RU2121363C1 - Immunomodulating agent and a pharmaceutical composition exhibiting antitumor activity - Google Patents
Immunomodulating agent and a pharmaceutical composition exhibiting antitumor activity Download PDFInfo
- Publication number
- RU2121363C1 RU2121363C1 RU97105213A RU97105213A RU2121363C1 RU 2121363 C1 RU2121363 C1 RU 2121363C1 RU 97105213 A RU97105213 A RU 97105213A RU 97105213 A RU97105213 A RU 97105213A RU 2121363 C1 RU2121363 C1 RU 2121363C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mdp
- pharmaceutical composition
- drug
- antitumor activity
- cells
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, в частности касается препаратов, которые позволяют производить коррекцию иммунитета живого организма и представляют собой высокоэффективные иммуномодуляторы. The invention relates to medicine, in particular for drugs that allow the correction of the immunity of a living organism and are highly effective immunomodulators.
В настоящее время в комплексной терапии опухолевых заболеваний большое внимание уделяется реактивации естественных защитных реакций организма. С этой целью используются препараты, способные усиливать противоопухолевый ответ - иммуномодуляторы. Среди большого числа эндогенных и экзогенных иммуномодуляторов особое место занимает N-ацетил-муромил-L-аланин-D-изоглютамин (мурамилдипептид МДП). Currently, in the complex treatment of tumor diseases, much attention is paid to the reactivation of the body's natural defenses. To this end, drugs are used that can enhance the antitumor response - immunomodulators. Among a large number of endogenous and exogenous immunomodulators, N-acetyl-muromyl-L-alanine-D-isoglutamine (muramyl dipeptide MDP) occupies a special place.
Известно, что мурамилдипептид способен активировать основные звенья иммунитета, в частности противоопухолевого ответа. Но, обладая высокой гидрофильностью, он быстро выводится из организма, а также обладает довольно высокой пирогенностью. Липофильные производные МДП как правило эффективнее стимулируют туморостатическую и тумороцидную активность макрофагов, длительнее задерживаются в организме и обладают меньшей пирогенностью. Muramyl dipeptide is known to be able to activate the basic links of the immune system, in particular the antitumor response. But, having high hydrophilicity, it is rapidly excreted from the body, and also has a fairly high pyrogenicity. Lipophilic derivatives of MDPs usually more efficiently stimulate the tumor-static and tumor-cidal activity of macrophages, are longer retained in the body and have less pyrogenicity.
Задачей настоящего изобретения является поиск веществ, эффективных для коррекции иммунитета в случаях серьезных иммунодефицитов и представляющих собой иммуномодуляторы. The objective of the present invention is the search for substances effective for the correction of immunity in cases of severe immunodeficiency and which are immunomodulators.
В научно-технической литературе известно и описано химическое соединение β- гептилгликозид-N-ацетилмурамил-L-аланил-D-изоглутамин (β- гептилгликозид - МДП, C7H15 МДП)
(XV Украинская республиканская конференция по органической химии. Тезисы доклада (Ужгород, 1986 г., стр. 409).In the scientific and technical literature, the chemical compound β-heptyl glycoside-N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamine (β-heptyl glycoside - MDP, C 7 H 15 MDP) is known and described
(XV Ukrainian Republican Conference on Organic Chemistry. Abstracts (Uzhhorod, 1986, p. 409).
Поставленная задача решена тем, что предложена группа изобретений, объединенных общим изобретательским замыслом. The problem is solved in that a group of inventions is proposed, united by a common inventive concept.
В качестве иммуномодулятора предлагается применение по новому назначению β- гептилгликозид-МДП/C7H15 МДП/.As an immunomodulator, it is proposed the use of β-heptylglycoside-MDP / C 7 H 15 MDP / for a new purpose.
На основе данного иммуномодулятора создана фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, включающая эффективное количество активного соединения β- гептилгликозид-МДП C7H15-МДП и фармацевтически приемлемый наполнитель.Based on this immunomodulator, a pharmaceutical composition has been developed with antitumor activity, comprising an effective amount of the active compound β-heptylglycoside-MDP C 7 H 15 -MDP and a pharmaceutically acceptable excipient.
Фармацевтическая композиция предназначена для внутривенного введения и содержит активное соединение в дозе от 0,0001 до 30 мг/кг веса. При этом композиция может быть в липосомальной форме при содержании активного соединения в дозе от 0,0001 до 10 мг/кг веса. The pharmaceutical composition is intended for intravenous administration and contains the active compound in a dose of from 0.0001 to 30 mg / kg of body weight. Moreover, the composition may be in liposome form when the content of the active compound is in a dose of from 0.0001 to 10 mg / kg of body weight.
Фармацевтическая композиция может быть выполнена в форме для перорального введения и содержит активное соединение в дозе от 0,001 до 100 мг/кг веса. The pharmaceutical composition may be in the form for oral administration and contains the active compound in a dose of from 0.001 to 100 mg / kg body weight.
Экспериментальные исследования показали, что амфильный препарат -гептилгликозид-МДП/C7H15 МДП/ активирует in vitro основные звенья иммунитета эффективнее МДП и ряда производных, в том числе липофильного гомолога β- гексадецилгликозид-МДП/C16H33 МДП/. Это обусловлено преимуществами амфифильного препарата в проникновении через биологические мембраны и особенностями внутриклеточного движения. Положительные результаты исследований активности C7H15 МДП in vivo как стимулятора противоопухолевого ответа на мышиных моделях меланомы и лимфоны, а также его низкая токсичность свидетельствует о целесообразности использования этого производного МДП в клинике. Амфифильность является важным качеством производного МДП, позволяющим ему активно проникать через биологические мембраны и влиять на цитоплазматические события, ведущие к активации лимфоцита и макрофага. Амфифильный препарат имеет преимущества над известными за рубежом липофильными дериватами, такими как мурамилтрипептид-фосфатидилэтаноламин(МТП-ФЭ), МДП-глицеролдипальмитат (МДП-ГПД), МТП-холестерол (МТП-Хол), В-30-МДП, тем, что он лучше растворим в водных растворах, что расширяет формы его применения. При этом, обладая определенной липофильностью, он может быть эффективно включен в такие носители, как липосомы, распределяясь и в водной, и в липофидной фазе, а при применении в чистом виде он не будет выводиться быстро из организма, как немодифицированный МДП и его гидрофильные аналоги.Experimental studies have shown that the amphilic preparation -heptylglycoside-MDP / C 7 H 15 MDP / activates in vitro the main immunity links more efficiently than MDP and a number of derivatives, including the lipophilic homolog β-hexadecylglycoside-MDP / C 16 H 33 MDP /. This is due to the advantages of the amphiphilic drug in penetrating through biological membranes and the peculiarities of intracellular movement. Positive results of studies of the activity of C 7 H 15 MDP in vivo as a stimulator of the antitumor response in mouse models of melanoma and lymph, as well as its low toxicity, indicate the advisability of using this derivative MDP in the clinic. Amphiphilicity is an important quality of the MDP derivative, allowing it to actively penetrate biological membranes and influence cytoplasmic events leading to the activation of lymphocyte and macrophage. The amphiphilic preparation has advantages over lipophilic derivatives known abroad, such as muramyl tripeptide-phosphatidylethanolamine (MTP-FE), MDP-glycerol dipalmitate (MDP-GPA), MTP-cholesterol (MTP-Chol), B-30-MDP, better soluble in aqueous solutions, which expands the forms of its use. Moreover, having a certain lipophilicity, it can be effectively incorporated into carriers such as liposomes, distributed both in the aqueous and lipophidic phases, and when used in its pure form it will not be rapidly excreted from the body, like unmodified MDP and its hydrophilic analogues .
Результаты исследования биологической активности C7H15 МДП
1. Иммуномодулирующая активность производных МДП in vitro.The results of the study of the biological activity of C 7 H 15 MDP
1. Immunomodulatory activity of MDP derivatives in vitro.
Во всех тест-системах in vitro действие амфифильного препарата сравнивалось с активностью липофильного гомолога C16H33 МДП и немодифицированного МДП в эквимолярных концентрациях.In all in vitro test systems, the effect of the amphiphilic preparation was compared with the activity of the lipophilic homologue of C 16 H 33 MDP and unmodified MDP in equimolar concentrations.
Табл. 1. Действие производных МДП на пролиферацию лимфоцитов в смешанной культуре лимфоцитов (СКЛ). Tab. 1. The effect of MDP derivatives on the proliferation of lymphocytes in a mixed culture of lymphocytes (SCR).
Цифры в таблице представляют собой индексы пролиферации лимфоцитов в СКЛ (среднее арифметическое ± стандартное отклонение). The numbers in the table are the indices of proliferation of lymphocytes in SCR (arithmetic mean ± standard deviation).
Табл. 2. Действие производных МДП на липополисахаридиндуцированную пролиферацию мышиных спленоцитов. Tab. 2. The effect of MDP derivatives on lipopolysaccharidin-induced proliferation of murine splenocytes.
Цифры в таблице представляют собой индексы пролиферации лимфоцитов в ответ на стимуляцию 1 мкг/мл липополисахарида под воздействием производных МДП (среднее арифметическое ± стандартное отклонение). The numbers in the table are lymphocyte proliferation indices in response to stimulation of 1 μg / ml lipopolysaccharide under the influence of MDP derivatives (arithmetic mean ± standard deviation).
Табл. 3. Влияние производных МДП на генерацию аллоспецифических цитотоксических Т-лимфоцитов в смешанной культуре лимфоцитов. Tab. 3. The effect of MDP derivatives on the generation of allospecific cytotoxic T-lymphocytes in a mixed culture of lymphocytes.
Цифры в таблице представляют собой индексы цитотоксичности Т-лимфоцитов по отношению к аллогенным опухолевым клеткам P815 (среднее арифметическое ± стандартное отклонение). The numbers in the table are indices of cytotoxicity of T-lymphocytes in relation to allogeneic tumor cells P815 (arithmetic mean ± standard deviation).
Табл. 4. Влияние производных МДП на продукцию ИЛ-1 и ФНО мышиными перитонеальными макрофагами. Tab. 4. The effect of MDP derivatives on the production of IL-1 and TNF by mouse peritoneal macrophages.
Табл. 5. Влияние производных МДП (10 мм) на цитотоксическую активность естественных киллеров по отношению к ЕК-чувствительным клеткам YAC-1. Tab. 5. The effect of MDP derivatives (10 mm) on the cytotoxic activity of natural killer cells with respect to EC-sensitive YAC-1 cells.
Отношение клеток-эффекторов к клеткам-мишеням - 25:1. The ratio of effector cells to target cells is 25: 1.
Цифры в таблице представляют собой индексы цитотоксичности естественных киллеров по отношению к опухолевым клеткам YAC-l (среднее арифметическое ± стандартное отклонение). The numbers in the table are the cytotoxicity indices of natural killers with respect to YAC-l tumor cells (arithmetic mean ± standard deviation).
Как показали исследования, амфифильный препарат β- гептилгликозид - мурамилдипептид обладает более значительным, чем немодифицированный МДП и липофильный аналог β- гексадецилгликозид-МДП, стимулирующим действием in vitro на основные популяции клеток - эффекторов противоопухолевого ответа. C7H15 МДП стимулирует пролиферацию лимфоцитов в смешанной культуре лимфоцитов (СКЛ), усиливает цитотоксичность естественных киллеров (ЕК), активирует генерацию цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ) и продукцию интерлейкина (ИЛ-1) и фактора некроза опухолей (ФНО) макрофагами.As studies have shown, the amphiphilic drug β-heptyl glycoside - muramyl dipeptide has a more significant than unmodified MDP and lipophilic analog β-hexadecyl glycoside-MDP, stimulating in vitro effect on the main populations of cells - effectors of the antitumor response. C 7 H 15 MDP stimulates the proliferation of lymphocytes in a mixed culture of lymphocytes (SCR), enhances the cytotoxicity of natural killer cells (EC), activates the generation of cytotoxic T lymphocytes (CTLs) and the production of interleukin (IL-1) and tumor necrosis factor (TNF) by macrophages.
2. Взаимодействие производных мурамилдипептида с модельными мембранами и включение в клетки. 2. Interaction of derivatives of muramyl dipeptide with model membranes and incorporation into cells.
Для того, чтобы объяснить отличия в иммуномодулирующей активности амфифильного и липофильного гомологов, было изучено взаимодействие этих мурамилпептидов с некоторыми модельными мембранами. In order to explain the differences in the immunomodulatory activity of amphiphilic and lipophilic homologs, the interaction of these muramyl peptides with some model membranes was studied.
На взаимодействие гомологичных производных МДП с клеточными мембранами и проникновение внутрь клетки существенное влияние может оказать их гидро-липофильный баланс. Он же значительно определяет и внутриклеточное движение препаратов. Разница в гидро-липофильном балансе двух гомологов может быть продемонстрирована с использованием простейшей модельной "мембраны" вода/хлороформ. The interaction of homologous derivatives of MDP with cell membranes and penetration into the cell can be significantly affected by their hydro-lipophilic balance. It also significantly determines the intracellular movement of drugs. The difference in the hydro-lipophilic balance of the two homologs can be demonstrated using the simplest model water / chloroform “membrane”.
Обнаружены существенные отличия в распределении препаратов, меченых 14C, между фазами этой модельной "мембраны". 64% C7H15 МДП распределялось в водной фазе, а 36% препарата попадало в органический растворитель. Что касается более липофильного гомолога, то водная фаза включала лишь 28% препарата, а органический растворитель - 72%.Significant differences were found in the distribution of 14 C labeled preparations between the phases of this model “membrane”. 64% of C 7 H 15 MDP was distributed in the aqueous phase, and 36% of the drug fell into an organic solvent. As for the more lipophilic homolog, the aqueous phase included only 28% of the drug, and the organic solvent - 72%.
Затем проведено исследование с использованием другой модели, позволяющей в динамике наблюдать за движением иммуномодулятора через мембрану из одной водной фазы в другую и определялось количество препарата, задержавшегося в самой модельной мембране. Then, a study was conducted using another model, which allows dynamics to monitor the movement of the immunomodulator through the membrane from one aqueous phase to another and the amount of the drug trapped in the model membrane itself was determined.
Использована модельная липидная мембрана, изготовленная из фильтровального диска, пропитанного эквимолярной смесью холестерина и фосфолипидов. A model lipid membrane was used, made of a filter disk impregnated with an equimolar mixture of cholesterol and phospholipids.
Препарат C16H3 МДП в следовом количестве появлялся по другую сторону модельной мембраны уже через 1 час от начала эксперимента, а через 6 часов его содержание в другой водной фазе было уже значительным. Но дальнейшее проникновение липофильного препарата через липидный барьер проходило значительно медленнее по сравнению с C7H15 МДП. Последний появлялся во второй водной фазе только через 24 часа, однако, затем скорость его поступления увеличивалась и через 72 часа C7H15 МДП первым достигал состояния равновесия в концентрации препарата в двух водных фазах.A trace amount of C 16 H 3 MDP appeared on the other side of the model membrane after 1 hour from the start of the experiment, and after 6 hours its content in the other aqueous phase was already significant. But further penetration of the lipophilic drug through the lipid barrier was much slower compared to C 7 H 15 MDP. The latter appeared in the second aqueous phase only after 24 hours, however, then its rate of increase increased and after 72 hours the C 7 H 15 MDP was the first to reach the equilibrium state in the concentration of the drug in two aqueous phases.
Исследование содержания препарата в самой модельной мембране по окончании эксперимента выявило, что значительная часть препарата C16H33 МДП была связана с липидной мембраной, в то время как C7H15 МДП в четыре раза меньшем количестве был ассоциирован с мембраной.A study of the drug content in the model membrane itself at the end of the experiment revealed that a significant part of the C 16 H 33 MDP was associated with the lipid membrane, while the C 7 H 15 MDP was associated with a four-fold smaller amount with the membrane.
Для уточнения характера взаимодействия иммуномодуляторов-производных МДП с биологическими мембранами и динамики проникновения этих препаратов внутрь клетки, было изучено включение иммуномодуляторов (C7H15 МДП и C16H33 МДП), меченых 14С, в клетки эритролейкемии человека линии K562.To clarify the nature of the interaction of immunomodulators-derivatives of MDPs with biological membranes and the dynamics of the penetration of these drugs into the cell, we studied the inclusion of immunomodulators (C 7 H 15 MDP and C 16 H 33 MDP) labeled with 14 C in human erythroleukemia cells of the K562 line.
Хотя включение в клетку иммуномодуляторов зависит, помимо их физико-химических свойств, от эндо- и экзоцитоза, структуры плазмалеммы и других факторов, результаты этой серии экспериментов в целом коррелировали с результатами, полученными при исследовании взаимодействия производных МДП с модельной холестерин - фосфолипидной мембраной. Although the inclusion of immunomodulators in the cell depends, in addition to their physicochemical properties, on endo- and exocytosis, plasmalemma structure, and other factors, the results of this series of experiments generally correlated with the results obtained by studying the interaction of MDP derivatives with model cholesterol - phospholipid membrane.
При культивировании клеток в среде, лишенной глутамина (для угнетения клеточного деления) и содержащей меченные препараты, в течение 1 часа липофильный C16H33 МДП связывался с клетками на 50% активнее, чем его амфифильный гомолог (p<0,05). Однако, дальнейшее включение препарата в клетки замедлялось и после двух часов инкубации ассоциированная с клетками радиоактивность практически выходила на "плато". Амфифильный препарат C7H15 МДП через 2 - 4 часа начинал включаться в клетки в большем количестве, не входя к этому времени в фазу равновесия входа и выхода из клеток. Через 24 часа включение этого препарата в клетки превышало на 25% включение более липофильного гомолога (p<0,05).When cells were cultured in a medium lacking glutamine (to inhibit cell division) and containing labeled preparations, the lipophilic C 16 H 33 MDP for 1 hour bound to the cells 50% more actively than its amphiphilic homolog (p <0.05). However, further incorporation of the drug into cells slowed down and after two hours of incubation, the radioactivity associated with the cells almost reached a “plateau”. After 2 - 4 hours, the amphiphilic preparation C 7 H 15 MDP began to be incorporated into the cells in larger quantities, without entering this phase of the equilibrium phase of entry and exit from the cells. After 24 hours, the incorporation of this drug into cells exceeded the incorporation of a more lipophilic homolog by 25% (p <0.05).
Таким образом, значительная часть липофильного производного МДП оставалась связанной с плазмалеммой. Конечно, в результате эндоцитоза препарат, ассоциированный с плазматической мембранной, начинает проникать внутрь клетки, но, по видимому, вскоре этот процесс в значительной степени уравновешивается экзоцитозом. Амфифильный препарат, несколько медленнее связывающийся с плазмалеммой из окружающей среды, легче выходит внутрь клетки из клеточной мембраны. Thus, a significant portion of the lipophilic MDP derivative remained bound to the plasmalemma. Of course, as a result of endocytosis, the drug associated with the plasma membrane begins to penetrate into the cell, but, apparently, soon this process is largely balanced by exocytosis. An amphiphilic drug, which binds more slowly to the plasmalemma from the environment, is more easily released into the cell from the cell membrane.
Как показали исследования, амфифильный C7H15 МДП эффективнее проникает через модельную холестерин-фосфолипидную мембрану и включается в клетки эритролейкемии человека K562, чем его липофильный гомолог C16H33 МДП. Амфифильность препарата C7H15 МДП является принципиально важным качеством, позволяющим ему эффективнее проникать через биомембраны, что коррелирует с выраженной активацией основных клеток-эффекторов противоопухолевого ответа.Studies have shown that amphiphilic C 7 H 15 MDP penetrates more efficiently through the model cholesterol-phospholipid membrane and is incorporated into K562 human erythroleukemia cells than its lipophilic homologue C 16 H 33 MDP. The amphiphilicity of the C 7 H 15 MDP preparation is a fundamentally important quality that allows it to more efficiently penetrate through biomembranes, which correlates with the pronounced activation of the main anti-tumor response effector cells.
3. Противоопухолевая активность C7H15 МДП на мышиных моделях лимфомы и меланомы.3. Antitumor activity of C 7 H 15 MDP in mouse models of lymphoma and melanoma.
Методика исследования (кратко): Мышам C 56 B 16 подкожно в пятку прививали 1•106 клеток лимфомы EL-4 или меланомы B 16.Research method (briefly): C106B16 mice were inoculated subcutaneously in the heel with 1 x 10 6 cells of EL-4 lymphoma or B16 melanoma.
Затем мыши проходили курс лечения C7H15 МДП. Препарат вводили в/в или per os в PBS (phosphate buffer saline). Розовая доза при пероральном применении составила 1 мг/кг веса, при в/в введении 0,5 мг/кг веса. Препарат вводили дважды в неделю в течение трех недель, начиная лечение сразу после имплантации опухолевых клеток. Кроме того, проводили иммунотерапию препаратом, включенным в липосомы, состоящие из смеси фосфатидилхолина и фосфатидилсерина (7:3).Then the mice received treatment with C 7 H 15 MDP. The drug was administered iv or per os in PBS (phosphate buffer saline). The pink dose for oral administration was 1 mg / kg body weight, with iv administration of 0.5 mg / kg body weight. The drug was administered twice a week for three weeks, starting treatment immediately after implantation of tumor cells. In addition, immunotherapy was carried out with the drug included in liposomes consisting of a mixture of phosphatidylcholine and phosphatidylserine (7: 3).
Инкапсуляцию в липосомы веществ проводили, как описано Schroit, Fidler (Cancer Res. 1982, 42:161). The liposome encapsulation of substances was performed as described by Schroit, Fidler (Cancer Res. 1982, 42: 161).
Липосомальный C7H15 МДП вводился в/в по той же схеме, что и чистое вещество, и разовая доза при этом составляла 0,25 мг/кг веса. В контроле мыши получали PBS без вещества. Противоопухолевый эффект оценивали по двум критериям: 1) увеличение продолжительности жизни мышей-опухоленосителей, 2) угнетение опухолевого роста.Liposomal C 7 H 15 MDP was administered iv in the same way as the pure substance, and a single dose was 0.25 mg / kg body weight. In the control, mice received PBS without substance. The antitumor effect was evaluated according to two criteria: 1) an increase in the lifespan of tumor-bearing mice, 2) inhibition of tumor growth.
Табл. 6. Влияние C7H15 МДП на продолжительность жизни мышей опухоленосителей.Tab. 6. The effect of C 7 H 15 MDP on the lifespan of tumor-bearing mice.
Табл. 7. Угнетение роста опухолевого узла под влиянием C H МДП. Tab. 7. Inhibition of tumor node growth under the influence of C H MDP.
Таким образом, препарат обладает значительной противоопухолевой активностью, что проявляется в увеличении продолжительности жизни мышей-носителей меланомы и лимфомы (табл. 6) и угнетении роста этих опухолей (табл. 7). Испытания препарата показали, что если лечение препаратом начинать за 1 неделю до имплантации опухоли, то можно получить еще больший противоопухолевый эффект, а в единичных случаях достичь и полного излечения мышей - опухоленосителей. Thus, the drug has significant antitumor activity, which is manifested in an increase in the life expectancy of mice carrying melanoma and lymphoma (Table 6) and inhibition of the growth of these tumors (Table 7). Tests of the drug showed that if treatment with the drug is started 1 week before the implantation of the tumor, then you can get an even greater antitumor effect, and in isolated cases to achieve the complete cure of mice - tumor carriers.
Терапия с в/в введением иммуномодулятора, включенного в липосомы, давала несколько больший лечебный эффект в сравнении с препаратом, используемым в чистом виде. Представляются рациональными все три использованных метода введения C7H15 МДП (пероральный, в/в в чистом виде, в/в в липосомах). Путь введения должен выбираться индивидуально в зависимости от вида и локализации опухоли.Therapy with the on / in the introduction of an immunomodulator included in the liposomes gave a slightly greater therapeutic effect in comparison with the drug used in its pure form. It seems rational all three methods used for the introduction of C 7 H 15 MDP (oral, iv in pure form, iv in liposomes). The route of administration should be selected individually depending on the type and location of the tumor.
Широкие экспериментальные исследования β-гептилгликозид МДП (C7H15 МДП) в качестве иммуномодулятора позволили перейти к его клиническим испытаниям, для чего была создана фармацевтическая композиция для перорального и внутривенного введения, в том числе в липосомальной форме.Extensive experimental studies of β-heptyl glycoside MDP (C 7 H 15 MDP) as an immunomodulator made it possible to proceed to its clinical trials, for which a pharmaceutical composition was created for oral and intravenous administration, including in liposome form.
Фармацевтическая композиция для перорального введения представляет собой твердую лекарственную форму, содержащую активное соединение в дозе от 0,001 до 100 мг/кг веса. В качестве целевой добавки используются общепринятые физиологически приемлемые наполнители. The pharmaceutical composition for oral administration is a solid dosage form containing the active compound in a dose of from 0.001 to 100 mg / kg body weight. As a target additive, conventional physiologically acceptable excipients are used.
Фармацевтическая композиция для внутривенного введения, в том числе в липосомальной форме содержит активное соединение в дозе от 0,0001 до 30 мг/кг веса и 0,0001-10 мг/кг веса соответственно. The pharmaceutical composition for intravenous administration, including in liposomal form, contains the active compound at a dose of from 0.0001 to 30 mg / kg body weight and 0.0001-10 mg / kg body weight, respectively.
В качестве целевой добавки используются общепринятые физиологически приемлемые наполнители. As a target additive, conventional physiologically acceptable excipients are used.
Фармкомпозицию готовят путем обычного смешения или растворения β- гептилгликозид - МДП /C7H15 МДП/ с целевыми добавками.The pharmaceutical composition is prepared by the usual mixing or dissolution of β-heptyl glycoside - MDP / C 7 H 15 MDP / with target additives.
Препарат вводят внутривенно или перорально через 1 - 10 дней. Курс лечения от 1 до 100 приемов. При введении препарата в дозе более указанной проявляется токсический эффект, а в дозе ниже указанной терапевтический эффект не достигается. The drug is administered intravenously or orally after 1 to 10 days. The course of treatment is from 1 to 100 doses. With the introduction of the drug at a dose greater than the specified toxic effect is manifested, and at a dose below the specified therapeutic effect is not achieved.
Клинические испытания проведены на больных меланомой. Как показали клинические испытания, введение препарата на основе - гептилгликозид МДП /C7H15 МДП/ способствовало активации основных звеньев иммунитета.Clinical trials have been conducted in patients with melanoma. As clinical trials have shown, the introduction of a drug based on heptylglycoside MDP / C 7 H 15 MDP / contributed to the activation of the main components of the immune system.
Claims (5)
в качестве иммуномодулятора.1. The use of β-heptylglycoside-N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamine of the General formula
as an immunomodulator.
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU97105213A RU2121363C1 (en) | 1997-04-11 | 1997-04-11 | Immunomodulating agent and a pharmaceutical composition exhibiting antitumor activity |
AU73524/98A AU7352498A (en) | 1997-04-11 | 1998-04-09 | Immunomodulator and pharmaceutical compositions with antitumor properties, and afood additive |
PCT/RU1998/000102 WO1998046251A1 (en) | 1997-04-11 | 1998-04-09 | Immunomodulator and pharmaceutical compositions with antitumor properties, and a food additive |
EP98920755A EP1038532A4 (en) | 1997-04-11 | 1998-04-09 | Immunomodulator and pharmaceutical compositions with antitumor properties, and a food additive |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU97105213A RU2121363C1 (en) | 1997-04-11 | 1997-04-11 | Immunomodulating agent and a pharmaceutical composition exhibiting antitumor activity |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2121363C1 true RU2121363C1 (en) | 1998-11-10 |
RU97105213A RU97105213A (en) | 1999-04-20 |
Family
ID=20191490
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU97105213A RU2121363C1 (en) | 1997-04-11 | 1997-04-11 | Immunomodulating agent and a pharmaceutical composition exhibiting antitumor activity |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2121363C1 (en) |
-
1997
- 1997-04-11 RU RU97105213A patent/RU2121363C1/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
XV Украинская республиканская конференция по органической химии. Тезисы доклада. - Ужгород: 1986, с.409. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU198128B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions in the form of aqueous dispersion containing liposomes or dry composition | |
RU2153332C2 (en) | Method of sensitization of cancer cells to lysis mediated by killer-cells | |
EP0152379A2 (en) | Process for preparing pharmaceutical compositions containing unilamellar liposomes | |
Thombre et al. | Inhibition of liver metastases in murine colon adenocarcinoma by liposomes containing human C-reactive protein or crude lymphokine | |
JP3784418B2 (en) | Combination of somatostatin analog and rapamycin | |
JPH11504000A (en) | Thiols promote proliferation of hematopoietic progenitor cells | |
BR112019009799A2 (en) | Method to Treat Cancer in a Patient | |
JPH03505744A (en) | Cytochalasin compositions and treatments | |
EP0213523B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing acylated phospholipids | |
US6267968B1 (en) | MDP derivatives and conjugates having haematipoietic function stimulating activity, and compositions containing same | |
JPH10505580A (en) | Use of muramyl peptide compounds | |
EP0104826A2 (en) | Immunomodulator and method of use for immunomodulation | |
CN113827738A (en) | Sialic acid modified dexamethasone palmitate liposome and preparation and application thereof | |
RU2121363C1 (en) | Immunomodulating agent and a pharmaceutical composition exhibiting antitumor activity | |
Hisano et al. | Systemic activation of macrophages by liposome-entrapped muramyl tripeptide in mice pretreated with the chemotherapeutic agent adriamycin | |
EP1596879B1 (en) | Use of kahalalide compounds for the manufacture of a medicament for the treatment of psoriasis | |
JP4540845B2 (en) | Local immune stimulation induces Langerhans cell migration | |
Fidler | Macrophage therapy of cancer metastasis | |
JPH03502574A (en) | Methylcellulose pharmaceutical composition | |
US6410515B1 (en) | Peptide, a method for its preparation and a pharmaceutical composition containing the peptide | |
EP2735314B1 (en) | Sugar-coated liposome composition | |
JPS6399023A (en) | Chemotactic peptide-containing medicine administration system | |
JP2002535251A (en) | Novel compounds for cancer treatment | |
JP3064815B2 (en) | Myeloma tumor anticancer agent | |
EP1038532A1 (en) | Immunomodulator and pharmaceutical compositions with antitumor properties, and a food additive |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20130412 |