 94026100A RU 2123005 C1 RU2123005 C1 RU 2123005C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- water
- foetidine
- alkaloids
- methanol
- extraction
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07G—COMPOUNDS OF UNKNOWN CONSTITUTION
- C07G5/00—Alkaloids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Данное изобретение касается новых алкалоидов из Mappia foetida (фоетидинов 1 и 2, приведенных в тексте опмсания), обладающих противораковыми и антивирусными свойствами. Эти алкалоиды, растворимые в воде, присутствуют во всех частях растения и являются предшественниками камптотцина и 9-метоксикамптотецина, которые, как известно, являются алкалоидами, обладающими фармакодинамическими свойствами, но не растворимы в воде. Именно способность новых соединений растворяться в воде делает их особенно пригодными для парэнтерального введения при лечении больных, что позволяет избежать применения токсических наполнителей или неприемлемых химических производных. Фоетидины получают экстракцией различных частей растений Mappia foetida алифатическими низкомолекулярными спиртами или кетонами. 3 с. и 5 з.п. ф-лы.
Description
В данном изобретении описаны новые алкалоиды из Mappia foetida, их терапевтическое применение и содержащие их препараты.
Алколоиды настоящего изобретения имеют следующую формулу (I):
фоетидин 1 : R = H, фоетидин 2 : R = OCH3.
фоетидин 1 : R = H, фоетидин 2 : R = OCH3.
При обработке кислотами или щелочами, или гидролитическими ферментами фоетидины 1 и 2 количественно высвобождают соответственно : либо известный алкалоид камптотецин, молекула которого была широко испытана фармакологически и клинически, как таковая или в виде производных, в онкологии и при лечении некоторых вирусных заболеваний, либо 9 - метоксикамптотецин, полезный при тех же показаниях.
Камптотецин формулы II
был впервые выделен вместе с другими соединениями из Camptoteca acuminata (Nyssaceae) и из других растений, среди которых Mappia foetida (Olinaceae), хотя последний изучался в течение длительного времени, при дальнейшем химическом скрининге были неожиданно обнаружены новые алкалоиды, которые даже при обработке сырых растительных экстрактов давали камптотецин.
был впервые выделен вместе с другими соединениями из Camptoteca acuminata (Nyssaceae) и из других растений, среди которых Mappia foetida (Olinaceae), хотя последний изучался в течение длительного времени, при дальнейшем химическом скрининге были неожиданно обнаружены новые алкалоиды, которые даже при обработке сырых растительных экстрактов давали камптотецин.
Среди соединений, из которых был выделен камптотецин, особенно важен фоетидин 1, так как он содержится в растениях в больших количествах. Исследование его структуры при помощи спектрального анализа и химической деградации привело к идентификации соединения, для которого характерно наличие звена спермидина, дважды этерифицированного кумаровой кислотой, которая, в свою очередь, этерифицирована открытым звеном камптотецина (см. формулу I). Это соединение содержится во всех частях растения, но особенно в семенах и корнях, в количествах, колеблющихся от 0,1 до 0,5%. Его преимущество по сравнению с комптотецином состоит в том, что он легко растворим в воде при слегка кислом pH; камптотецин, наоборот, полностью нерастворим в воде и во всех биологически приемлемых носителях, поэтому были предприняты интенсивные усилия, чтобы устранить этот недостаток и получить полусинтетический препарат.
Фоетидин 1 получен экстракцией различных частей растений низкомолекулярными алифатическими спиртами или кетонами, отдельно или в смеси с водой при комнатной температуре; экстракты концентрировали при низкой температуре, предпочтительно ниже 25oC в вакууме; органический растворитель удаляли и водный концентрат экстрагировали хлорированными растворителями для извлечения слабощелочных алкалоидов, среди которых камптотецин, 9-метоксикамптотецин и маппицины; в дальнейшем водную фазу экстрагировали н-бутанолом или не смешиваемыми с водой спиртами, которые затем концентрировали досуха при низкой температуре в вакууме. Осадок из бутанольных экстрактов очищали на силикагеле или сходных с ним адсорбентах; для элюирования использовали смеси хлорированных растворителей, предпочтительно хлористый метилен, и алифатические спирты, предпочтительно метанол или этанол. Использовали, главным образом, смеси в соотношении от 4:1 до 1:1. Фракции, содержащие описываемые в изобретении алкалоиды, объединяли, концентрировали досуха и осадок далее очищали при помощи препаративной ЖХВР, с применением, например, колонки Li Chroprep RP8, элюировали градиентом метанол/вода, начиная с соотношения метанол/вода 1:1, до чистого метанола. Фракции, содержащие алкалоиды, концентрировали при низкой температуре в вакууме, водный концентрат подвергали сушке при температуре ниже 0oC (вымораживанием). Чистые алкалоиды получали при помощи кристаллизации.
Полученные вещества подвергали биологической оценке на линиях опухолевых клеток человека (яичника, грудной железы, толстой кишки, легких, устойчивых или не устойчивых к другим противоопухолевым соединениями, и т.п.) и на некоторых штаммах вирусов. В действительности, известно, что камптотецин, или, скорее, некоторые из его производных обладают цитотоксической активностью, связанной с ингибированием ДНК топоизомера I и II.
Например, цитотоксичность для клеточной линии карциномы прямой кишки составляет около 25 нМ. Антивирусная активность фоетидина 1, даже с учетом различной устойчивости штаммов, проявляется при концентрациях, варьирующихся от 1 до 100 нг/мл. Фоетидин 2, отличающийся от фоетидина 1 наличием метоксила в 9-положении, действует аналогичным образом. Доказано, что вирус герпеса, цитомегаловирус и ВИЧ чувствительны к алкалоидам изобретения.
Соединения данного изобретения могут быть включены во все виды фармацевтических препаратов, но прежде всего они могут легко вводиться парэнтерально в водных растворах при pH, совместимых с pH крови, не вызывая преципитации или несовместимости. В препаратах могут быть использованы все стандартные фармацевтические наполнители. Дозировки этих новых алкалоидов могут варьироваться от 0,5 до 200 мг на дозу и терапевтический цикл. По предварительным данным, эффективными являются дозы около 50 мг/м2.
Приведенные ниже примеры далее иллюстрируют изобретение, не ограничивая его объем.
Пример 1. Получение фоетидина 1 из семян Mappia foetida.
5 кг мелко измельченных семян Mappia foetida трижды экстрагировали 50 л ацетона при помешивании при комнатной температуре; объединенные ацетоновые экстракты концентрировали в вакууме до 10 л; концентрат разбавляли 10 л 1%-ного раствора лимонной кислоты; нерастворимые вещества фильтровали и отбрасывали, тогда как водно-ацетоновую фазу противоточно экстрагировали хлористым метиленом для выделения алкалоидов (камптотецина, метоксикамптотецина и так далее); водно-ацетоновую фазу концентрировали до воды, и концентрат экстрагировали н-бутанолом после нейтрализации до pH 7,5 для удаления фоетидинов 1 и 2. Н-бутанольный раствор концентрировали и осадок высушивали, получая около 200 г бутанольной фракции, которую фракционировали следующим образом: 30 г бутанольной фракции хроматографировали на силикагеле /500 г/ с последующим элюированием колонки сначала смесью хлористый метилен/метанол в соотношении 4:1, затем смесью тех же растворителей в соотношении 7:3. Продукт, содержащийся во фракции, элюированной смесью 7:3 очищали на колонке Li Chroprep RP8 и элюировали градиентом метанол/вода. Фракции, содержащие фоетидины 1 и 2, объединяли и концентрировали досуха в вакууме при температуре ниже 30oC, осадок кристаллизовали из смеси ацетон/гексан. Получали 5,1 г фоетидина 1, имеющего следующие характеристики: т. пл. 157 - 158oC; [α]D = -37,9 (c = 0,31, MeOH). 1Н-ЯМР - спектр / 300 МГц, DMCO-d6/, 8,60 /1H, с, H-7/, 8,19 /1H, т, J = 5,2, H-10/, 8,15 /1H, д, J = 8,6, H-12/, 8,05 /1H, д, J = 8,6, H-9/, 8,04 /1H, т, J = 5,2, H-19/, 7,80 /1H, т, J = 7,8, H-11/, 7,65 /1H, т, J = 7,8, H-10/, 7,35 /2H, д, J = 8,6, H-3 + H-5/, 7,34 /2H, д, J = 8,6, H-24 + H-28/, 7,29 /1H, д, J = 15,8, H-7/, 7,28 /1H, д, J = 15,8, H-22/, 6,76 /4H, д, J = 8,6, H-6 + H-25 + H-27/, 6,36 /1H, д, J = 15,8, H-8/, 6,35 /1H, д, J = -15,8, H-21/, 5,58, 5,41 /2H, система AB, J = 10,6, H-17/, 5,18 /2H, с, H-5/, 3,21 /2H, м, H-11/, 3,13 /2H, м, H-18/, 2,84 /4H, шт. J = 7,2, H-13 + H-15/, 2,02 /1H, м, H-19A/, 1,96 /3H, с, CH3CO/, 1,90 /1H, м, H-19B/, 1,74 /2H, м, H-12/, 1,55 /2H, м, H-16/, 1,46 /2H, м, H-17/, 0,84 /3H, т, J = 7,2, H-18/.
13С-ЯМР-спектр: /78,1 МГц, DMCO-d6/: 175,23 /с, C-21/, 170,81 /с, CH3CO/, 166,27 /с, C-9'/, 165,83 /с, C-20'/, 161,43 /с, C-16a/, 159,40 /с, C-1'/, 159,14 /с, C-15/, 153,50 /с, C-2/, 148,36 /с, C-13/, 143,56 /с, C-3/, 139,37 /д, C-7/, 139,06 /д, C-22'/, 131,74 /д, C-7/, 130,58 /д, C-11/, 130,33 /с, C-6/, 129,63 /с, C-3' + C-5'/, 129,56 /д, C-24' + C-28'/, 129,40 /д, C-12/, 128,83 /д, C-9/, 128,23 /с, C-8/, 127,78 /д, C-10/, 126,23 /д, C-4'/, 126,13 /с, C-23'/, 123,42 /с, C-16/, 119,01 /д, C-8'/, 118,68 /д, C-21'/, 116,18 /д, C-2' + C-6' + C-26' + C-27'/, 100,68 /д, C-14/, 80,28 /д, C-20/, 59,87 /т, C-17/, 50,45 /т, C-5/, 47,23 /т, C-13'/, 45,36 /т, C-15'/, 38,41 /т, C-18/, 36,36 /т, C-11'/, 33,40 /т, C-19/, 26,99 /т, C-12'/, 26,87 /т, C-17'/, 24,04 /т, C-16'/, 21,22 /к, CH3CO/, 9,29 /к, C-18/.
Фоетидин 2 /1,2 г./ был получен из маточного раствора после кристаллизации фоетидина 1 путем очистки хроматографией с обращенной фазой с применением того же самого элюента.
Фоетидин 2 имеет следующие характеристики: т. пл. 172 - 174oC. [α]d -44,6 (c = 0,35, метанол). ЯМР - спектр перекрывался со спектром фоетидина 1, за исключением сигнала - OCH3 на ароматическом кольце при 3,2 млн. дол.
Пример 2. Приготовление высушенных вымораживанием флаконов, содержащих фоетидин 1.
5 г фоетидина 1 растворяли в 500 мл дистиллированной воды, содержащей 1,2 г лимонной кислоты, раствор фильтровали, стерилизовали и разливали в стерильной комнате в 100 флаконов, которые быстро замораживали и подвергали сушке при ниже 0oC.
Claims (8)
2. Соединение по п. 1, которое представляет фоетидин 1, в котором R представляет водород.
3. Соединение по п. 1, которое представляет фоетидин 2, в котором R представляет метокси.
4. Способ получения соединений I по п.1, отличающийся тем, что осуществляют:
а) экстракцию различных частей растений Mappia foetida алифатическими низкомодекулярными спиртами или кетонами, в отдельности или в смеси с водой, при комнатной температуре;
в) концентрирование экстрактов при температуре ниже 25oС в вакууме;
с) экстракцию водно-ацетонового концентрата, полученного путем частичного удаления органического растворителя, хлорированными растворителями для извлечения слабо щелочных алкалоидов;
d) экстракции водной фазы н-бутанолом;
е) очистку бутанольных экстрактов, полученных концентрированием при низкой температуре в вакууме, с помощью хроматографии на силикагеле, с использованием смесей хлорированных растворителей и алифатических спиртов в качестве растворителей;
f) концентрирование досуха фракций, содержащих алкалоиды, и очистку остатка с помощью препаративной ЖХВР, элюирование градиентом метанол/вода, начиная с соотношения метанол/вода = 1 : 1 до чистого метанола;
g) сушку вымораживанием полученного водного экстракта и кристаллизацию чистого фоетидина 1;
h) хроматографическую очистку маточного раствора от кристаллизации с обращенной фазой с использованием того же элюента, как на стадии f) с получением фоетидина 2.
а) экстракцию различных частей растений Mappia foetida алифатическими низкомодекулярными спиртами или кетонами, в отдельности или в смеси с водой, при комнатной температуре;
в) концентрирование экстрактов при температуре ниже 25oС в вакууме;
с) экстракцию водно-ацетонового концентрата, полученного путем частичного удаления органического растворителя, хлорированными растворителями для извлечения слабо щелочных алкалоидов;
d) экстракции водной фазы н-бутанолом;
е) очистку бутанольных экстрактов, полученных концентрированием при низкой температуре в вакууме, с помощью хроматографии на силикагеле, с использованием смесей хлорированных растворителей и алифатических спиртов в качестве растворителей;
f) концентрирование досуха фракций, содержащих алкалоиды, и очистку остатка с помощью препаративной ЖХВР, элюирование градиентом метанол/вода, начиная с соотношения метанол/вода = 1 : 1 до чистого метанола;
g) сушку вымораживанием полученного водного экстракта и кристаллизацию чистого фоетидина 1;
h) хроматографическую очистку маточного раствора от кристаллизации с обращенной фазой с использованием того же элюента, как на стадии f) с получением фоетидина 2.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что на стадии е) применяют хлористый метилен и метанол или этанол соответственно в качестве хлорированных растворителей и алифатических спиртов в соотношении в смеси от 4 : 1 до 1 : 1.
6. Способ по п.4, отличающийся тем, что на стадии f) используют колонку "LiChroprep RP8".
7. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой и противовирусной активностью, содержащая в качестве активного ингредиента одно из соединений по пп.1 - 3 в эффективном количестве.
8. Соединение по любому из пп.1 - 3, обладающее противовирусным и противоопухолевым действием.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITMI941112A IT1269862B (it) | 1994-05-30 | 1994-05-30 | Alcaloidi da mappia foetida, loro uso e formulazioni che li contengono |
ITM194A001112 | 1994-05-30 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU94026100A RU94026100A (ru) | 1996-05-27 |
RU2123005C1 true RU2123005C1 (ru) | 1998-12-10 |
Family
ID=11369016
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU94026100A RU2123005C1 (ru) | 1994-05-30 | 1994-07-13 | Алкалоидные соединения, способ их получения, фармацевтическая композиция |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5525609A (ru) |
EP (1) | EP0685481B1 (ru) |
JP (1) | JP3615240B2 (ru) |
KR (1) | KR0149723B1 (ru) |
CN (1) | CN1052233C (ru) |
AT (1) | ATE159527T1 (ru) |
CA (1) | CA2127763C (ru) |
CZ (1) | CZ290320B6 (ru) |
DE (2) | DE685481T1 (ru) |
DK (1) | DK0685481T3 (ru) |
ES (1) | ES2081783T3 (ru) |
FI (1) | FI106202B (ru) |
GR (2) | GR960300006T1 (ru) |
HK (1) | HK1003833A1 (ru) |
HU (1) | HU216844B (ru) |
IT (1) | IT1269862B (ru) |
NO (1) | NO179640C (ru) |
PL (1) | PL177042B1 (ru) |
RU (1) | RU2123005C1 (ru) |
SK (1) | SK279615B6 (ru) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5527913A (en) * | 1993-02-25 | 1996-06-18 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Methods for purifying camptothecin compounds |
AU3684395A (en) * | 1994-10-06 | 1996-05-02 | Leon T. Atlas | Use of camptothecin or derivatives thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of viral diseases |
IT1283635B1 (it) * | 1996-05-10 | 1998-04-23 | Indena Spa | Composti a scheletro camptotecinico isolati da mappia foetida e loro uso come sintoni per farmaci o come principi attivi |
FR2792937B1 (fr) | 1999-04-27 | 2001-08-10 | Cemaf | NOUVEAUX DERIVES DE PYRROLO-(3,4-b) QUINOLEINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION A TITRE DE MEDICAMENT |
AUPQ987400A0 (en) * | 2000-09-04 | 2000-09-28 | Food Ingredients Technologies Intangibles (Bermuda) Limited | Process for selectively extracting bioactive components |
US20040058948A1 (en) * | 2002-03-01 | 2004-03-25 | Curran Dennis P. | Mappicine analogs, methods of inhibiting retroviral reverse transcriptase and methods of treating retroviruses |
US6893668B2 (en) * | 2003-03-31 | 2005-05-17 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for isolation of anticancer agent camptothecin from Nothapodytes foetida |
US20060135546A1 (en) * | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Jagadevappa Basavaraja | Methods for the purification of 20(S)- camptothecin |
CN103181272A (zh) * | 2011-12-28 | 2013-07-03 | 广东神农衍生物科技有限公司 | 一种药用原材料臭马比木的人工种植方法 |
CN104619322B (zh) * | 2013-07-24 | 2016-10-19 | 张苑金 | 抗癌药物组合物及其制备方法和用途 |
CN105053041A (zh) * | 2015-08-11 | 2015-11-18 | 长沙秋点兵信息科技有限公司 | 一种用于农作物的杀虫剂 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6461482A (en) * | 1987-08-31 | 1989-03-08 | Yakult Honsha Kk | Dehydrocamptothecin and production thereof |
ES2086643T3 (es) * | 1991-10-29 | 1996-07-01 | Glaxo Wellcome Inc | Derivados de camptotecina solubles en agua. |
CA2087898A1 (en) * | 1992-01-24 | 1993-07-25 | Hiroshi Akimoto | Condensed heterocyclic compounds, their production and use |
IT1254517B (it) * | 1992-03-06 | 1995-09-25 | Indena Spa | 14-beta idrossi-10-deacetil-baccatina iii, suoi derivati, loro prepazione ed impiego terapeutico |
AP9300587A0 (en) * | 1992-11-12 | 1995-05-05 | Glaxo Inc | Water soluble camptothecin derivatives. |
US5352789A (en) * | 1993-02-25 | 1994-10-04 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Methods for purifying camptothecin compounds |
-
1994
- 1994-05-30 IT ITMI941112A patent/IT1269862B/it active IP Right Grant
- 1994-07-11 US US08/273,510 patent/US5525609A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-11 CA CA002127763A patent/CA2127763C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-11 FI FI943294A patent/FI106202B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-07-12 SK SK834-94A patent/SK279615B6/sk unknown
- 1994-07-13 DE DE0685481T patent/DE685481T1/de active Pending
- 1994-07-13 RU RU94026100A patent/RU2123005C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-07-13 ES ES94110864T patent/ES2081783T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-13 EP EP94110864A patent/EP0685481B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-13 HU HU9402089A patent/HU216844B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-07-13 NO NO942633A patent/NO179640C/no unknown
- 1994-07-13 AT AT94110864T patent/ATE159527T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-07-13 DE DE69406430T patent/DE69406430T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-13 DK DK94110864.9T patent/DK0685481T3/da active
- 1994-07-14 KR KR1019940016949A patent/KR0149723B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-07-15 CZ CZ19941718A patent/CZ290320B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-07-25 JP JP17254294A patent/JP3615240B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-30 CN CN94114908A patent/CN1052233C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-05 PL PL94304577A patent/PL177042B1/pl not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-02-29 GR GR960300006T patent/GR960300006T1/el unknown
-
1997
- 1997-10-23 GR GR970402650T patent/GR3025120T3/el unknown
-
1998
- 1998-04-08 HK HK98102955A patent/HK1003833A1/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
J.Med. Chem. 1987, 30, N 8, p.1355-1359. Liebigs Ann. Chem. 1987, N 12, p.1021-1024. Хим.Прир.соед. 1988, N 2, с.309-310. * |
Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1986, ч.II, с.467-68. Indian J.Chem, v. 10, 1972, p.453-54. Tetrahedron Report N 105, 37, p.1047-1065, 1981. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2123005C1 (ru) | Алкалоидные соединения, способ их получения, фармацевтическая композиция | |
CN112479887B (zh) | 马齿苋中一种酯类化合物及其提取分离方法和应用 | |
CN110343116B (zh) | 一种野菊花提取物及其制备方法和在制备治疗鼻咽癌药物中的应用 | |
Van Uden et al. | Isolation, purification, and cytotoxicity of 5-methoxypodophyllotoxin, a lignan from a root culture of Linum flavum | |
EP0018231B1 (en) | A process for the preparation of bis-indole-alkaloids and acid addition salts thereof and new bis-indole-alkaloids, pharmaceutical compositions containing them and their use as antitumour agents | |
US7138428B2 (en) | Compounds isolated from gamboge resin having activity in inhibiting the growth of tumor/cancer cells and pharmaceutical compositions comprising the same | |
CN112300104B (zh) | 马齿苋中一种木脂素类化合物及其提取分离方法和应用 | |
KR980008225A (ko) | 데커시놀 안젤레이트를 유효성분으로 하는 항암제 | |
CN111548327B (zh) | 降碳贝壳杉烷型二萜及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的用途 | |
CN100434419C (zh) | 单环多取代饱和环已酮类化合物及其制备方法和用途 | |
CN1490322A (zh) | 安丝菌素苷类化合物及其药物组合物,其制备方法及其应用 | |
CN109824685B (zh) | 马齿苋中化合物oleracone G及其提取分离方法与应用 | |
CN106810551A (zh) | 两种新碳架生物碱化合物及其提取分离方法 | |
CN115677471B (zh) | 玫瑰烷型二萜类化合物及制备、药物组合物和抗肿瘤应用 | |
EP0532156A1 (en) | Physiologically active diterpenoid | |
CN115536532A (zh) | 巴豆烷型二萜类化合物及其制备方法、药物组合物和应用 | |
CN113185528B (zh) | 选择性抗破骨细胞生物碱14-hydroxygelsenicine的药物应用 | |
CN114409670A (zh) | 具有抗肿瘤活性苦木素类化合物及其制备方法与应用 | |
CN100582110C (zh) | 环己酮类饱和三环(桥环)化合物及其制备方法与用途 | |
JP2000103789A (ja) | プロポリス由来のベンゾピラン誘導体の生理活性 | |
CN115490660A (zh) | 南牡蒿内酯a-d及其药物组合物和其应用 | |
CN114591282A (zh) | 从香青兰中分离得到的一个吡喃酮化合物及其制备方法与用途 | |
JPH0892118A (ja) | 狼毒に含まれる抗癌および抗ウィルス性成分の採取法および使用法 | |
JPH0592990A (ja) | カルデノライド誘導体 | |
JPH0148888B2 (ru) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20070714 |