RU2120942C1

RU2120942C1 - INDOLIZINE DERIVATIVES, METHOD OF THEIR SYNTHESIS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, METHOD OF INHIBITION OF ACTIVITY OF TESTOSTERONE-5α-REDUCTASE

Info

Publication number: RU2120942C1
Application number: SU5011971/04A
Authority: RU
Inventors: Окада Сатоси (JP); Окада Сатоси; Савада Козо (JP); Савада Козо; Курода Акио (JP); Курода Акио; Ватанабе Сини (JP); Ватанабе Синия; Танака Хироказу (JP); Танака Хироказу
Original assignee: Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date: 1991-06-17
Filing date: 1992-06-16
Publication date: 1998-10-27

Abstract

FIELD: organic chemistry. SUBSTANCE: invention relates to derivatives of indolizine of the formula (I)

where R¹ - carboxyl, esterified carboxyl; R² - hydrogen, lower alkyl, halogen; R³ - aryl or ar(lower)- -alkyl, (lower)alkylcarbamoyl, (lower)alkyl, (lower)alkyl- -arylcarbamoyl-(lower)alkyl; R¹¹ - hydrogen, lower alkyl; A - lower alkylene possibly substituted with oxo-group, lower alkylene; Q - carbonyl, lower alkylene; R⁴, R⁵ - hydrogen, lower alkyl; y - bond, lower alkylene; Z - lower alkylene, lower alkenylene, -O-,

; R⁶ - hydrogen, lower alkyl, ar(lower)alkyl that can has a suitable substitute, and their pharmacologically acceptable salts. Compounds are synthesized by interaction of compounds of the formula (II)

and (III)

where W¹⁰ - acid residue. Compounds of the formula (I) can be used as inhibitors of testosterone-5α-reductase for prophylaxis and treatment of diseases mediated with this enzyme (alopecia, acne, prostatitis). EFFECT: improved method of synthesis. 13 cl, 6 dwg, 112 ex

Description

Данное изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям и к их фармацевтически приемлемым солям. Более конкретно, данное изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям и к их фармацевтически приемлемым солям, обладающим фармакологической активностью, такой как ингибирующая активность в отношении тестостерон-5α-редуктазы, и аналогичной ей, к способу получения этих соединений и их солей, к содержащим их фармацевтическим композициям и к использованию этих композиций в качестве лекарств. This invention relates to novel heterocyclic compounds and their pharmaceutically acceptable salts. More specifically, this invention relates to novel heterocyclic compounds and their pharmaceutically acceptable salts having pharmacological activity, such as inhibitory activity against testosterone 5α-reductase, and the like, to a method for producing these compounds and their salts, to pharmaceutical containing them compositions and to the use of these compositions as drugs.

В соответствии с этим целью настоящего изобретения является создание новых гетероциклических соединений и их фармацевтически приемлемых солей, которые могут использоваться в качестве ингибиторов тестостерон-5α- редуктазы. Accordingly, it is an object of the present invention to provide novel heterocyclic compounds and their pharmaceutically acceptable salts that can be used as testosterone 5α-reductase inhibitors.

Другой целью настоящего изобретения является разработка способа получения указанных гетероциклических соединений и их солей. Another objective of the present invention is to develop a method for producing these heterocyclic compounds and their salts.

Следующей целью настоящего изобретения является разработка фармацевтических композиций, содержащих в качестве активного ингредиента указанные гетероциклические соединения или их фармацевтически приемлемые соли. A further object of the present invention is to provide pharmaceutical compositions containing said heterocyclic compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof as an active ingredient.

Еще одной целью настоящего изобретения является использование указанных гетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых солей в качестве лекарственных средств, таких как ингибиторы тестостерон-5α- редуктазы, используемых для лечения или предотвращения опосредованных тестостерон-5α-редуктазой заболеваний, таких как облысение, образование угрей, простатизм и им подробных, у людей и животных. Another objective of the present invention is the use of these heterocyclic compounds or their pharmaceutically acceptable salts as medicaments, such as testosterone-5α-reductase inhibitors, used to treat or prevent testosterone-5α-reductase-mediated diseases such as baldness, acne, prostatism and to them detailed, in people and animals.

Гетероциклические соединения согласно настоящему изобретению являются новыми соединениями и могут быть представлены нижеследующей формулой (I):

где
R¹ представляет собой карбоксильную или защищенную карбоксильную группу;
R² представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу или атом галогена;
R³ представляет собой арильную или ар(низшую)алкильную группу, каждая из которых может содержать подходящие заместители, [замещенный карбамоил] (низшую)алкильную группу или группу формулы

в которой

представляет собой азотсодержащую гетероциклическую группу, и n равно 0 или 1;
R¹¹ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу;
A представляет собой низшую алкиленовую группу, которая может содержать в качестве заместителя оксогруппу, или низшую алкениленовую группу;
Q представляет собой карбонильную или низшую алкиленовую группу;
X представляет собой

где
R⁴ представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу или группу Y -Z - R³ и R⁵ представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу,
Y представляет собой химическую связь или низшую алкильную группу,
Z представляет собой алкиленовую группу, низшую алкениловую группу, -O- или

, где R⁶ представляет собой атом водорода, низшую алкильную, ар(низшую)алкильную группу, которая может содержать подходящие заместители, или защитную группу для аминогруппы.Heterocyclic compounds according to the present invention are new compounds and can be represented by the following formula (I):

Where
R ¹ represents a carboxyl or protected carboxyl group;
R ² represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a halogen atom;
R ³ represents an aryl or ar (lower) alkyl group, each of which may contain suitable substituents, a [substituted carbamoyl] (lower) alkyl group or a group of the formula

wherein

represents a nitrogen-containing heterocyclic group, and n is 0 or 1;
R ¹¹ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group;
A represents a lower alkylene group which may contain an oxo group as a substituent or a lower alkenylene group;
Q represents a carbonyl or lower alkylene group;
X represents

Where
R ⁴ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a group Y — Z - R ³ and R ⁵ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group,
Y represents a chemical bond or lower alkyl group,
Z represents an alkylene group, a lower alkenyl group, —O— or

where R ⁶ represents a hydrogen atom, a lower alkyl, ap (lower) alkyl group, which may contain suitable substituents, or a protecting group for an amino group.

Согласно настоящему изобретению целевое соединение формулы (I) можно получить нижеследующими способами. According to the present invention, the target compound of formula (I) can be obtained by the following methods.

В вышеприведенных схемах реакций R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R¹¹ A, Q, X, Y и Z принимают значения, указанные выше;
R $\binom{1}{a}$ представляет собой защищенную карбоксильную группу;
R $\binom{3}{a}$ представляет собой ар-(низшую)алкильную группу, которая может содержать подходящие заместители, [замещенный карбамоил]-(низшую)алкильную группу или группу формулы

где

и n принимают значения, определенные выше;
R

\binom{6}{b}

представляет собой защитную группу для аминогруппы;
R

\binom{6}{c}

представляет собой низшую алкильную группу, ар(низшую)-алкильную группу, которая может содержать подходящие заместители, или защитную группу для аминогруппы;
R⁷ представляет собой арильную группу, которая может содержать подходящие заместители;
R⁸ представляет собой защитную группу для карбоксильной группы;
R⁹ представляет собой аминогруппу, которая может содержать подходящие заместители;
W¹ представляет собой уходящую группу;
каждая из групп W

\binom{1}{a}

, W², W³ и W¹⁰ представляет собой остаток кислоты;
Y¹ представляет собой низшую алкиленовую группу;
Z¹ представляет собой -O- или

где R

\binom{6}{a}

представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу или защитную группу для аминогруппы и
Z² представляет собой -O- или

где R⁶ принимает значения, определенные выше.In the above reaction schemes, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ¹¹ A, Q, X, Y, and Z are as defined above;
R

\binom{1}{a}

represents a protected carboxyl group;
R

\binom{3}{a}

represents an ar- (lower) alkyl group which may contain suitable substituents, [substituted carbamoyl] - (lower) alkyl group or a group of the formula

Where

and n are as defined above;
R

\binom{6}{b}

represents a protecting group for an amino group;
R

\binom{6}{c}

represents a lower alkyl group, an ap (lower) -alkyl group which may contain suitable substituents, or a protecting group for an amino group;
R ⁷ represents an aryl group which may contain suitable substituents;
R ⁸ represents a protective group for a carboxyl group;
R ⁹ represents an amino group which may contain suitable substituents;
W ¹ represents a leaving group;
each group W

\binom{1}{a}

, W ² , W ³ and W ¹⁰ represents an acid residue;
Y ¹ represents a lower alkylene group;
Z ¹ represents —O— or

where r

\binom{6}{a}

represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a protective group for an amino group and
Z ² represents —O— or

where R ⁶ takes the values defined above.

Подходящими солями соединений формулы (I) являются обычные, хорошо известные, нетоксичные, фармацевтически приемлемые соли, которые включают соли, полученные взаимодействием с основанием, и соли, полученные в результате присоединения кислоты, такие как соли с неорганическими основаниями, например соли щелочных металлов (например, соли натрия, калия, цезия и т.д.), аммонийные соли, соли щелочноземельных металлов (например, соли кальция, магния, и т.д.); соли с органическими основаниями, например соли органических аминов (например, соли триэтиламина, пиридина, пиколина, этаноламина, триэтаноламина, дициклогексиламина, N,N'-дибензилэтилендиамина и т.д.) и т.д.; соли присоединения неорганических кислот (например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и т.д.); соли присоединения органических карбоновых или сульфоновых кислот (например, формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензолосульфонат, п-толуолсульфонат и т.д.); соли, образованные с кислой или основной аминокислотой (например, с аргинином, аспарагиновой кислотой, глютаминовой кислотой и т.д.); и соли, аналогичные вышеназванным. Предпочтительными являются соли, полученные в результате присоединения кислоты. Suitable salts of the compounds of formula (I) are conventional, well-known, non-toxic, pharmaceutically acceptable salts, which include salts obtained by reaction with a base, and salts obtained by addition of an acid, such as salts with inorganic bases, for example alkali metal salts (e.g. , sodium, potassium, cesium salts, etc.), ammonium salts, alkaline earth metal salts (for example, calcium, magnesium salts, etc.); salts with organic bases, for example salts of organic amines (for example, salts of triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, etc.), etc .; inorganic acid addition salts (e.g., hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, etc.); addition salts of organic carboxylic or sulfonic acids (for example, formate, acetate, trifluoroacetate, maleate, tartrate, methanesulfonate, benzol sulfonate, p-toluenesulfonate, etc.); salts formed with an acidic or basic amino acid (for example, arginine, aspartic acid, glutamic acid, etc.); and salts similar to the above. Preferred are salts obtained by addition of an acid.

Что касается солей соединений (I-a)-(I-k), (II), (III), (IIIa), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (XII) и (XXI), упомянутых в способах 1-10, то для них примеры предпочтительных солей совпадают с таковыми для целевого соединения (I). As for the salts of compounds (Ia) - (Ik), (II), (III), (IIIa), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (XII) and (XXI ) mentioned in methods 1-10, for them, examples of preferred salts are the same as those for the target compound (I).

Ниже дано подробное разъяснение тех определений, которые встречаются выше и ниже в тексте настоящего описания. Below is a detailed explanation of those definitions that are found above and below in the text of the present description.

Термин "низший", если не оговорено иное, означает от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. The term "lower", unless otherwise specified, means from 1 to 6 carbon atoms, preferably from 1 to 4 carbon atoms.

Группы, охватываемые термином "низшая алкильная", могут включать группы нормального или разветвленного строения с числом атомов углерода от 1 до 10, такие как метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, трет-бутильная, пентильная, гексильная, гептильная, октильная, нонильная, децильная и аналогичные группы предпочтительно с числом атомов углерода от 1 до 6, более предпочтительно с числом атомов углерода от 1 до 4. Groups covered by the term “lower alkyl” may include straight or branched groups with carbon atoms from 1 to 10, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl nonyl, decyl and similar groups, preferably with a number of carbon atoms from 1 to 6, more preferably with a number of carbon atoms from 1 to 4.

Термин "атом галогена" означает атомы фтора, хлора, брома и иода. The term “halogen atom” means fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.

Термин "низшая алкиленовая" охватывает бивалентные низшие алкановые группы нормального или разветвленного строения, такие как метиленовая, этиленовая, триметиленовая, тетраметиленования, пентаметиленовая, гексаметиленовая, пропиленовая и аналогичные группы, которые могут содержать в качестве заместителя оксогруппу. The term "lower alkylene" embraces bivalent lower alkane groups of normal or branched structure, such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, propylene and similar groups which may contain an oxo group as a substituent.

Термин "уходящая группа" охватывает гидроксильную группу, реакционноспособные группы, полученные из гидроксильной группы", и аналогичные группы. The term “leaving group” embraces a hydroxyl group, reactive groups derived from a hydroxyl group, and similar groups.

Термин "реакционноспособные группы, полученные из гидроксильной группы", охватывает остатки кислот и аналогичные группы. The term “reactive groups derived from a hydroxyl group” encompasses acid residues and similar groups.

Термин "остатки кислот" охватывает атомы галогенов (например, фтора, хлора, брома, иода), ацилоксигруппы (например, ацетокси, тозилокси, мезилокси и т.п.) и аналогичные группы. The term “acid residues” encompasses halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), acyloxy groups (eg, acetoxy, tosyloxy, mesyloxy, etc.) and similar groups.

Термин "низшая алкениленовая" охватывает алкениленовые группы с числом атомов углерода от 2 до 6, такие как виниленовая, пропениленовая и аналогичные им. The term “lower alkenylene” embraces alkenylene groups with carbon atoms from 2 to 6, such as vinylene, propenylene and the like.

Термин "арильная группа, которая может содержать подходящие заместители", охватывает такие группы, как арильные (например, фенильная, нафтильная и т.п.), замещенные арильные, например, низшие аралкильные (например, толильная, ксилильная, мезитильная, кумильная, изобутилфенильная и т.п.), галогеноарильные (например, хлорфенильная и т.п.) и аналогичные им. The term “aryl group which may contain suitable substituents” encompasses groups such as aryl (eg, phenyl, naphthyl, etc.), substituted aryl, eg lower aralkyl (eg, tolyl, xylyl, mesityl, cumyl, isobutylphenyl and the like), haloaryl (e.g., chlorphenyl, etc.) and the like.

Термин "ар(низшая)алкильная группа" в выражении "ар(низшая)алкильная группа, которая может содержать подходящие заместители", означает C₁-C₁₀ алкильную группу нормального или разветвленного строения, замещенную одной или несколькими арильными группами; примеры ар(низших)алкильных групп, которые могут содержать подходящие заместители, включают такие группы, как ар(низшие)алкильные (например, тритильная, бензгидрильная, бензильная, фенетильная, нафтилметильная, 1-фенилэтильная, фенилпропильная, фенилбутильная, фенилпентильная, фенилгексильная, фенилгептильная, фенилоктильная, фенилдецильная, 2,2-диметил-1-фенилпропильная и т.д.), замещенные [ар(низшие)-алкильные] , например, ар(низшие)алкильные, замещенные одним или несколькими заместителями, такими как вышеуказанные алкильные группы, вышеуказанные атомы галогенов, цианогруппа, карбоксильная группа, защищенная карбоксильная группа, содержащая указанные ниже защитные группы, вышеуказанные арильные группы, которые могут содержать подходящие заместители, указанные ниже амидированные карбоксильные группы, низшие алкоксигруппы (например, метокси-, этокси-, пропокси- и т. п. ), гидрокси(низшие)алкильные группы (например, гидроксиизобутильная группа и т.п.), защищенные гидрокси(низшие)алкильные группы, такие как низшие алканоилокси(низшие)алкильные группы (например, ацетоксиизобутильная и т. п. ), цикло(низший)алкил(низшие)алкильные группы (например, циклопропилметильная группа, циклобутилметильная группа и т.п.), низшие алкенильные группы (например, винильная, пропенильная, бутенильная и т.п.) и низшие алкинильные группы (например, этинильная, пропинильная, бутинильная группа и т. п.). Конкретными примерами определенных таким образом "ар(низших)алкильных групп, которые могут содержать подходящие заместители", могут служить следующие группы: метилбензильная, изобутилбензильная, (метилфенил)этильная, (изобутилфенил)этильная, (метилфенил)пропильная, (изобутилфенил)пропильная, (изобутилфенил)бутильная, (метилфенил)пентильная, (изобутилфенил)пентильная, (изобутилфенил)гексильная, (изобутилфенил)гептильная, (изобутилфенил)октильная, бис(метилфенил)метильная, бис(пропилфенил)метильная, бис(бутилфенил)метильная, (циано)(изобутилфенил)метильная, (карбокси)(изобутилфенил)метильная, (бензилоксикарбонил)(изобутилфенил)метильная, (N,N-диэтилкарбамоил)(изобутилфенил)метильная, (трет-бутилкарбамоил)(изобутилфенил)метильная, (изобутилфенилкарбамоил)(изобутилфенил)метильная, (бутилкарбамоил)(изобутилфенил)метильная, (гептилкарбамоил)(изобутилфенил)метильная, (этокси)(изобутилфенил)этильная, (изобутилфенил)трифторбутильная, (фенил)(изобутилфенил)метильная, [(изобутил)(метокси)фенил] пентильная, [(фтор)(изобутил)фенил] пентильная, [(фтор)(гидроксиизобутил)фенил] пентильная, [(фтор)(ацетоксиизобутил)фенил] пентильная, (циклопропилметилфенил)бутенильная, (изобутилфенил)бутинильная, (изобутилфенил)бутенильная, (изобутилфенил)пентенильная и аналогичные им.The term "ar (lower) alkyl group" in the expression "ar (lower) alkyl group which may contain suitable substituents" means a C ₁ -C ₁₀ alkyl group of a straight or branched structure substituted with one or more aryl groups; examples of ar (lower) alkyl groups which may contain suitable substituents include groups such as ar (lower) alkyl (e.g. trityl, benzhydryl, benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, 1-phenylethyl, phenylpropyl, phenylbutyl, phenylpentyl, phenylhexyl, phenylheptyl , phenylloctyl, phenyldecyl, 2,2-dimethyl-1-phenylpropyl, etc.), substituted [ar (lower) -alkyl], for example, ar (lower) alkyl, substituted by one or more substituents, such as the above alkyl groups above the indicated halogen atoms, a cyano group, a carboxyl group, a protected carboxyl group containing the following protective groups, the above aryl groups, which may contain suitable substituents, the amidated carboxyl groups listed below, lower alkoxy groups (for example, methoxy, ethoxy, propoxy and etc.), hydroxy (lower) alkyl groups (e.g., hydroxyisobutyl group, etc.), protected hydroxy (lower) alkyl groups, such as lower alkanoyloxy (lower) alkyl groups (e.g., acetoxyisobu alkyl, etc.), cyclo (lower) alkyl (lower) alkyl groups (e.g., cyclopropylmethyl group, cyclobutyl methyl group, etc.), lower alkenyl groups (e.g. vinyl, propenyl, butenyl, etc.) and lower alkynyl groups (e.g., ethynyl, propynyl, butynyl group, etc.). Specific examples of thus defined “ar (lower) alkyl groups which may contain suitable substituents” include the following groups: methylbenzyl, isobutylbenzyl, (methylphenyl) ethyl, (isobutylphenyl) ethyl, (methylphenyl) propyl, (isobutylphenyl) propyl, ( isobutylphenyl) butyl, (methylphenyl) pentyl, (isobutylphenyl) pentyl, (isobutylphenyl) hexyl, (isobutylphenyl) heptyl, (isobutylphenyl) octyl, bis (methylphenyl) methyl, bis (propylphenyl) methyl, bis (butylphenyl) methyl (pic utylphenyl) methyl, (carboxy) (isobutylphenyl) methyl, (benzyloxycarbonyl) (isobutylphenyl) methyl, (N, N-diethylcarbamoyl) (isobutylphenyl) methyl, (tert-butylcarbamoyl) (isobutylphenyl) methyl, (isobutylphenyl) (butylcarbamoyl) (isobutylphenyl) methyl, (heptylcarbamoyl) (isobutylphenyl) methyl, (ethoxy) (isobutylphenyl) ethyl, (isobutylphenyl) trifluorobutyl, (phenyl) (isobutylphenyl) methyl, [(isobutylphenyl) (methoxy) fluorine) (isobutyl) phenyl] pentyl, [(fluorine) (hydroxyisobutyl) phenyl] pentyl Single, [(fluoro) (atsetoksiizobutil) phenyl] pentyl, (cyclopropylmethylphenyl) butenyl, (isobutylphenyl) butynyl, (isobutylphenyl) butenyl, (isobutylphenyl) pentenyl and similar.

"Аминозащитные группы" могут представлять собой известные защитные группы, используемые в органической химии, например ацильные группы, такие как низшие алканоильные (например, формильная, ацетильная, пропионильная, бутирильная, изобутирильная, валерильная, изовалерильная, пивалоильная, гексаноильная и т.п.), низшие алкоксикарбонильные (например, метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, пропоксикарбонильная, бутоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная и т.п.) и аналогичные им. “Amino protecting groups” may be known protecting groups used in organic chemistry, for example, acyl groups, such as lower alkanoyl groups (eg, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, etc.) lower alkoxycarbonyl (e.g. methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.) and the like.

"Карбоксизащищенные группы" могут представлять собой этерифицированные карбоксильные группы. “Carboxy-protected groups” may be esterified carboxyl groups.

Примерами сложноэфирных остатков "этерифицированных карбоксильных групп" могут служить низшие алкиловые эфиры (например, метиловый эфир, этиловый эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир, бутиловый эфир, изобутиловый эфир, трет-бутиловый эфир, пентиловый эфир, гексиловый эфир, 1-циклопропилэтиловый эфир и т.п.), которые могут содержать как минимум один подходящий заместитель, например, низшие алканоилокси(низшие)алкиловые эфиры (например, ацетоксиметиловый эфир, пропионилоксиметиловый эфир, бутирилоксиметиловый эфир, валерилоксиметиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, гексаноилоксиметиловый эфир, 1(или 2)-ацетоксиэтиловый эфир, 1(или 2 или 3)-ацетоксипропиловый эфир, 1(или 2 или 3 или 4)-ацетоксибутиловый эфир, 1(или 2)-пропионилоксиэтиловый эфир, 1(или 2 или 3)-пропионилоксипропиловый эфир, 1(или 2)-бутирилоксиэтиловый эфир, 1(или 2)-изобутирилоксиэтиловый эфир, 1(или 2)-гексаноилоксиэтиловый эфир, изобутирилоксиметиловый эфир, 2-этилбутирилоксиметиловый эфир, 3,3-диметилбутирилоксиметиловый эфир, 1(или 2)-пентаноилоксиэтиловый эфир и т.п.), низшие алкансульфонил(низшие)алкиловые эфиры (например, 2-мезилэтиловый эфир и т.п.), моно (или ди- или три-)-галогено (низшие)алкиловые эфиры (например, 2-иодоэтиловый эфир, 2,2,2-трихлорэтиловый эфир и т. п. ), низшие алкоксикарбонилокси (низшие)алкиловые эфиры (например, метоксикарбонилоксиметиловый эфир, этоксикарбонилоксиметиловый эфир, 2-метоксикарбонилоксиэтилоый эфир, 1-этоксикарбонилоксиэтиловый эфир, 1-изопропоксикарбонилоксиэтиловый эфир и т.п.), фталидилиден(низшие)алкиловые эфиры или (5-низший алкил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)-(низшие)алкиловые эфиры (например, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метиловый эфир, (5-этил-2-оксо-1,3 диоксол-4-ил)метиловый эфир, (5-пропил-2-оксо-1,3 диоксол-4-ил) этиловый эфир и т.п.) низшие алкениловые эфиры (например, виниловый эфир, аллиловый эфир и т.п.); низшие алкиниловые эфиры (например, этиниловый эфир, пропиниловый эфир и т.п.); ар(низшие)алкиловые эфиры, которые могут содержать как минимум один подходящий заместитель (например, бензиловый эфир, 4-метоксибензиловый эфир, 4-нитробензиловый эфир, фенетиловый эфир, тритиловый эфир, бензигидриловый эфир, бис(метоксифенил)метиловый эфир, 3,4-диметоксибензиловый эфир, 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензиловый эфир и т.п.); ариловые эфиры, которые могут содержать как минимум один подходящий заместитель (например, фениловый эфир, 4-хлорфениловый эфир, толиловый эфир, трет-бутилфениловый эфир, ксилиловый эфир, мезитиловый эфир, кумиловый эфир и т.п.); фталидиловые эфиры и аналогичные им. Examples of ester residues of “esterified carboxyl groups” include lower alkyl esters (eg methyl ether, ethyl ether, propyl ether, isopropyl ether, butyl ether, isobutyl ether, tert-butyl ether, pentyl ether, hexyl ether, 1-cyclopropylethyl ether and etc.) which may contain at least one suitable substituent, for example lower alkanoyloxy (lower) alkyl ethers (e.g. acetoxymethyl ether, propionyloxymethyl ether, butyryloxymethyl ether, valeryloxymethyl ester, pivaloyloxymethyl ether, hexanoyloxymethyl ether, 1 (or 2) -acetoxyethyl ether, 1 (or 2 or 3) -acetoxypropyl ether, 1 (or 2 or 3 or 4) -acetoxybutyl ether, 1 (or 2) -propionyloxyethyl ether , 1 (or 2 or 3) -propionyloxypropyl ether, 1 (or 2) -butyryloxyethyl ether, 1 (or 2) -isobutyryloxyethyl ether, 1 (or 2) -hexanoyloxyethyl ether, isobutyryloxymethyl ether, 2-ethylbutyryloxymethyl ether, 3.3 dimethylbutyryloxymethyl ether, 1 (or 2) pentanoyloxyethyl ether and the like), lower alkanesulfonyl (lower) alkyl ethers calves (e.g., 2-mesylethyl ether, etc.), mono (or di- or tri-) - halogen (lower) alkyl ethers (e.g., 2-iodoethyl ether, 2,2,2-trichloroethyl ether, etc. n.), lower alkoxycarbonyloxy (lower) alkyl ethers (e.g. methoxycarbonyloxymethyl ether, ethoxycarbonyloxymethyl ether, 2-methoxycarbonyloxyethyl ether, 1-ethoxycarbonyloxyethyl ether, 1-isopropoxycarbonyloxyethyl ether, etc.), phthalide or 5-alkyl ethers -lower alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) - (lower) alkyl esters (e.g., (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxo -4-yl) methyl ether, (5-ethyl-2-oxo-1,3 dioxol-4-yl) methyl ether, (5-propyl-2-oxo-1,3 dioxol-4-yl) ethyl ether and etc.) lower alkenyl ethers (e.g., vinyl ether, allyl ether, etc.); lower alkynyl ethers (e.g. ethynyl ether, propynyl ether, etc.); ar (lower) alkyl esters which may contain at least one suitable substituent (e.g. benzyl ether, 4-methoxybenzyl ether, 4-nitrobenzyl ether, phenethyl ether, trityl ether, benzhydryl ether, bis (methoxyphenyl) methyl ether, 3.4 dimethoxybenzyl ether, 4-hydroxy-3,5-di-tert-butylbenzyl ether and the like); aryl ethers which may contain at least one suitable substituent (e.g. phenyl ether, 4-chlorophenyl ether, tolyl ether, tert-butylphenyl ether, xylyl ether, mesityl ether, cumyl ether, etc.); phthalidyl ethers and the like.

Примеры предпочтительных этерифицированных карбоксильных групп, указанных выше, включают низшие алкоксикарбонильные группы (например, метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, пропоксикарбонильная, изопропоксикарбонильная, бутоксикарбонильная, изобутоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная, пентилоксикарбонильная, трет-пентилоксикарбонильная, гексилоксикарбонильная, 1-циклопропилоксикарбонильная и т.п.). Examples of preferred esterified carboxyl groups mentioned above include lower alkoxycarbonyl groups (e.g. methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, t-pentyloxycarbonylphenyl, hexyl, etc.).

"Защитные группы для карбоксильной группы" могут представлять собой сложноэфирные остатки определенных выше "защищенных карбоксильных групп" и могут включать низшие алкильные группы (например, метильная, этильная и т.п.), ар(низшие)алкильные группы (например, бензильная и т.п.) и аналогичные. “Protecting groups for a carboxyl group” may be ester moieties of the above “protected carboxyl groups” and may include lower alkyl groups (eg, methyl, ethyl, etc.), ap (lower) alkyl groups (eg, benzyl and t .p.) and similar.

"Аминогруппы, которые могут содержать подходящие заместители", представляют собой известные аминогруппы, используемые в области фармацевтики, и могут включать аминогруппу, моно- или ди(низший)алкиламиногруппы (например, метиламино-, диметиламино-, этиламино-, диэтиламино-, бутиламино-, трет-бутиламино-, гептиламиногруппу и т.п.), ариламиногруппы (например, фениламиногруппу и т. п.), (низший)алкилариламиногруппы (например, изобутилфениламиногруппу и т.п.) и аналогичные им. “Amino groups which may contain suitable substituents” are known amino groups used in the pharmaceutical field and may include an amino group, mono- or di (lower) alkylamino groups (e.g. methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, butylamino , tert-butylamino, heptylamino group, etc.), arylamino groups (e.g., phenylamino group, etc.), (lower) alkylarylamino groups (e.g., isobutylphenylamino group, etc.) and the like.

"Азотсодержащие гетероциклические группы" могут охватывать насыщенные или ненасыщенные моноциклические или полициклические гетероциклические группы, содержащие как минимум один атом азота. Особенно предпочтительными гетероциклическими группами являются 5- или 6-членные алифатические гетеромоноциклические группы (например, морфолинильная, пирролидинильная, имидазолидинильная, пиперидильная, пиперазинильная и т.п.), ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, такие как дибензо(6- или 7-членные ненасыщенные)гетеромоноциклические группы (например, феноксазинильная, фенотиазинильная, 10,11-дигидро-5H-дибензоазепинильная и т.п.) и аналогичные. "Nitrogen-containing heterocyclic groups" may include saturated or unsaturated monocyclic or polycyclic heterocyclic groups containing at least one nitrogen atom. Particularly preferred heterocyclic groups are 5- or 6-membered aliphatic heteromonocyclic groups (e.g., morpholinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, etc.), unsaturated condensed heterocyclic groups such as dibenzo (6- or 7-membered) unsaturated heteromonocyclic groups (for example, phenoxazinyl, phenothiazinyl, 10,11-dihydro-5H-dibenzoazepinyl, etc.) and the like.

"Амидированные карбоксильные группы" представляют собой карбамоильные группы, которые могут содержать походящие заместители; примеры включают карбамоильную группу, моно- или ди(низший) алкилкарбамоильные группы (например, метилкарбамоильную, диметилкарбамоильную, этилкарбамоильную, диэтилкарбамоильную, бутилкарбамоильную, трет-бутилкарбамоильную, гептилкарбамоильную и т.п.) (низший)алкиларилкарбамоильные группы (например, изобутилфенилкарбамоильную и т.п.) и аналогичные. "Amidated carboxyl groups" are carbamoyl groups which may contain suitable substituents; examples include a carbamoyl group, mono- or di (lower) alkylcarbamoyl groups (e.g. methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, butylcarbamoyl, tert-butylcarbamoyloyl (for example) alkyl, carbamoyloylamyl, for example and the like. n.) and similar.

Термин "[замещенный карбамоил] (низшая)алкильная" охватывает карбамоил(низшие)алкильные группы, в которых карбамоильный остаток содержит один или два заместителя; примеры подходящих заместителей включают такие группы, как вышеупомянутые низшие алкильные и арильные, содержащие вышеупомянутые подходящие заместители. Конкретными примерами определенных таким образом "[замещенный карбамоил] (низших)алкильных" групп являются бутилкарбамоилметильная, 1-(гептилкарбамоил)этильная, изобутилфенилкарбамоилметильная, 1- (изобутилфенилкарбамоил)-этильная и подобные им группы. The term "[substituted carbamoyl] (lower) alkyl" embraces carbamoyl (lower) alkyl groups in which the carbamoyl residue contains one or two substituents; examples of suitable substituents include groups such as the aforementioned lower alkyl and aryl groups containing the aforementioned suitable substituents. Specific examples of the “[substituted carbamoyl] (lower) alkyl" groups thus defined are butylcarbamoylmethyl, 1- (heptylcarbamoyl) ethyl, isobutylphenylcarbamoylmethyl, 1- (isobutylphenylcarbamoyl) ethyl and the like.

Предпочтительными значениями для R¹, R², R³, R¹¹, A, Q, X, Y и Z являются нижеследующие:
для R¹: карбоксильная группа; этерифицированная карбоксильная группа, такая как низшая алкоксикарбонильная, более предпочтительно - C₁-C₄ алкоксикарбонильная (например, метоксикарбонильная, этоксикарбонильная и т.п.); или ар(низшая)алкоксикарбонильная группа, более предпочтительно - моно-, ди- или трифенил(C₁-C₄)алкоксикарбонильная (например, бензилоксикарбонильная и т.п.);
для R²: атом водорода; низшая алкильная группа, более предпочтительно - C₁-C₄ алкильная (например, метильная и т.п.); или атом галогена (например, хлор и т.п.);
для R³: арильная группа, которая может быть замещена низшей алкильной группой, более предпочтительно - фенильная группа, замещенная C₁-C₄ алкильной группой (например, изобутилфенильная и т.п.); ар(низшая)алкильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из низших алкильных групп, атомов галогена, цианогруппы, карбоксильной группы, защищенных карбоксильных групп, амидированных карбоксильных групп, низших алкоксигрупп, гидрокси(низших)алкильных групп, защищенных гидрокси(низших)-алкильных групп, цикло(низших)алкильных групп, низших алкенильных групп и низших алкинильных групп, более предпочтительно моно-, ди- или трифенил(низшая)алкильная группа, которая может содержать от одного до четырех заместителей, выбранных из низших алкильных групп, атом галогена, цианогруппы, карбоксильной группы, фенил(низших)алкоксикарбонильных групп, моно- или ди(низших)алкилкарбамоильных групп, фенилкарбамоильных групп, низших алкилфенилкарбамоильных групп, низших алкоксигрупп, гидрокси(низших)алкильных групп, низших алканоилокси(низших)алкильных групп, цикло(низших)алкил(низших)алкильных групп, низших алкенильных групп и низших алкинильных групп, наиболее предпочтительно -моно-, ди- или трифенил(C₁-C₁₀)алкильная группа, которая может содержать от одного до четырех заместителей, выбранных из (C₁-C₁₀₎)алкильных групп, атомов галогена, цианогруппы, карбоксильной группы, фенил(C₁-C₄)алкоксикарбонильных групп, моно- или ди(C₁-C₁₀)-алкилкарбамоильных групп, фенилкарбамоильных групп, (C₁-C₄)-алкилфенилкарбамоильных групп, (C₁-C₄)алкоксигрупп, гидрокси(C₁-C₄)алкильных групп, (C₁-C₄)алканоилокси (C₁-C₄)алкильных групп, цикло(C₃-C₆)алкил(C₁-C₄)алкильных групп, (C₂-C₄)-алкенильных групп и (C₂-C₄)алкинильных групп (например, бензильная, изобутилбензильная, (изобутилфенил)этильная, (изобутилфенил)пропильная, (изобутилфенил)бутильная, (изобутилфенил)пентильная, (изобутилфенил)гексильная, (изобутилфенил)-гептильная, (изобутилфенил)октильная, бис(изобутилфенил)метильная, бис(хлорфенил)метильная, (циано) (изобутилфенил)метильная, (карбокси) (изобутилфенил)метильная, (бензилоксикарбонил)(изобутилфенил)метильная, (трет-бутилкарбамоил)(изобутилфенил)метильная, (N,N-диэтилкарбамоил)(изобутилфенил)-метильная, (фенилкарбамоил)(изобутилфенил)метильная, (изобутилфенилкарбамоил)(изобутилфенил)-метильная, (бутилкарбамоил)(изобутилфенил)метильная, (гептилкарбамоил)(изобутилфенил)метильная, (этокси)(изобутилфенил)этильная, (изобутилфенил)(трифтор)бутильная, (фенил)(изобутилфенил)метильная, [(изобутил)(метокси)фенил] пентильная, [(фтор)(изобутил)фенил] пентильная, [(фтор)(гидроксиизобутил)фенил] пентильная, [(фтор)(ацетоксиизобутил)фенил] пентильная, (циклопропилметилфенил)бутенильная, (изобутилфенил)бутинильная, (изобутилфенил)бутенильная, (изобутилфенил)пентенильная группа и т.п.; карбамоил(низшая)алкильная группа, в которой карбамоильный остаток содержит один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из низших алкильных и низших алкилфенильных групп, более предпочтительно - (C₁-C₁₀)алкилкарабамоил(C₁-C₄)-алкильная группа или (C₁-C₄)алкилфенилкарбомоил (C₁-C₄)алкильная группа (например, гептилкарбамоилэтильная, изобутилфенилкарбамоилметильная, изобутилфенилкарбамоилэтильная группа и т.п.); 5- или 6-членная алифатическая гетеромоноциклокарбонильная группа (например, пиперидилкарбонильная группа и т.п.); ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа (например, феноксазинильная, фенотиазинильная, 10, 11-дигидро-5H-дибензо [b,f]азепинильная группа и т.п.);
для R¹¹: атом водорода; низшая группа, более предпочтительно - C₁-C₄ алкильная группа (например, метильная и т.п.);
для A: низшая алкиленовая группа, которая может быть замещена оксогруппой, более предпочтительно - C₁-C₄ алкиленовая группа, которая может быть замещена оксогруппой (например, этиленовая, триметиленовая, оксотриметиленовая группа и т.п.); или низшая алкениленовая группа, более предпочтительно C₂-C₄ алкениленовая группа (например, пропениленовая группа и т.п.);
для Q: карбонильная группа или низшая алкиленовая группа, более предпочтительно C₁-C₄ алкиленовая группа (например, метиленовая группа и т.п.);
для X:

,
где
R⁴ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, более предпочтительно C₁-C₄ алкильную группу (например, метильную группу и т.п.), R⁵ представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, более предпочтительно C₁-C₄ алкильную группу (например, метильную и т. п.), или ар(низшую)алкиламиногруппу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из низших алкильных или низших алкоксикарбонильных групп, более предпочтительно - (C₁-C₄)алкилбензиламино- или N-(C₁-C₄)алкоксикарбонил-N-(C₁-C₄) алкилбензиламиногруппу (например, изобутилбензиламино-, N-трет-бутоксикарбонил-N-изобутилбензиламиногруппу и т.п.);
для Y: химическая связь; или низшая алкиленовая группа, более предпочтительно - C₁-C₄ алкиленовая группа (например, метиленовая и т.п.);
для Z: низшая алкиленовая, более предпочтительно C₁-C₄ алкиленовая (например, метиленовая и т.п.) группа, низшая алкениленовая, более предпочтительно C₂-C₄ алкениленовая (например, виниленовая и т.п.) группа; -O- или

где R⁶ представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, предпочтительно - C₁-C₄ алкильную группу (например, метильную, этильную и т.п.), низшую алкоксикарбонильную, предпочтительно - C₁-C₄ алкоксикарбонильную группу (например, трет-бутоксикарбонильную и т.п.), ар(низшую)алкильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, более предпочтительно - моно-, ди- или трифенил(низшую)алкильную группу, которая может быть замещена низшей алкильной группой, наиболее предпочтительно - моно-, ди- или трифенил-(C₁-C₆) алкильную группу, которая может быть замещена C₁-C₄ алкильной группой (например, бензильную, изобутилбензильную и т.п.).Preferred values for R ¹ , R ² , R ³ , R ¹¹ , A, Q, X, Y, and Z are as follows:
for R ¹ : carboxyl group; an esterified carboxyl group such as lower alkoxycarbonyl, more preferably C ₁ -C ₄ alkoxycarbonyl (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.); or ar (lower) alkoxycarbonyl group, more preferably mono-, di- or triphenyl (C ₁ -C ₄ ) alkoxycarbonyl (e.g. benzyloxycarbonyl, etc.);
for R ² : a hydrogen atom; lower alkyl group, more preferably C ₁ -C ₄ alkyl (e.g. methyl, etc.); or a halogen atom (e.g., chlorine, etc.);
for R ³ : an aryl group which may be substituted by a lower alkyl group, more preferably a phenyl group substituted by a C ₁ -C ₄ alkyl group (for example, isobutylphenyl and the like); ar (lower) alkyl group, which may contain one or more substituents selected from the group consisting of lower alkyl groups, halogen atoms, cyano group, carboxyl group, protected carboxyl groups, amidated carboxyl groups, lower alkoxy groups, hydroxy (lower) alkyl groups protected hydroxy (lower) -alkyl groups, cyclo (lower) alkyl groups, lower alkenyl groups and lower alkynyl groups, more preferably a mono-, di- or triphenyl (lower) alkyl group, which may contain from one to four substituents selected from lower alkyl groups, a halogen atom, a cyano group, a carboxyl group, phenyl (lower) alkoxycarbonyl groups, mono- or di (lower) alkylcarbamoyl groups, phenylcarbamoyl groups, lower alkylphenylcarbamoyl groups, lower alkoxy groups, hydroxy (lower) alkyl groups, lower alkanoyloxy (lower) alkyl groups, cyclo (lower) alkyl (lower) alkyl groups, lower alkenyl groups and lower alkynyl groups, most preferably a mono, di or triphenyl (C ₁ -C ₁₀ ) alkyl group, koto paradise may contain from one to four substituents selected from (C ₁ -C ₁₀₎ ) alkyl groups, halogen atoms, cyano groups, carboxyl groups, phenyl (C ₁ -C ₄ ) alkoxycarbonyl groups, mono- or di (C ₁ -C ₁₀ ) -alkylcarbamoyl groups, phenylcarbamoyl groups, (C ₁ -C ₄ ) -alkylphenylcarbamoyl groups, (C ₁ -C ₄ ) alkoxy groups, hydroxy (C ₁ -C ₄ ) alkyl groups, (C ₁ -C ₄ ) alkanoyloxy (C ₁ -C ₄ ) alkyl groups, cyclo (C ₃ -C ₆ ) alkyl (C ₁ -C ₄ ) alkyl groups, (C ₂ -C ₄ ) alkenyl groups and (C ₂ -C ₄ ) alkynyl groups (e.g. benzyl, isobutylbenzyl, (isobutylphenyl) ethyl I, (isobutylphenyl) propyl, (isobutylphenyl) butyl, (isobutylphenyl) pentyl, (isobutylphenyl) hexyl, (isobutylphenyl) heptyl, (isobutylphenyl) octyl, bis (isobutylphenyl) methyl, bis (chlorophenyl) methyl (cyano ) methyl, (carboxy) (isobutylphenyl) methyl, (benzyloxycarbonyl) (isobutylphenyl) methyl, (tert-butylcarbamoyl) (isobutylphenyl) methyl, (N, N-diethylcarbamoyl) (isobutylphenyl) methyl, (phenylcarbamoyl) (isobutylphenylcarbamoyl) (isobutylphenyl) methyl, (butylcarbamoyl) (isobutylphenylcarbamoyl) utylphenyl) methyl, (heptylcarbamoyl) (isobutylphenyl) methyl, (ethoxy) (isobutylphenyl) ethyl, (isobutylphenyl) (trifluoro) butyl, (phenyl) (isobutylphenyl) methyl, [(isobutyl) (methoxy) phenyl] pentyl, [( ) (isobutyl) phenyl] pentyl, [(fluoro) (hydroxyisobutyl) phenyl] pentyl, [(fluoro) (acetoxyisobutyl) phenyl] pentyl, (cyclopropylmethylphenyl) butenyl, (isobutylphenyl) butynyl, (isobutylphenyl) butenyl, (isobutyl etc.; a carbamoyl (lower) alkyl group in which the carbamoyl residue contains one or two substituents selected from the group consisting of lower alkyl and lower alkyl phenyl groups, more preferably (C ₁ -C ₁₀ ) alkylcarabamoyl (C ₁ -C ₄ ) -alkyl a group or (C ₁ -C ₄ ) alkylphenylcarbomoyl (C ₁ -C ₄ ) alkyl group (for example, heptylcarbamoylethyl, isobutylphenylcarbamoylmethyl, isobutylphenylcarbamoylethyl group and the like); A 5- or 6-membered aliphatic heteromonocyclocarbonyl group (e.g., piperidylcarbonyl group and the like); unsaturated condensed heterocyclic group (for example, phenoxazinyl, phenothiazinyl, 10, 11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepinyl group and the like);
for R ¹¹ : a hydrogen atom; a lower group, more preferably a C ₁ -C ₄ alkyl group (e.g. methyl, etc.);
for A: a lower alkylene group which may be substituted by an oxo group, more preferably a C ₁ -C ₄ alkylene group which may be substituted by an oxo group (eg, ethylene, trimethylene, oxotrimethylene group and the like); or a lower alkenylene group, more preferably a C ₂ -C ₄ alkenylene group (for example, a propenylene group and the like);
for Q: a carbonyl group or a lower alkylene group, more preferably a C ₁ -C ₄ alkylene group (for example, a methylene group and the like);
for X:

,
Where
R ⁴ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, more preferably a C ₁ -C ₄ alkyl group (for example, a methyl group and the like), R ⁵ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, more preferably a C ₁ -C ₄ an alkyl group (e.g., methyl, etc.), or an ar (lower) alkylamino group which may be substituted with one or more groups selected from lower alkyl or lower alkoxycarbonyl groups, more preferably (C ₁ -C ₄ ) alkylbenzylamino or N- (C ₁ -C ₄₎ alkoxycarbonyl-N- (C ₁ -C ₄₎ alkilbenzilaminog uppu (e.g. izobutilbenzilamino-, N-tert-butoxycarbonyl-N-izobutilbenzilaminogruppu etc.);
for Y: chemical bond; or a lower alkylene group, more preferably a C ₁ -C ₄ alkylene group (for example, methylene and the like);
for Z: a lower alkylene, more preferably a C ₁ -C ₄ alkylene (e.g. methylene and the like) group, a lower alkenylene, more preferably a C ₂ -C ₄ alkenylene (e.g. a vinylene, etc.) group; -O- or

where R ⁶ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, preferably a C ₁ -C ₄ alkyl group (e.g. methyl, ethyl, etc.), a lower alkoxycarbonyl group, preferably a C ₁ -C ₄ alkoxycarbonyl group (e.g. tert β-butoxycarbonyl and the like), an ar (lower) alkyl group which may be substituted by a lower alkyl group, more preferably a mono-, di- or triphenyl (lower) alkyl group which may be substituted by a lower alkyl group, most preferably - mono-, di- or triphenyl- (C ₁ -C ₆ ) alkyl group np, which may be substituted with a C ₁ -C ₄ alkyl group (e.g., benzyl, isobutylbenzyl, etc.).

Способы 1-10 получения целевого соединения (I) настоящего изобретения подробно описаны ниже. Methods 1-10 for preparing the target compound (I) of the present invention are described in detail below.

Способ 1. Целевое соединение (I-a) или его соль можно получить реакцией соединения (II) или его соли с соединением (III) или его солью. Method 1. The target compound (I-a) or its salt can be obtained by the reaction of compound (II) or its salt with compound (III) or its salt.

Обычно эту реакцию проводят в среде растворителя, такого как спирт (например, метанол, этанол и т.п.), дихлорметан, бензол, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, толуол или любой другой растворитель, не оказывающий отрицательного влияния на реакцию. Typically, this reaction is carried out in a solvent medium such as alcohol (e.g. methanol, ethanol, etc.), dichloromethane, benzene, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, diethyl ether, toluene, or any other solvent which does not adversely affect reaction.

Если W¹ в соединении (III) представляет собой остаток кислоты, то реакцию можно проводить в присутствии неорганического или органического основания, такого как гидроокись щелочного металла (например, гидроокись натрия, гидроокись калия и т.п.), карбонат щелочного металла (например, карбонат натрия, карбонат калия и т.п.), бикарбонат щелочного металла (например, бикарбонат натрия, бикарбонат калия и т.п.), гидрид щелочного металла (например, гидрид натрия, гидрид калия и т.п.), три(низший)алкиламин (например, триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п.), пиридин или его производное (например, пиколин, лутидин, 4-диметиламинопиридин и т.п.) и аналогичные. В этом случае, когда используемое основание представляет собой жидкость, оно может одновременно служить растворителем.If W ¹ in compound (III) is an acid residue, then the reaction can be carried out in the presence of an inorganic or organic base, such as an alkali metal hydroxide (e.g. sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), an alkali metal carbonate (e.g. sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), an alkali metal bicarbonate (e.g., sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, and the like), an alkali metal hydride (e.g., sodium hydride, potassium hydride, etc.), three ( lower) alkylamine (e.g. trimethylamine, triethylamine, diisopropyl ylamine, etc.), pyridine or its derivative (e.g. picoline, lutidine, 4-dimethylaminopyridine, etc.) and the like. In this case, when the base used is a liquid, it can simultaneously serve as a solvent.

Если W¹ в соединении (III) представляет собой гидроксильную группу, то реакцию обычно проводят в присутствии стандартного конденсирующего агента, такого как N, N'-дициклогексилкарбодиимид, N-циклогексил-N'-морфолиноэтилкарбодиимид, N-циклогексил-N'-(4-диэтиламиноциклогексил)карбодиимид, N,N'-диэтилкарбодиимид, N, N'-диизопропилкарбодиимид, N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, N, N'-карбонил-бис(2-метилимидазол), пентаметиленкетон-N-циклогексилимин, дифенилкетен-N-циклогексилимин, этоксиацетилен, 1-алкокси-1-хлорэтилен, триалкилфосфит, этилполифосфат, изопропилполифосфат, оксихлорид фосфора (фосфорилхлорид), трихлорид фосфора, тионилхлорид, оксалилхлорид, низший алкилгалогеноформиат (например, этилхлорформиат, изопропилхлороформиат и т.п.), сочетание триарилфосфина (например, трифенилфосфина и т. п. ) или три(низший)алкилфосфина (например, триэтилфосфина и т.п.) с ди(низший)алкилазодикарбоксилатом (например, с диэтилазодикарбоксилатом и т. п. ), соль 2-этил-7-гидроксибензизоксазолия, внутримолекулярная соль 2-этил-5-(метасульфофенил)изоксазолия, 1-(парахлорбензолсульфонилокси)-6-хлор-1H-бензотриазол, т.н. реагент Вильсмейера, получаемый реакцией N,N-диметилформамида с тионилхлоридом, фосгеном, трихлорметилхлороформиатом, оксихлоридом фосфора и т.п., и аналогичные агенты.If W ¹ in compound (III) is a hydroxyl group, then the reaction is usually carried out in the presence of a standard condensing agent such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N-cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimide, N-cyclohexyl-N '- (4 -diethylaminocyclohexyl) carbodiimide, N, N'-diethylcarbodiimide, N, N'-diisopropylcarbodiimide, N-ethyl-N '- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, N, N'-carbonyl bis (2-methylimidazole), pentamethylene ketone-N β-cyclohexylimine, diphenylketene-N-cyclohexylimine, ethoxyacetylene, 1-alkoxy-1-chloroethylene, trialkylphosphite, ethylpolyf phosphate, isopropyl polyphosphate, phosphorus oxychloride (phosphoryl chloride), phosphorus trichloride, thionyl chloride, oxalyl chloride, lower alkyl haloformate (e.g. ethyl chloroformate, isopropyl chloroformate, etc.), a combination of triarylphosphine (e.g. triphenylphosphine) or t. (e.g. triethylphosphine, etc.) with di (lower) alkyl azodicarboxylate (e.g. diethyl azodicarboxylate, etc.), 2-ethyl-7-hydroxybenzisoxazolium salt, 2-ethyl-5- (metasulfophenyl) isoxazolium intramolecular salt, 1- (parachlorobenzenesulfonyloxy) -6-chloro-1H -benzotriazole, the so-called Vilsmeier reagent obtained by the reaction of N, N-dimethylformamide with thionyl chloride, phosgene, trichloromethylchloroformate, phosphorus oxychloride and the like, and similar agents.

Температура реакции не является существенным фактором; реакцию можно проводить при охлаждении, при комнатной температуре или при нагревании. The reaction temperature is not a significant factor; the reaction can be carried out with cooling, at room temperature or with heating.

Способ 2. Целевое соединение (I-b) или его соль можно получить реакцией соединения (IV) или его соли с соединением (V) или его солью. Method 2. The target compound (I-b) or its salt can be obtained by the reaction of compound (IV) or its salt with compound (V) or its salt.

Обычно эту реакцию проводят в среде растворителя, такого как спирт (например, метанол, этанол и т.п.), дихлорметан, бензол, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или любой другой растворитель, не оказывающий неблагоприятного воздействия на протекание реакции. Typically, this reaction is carried out in a solvent, such as alcohol (e.g. methanol, ethanol, etc.), dichloromethane, benzene, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, diethyl ether or any other solvent that does not adversely affect the reaction .

Реакцию можно проводить в присутствии неорганического или органического основания, такого как гидроокись щелочного металла (например, гидроокись натрия, гидроокись калия и т.п.), карбонат щелочного металла (например, карбонат натрия, карбонат калия и т. п. ), бикарбонат щелочного металла (например, бикарбонат натрия, бикарбонат калия и т.п.), гидрид щелочного металла (например, гидрид натрия, гидрид калия и т.п.), три(низший)алкиламин (например, триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.п.), пиридин или его производное (например, пиколин, лутидин, 4-диметиламинопиридин) и аналогичные им. В случае, когда используемое основание является жидким, оно может одновременно служить растворителем. The reaction can be carried out in the presence of an inorganic or organic base, such as an alkali metal hydroxide (e.g., sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), an alkali metal carbonate (e.g., sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), alkaline bicarbonate metal (e.g., sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.), an alkali metal hydride (e.g., sodium hydride, potassium hydride, etc.), three (lower) alkylamine (e.g., trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, etc. n.), pyridine or its derivative (e.g. picoline, lutidine, 4-dimethylaminopyridine) and the like. In the case where the base used is liquid, it can simultaneously serve as a solvent.

Способ 3. Целевое соединение (I-c) или его соль можно получить реакцией соединения (VI) или его соли с соединением (IIIa) или его солью. Method 3. The target compound (I-c) or its salt can be obtained by the reaction of compound (VI) or its salt with compound (IIIa) or its salt.

Эту реакцию можно проводить точно так же, как и реакцию способа 2, поэтому условия реакции (растворители, температура и т.п.) являются такими же, как описанные выше в способе 2. This reaction can be carried out in exactly the same way as the reaction of method 2, therefore, the reaction conditions (solvents, temperature, etc.) are the same as described above in method 2.

Эта реакция включает в себя и тот вариант, что, когда R¹ представляет собой карбоксильную группу, ее защищают или в ходе реакции, или после нее на отдельной стадии.This reaction also includes the option that when R ¹ represents a carboxyl group, it is protected either during the reaction or after it in a separate step.

Способ 4. Целевое соединение (I-e) можно получить депротектированием карбоксильной группы в соединении (I-d) или его соли. Method 4. The target compound (I-e) can be obtained by deprotecting a carboxyl group in the compound (I-d) or its salt.

Для осуществления этой реакции депротектирования могут быть применены любые стандартные методы, используемые для удаления группы, защищающей карбоксил, например гидролиз, восстановление, удаление с использованием кислоты Льюиса и т.п. Когда защитная группа представляет собой сложноэфирную группу, ее можно удалить с помощью гидролиза или элиминированием с использованием кислоты Льюиса. Предпочтительно гидролиз проводят в присутствии основания или кислоты. To carry out this deprotection reaction, any standard methods used to remove the carboxyl protecting group, for example, hydrolysis, reduction, removal using Lewis acid, etc., can be applied. When the protective group is an ester group, it can be removed by hydrolysis or elimination using Lewis acid. Preferably, the hydrolysis is carried out in the presence of a base or acid.

Примеры подходящих оснований включают неорганические основания, такие как гидроокиси щелочных металлов (например, гидроокись натрия, гидроокись калия и т. п.), гидроокиси щелочноземельных металлов (например, гидроокись магния, гидроокись кальция и т.п.), карбонаты щелочных металлов (например, карбонат натрия, карбонат калия и т.п.), карбонаты щелочноземельных металлов (например, карбонат магния, карбонат кальция и т.п.), бикарбонаты щелочных металлов (например, бикарбонат натрия, бикарбонат калия и т.п.), ацетаты щелочных металлов (например, ацетат натрия, ацетат калия и т.п.), фосфаты щелочноземельных металлов (например, фосфат магния, фосфат кальция и т.п.), гидрофосфаты щелочных металлов (например, гидрофосфат натрия, гидрофосфат калия и т. п.) и аналогичные им, а также органические основания, такие как триалкиламины (например, триметиламин, триэтиламин и т.п.), пиколин, N-метилпирролидин, N-метилморфолин, 1,5-диазобицикло [4.3.0]нон-5-он, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 1,5-диазабицикло[5.4.0]ундецен-5 и аналогично им. Гидролиз с использованием основания обычно проводят в воде или в гидрофильном органическом растворителе или в их смеси. Examples of suitable bases include inorganic bases, such as alkali metal hydroxides (e.g., sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), alkaline earth metal hydroxides (e.g., magnesium hydroxide, calcium hydroxide, etc.), alkali metal carbonates (e.g. , sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), alkaline earth metal carbonates (e.g., magnesium carbonate, calcium carbonate, etc.), alkali metal bicarbonates (e.g., sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.), acetates alkali metals (e.g. ac sodium tat, potassium acetate, etc.), alkaline earth metal phosphates (e.g. magnesium phosphate, calcium phosphate, etc.), alkali metal hydrogen phosphates (e.g. sodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, etc.) and the like as well as organic bases such as trialkylamines (e.g. trimethylamine, triethylamine, etc.), picoline, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, 1,5-diazobicyclo [4.3.0] non-5-one, 1, 4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,5-diazabicyclo [5.4.0] undecene-5 and the like. Base hydrolysis is usually carried out in water or in a hydrophilic organic solvent or a mixture thereof.

Примеры подходящих кислот включают органические кислоты (например, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту и т.п.), и неорганические кислоты (например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту и т.п.). Examples of suitable acids include organic acids (e.g., formic acid, acetic acid, propionic acid, and the like), and inorganic acids (e.g., hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and the like).

Обычно указанную реакцию гидролиза проводят в органическом растворителе, воде или в их смеси. Typically, said hydrolysis reaction is carried out in an organic solvent, water, or a mixture thereof.

Температура реакции не является существенным фактором и может быть выбрана, исходя из типа защитной группы и метода ее удаления. The reaction temperature is not a significant factor and can be selected based on the type of protective group and the method of its removal.

Удаление (элиминирование) с использованием кислоты Льюиса является предпочтительным, если требуется элиминировать замещенную или незамещенную ар(низшую)алкильную сложноэфирную группу; это элиминирование осуществляют реакцией соединения (I) или его соли с кислотой Льюиса, такой как тригалогенид бора (например, трихлорид бора, трифторид бора и т.п.), тетрагалогенид титана (например, тетрахлорид титана, тетрабромид титана и т.п.), тетрагалогенид олова (например, тетрахлорид олово, тетрабромид олова и т.п.), галогенид алюминия (например, хлорид алюминия, бромид алюмтиния и т.п.), тригалогеноуксусная кислота (например, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота и т.п.) и аналогичными. Эту реакцию элиминирования предпочтительно проводят в присутствии агентов, способных улавливать катионы (например, анизола, фенола и т.п.) и обычно осуществляют в среде растворителя, такого как нитроалкан (например, нитрометан, нитроэтан и т. п. ), алкиленгалогенид (например, хлористый метилен, хлористый этилен и т.п.), диоксан, диэтиловый эфир, дисульфид углерода или любой другой растворитель, не оказывающий неблагоприятного воздействия на протекание реакции. Эти растворители могут использоваться в виде смесей друг с другом. Removal (elimination) using a Lewis acid is preferred if it is desired to eliminate a substituted or unsubstituted ar (lower) alkyl ester group; this elimination is carried out by reacting compound (I) or a salt thereof with a Lewis acid such as boron trihalide (e.g. boron trichloride, boron trifluoride, etc.), titanium tetrahalide (e.g. titanium tetrachloride, titanium tetrabromide, etc.) tin tetrahalide (e.g. tin tetrachloride, tin tetrabromide, etc.), aluminum halide (e.g. aluminum chloride, aluminum bromide, etc.), trihaloacetic acid (e.g. trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, etc. ) and similar. This elimination reaction is preferably carried out in the presence of agents capable of trapping cations (e.g., anisole, phenol, etc.) and is usually carried out in a solvent such as nitroalkane (e.g. nitromethane, nitroethane, etc.), alkylene halide (e.g. , methylene chloride, ethylene chloride, etc.), dioxane, diethyl ether, carbon disulfide or any other solvent that does not adversely affect the reaction. These solvents can be used as mixtures with each other.

Восстановительное элиминирование предпочтительно применять для удаления таких защитных групп, как галогено(низшая)-алкильная (например, 2-иодоэтильная, 2,2,2-трихлорэтильная и т.п.) сложноэфирная группа, ар (низшая)алкильная (например, бензильная и т.п.) сложноэфирная группа и аналогичных им. Reductive elimination is preferably used to remove protecting groups such as halogen (lower) -alkyl (e.g., 2-iodoethyl, 2,2,2-trichloroethyl, etc.) ester group, ap (lower) alkyl (e.g., benzyl and etc.) an ester group and the like.

Методы восстановления, применимые для осуществления реакции элиминирования, включают, например, восстановление с использованием сочетания металла (например, цинка, амальгамы цинка и т. п. ) или соли соединения хрома (например, хлорида хрома, ацетата хрома и т.п.) и органической или неорганической кислоты (например, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, хлористоводородной кислоты и т.п.) и обычное каталитическое восстановление в присутствии обычного металлического катализатора (например, палладия на угле, никеля Ренея и т.п.). Recovery methods useful for carrying out the elimination reaction include, for example, reduction using a combination of a metal (e.g., zinc, zinc amalgam, etc.) or a salt of a chromium compound (e.g., chromium chloride, chromium acetate, etc.) and organic or inorganic acid (e.g., acetic acid, propionic acid, hydrochloric acid, etc.); and conventional catalytic reduction in the presence of a conventional metal catalyst (e.g., palladium on carbon, Raney nickel, etc.).

Температура реакции не является существенным фактором; обычно реакцию проводят при охлаждении, при комнатной температуре или при нагревании. The reaction temperature is not a significant factor; usually the reaction is carried out with cooling, at room temperature or with heating.

Способ 5. Целевое соединение (I-g) или его соль можно получить депротектированием карбоксильной группы в соединении (I-p) или в его соли. Method 5. The target compound (I-g) or its salt can be obtained by deprotecting a carboxyl group in the compound (I-p) or in its salt.

Эту реакцию можно проводить точно так же, как описано в способе 4, поэтому условия реакции (например, кислота, основание, восстановители, катализаторы, растворители, температура реакции и т.п.) являются такими же, как указано выше для способа 4. This reaction can be carried out exactly as described in method 4, therefore, the reaction conditions (for example, acid, base, reducing agents, catalysts, solvents, reaction temperature, etc.) are the same as described above for method 4.

Способ 6. Целевое соединение (I-h) или его соль можно получить реакцией соединения (I-g) или его реакционноспособного производного по карбоксильной группе, или его соли с соединением (VII), или его реакционноспособным производным по аминогруппе, или его солью. Method 6. The target compound (I-h) or its salt can be obtained by reacting the compound (I-g) or its reactive derivative at the carboxyl group, or its salt with the compound (VII), or its reactive derivative at the amino group, or its salt.

Подходящие реакционноспособные производные соединения (VII) по аминогруппе включают имины типа оснований Шиффа или их таутомерные енамины, полученные реакцией соединения (VII) с карбонильным соединением, таким как альдегид, кетон и аналогичные; силильные производные, полученные реакцией соединения (VII) с силильным соединением, таким как бис(триметилсилил)ацетамид, моно(триметилсилил)ацетамид, бис(триметилсилил)-мочевина и аналогичные; производное, полученное реакцией соединения (IX) с треххлористым фосфором или фосгеном, и т.п. Suitable reactive amino derivatives of compound (VII) include Schiff base imines or tautomeric enamines thereof obtained by reacting compound (VII) with a carbonyl compound such as aldehyde, ketone and the like; silyl derivatives obtained by the reaction of compound (VII) with a silyl compound such as bis (trimethylsilyl) acetamide, mono (trimethylsilyl) acetamide, bis (trimethylsilyl) urea and the like; a derivative obtained by the reaction of compound (IX) with phosphorus trichloride or phosgene, and the like.

Подходящие реакционноспособные производные соединения (I-g) по карбоксильной группе включает галогениды (галоидангидриды) кислоты, ангидрид кислоты, активированные амиды, активированные сложные эфиры и т.п. Примерами реакционноспособных производных могут служить: хлорангидрид кислоты; азид кислоты; смешанный ангидрид с такой кислотой, как замещенная фосфорная кислота (например, диалкилфосфорная кислота, фенилфосфорная кислота, дифенилфосфорная кислота, дибензилфосфорная кислота, галогенированная фосфорная кислота и т.п.), диалкилфосфористая кислота, сернистая кислота, тиосерная кислота, серная кислота, сульфоновая кислота (например, метансульфоновая кислота и т.п.), алифатическая карбоновая кислота (например, уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, изомасляная кислота, пиваловая кислота, пентановая кислота, изопентановая кислота, 2-этилмасляная кислота, трихлоруксусная кислота и т.п.) или ароматическая карбоновая кислота (например, бензойная кислота и т. п.); симметричный ангидрид кислоты; активированный амид с имидазолом, 4-замещенным имидазолом, диметилпиразолом, триазолом или тетразолом; или активированный сложный эфир (например, цианометиловый эфир, метоксиметиловый эфир, диметилиминометиловый

эфир, виноловый эфир, пропаргиловый эфир, пара-нитрофениловый эфир, 2,4-динитрофениловый эфир, трихлорфениловый эфир, пентахлорфениловый эфир, мезилфениловый эфир, фенилазофениловый эфир, фениловый тиоэфир, пара-нитрофениловый тиоэфир, паракрезиловый тиоэфир, карбоксиметиловый тиоэфир, пираниловый эфир, пиридиловый эфир, пиперидиловый эфир, 8-хинолиловый тиоэфир и т.п.) или сложный эфир с N-гидроксисоединением (например, N,N-диметилгидроксиламином, 1-гидрокси-2-(IH)-пиридоном, N-гидроксифталимидом, 1-гидрокси-1H-бензотриазолом и т. п.) и аналогичные им. Выбор реакционноспособного производного из вышеприведенного перечня производят в соответствии с тем, какое именно соединение (I-g) намереваются использовать.Suitable reactive derivatives of the compound (Ig) at the carboxyl group include acid halides (acid halides), acid anhydride, activated amides, activated esters, and the like. Examples of reactive derivatives include: acid chloride; acid azide; mixed anhydride with an acid such as substituted phosphoric acid (e.g. dialkylphosphoric acid, phenylphosphoric acid, diphenylphosphoric acid, dibenzylphosphoric acid, halogenated phosphoric acid, etc.), dialkylphosphoric acid, sulfuric acid, thiosulfuric acid, sulfuric acid, sulfonic acid e.g. methanesulfonic acid and the like), aliphatic carboxylic acid (e.g. acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, pivalic acid, pentanoic acid, isope Tanova acid, 2-ethylbutyric acid, trichloroacetic acid, etc.) or aromatic carboxylic acid (e.g. benzoic acid, etc.)..; symmetric acid anhydride; activated amide with imidazole, 4-substituted imidazole, dimethylpyrazole, triazole or tetrazole; or activated ester (e.g. cyanomethyl ether, methoxymethyl ether, dimethyliminomethyl

ether, vinolic ether, propargyl ether, para-nitrophenyl ether, 2,4-dinitrophenyl ether, trichlorophenyl ether, pentachlorophenyl ether, mesylphenyl ether, phenylazophenyl ether, phenyl thioether, para-nitrophenyl thioether ether pyrpyryl ether pyryl ether phenyl ether ether, piperidyl ether, 8-quinolyl thioether, etc.) or an ester with an N-hydroxy compound (e.g., N, N-dimethylhydroxylamine, 1-hydroxy-2- (IH) -pyridone, N-hydroxyphthalimide, 1-hydroxy -1H-benzotriazole, etc.) and are similar e them. The selection of the reactive derivative from the above list is made according to which compound (Ig) is intended to be used.

Обычно реакцию проводят в стандартном растворителе, таком как вода, спирт (например, метанол, этанол и т.п.), ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, хлористый метилен, этиленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, N,N-диметилформамид, пиридин или любой другой органический растворитель, не оказывающий неблагоприятного воздействия на протекание реакции. Этот стандартный растворитель может также использоваться в виде смеси с водой. Typically, the reaction is carried out in a standard solvent such as water, alcohol (e.g. methanol, ethanol, etc.), acetone, dioxane, acetonitrile, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, pyridine or any other organic solvent that does not adversely affect the reaction. This standard solvent can also be used as a mixture with water.

Если в этой реакции соединение (I-g) используют в форме свободной кислоты или ее соли, то предпочтительно реакцию проводят в присутствии стандартного конденсирующего агента, такого как N,N'-дициклогексилкарбодиимид; N-циклогексил-N'-морфолиноэтилкарбодиимид; N-циклогексил-N'-(4-диметиламиноциклогексил) карбодиимид; N,N'-диэтилкарбодиимид; N,N'-диизопропилкарбодиимид; N-этил- N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимид; N,N'-карбонилбис-(2-метилимидазол); пентаметиленкетен-N-циклогексилимин; дифенилкетен-N-циклогексилимин; этоксиацетилен; 1-алкокси-1-хлорэтилен; триалкилфосфит; этилполифосфат; изопропилполифосфат; оксихлорид фосфора (фосфорилхлорид); трихлорид фосфора; дифенилфосфорилазид; тионилхлорид; оксалилхлорид; (низший алкил)галогеноформиат (например, этилхлороформиат, изопропилхлороформиат и т. п.); трифенилфосфин; соль 2-этил-7-гидроксибензизоксазолия; внутримолекулярная соль 2-этил-5-(мета-сульфофенил)изоксазолийгидроксида; 1-(пара-хлорбензол-сульфонилокси)-6-хлор-1H-бензотриазол; так называемый реагент Вильсмейера, полученный реакцией N,N'-диметилформамида с хлористым тионилом, фосгеном, трихлорметилхлороформиатом, оксихлоридом фосфора и т.п.; и аналогичные. If in this reaction the compound (I-g) is used in the form of a free acid or a salt thereof, preferably the reaction is carried out in the presence of a standard condensing agent such as N, N'-dicyclohexylcarbodiimide; N-cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimide; N-cyclohexyl-N '- (4-dimethylaminocyclohexyl) carbodiimide; N, N'-diethylcarbodiimide; N, N'-diisopropylcarbodiimide; N-ethyl-N ' - (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide; N, N'-carbonylbis- (2-methylimidazole); pentamethylene ketene-N-cyclohexylimine; diphenylketene-N-cyclohexylimine; ethoxyacetylene; 1-alkoxy-1-chloroethylene; trialkylphosphite; ethyl polyphosphate; isopropyl polyphosphate; phosphorus oxychloride (phosphoryl chloride); phosphorus trichloride; diphenylphosphoryl azide; thionyl chloride; oxalyl chloride; (lower alkyl) halogen formate (e.g. ethyl chloroformate, isopropyl chloroformate, etc.); triphenylphosphine; 2-ethyl-7-hydroxybenzisoxazolium salt; the intramolecular salt of 2-ethyl-5- (meta-sulfophenyl) isoxazolium hydroxide; 1- (para-chlorobenzene-sulfonyloxy) -6-chloro-1H-benzotriazole; the so-called Vilsmeier reagent obtained by the reaction of N, N'-dimethylformamide with thionyl chloride, phosgene, trichloromethylchloroformate, phosphorus oxychloride, etc .; and similar.

Реакцию можно также проводить в присутствии неорганического или органического основания, такого как бикарбонат щелочного металла, три(низший)алкиламина, пиридина, N-(низший)-алкил-морфолина, N,N-ди(низший)алкилбензиламина и аналогичных. The reaction can also be carried out in the presence of an inorganic or organic base such as alkali metal bicarbonate, tri (lower) alkylamine, pyridine, N- (lower) -alkyl-morpholine, N, N-di (lower) alkylbenzylamine and the like.

Температура реакции не является существенным фактором; обычно реакцию проводят при охлаждении или при нагревании. The reaction temperature is not a significant factor; usually the reaction is carried out with cooling or with heating.

Способ 7. Целевое соединение (I-j) или его соль можно получить депротектированием аминогруппы в соединении (I-i) или в его соли. Method 7. The target compound (I-j) or its salt can be obtained by deprotection of the amino group in the compound (I-i) or in its salt.

Эту реакцию можно проводить точно так же, как и реакцию способа 4, поэтому условия реакции (основания, кислоты, восстановители, катализаторы, растворители, температура реакции и т.п.) являются такими же, как и в случае способа 4. This reaction can be carried out in exactly the same way as the reaction of method 4, therefore, the reaction conditions (bases, acids, reducing agents, catalysts, solvents, reaction temperature, etc.) are the same as in the case of method 4.

Способ 8. Целевое соединение (I-k) или его соль можно получить реакцией соединения (I-j) или его соли с соединением (VIII) или его солью. Method 8. The target compound (I-k) or its salt can be obtained by reacting the compound (I-j) or its salt with the compound (VIII) or its salt.

Эту реакцию можно проводить точно так же, как реакцию способа 2, поэтому условия реакции (растворители, температура реакции и т.п.) являются такими же, как описано выше для способа 2. This reaction can be carried out in exactly the same way as the reaction of method 2, therefore, the reaction conditions (solvents, reaction temperature, etc.) are the same as described above for method 2.

В случае, когда R¹ представляет собой карбоксильную группу, ее можно защитить или в ходе данной реакции, или на отдельной стадии по окончании реакции.In the case where R ¹ represents a carboxyl group, it can be protected either during this reaction, or at a separate stage after completion of the reaction.

Способ 9. Целевое соединение (I-d) или его соль можно получить, вводя в соединение (I-e) или в его соль защитную группу для карбоксильной группы. Method 9. The target compound (I-d) or its salt can be obtained by introducing into the compound (I-e) or its salt a protective group for a carboxyl group.

Эту реакцию можно проводить точно так же, как реакцию способа 2, поэтому условия реакции (растворители, температура реакции и т.п.) идентичны таковым для способа 2. This reaction can be carried out in exactly the same way as the reaction of method 2, therefore, the reaction conditions (solvents, reaction temperature, etc.) are identical to those for method 2.

Способ 10. Целевое соединение (I) или его соль можно получить реакцией соединения (XII) или его соли с соединением (XXI) или его солью. Method 10. The target compound (I) or its salt can be obtained by the reaction of compound (XII) or its salt with compound (XXI) or its salt.

В случае, когда R¹ представляет собой защищенную карбоксильную группу, ее можно депротектировать или в ходе данной реакции, или на отдельной стадии после реакции.In the case where R ¹ represents a protected carboxyl group, it can be deprotected either during this reaction or at a separate stage after the reaction.

Исходные соединения (II) и (IV) могут быть получены или нижеследующими методами, которые подробно описаны в нижеприведенных методиках, или обычными путями,
где
R¹ R $\binom{1}{a}$ , R², R $\binom{6}{d}$ , R¹¹, A, Q, X, Y, Y¹, Z¹ и W² принимают значения, определенные выше; R $\binom{6}{d}$ представляет собой низшую алкильную группу или аминозащитную группу; R¹⁰ представляет собой защищенную гидроксильную группу;
каждая из групп W⁴, W⁵, W⁶, W⁷, W⁸ и W⁹ представляет собой остаток кислоты; A¹ представляет собой низшую алкиленовую группу, содержащую оксогруппу, и A² представляет собой низшую алкиленовую группу.The starting compounds (II) and (IV) can be obtained either by the following methods, which are described in detail in the following methods, or by conventional means,
Where
R ¹ R $\binom{1}{a}$ , R ² , R $\binom{6}{d}$ , R ¹¹ , A, Q, X, Y, Y ¹ , Z ^1, and W ² are as defined above; R $\binom{6}{d}$ represents a lower alkyl group or an amino protecting group; R ¹⁰ represents a protected hydroxyl group;
each of the groups W ⁴ , W ⁵ , W ⁶ , W ⁷ , W ⁸ and W ⁹ represents an acid residue; A ¹ represents a lower alkylene group containing an oxo group, and A ² represents a lower alkylene group.

Методы A - D могут быть осуществлены с помощью стандартных приемов. Methods A through D can be implemented using standard techniques.

Целевое соединение (I) согласно настоящему изобретению может быть выделено и очищено стандартными методами, например экстракцией, осаждением, фракционной кристаллизацией, перекристаллизацией, хроматографией и т.п. The target compound (I) according to the present invention can be isolated and purified by standard methods, for example, extraction, precipitation, fractional crystallization, recrystallization, chromatography, etc.

Полученное таким образом целевое соединение (I) может быть превращено в его соль известными методами. Thus obtained, the target compound (I) can be converted into its salt by known methods.

Целевое соединение (I) согласно настоящему изобретению используется в качестве ингибитора тестостерон -5α- редуктазы и эффективно в лечении опосредованных тестостерон--5α-редуктазой заболеваний, таких как простатизм, простатическая гипертрофия, простатический рак, облысение, избыточное оволосение (например, у женщин), андрогенное облысение (или облысение по мужскому типу), образование угрей (например, угрей обыкновенных, пустул и т. п.), других видов гиперандрогенизма и т.п. The target compound (I) according to the present invention is used as an inhibitor of testosterone-5α-reductase and is effective in the treatment of testosterone-5α-reductase-mediated diseases such as prostatism, prostatic hypertrophy, prostatic cancer, baldness, excessive hair growth (for example, in women) , androgenic alopecia (or male pattern baldness), the formation of acne (for example, acne vulgaris, pustules, etc.), other types of hyperandrogenism, etc.

Для иллюстрации эффективности и полезности целевых соединений, отвечающих общей формуле (I), ниже приведены данные фармакологической активности репрезентативных соединений согласно настоящему изобретению. To illustrate the effectiveness and usefulness of the target compounds corresponding to the general formula (I), the pharmacological activity of representative compounds according to the present invention is given below.

1. Тестируемые соединения:
(I) 4-[3-[3-[бис(4-изобутилфенил)метиламино]бензоил]индолизин-1-ил] маслянная кислота
(2) 4-[1-[4-[бис(4-изобутифенил)метиламино]бензоил]индолизин-3-ил] маслянная кислота
(3) 4-[3-[3-[бис(4-изобутилфенил)метокси]бензоил]индолизин -1-ил]масляная кислота
(4) 4-[1-[4-[1-(4-изобутилфенил)пропилокси]бензоил] индолизин-3-ил]масляная кислота
(5) 4-[1-[4-[1-(4-изобутилфенил)пентилокси]бензоил] индолизин-3-ил]масляная кислота
2. Активность в ингибировании тестостерон-5-редуктазы у крыс: методики тестирования
1) Материалы
1,2,6,7 - ³H-тестостерон (85 - 105 Ки/ммоль):
1,2,6,7 - ³H-тестостерон (85 - 105 Ки/ммоль) представляет собой смесь 1,2,6,7 - ³H-тестостерона и тестостерона, содержащую 85 - 105 Ки 1,2,6,7 - ³H-тестостерона на миллимоль тестостерона; приобретен у фирмы Нью Ингленд Ньюклеар, Бостон, Массачусетс, США.1. Test compounds:
(I) 4- [3- [3- [bis (4-isobutylphenyl) methylamino] benzoyl] indolysin-1-yl] butyric acid
(2) 4- [1- [4- [bis (4-isobutiphenyl) methylamino] benzoyl] indolysin-3-yl] butyric acid
(3) 4- [3- [3- [bis (4-isobutylphenyl) methoxy] benzoyl] indolysin -1-yl] butyric acid
(4) 4- [1- [4- [1- (4-isobutylphenyl) propyloxy] benzoyl] indolysin-3-yl] butyric acid
(5) 4- [1- [4- [1- (4-isobutylphenyl) pentyloxy] benzoyl] indolysin-3-yl] butyric acid
2. Activity in the inhibition of testosterone 5-reductase in rats: test methods
1) Materials
1,2,6,7 - ³ H-testosterone (85 - 105 Ci / mmol):
1,2,6,7 - ³ H-testosterone (85 - 105 Ci / mmol) is a mixture of 1,2,6,7 - ³ H-testosterone and testosterone containing 85 - 105 Ci 1,2,6,7 - ³ H-testosterone per millimole of testosterone; purchased from New England Newclear, Boston, Massachusetts, USA.

Аквазол-2 (Аквазол-2-Юниверсал ЭлЭсСи Коктейль):
торговая марка; приобретен у фирмы Нью Ингленд Ньюклеар, Бостон, Массачусетс, США.Aquazol-2 (Aquazol-2-Universal Electric Cocktail):
trademark; purchased from New England Newclear, Boston, Massachusetts, USA.

2) Приготовление простатической тестостерон -5α- редуктазы. 2) Preparation of prostatic testosterone-5α-reductase.

Взрослых самцов крыс Спрака-Доули (возраст 7 - 8 недель) умерщвляли диэтиловым эфиром. Вентральные простаты очищали от их оболочек, и их общий объем определяли по вытеснению в нескольких миллилитрах среды A, охлажденной льдом (среда A: 0,32 M сахарозы, 0,1 мМ дитиотреитола и 20 мМ фосфата натрия, pH 6,5). Если не указано иное, все последующие операции проводили при 0 - 4^oC. Простаты дренировали, крошили и гомогенизировали в 3 - 4 объемах (в расчете на объем тканей) среды A с помощью гомогенизатора из стекла марки "Пирекс". Гомогенизат фракционировали с помощью дифференциальных центрифугирований при 3000 g в течение 15 минут. Полученные таблетки ресуспендировали в среде A. Суспензию (20 - 30 мг белка/мл) хранили при -80^oC.Adult male Sprack-Dawley rats (7-8 weeks old) were killed by diethyl ether. The ventral prostates were cleaned of their membranes, and their total volume was determined by displacement in a few milliliters of ice-cooled medium A (medium A: 0.32 M sucrose, 0.1 mM dithiothreitol and 20 mM sodium phosphate, pH 6.5). Unless otherwise indicated, all subsequent operations were carried out at 0 - 4 ^o C. The prostate was drained, crushed and homogenized in 3 to 4 volumes (calculated on the volume of tissues) of medium A using a Pyrex glass homogenizer. The homogenizate was fractionated by differential centrifugation at 3000 g for 15 minutes. The resulting tablets were resuspended in medium A. The suspension (20-30 mg protein / ml) was stored at -80 ^o C.

3) Ингибирование тестостерон -5α- редуктазы. 3) Inhibition of testosterone-5α-reductase.

Реакционный раствор содержит 1 мМ дитиотреитола, 40 мМ фосфата натрия, pH 6,5, 50 μM NADPH, 1,2,6,7 - ³H-тесостерон/тестостерон (2,2•10^-9 М) и приготовленную выше суспензию (0,8 мг белка) в общем объеме 565 мкл. Тестируемое Соединение добавляют в 10 мкл 10%-ного этанола, в то время как в контрольные трубки добавляют такое же количество 10%-ного этанола. Реакция начинается в момент добавления суспензии фермента. После инкубирования в течение 30 минут при 37^oC реакционную смесь экстрагируют 1 мл этилацетата. 50 мкл фазы этилацетата хроматографируют на пластинках из кремниевого пластика Kieselgel 60 F₂₅₄, фирмы Мерк, используя в качестве подвижной фазы смесь этилацетат: циклогексан (1:1). Пластиковые пластинки сушат на воздухе и вырезают из них области, соответствующие тестостерону и 5α- дигидротестостерону. Радиоактивность измеряют в 5 мл Аквазол-2 в Паккардовском сцинтилляционном счетчике (PACKARD TRI - CARB 4530), и подсчитывают степень ингибирования.The reaction solution contains 1 mM dithiothreitol, 40 mM sodium phosphate, pH 6.5, 50 μM NADPH, 1,2,6,7 - ³ H-testosterone / testosterone (2.2 • 10 ^-9 M) and the suspension prepared above ( 0.8 mg protein) in a total volume of 565 μl. The Test Compound was added in 10 μl of 10% ethanol, while the same amount of 10% ethanol was added to the control tubes. The reaction begins when the suspension of the enzyme is added. After incubation for 30 minutes at 37 ^° C., the reaction mixture was extracted with 1 ml of ethyl acetate. 50 μl of the ethyl acetate phase is chromatographed on Kieselgel 60 F ₂₅₄ silicon plastic wafers, Merck, using ethyl acetate: cyclohexane (1: 1) as the mobile phase. The plastic plates are dried in air and the regions corresponding to testosterone and 5α-dihydrotestosterone are cut out of them. Radioactivity was measured in 5 ml of Aquazol-2 in a Packard scintillation counter (PACKARD TRI - CARB 4530), and the degree of inhibition was calculated.

(3) Результаты тестирования:
Соединение - 1C₅₀ (M)
(1) - 2,3•10^-9
(2) - 4,4•10^-10
(3) - 6,7•10^-9
(4) - 5,5•10^-10
(5) - 1,8•10^-9
При введении в организм для лечебных или профилактических целей целевое соединение формулы (I) согласно настоящему изобретению используют в форме стандартных фармацевтических композиций, которые содержат указанные соединения в качестве активных ингредиентов в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями, такими как органические или неорганические твердые или жидкие наполнители, которые пригодны для перорального или парэнтерального введения и для наружного использования. Фармацевтическая композиция может находиться в твердой форме, такой как таблетка, гранула, порошок, капсула, или в жидкой форме, такой как раствор, суспензия, сироп, эмульсия, лимонад, лосьон и т.п.(3) Test Results:
Connection - 1C ₅₀ (M)
(1) - 2.3 • 10 ^-9
(2) - 4.4 • 10 ^-10
(3) - 6.7 • 10 ^-9
(4) - 5.5 • 10 ^-10
(5) - 1.8 • 10 ^-9
When introduced into the body for therapeutic or prophylactic purposes, the target compound of formula (I) according to the present invention is used in the form of standard pharmaceutical compositions that contain these compounds as active ingredients in a mixture with pharmaceutically acceptable carriers, such as organic or inorganic solid or liquid excipients, which are suitable for oral or parenteral administration and for external use. The pharmaceutical composition may be in solid form, such as a tablet, granule, powder, capsule, or in liquid form, such as a solution, suspension, syrup, emulsion, lemonade, lotion, and the like.

В случае необходимости в состав вышеуказанных композиций могут быть включены вспомогательные средства, стабилизаторы, смачивающие агенты и другие обычно используемые добавки, такие как лактоза, лимонная кислота, винная кислота, стеариновая кислота, стеарат магния, сахароза, кукурузный крахмал, тальк, желатин, агар, пектин, арахисовое масло, оливковое масло, масло какао, этиленгликоль и т.п. If necessary, the composition of the above compositions may include adjuvants, stabilizers, wetting agents and other commonly used additives, such as lactose, citric acid, tartaric acid, stearic acid, magnesium stearate, sucrose, corn starch, talc, gelatin, agar, pectin, peanut oil, olive oil, cocoa butter, ethylene glycol, etc.

Что касается используемых доз соединений формулы (I), то они зависят от возраста и состояния пациента, рода заболевания, от того, какое именно соединение формулы (I) предлагается использовать, и т.п. Как правило, дневная доза, вводимая пациенту, может составлять от 0,01 до около 500 мг и даже более. При лечении заболеваний могут использоваться однократные дозы целевых соединений (I), равные 0,05, 0,1, 0,25, 0,5, 1, 20, 50, 100 мг. As for the used doses of the compounds of formula (I), they depend on the age and condition of the patient, the type of disease, on which particular compound of formula (I) is proposed to be used, etc. As a rule, the daily dose administered to the patient can be from 0.01 to about 500 mg or more. In the treatment of diseases, single doses of the target compounds (I) equal to 0.05, 0.1, 0.25, 0.5, 1, 20, 50, 100 mg can be used.

Нижеследующие методики и примеры приведены для того, чтобы проиллюстрировать настоящее изобретение. The following methods and examples are provided in order to illustrate the present invention.

Методика 1. Method 1.

К раствору этил-3-хлороформилпропионата (1,65 г) и хлористого алюминия (1,78 г) в хлористом метилене (20 мл) при комнатной температуре добавляют раствор индолизина (977 мг) в хлористом метилене (5 мл). После перемешивали в течение 1 часа к смеси добавляют лед и экстрагируют ее хлороформом. Органические слои промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом и сушат над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью гексанэтилацетат (3:2), и получают следующие соединения:
Этил-4-(3-индолизинил)-4-оксобутират (0,74 г)
ЯМР (CDCl₃, δ): 1,28 (3H, т, J = 7 Гц), 2,79 (2H, т, J =7 Гц), 3,29 (2H, т, J = 7 Гц), 4,18 (2H, к, J = 7 Гц), 6,51 (1H, д, J = 5 Гц), 6,84 (1H, дт, J = 1 Гц, 6 Гц), 7,12 (1H, м), 7,52 (1H, м), 7,58 (1H, д, J = 5 Гц), 9,83 (1H, дд, J = 1 Гц, 6 Гц),
Этил-4-(1-индолизинил)-4-оксобутират (0,26 г)
ЯМР (CDCl₃, δ): 1,28 (3H, т, J = 7 Гц), 2,78 (2H, т, J = 7 Гц), 3,25 (2H, т, J = 7 Гц), 4,17 (2H, к, J = 7 Гц), 6,77 (1H, дт, J = 1 Гц, 7 Гц), 7,12 (1H, м), 7,22 (2H, м), 8,03 (1H, дт, J = 7 Гц, 1 Гц), 8,44 (1H, дт, J = 9 Гц, 1 Гц).To a solution of ethyl 3-chloroformyl propionate (1.65 g) and aluminum chloride (1.78 g) in methylene chloride (20 ml), a solution of indolysin (977 mg) in methylene chloride (5 ml) was added at room temperature. After stirring for 1 hour, ice was added to the mixture and it was extracted with chloroform. The organic layers were washed with saturated sodium bicarbonate and brine and dried over sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the residue was chromatographed on silica gel, eluting with a mixture of hexane-ethyl acetate (3: 2), and the following compounds were obtained:
Ethyl 4- (3-indolisinyl) -4-oxobutyrate (0.74 g)
NMR (CDCl ₃ , δ): 1.28 (3H, t, J = 7 Hz), 2.79 (2H, t, J = 7 Hz), 3.29 (2H, t, J = 7 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7 Hz), 6.51 (1H, d, J = 5 Hz), 6.84 (1H, dt, J = 1 Hz, 6 Hz), 7.12 (1H , m), 7.52 (1H, m), 7.58 (1H, d, J = 5 Hz), 9.83 (1H, dd, J = 1 Hz, 6 Hz),
Ethyl 4- (1-indolisinyl) -4-oxobutyrate (0.26 g)
NMR (CDCl ₃ , δ): 1.28 (3H, t, J = 7 Hz), 2.78 (2H, t, J = 7 Hz), 3.25 (2H, t, J = 7 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7 Hz), 6.77 (1H, dt, J = 1 Hz, 7 Hz), 7.12 (1H, m), 7.22 (2H, m), 8 03 (1H, dt, J = 7 Hz, 1 Hz); 8.44 (1H, dt, J = 9 Hz, 1 Hz).

Методика 2
К раствору этил-4-(3-индолизинил)-4-оксобутирата (556 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) при 0^oC добавляют раствор борана в тетрагидрофуране (концентрация 1 М, 3,6 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 минут реакцию гасят при 0^oC добавлением дигидрофосфата калия, и полученную смесь экстрагируют эфиром. Органические слои промывают водой, водным раствором бикарбоната натрия и рассолом и сушат над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя остаток хроматографируют на окиси алюминия (элюент - смесь гексан-метиленхлорид, 1: 1), получая этил-4-(3-индолизинил)бутират (294 мг).Method 2
To a solution of ethyl 4- (3-indolisinyl) -4-oxobutyrate (556 mg) in tetrahydrofuran (5 ml) at 0 ^° C. is added a solution of borane in tetrahydrofuran (concentration 1 M, 3.6 ml). After stirring at room temperature for 10 minutes, the reaction was quenched at 0 ^° C. by the addition of potassium dihydrogen phosphate, and the resulting mixture was extracted with ether. The organic layers were washed with water, aqueous sodium bicarbonate and brine, and dried over sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the residue was chromatographed on alumina (eluent was 1: 1 hexane-methylene chloride) to give ethyl 4- (3-indolisinyl) butyrate (294 mg).

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,26 (3H, т, J = 7 Гц), 2,08 (2H, м), 2,43 (2H, т, J = 7 Гц), 2,89 (2H, т, J = 7 Гц), 4,14 (2H, к, J = 7 Гц), 6,3 - 6,7 (4H, м), 7,37 (1H, дт, J = 9 Гц, 1 Гц), 7,78 (1H, дт, J = 6 Гц, 1 Гц).NMR (CDCl ₃ , δ): 1.26 (3H, t, J = 7 Hz), 2.08 (2H, m), 2.43 (2H, t, J = 7 Hz), 2.89 (2H , t, J = 7 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7 Hz), 6.3 - 6.7 (4H, m), 7.37 (1H, dt, J = 9 Hz, 1 Hz), 7.78 (1H, dt, J = 6 Hz, 1 Hz).

Методика 3
Нижеследующее соединение было получено тем же путем, что и описанное в методике 2:
Этил-4-(1-индолизинил)бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J= 7 Гц), 1,98 (2H, м), 2,34 (2H, т, J = 7 Гц), 2,79 (2H, т, J = 7 Гц), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 6,37 (1H, дт, J = 1 Гц, 7 Гц), 6,56 (1H, м), 6,62 (IH, д, J = 3 Гц), 7,21 (1H, д, J = 3 Гц), 7,29 (1H, д, J = 9 Гц), 7,84 (1H, д, J = 7 Гц).Method 3
The following compound was obtained in the same way as described in method 2:
Ethyl 4- (1-indolisinyl) butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 1.23 (3H, t, J = 7 Hz), 1.98 (2H, m), 2.34 (2H, t, J = 7 Hz), 2.79 (2H , t, J = 7 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7 Hz), 6.37 (1H, dt, J = 1 Hz, 7 Hz), 6.56 (1H, m), 6 62 (IH, d, J = 3 Hz), 7.21 (1H, d, J = 3 Hz), 7.29 (1H, d, J = 9 Hz), 7.84 (1H, d, J = 7 Hz).

Методика 4
К раствору 3-нитробензоилхлорида (314 мг) в хлористом метилене (20 мл) при комнатной температуре добавляют хлористый алюминий (305 мг). После перемешивания в течение 10 минут к этой смеси добавляют раствор этил-4-(3-индолизинил)бутирата (297 мг) в хлористом метилене (3 мл). Спустя 1 час, добавляют лед, и экстрагируют полученную смесь хлороформом. Органические слои промывают водой, водным раствором бикарбоната натрия и рассолом и сушат над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя остаток хроматографируют на силикагеле (гексан: этилацетат 2: 3), получая зтил-4-[1-(3-нитробензоил)индолизин-3-ил]бутират (352 мг).Method 4
Aluminum chloride (305 mg) was added to a solution of 3-nitrobenzoyl chloride (314 mg) in methylene chloride (20 ml) at room temperature. After stirring for 10 minutes, a solution of ethyl 4- (3-indolisinyl) butyrate (297 mg) in methylene chloride (3 ml) was added to this mixture. After 1 hour, ice was added and the resulting mixture was extracted with chloroform. The organic layers were washed with water, aqueous sodium bicarbonate and brine, and dried over sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the residue was chromatographed on silica gel (hexane: ethyl acetate 2: 3) to obtain ztil-4- [1- (3-nitrobenzoyl) indolysin-3-yl] butyrate (352 mg).

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J = 7 Гц), 2,08 (2H, м), 2,46 (2H, т, J = 7 Гц), 2,93 (2H, т, J = 7 Гц), 4,13 (2H, к, J = 7 Гц), 6,80 (1H, с), 6,98 (1H, дт, J = 1 Гц, 7 Гц), 7,30 (1H, м), 7,69 (1H, т, J = 8 Гц), 8,10 (1H, д, J = 7 Гц), 8,16 (1H, м), 8,39 (1H, м), 8,53 (1H, дт, J = 9 Гц, 1 Гц), 8,57 (1H, м).NMR (CDCl ₃ , δ): 1.23 (3H, t, J = 7 Hz), 2.08 (2H, m), 2.46 (2H, t, J = 7 Hz), 2.93 (2H , t, J = 7 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7 Hz), 6.80 (1H, s), 6.98 (1H, dt, J = 1 Hz, 7 Hz), 7 30 (1H, m), 7.69 (1H, t, J = 8 Hz), 8.10 (1H, d, J = 7 Hz), 8.16 (1H, m), 8.39 (1H , m), 8.53 (1H, dt, J = 9 Hz, 1 Hz), 8.57 (1H, m).

Методика 5
Hижеследующие соединения были получены согласно методике 4.Method 5
The following compounds were obtained according to method 4.

(1) Этил-4-[1-(4-нитробензоил)индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J = 7 Гц), 2,04 (2H, м), 2,46 (2H, т, J = 7 Гц), 2,90 (2H, т, J = 7 Гц), 4,13 (2H, к, J = 7 Гц), 6,76 (1H, с), 6,99 (1H, дт, J = 1 Гц, 7 Гц), 7,32 (1H, м), 7,95 (2H, д, J = 9 Гц), 8,10 (1H, д, J = 7 Гц), 8,35 (2H, д, J = 9 Гц), 8,54 (1H, д, J = 8 Гц).(1) Ethyl 4- [1- (4-nitrobenzoyl) indolysin-3-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 1.25 (3H, t, J = 7 Hz), 2.04 (2H, m), 2.46 (2H, t, J = 7 Hz), 2.90 (2H , t, J = 7 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7 Hz), 6.76 (1H, s), 6.99 (1H, dt, J = 1 Hz, 7 Hz), 7 32 (1H, m), 7.95 (2H, d, J = 9 Hz), 8.10 (1H, d, J = 7 Hz), 8.35 (2H, d, J = 9 Hz), 8.54 (1H, d, J = 8 Hz).

(2) Этил-4-[3-(3-нитpoбeнзoил)индoлизин-1-ил]бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J = 7 Гц), 2,01 (2H, м), 2,37 (2H, т, J = 7 Гц), 2,81 (2H, т, J = 7 Гц)), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 7,02 (1H, дт, J = 1 Гц, 7 Гц), 7,11 (1H, с), 7,28 (1H, дт, J = 1 Гц, 8 Гц), 7,62 (1H, дт, J = 8 Гц, 1 Гц), 7,69 (1H, т, J = 7 Гц), 8,12 (1H, м), 8,38 (1H, м), 8,63 (1H, м), 9,98 (1H, д, J = 7 Гц).(2) Ethyl 4- [3- (3-nitrobenzoyl) indolysin-1-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 1.23 (3H, t, J = 7 Hz), 2.01 (2H, m), 2.37 (2H, t, J = 7 Hz), 2.81 (2H , t, J = 7 Hz)), 4.12 (2H, q, J = 7 Hz), 7.02 (1H, dt, J = 1 Hz, 7 Hz), 7.11 (1H, s), 7.28 (1H, dt, J = 1 Hz, 8 Hz), 7.62 (1H, dt, J = 8 Hz, 1 Hz), 7.69 (1H, t, J = 7 Hz), 8, 12 (1H, m), 8.38 (1H, m), 8.63 (1H, m), 9.98 (1H, d, J = 7 Hz).

(3) Этил-4-[3-(4-нитpoбeнзoил)индoлизин-1-ил]бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J = 7 Гц), 2,00 (2H, м), 2,36 (2H, т, J = 7 Гц), 2,79 (2H, т, J = 7 Гц), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 7,02 (1H, дт, J = 1 Гц, 7 Гц), 7,07 (1H, с), 7,28 (1H, м), 7,61 (1H, дт, J = 9 Гц, 1 Гц), 7,93 (2H, д, J = 9 Гц), 8,36 (2H, д, J = 9 Гц), 9,98 (1H, д, J = 7 Гц).(3) Ethyl 4- [3- (4-nitrobenzoyl) indolysin-1-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 1.23 (3H, t, J = 7 Hz), 2.00 (2H, m), 2.36 (2H, t, J = 7 Hz), 2.79 (2H , t, J = 7 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7 Hz), 7.02 (1H, dt, J = 1 Hz, 7 Hz), 7.07 (1H, s), 7 , 28 (1H, m), 7.61 (1H, dt, J = 9 Hz, 1 Hz), 7.93 (2H, d, J = 9 Hz), 8.36 (2H, d, J = 9 Hz), 9.98 (1H, d, J = 7 Hz).

(4) Этил-4-[1-(4-метоксибензоил)индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J = 7 Гц), 1,98-2,17 (2H, м), 2,45 (2H, т, J = 7 Гц), 2,90 (2H, т, J = 7 Гц), 3,89 (3H, с), 4,14 (2H, к, J = 7 Гц), 6,84-7,04 (4H, м), 7,12-7,22 (1H, м), 7,80-7,90 (2H, м), 8,01 (1H, д, J = 7 Гц), 8,48 (1H, д, J = 9 Гц).(4) Ethyl 4- [1- (4-methoxybenzoyl) indolysin-3-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 1.25 (3H, t, J = 7 Hz), 1.98-2.17 (2H, m), 2.45 (2H, t, J = 7 Hz), 2 90 (2H, t, J = 7 Hz), 3.89 (3H, s), 4.14 (2H, q, J = 7 Hz), 6.84-7.04 (4H, m), 7 12-7.22 (1H, m), 7.80-7.90 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 7 Hz), 8.48 (1H, d, J = 9 Hz).

(5) Этил-4-[1-(3-метоксибензоил)индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl₃, δ 1,26 (3H, т, J = 7 Гц), 1,97-2,15 (2H, м), 2,44 (2H, т, J = 7 Гц), 2,89 (2H, т, J = 7 Гц), 3,88 (3H, с), 4,13 (2H, к, J = 7 Гц), 6,87-6,97 (2H, м), 7,03-7,12 (1H, м), 7,16-7,26 (1H, м), 7,32-7,43 (3H, м), 8,03 (1H, д, J = 7 Гц), 8,51 (1H, д, J = 9 Гц).(5) Ethyl 4- [1- (3-methoxybenzoyl) indolysin-3-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ 1.26 (3H, t, J = 7 Hz), 1.97-2.15 (2H, m), 2.44 (2H, t, J = 7 Hz), 2.89 (2H, t, J = 7 Hz), 3.88 (3H, s), 4.13 (2H, q, J = 7 Hz), 6.87-6.97 (2H, m), 7.03 -7.12 (1H, m), 7.16-7.26 (1H, m), 7.32-7.43 (3H, m), 8.03 (1H, d, J = 7 Hz), 8.51 (1H, d, J = 9 Hz).

(6) Этил-4-[3-(4-метоксибензоил)индолизин-1-ил]бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J = 7 Гц), 1,92-2,10 (2H, м), 2,35 (2H, т, J = 7 Гц), 2,79 (2H, т, J = 7 Гц), 3,90 (3H, с), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 6,85-7,23 (5H, м), 7,54 (1H, д, J = 9 Гц), 7,77-7,88 (2H, м).(6) Ethyl 4- [3- (4-methoxybenzoyl) indolysin-1-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 1.23 (3H, t, J = 7 Hz), 1.92-2.10 (2H, m), 2.35 (2H, t, J = 7 Hz), 2 79 (2H, t, J = 7 Hz), 3.90 (3H, s), 4.12 (2H, q, J = 7 Hz), 6.85-7.23 (5H, m), 7 54 (1H, d, J = 9 Hz); 7.77-7.88 (2H, m).

(7) Этил-4-[3-(3-метоксибензоил)индолизин-1-ил]бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J = 7 Гц), 1,90-2,08 (2H, м), 2,36 (2H, т, J = 7 Гц), 2,78 (2H, т, J = 7 Гц), 3,88 (3H, с), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 6,87-7,07 (3H, м), 7,13-7,40 (5H, м), 7,44 (1H, д, J = 9 Гц).(7) Ethyl 4- [3- (3-methoxybenzoyl) indolysin-1-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 1.24 (3H, t, J = 7 Hz), 1.90-2.08 (2H, m), 2.36 (2H, t, J = 7 Hz), 2 78 (2H, t, J = 7 Hz), 3.88 (3H, s), 4.12 (2H, q, J = 7 Hz), 6.87-7.07 (3H, m), 7 13-7.40 (5H, m); 7.44 (1H, d, J = 9 Hz).

Методика 6
К раствору этил-4- [1-(3-нитробензоил)индолизин-3-ил]бутирата (350 мг) в смеси диоксан-этанол (1: 1, 10 мл) добавляют катализатор - 10% палладия на угле (210 мг) и гидрируют при давлении водорода 4 атм в течение 4 часов, после чего фильтруют смесь через целит. После удаления растворителя получают этил-4-[1-(3-аминобензоил)индолизин- 3-ил]бутират (325 мг).Method 6
To a solution of ethyl 4- [1- (3-nitrobenzoyl) indolisin-3-yl] butyrate (350 mg) in a mixture of dioxane-ethanol (1: 1, 10 ml) was added a catalyst - 10% palladium on charcoal (210 mg) and hydrogenated at 4 atm hydrogen pressure for 4 hours, after which the mixture was filtered through celite. Removal of the solvent gave ethyl 4- [1- (3-aminobenzoyl) indolysin-3-yl] butyrate (325 mg).

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J = 7 Гц), 2,05 (2H, м), 2,43 (2H, т, J = 7 Гц), 2,88 (2H, т, J = 7 Гц), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 6,90 (1H, м), 6,91 (1H, с), 7,1-7,4 (5H, м), 8,01 (1H, д, J = 7 Гц), 8,48 (1H, дт, J = 8 Гц, 1 Гц).NMR (CDCl ₃ , δ): 1.23 (3H, t, J = 7 Hz), 2.05 (2H, m), 2.43 (2H, t, J = 7 Hz), 2.88 (2H , t, J = 7 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7 Hz), 6.90 (1H, m), 6.91 (1H, s), 7.1-7.4 (5H , m), 8.01 (1H, d, J = 7 Hz), 8.48 (1H, dt, J = 8 Hz, 1 Hz).

Методика 7
Hижеследующие соединения были получены согласно методике 6.Method 7
The following compounds were obtained according to method 6.

(1) Этил-4-[1-(4-аминобензоил)индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J = 7 Гц), 2,07 (2H, м), 2,44 (2H, т, J = 7 Гц), 2,89 (2H, т, J = 7 Гц), 4,14 (2H, к, J = 7 Гц), 6,78 (2H, д, J = 9 Гц), 6,86 (1H, дт, J = 1 Гц, 7 Гц), 6,92 (1H, с), 7,12 (1H, м), 7,76 (2H, д, J = 9 Гц), 7,99 (1H, д, J = 7 Гц), 8,43 (1H, д, J = 8 Гц).(1) Ethyl 4- [1- (4-aminobenzoyl) indolysin-3-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 1.25 (3H, t, J = 7 Hz), 2.07 (2H, m), 2.44 (2H, t, J = 7 Hz), 2.89 (2H , t, J = 7 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7 Hz), 6.78 (2H, d, J = 9 Hz), 6.86 (1H, dt, J = 1 Hz, 7 Hz), 6.92 (1H, s), 7.12 (1H, m), 7.76 (2H, d, J = 9 Hz), 7.99 (1H, d, J = 7 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8 Hz).

(2) Этил-4-[3-(3-аминобензоил)индолизин-1-ил]бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т. J = 7Гц), 1,98 (2H, м), 2,33 (2H, т. J = 7 ГЦ), 2,78 (2H, т, J = 7 Гц), 6,8-7,0 (2H, м) 7,1-7,3 (6H, м), 7,54 (1H, дт, J = 8 Гц, 1 Гц), 9,94 (1H, д, J = 7 Гц).(2) Ethyl 4- [3- (3-aminobenzoyl) indolysin-1-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 1.23 (3H, t. J = 7Hz), 1.98 (2H, m), 2.33 (2H, t. J = 7 Hz), 2.78 (2H, t, J = 7 Hz), 6.8-7.0 (2H, m) 7.1-7.3 (6H, m), 7.54 (1H, dt, J = 8 Hz, 1 Hz), 9.94 (1H, d, J = 7 Hz).

(3) Этил-4-[3-(4-аминобензоил)индолизин-1-ил]бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т. J = 7 Гц), 2,0 (2H, м), 2,35 (2H, т, J = 7 Гц), 2,80 (2H, т, J = 7 Гц), 4,11 (2H, к, J = 7 Гц), 6,73 (2H, д, J = 9 Гц), 6,87 (1H, дт, J = 1 Гц, 7 Гц), 7,02 (1H,м), 7,20 (1H, с), 7,51 (1H, дт, J = 9 Гц, 1 Гц), 7,72 (2H, д, J = 9 Гц), 9,86 (1H, д, J = 7 Гц).(3) Ethyl 4- [3- (4-aminobenzoyl) indolysin-1-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 1.24 (3H, t. J = 7 Hz), 2.0 (2H, m), 2.35 (2H, t, J = 7 Hz), 2.80 (2H , t, J = 7 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7 Hz), 6.73 (2H, d, J = 9 Hz), 6.87 (1H, dt, J = 1 Hz, 7 Hz), 7.02 (1H, m), 7.20 (1H, s), 7.51 (1H, dt, J = 9 Hz, 1 Hz), 7.72 (2H, d, J = 9 Hz), 9.86 (1H, d, J = 7 Hz).

Методика 8
К смеси этил-4-[1-(4-метоксибензоил)индолизин-3-ил]бутирата (640 мг) и этантиола (2,5 мл) в дихлорметане (8 мл) при 0^oC добавляют хлористый алюминий (700 мг). После перемешивания в течение 10 минут растворитель выпаривают, и выливают остаток в смесь этилацетата и ледяной воды. Отделяют органический слой, промывают его водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируя смесь хлороформ-этилацетат (4:1); получают этил-4-[1-(гидроксибензоил)индолизин-3-ил] бутират (344 мг) в виде желтого твердого вещества.Method 8
To a mixture of ethyl 4- [1- (4-methoxybenzoyl) indolisin-3-yl] butyrate (640 mg) and ethanethiol (2.5 ml) in dichloromethane (8 ml) at 0 ^° C. aluminum chloride (700 mg) is added . After stirring for 10 minutes, the solvent was evaporated, and the residue was poured into a mixture of ethyl acetate and ice water. The organic layer was separated, washed with an aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue was chromatographed on a silica gel column, eluting with a chloroform-ethyl acetate mixture (4: 1); ethyl 4- [1- (hydroxybenzoyl) indolisin-3-yl] butyrate (344 mg) was obtained as a yellow solid.

ЯМР (DMCO-D₆, δ): 1,14 (3H, т, J = 7 Гц), 1,85 - 2,03 (2H, м), 2,41 (2H, т, J = 7 Гц), 2,93 (2H, т, J = 7 Гц), 4,01 (2H, к, J = 7 Гц), 6,84 - 7,06 (4H, м), 7,19-7,30 (1H, м), 7,67 (2H, д, J = 8 Гц), 8,25-8,40 (2H, м).NMR (DMCO-D ₆ , δ): 1.14 (3H, t, J = 7 Hz), 1.85 - 2.03 (2H, m), 2.41 (2H, t, J = 7 Hz) , 2.93 (2H, t, J = 7 Hz), 4.01 (2H, q, J = 7 Hz), 6.84 - 7.06 (4H, m), 7.19-7.30 ( 1H, m), 7.67 (2H, d, J = 8 Hz), 8.25-8.40 (2H, m).

Методика 9
Нижеследующие соединения были получены согласно методике 8.Method 9
The following compounds were obtained according to method 8.

(1) Этил-4-[1-(3-гидроксибензоил)индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): ): 1,25 (3H, т, J = 7 Гц), 1,97-2,15 (2H, м), 2,43 (2H, т, J = 7 Гц), 2,88 (2H, т, J = 7 Гц), 4,13 (2H, к, J = 7 Гц), 6,86-6,97 (2H, м), 6,99-7,09 (1H, м), 7,16-7,37 (3H, м), 7,48 (1H, с), 8,01 (1H, д, J = 7 Гц), 8,50 (2H, м, J = 9 Гц),
(2) Этил-4-[3-(4-гидроксибензоил)индолизин-1-ил]бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J = 7 Гц), 1,92-2,10 (2H, м), 2,38 (2H, т, J = 7 Гц), 2,79 (2H, т, J = 7 Гц), 4,13 (2H, к, J = 7 Гц), 6,86-6,98 (3H, м), 7,12-7,25 (2H, м), 7,55 (1H, д, J = 9 Гц), 7,67-7,78 (2H, м).(1) Ethyl 4- [1- (3-hydroxybenzoyl) indolysin-3-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ):): 1.25 (3H, t, J = 7 Hz), 1.97-2.15 (2H, m), 2.43 (2H, t, J = 7 Hz) , 2.88 (2H, t, J = 7 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7 Hz), 6.86-6.97 (2H, m), 6.99-7.09 ( 1H, m), 7.16-7.37 (3H, m), 7.48 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 7 Hz), 8.50 (2H, m, J = 9 Hz)
(2) Ethyl 4- [3- (4-hydroxybenzoyl) indolysin-1-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 1.24 (3H, t, J = 7 Hz), 1.92-2.10 (2H, m), 2.38 (2H, t, J = 7 Hz), 2 79 (2H, t, J = 7 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7 Hz), 6.86-6.98 (3H, m), 7.12-7.25 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 9 Hz), 7.67-7.78 (2H, m).

(3) Этил-4-[3-(4-гидроксибензоил)индолизин-1-ил]бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J = 7 Гц), 1,90-2,08 (2H, м), 2,34 (2H, т, J = 7 Гц), 2,76 (2H, т, J = 7 Гц), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 6,87-7,07 (3H, м), 7,13-7,40 (5H, м), 7,55 (1H, д, J = 9 Гц).(3) Ethyl 4- [3- (4-hydroxybenzoyl) indolysin-1-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 1.23 (3H, t, J = 7 Hz), 1.90-2.08 (2H, m), 2.34 (2H, t, J = 7 Hz), 2 76 (2H, t, J = 7 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7 Hz), 6.87-7.07 (3H, m), 7.13-7.40 (5H, m), 7.55 (1H, d, J = 9 Hz).

Методика 10
К суспензии хлористого алюминия (6,67 г) в дихлорметане (70 мл) при 0^oC добавляют гексаноилхлорид (7 мл). После перемешивания полученной смеси в течение 15 минут при 0^oC к ней добавляют изобутилбензол (7,9 мл). Эту смесь перемешивают при 0^oC в течение 30 минут и выливают в ледяную воду. Органический слой промывают водой, водным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Раствор сушат над сульфатом магния и упаривают, получая 4'-изобутилгексанофенон (10,52 г) в виде бесцветного масла.Method 10
Hexanoyl chloride (7 ml) was added to a suspension of aluminum chloride (6.67 g) in dichloromethane (70 ml) at 0 ^° C. After stirring the resulting mixture for 15 minutes at 0 ^° C., isobutylbenzene (7.9 ml) was added to it. This mixture was stirred at 0 ^° C. for 30 minutes and poured into ice water. The organic layer was washed with water, aqueous sodium bicarbonate and brine. The solution was dried over magnesium sulfate and evaporated to give 4'-isobutylhexanophenone (10.52 g) as a colorless oil.

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,84-0,98 (9H, м), 1,30-1,43 (4H, м), 1,60-2,01 (3H, м), 2,53 (2H, д, J = 8,5 Гц), 2,94 (2H, т, J = 7 Гц), 7,22 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,88 (2H, д, J = 8,5 Гц).NMR (CDCl ₃ , δ): 0.84-0.98 (9H, m), 1.30-1.43 (4H, m), 1.60-2.01 (3H, m), 2.53 (2H, d, J = 8.5 Hz), 2.94 (2H, t, J = 7 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.88 (2H, d , J = 8.5 Hz).

Методика 11. Method 11.

К раствору 4'-изобутилгексанофенона (10,5 г) в пропаноле-2 (60 мл) добавляют боргидрид натрия (2,05 г), и полученную смесь перемешивают при 50^oC в течение 6 часов. Смесь выливают в ледяную воду и подкисляют 6 N соляной кислотой. Водный раствор экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и упаривают, получая 1-(4-изобутилфенил)гексан-1-ол (9,32 г) в виде бесцветного масла.To a solution of 4'-isobutylhexanophenone (10.5 g) in propanol-2 (60 ml) was added sodium borohydride (2.05 g), and the resulting mixture was stirred at 50 ^° C. for 6 hours. The mixture was poured into ice water and acidified with 6 N hydrochloric acid. The aqueous solution was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and evaporated to give 1- (4-isobutylphenyl) hexan-1-ol (9.32 g) as a colorless oil.

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,83-0,96 (9H, м), 1,16-1,40 (6H, м), 1,60-1,96 (3H, м), 2,48 (2H, д, J = 7 Гц), 4,64 (1H, т, J = 7 Гц), 7,11 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,25 (H, д, J = 8,5 Гц).NMR (CDCl ₃ , δ): 0.83-0.96 (9H, m), 1.16-1.40 (6H, m), 1.60-1.96 (3H, m), 2.48 (2H, d, J = 7 Hz), 4.64 (1H, t, J = 7 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.25 (H, d, J = 8.5 Hz).

Методика 12
К раствору 1-(4-изобутилфенил)гексан-1-ола (9,15 г) и четырехбромистого углерода (25,9 г) в тетрагидрофуране (250 мл) добавляют трифенилфосфин (20,5 г). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. После отфильтровывания белого твердого осадка фильтрат упаривают. К остатку добавляют н-гексан (300 мл), и отфильтровывают выпавший осадок. Фильтрат упаривают, и маслообразный остаток перегоняют при пониженном давлении, получая 1-(1-бромгексил)-4-изобутилбензол (3,52 г) в виде бесцветного масла.Method 12
To a solution of 1- (4-isobutylphenyl) hexan-1-ol (9.15 g) and carbon tetrabromide (25.9 g) in tetrahydrofuran (250 ml) was added triphenylphosphine (20.5 g). The resulting mixture was stirred at room temperature for 6 hours. After filtering off a white solid, the filtrate was evaporated. N-Hexane (300 ml) was added to the residue, and the precipitate formed was filtered off. The filtrate was evaporated and the oily residue was distilled under reduced pressure to obtain 1- (1-bromohexyl) -4-isobutylbenzene (3.52 g) as a colorless oil.

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,82-0,97 (9H, м), 1,20-1,60 (8H, м), 1,74-1,97 (1H, м), 2,00-2,38 (2H, м), 2,46 (2H, д, J = 7 Гц), 4,96 (1H, т, J = 7,5 Гц), 7,10 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,29 (2H, д, J = 8,5 Гц).NMR (CDCl ₃ , δ): 0.82-0.97 (9H, m), 1.20-1.60 (8H, m), 1.74-1.97 (1H, m), 2.00 -2.38 (2H, m), 2.46 (2H, d, J = 7 Hz), 4.96 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.5 Hz).

Методика 13
Суспензию гидрида натрия (3,04 г; 60% в минеральном масле) в диметилсульфоксиде (100 мл) при перемешивании нагревают при 80^oC в течение 40 минут. Затем раствор охлаждают. К нему добавляют при комнатной температуре несколькими порциями (3-карбоксипропил)трифенилфосфонийхлорид (15,9 г). Спустя 30 минут, при комнатной температуре добавляют 2-пиридинкарбальдегид (3,96 г), после чего полученную смесь перемешивают 2 часа. К смеси добавляют воду и подкисляют ее до pH 5 1 N соляной кислотой. Смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают водой, сушат и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле (этилацетат:метанол = 10:1), получая (4E)-5-(2-пиридил)-4-пентеновую кислоту (1,6 г).Method 13
A suspension of sodium hydride (3.04 g; 60% in mineral oil) in dimethyl sulfoxide (100 ml) with stirring is heated at 80 ^o C for 40 minutes. Then the solution is cooled. To it was added at room temperature in several portions of (3-carboxypropyl) triphenylphosphonium chloride (15.9 g). After 30 minutes, 2-pyridinecarbaldehyde (3.96 g) was added at room temperature, after which the resulting mixture was stirred for 2 hours. Water was added to the mixture and acidified to pH 5 with 1 N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with water, dried and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel (ethyl acetate: methanol = 10: 1) to give (4E) -5- (2-pyridyl) -4-pentenoic acid (1.6 g).

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,5-2,8 (4H, м), 6,6-6,9 (2H, м), 7,19 (1H, м), 7,37 (1H, д, J = 8 Гц), 7,70 (1H, дт, J = 1 Гц, 8 Гц), 8,59 (1H, д, J - 5 Гц).NMR (CDCl ₃ , δ): 2.5-2.8 (4H, m), 6.6-6.9 (2H, m), 7.19 (1H, m), 7.37 (1H, d , J = 8 Hz), 7.70 (1H, dt, J = 1 Hz, 8 Hz), 8.59 (1H, d, J - 5 Hz).

Методика 14
К раствору (4E)-5-(2-пидидил)-4-пентеновой кислоты (1,6 г) в этаноле (50 мл) добавляют d-камфор-10-сульфоновую кислоту (2,3 г), и полученную смесь кипятят с обратным холодильником, содержащим молекулярные сита 3A. Через 2 часа смесь упаривают, разбавляют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, после чего экстрагируют этилацетатом. Органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получая этил-(4E)-5-(2-пиридил)-4-пентеноат (1,84 г).Method 14
To a solution of (4E) -5- (2-pididyl) -4-pentenoic acid (1.6 g) in ethanol (50 ml) was added d-camphor-10-sulfonic acid (2.3 g), and the resulting mixture was boiled reflux condenser containing 3A molecular sieves. After 2 hours, the mixture was evaporated, diluted with saturated aqueous sodium bicarbonate, and then extracted with ethyl acetate. The organic layers were washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo to give ethyl (4E) -5- (2-pyridyl) -4-pentenoate (1.84 g).

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,26 (3H, т, J = 7 Гц), 2,45-2,7 (4H, м), 4,16 (2H, к, J = 6 Гц), 6,53 (1H, д, J = 16 Гц), 6,75 (1H, дт, J = 16 Гц, 7 Гц), 7,11 (1H, м), 7,25 (1H, д, J = 8 Гц), 7,63 (1H, дт, J = 1 Гц, 8 Гц), 8,55 (1H, д, J = 4 Гц).NMR (CDCl ₃ , δ): 1.26 (3H, t, J = 7 Hz), 2.45-2.7 (4H, m), 4.16 (2H, q, J = 6 Hz), 6 , 53 (1H, d, J = 16 Hz), 6.75 (1H, dt, J = 16 Hz, 7 Hz), 7.11 (1H, m), 7.25 (1H, d, J = 8 Hz), 7.63 (1H, dt, J = 1 Hz, 8 Hz), 8.55 (1H, d, J = 4 Hz).

Методика 15
К раствору этил-(4E)-5-(2-пиридил)-4-пентеноата (1,84 г) в этаноле (15 мл) добавляют катализатор - 10% палладия на угле (145 мг), и полученную смесь перемешивают 3 часа в атмосфере водорода (4 атм), после чего фильтруют через подушечку из целита. После удаления растворителя в вакууме получают этил-5-(2-пиридил)пентаноат (1,84 г).Method 15
To a solution of ethyl (4E) -5- (2-pyridyl) -4-pentenoate (1.84 g) in ethanol (15 ml) was added a catalyst - 10% palladium-carbon (145 mg), and the resulting mixture was stirred for 3 hours in a hydrogen atmosphere (4 atm), after which it is filtered through a pad of celite. After removal of the solvent in vacuo, ethyl 5- (2-pyridyl) pentanoate (1.84 g) was obtained.

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J = 7 Гц), 1,6-1,9 (4H, м), 2,34 (2H, т, J = 7 Гц), 2,82 (2Н, т, J = 7 Гц), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 7,05-7,2 (2H, м), 7,62 (1H, дт, J = 1 Гц, 8 Гц), 8,52 (1H, д, J = 4 Гц).NMR (CDCl ₃ , δ): 1.23 (3H, t, J = 7 Hz), 1.6-1.9 (4H, m), 2.34 (2H, t, J = 7 Hz), 2 82 (2H, t, J = 7 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7 Hz), 7.05-7.2 (2H, m), 7.62 (1H, dt, J = 1 Hz, 8 Hz), 8.52 (1H, d, J = 4 Hz).

Методика 16
К раствору этил-5-(2-пиридил)пентаноата (1,07 г) в ацетоне (5 мл) добавляют бромацетон (0,51 мл), и полученную смесь кипятят с обратным холодильником 2 часа. После удаления растворителя остаток растворяют в водном растворе бикарбоната натрия (1 г бикарбоната натрия/20 мл воды) и 30 минут кипятят с обратным холодильником. Смесь экстрагируют этилацетатом. Соединенные органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, упаривают в вакууме и хроматографируют на силикагеле (дихлорметан), получая этил-4-(2-метилиндолизин-1-ил)бутират (778 мг).Method 16
To a solution of ethyl 5- (2-pyridyl) pentanoate (1.07 g) in acetone (5 ml), bromoacetone (0.51 ml) was added, and the resulting mixture was refluxed for 2 hours. After removing the solvent, the residue was dissolved in an aqueous solution of sodium bicarbonate (1 g of sodium bicarbonate / 20 ml of water) and refluxed for 30 minutes. The mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over sodium sulfate, evaporated in vacuo and chromatographed on silica gel (dichloromethane) to give ethyl 4- (2-methylindolisin-1-yl) butyrate (778 mg).

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J = 7 Гц), 1,91 (2H, м), 2,23 (3H, с), 2,32 (2H, т, J = 7 Гц), 2,74 (2H, т, J = 7 Гц), 4,11 (2H, к, J = 7 Гц), 6,32 (1H, дт, J = 1 Гц, 7 Гц), 6,53 (1H, м), 7,08 (1H, с), 7,21 (1H, д, J = 9 Гц), 7,76 (1H, дт, J = 7 Гц, 1 Гц).NMR (CDCl ₃ , δ): 1.24 (3H, t, J = 7 Hz), 1.91 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.32 (2H, t, J = 7 Hz), 2.74 (2H, t, J = 7 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7 Hz), 6.32 (1H, dt, J = 1 Hz, 7 Hz), 6 53 (1H, m), 7.08 (1H, s), 7.21 (1H, d, J = 9 Hz), 7.76 (1H, dt, J = 7 Hz, 1 Hz).

Методика 17
Нижеследующее соединение было получено по Методике 1.Method 17
The following compound was obtained according to Method 1.

Этил-4-(2-метилиндолизин-3-ил)-4-оксобутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 1,28 (3H, т, J = 7 Гц), 2,65 (3H, с), 2,79 (2H, т, J = 7 Гц), 3,19 (2H, т, J = 7 Гц), 4,18 (2H, к, J = 7 Гц), 6,34 (1H, с), 6,78 (1H, дт, J = 1 Гц, 7 Гц), 7,10 (1H, м), 7,40 (1H, д, J = 8 Гц), 9,98 (1H, д, J = 7 Гц).Ethyl 4- (2-methylindolisin-3-yl) -4-oxobutyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 1.28 (3H, t, J = 7 Hz), 2.65 (3H, s), 2.79 (2H, t, J = 7 Hz), 3.19 (2H , t, J = 7 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7 Hz), 6.34 (1H, s), 6.78 (1H, dt, J = 1 Hz, 7 Hz), 7 10 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 8 Hz), 9.98 (1H, d, J = 7 Hz).

Методика 18
Нижеследующее соединение было получено по методике 2.Method 18
The following compound was obtained according to method 2.

Этил-4-(2-метилиндолизин-3-ил)бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J = 7 Гц), 1,90 (2H, м), 2,28 (3H, с), 2,35 (2H, д, J = 7 Гц), 2,91 (2H, д, J = 7 Гц), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 6,25 (1H, м), 6,47 (1H, м), 6,60 (1H, м), 7,28 (1H, д, J = 8 Гц), 7,79 (1H, м).Ethyl 4- (2-methylindolisin-3-yl) butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 1.24 (3H, t, J = 7 Hz), 1.90 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.35 (2H, d, J = 7 Hz), 2.91 (2H, d, J = 7 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7 Hz), 6.25 (1H, m), 6.47 (1H, m), 6.60 (1H, m), 7.28 (1H, d, J = 8 Hz), 7.79 (1H, m).

Методика 19
Нижеследующие соединения были получены по методике 4.Method 19
The following compounds were obtained according to method 4.

(1) Этил-4-[2-метил-3-(4-нитробензоил)индолизин-1-ил]бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J = 7 Гц), 1,79 (3H, с), 1,86 (2H, м), 2,34 (2H, т, J = 7 Гц), 2,72 (2H, т, J = 7 Гц), 4,11 (2H, к, J = 7 Гц), 6,92 (1H, дт, J = 1 Гц, 7 Гц), 7,24 (1H, м), 7,52 (1H, д, J = 9 Гц), 7,74 (2H, д, J = 9 Гц), 8,34 (2H, д, J = 9 Гц), 9,87 (1H, д, J = 8 Гц).(1) Ethyl 4- [2-methyl-3- (4-nitrobenzoyl) indolysin-1-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 1.23 (3H, t, J = 7 Hz), 1.79 (3H, s), 1.86 (2H, m), 2.34 (2H, t, J = 7 Hz), 2.72 (2H, t, J = 7 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7 Hz), 6.92 (1H, dt, J = 1 Hz, 7 Hz), 7 24 (1H, m), 7.52 (1H, d, J = 9 Hz), 7.74 (2H, d, J = 9 Hz), 8.34 (2H, d, J = 9 Hz), 9.87 (1H, d, J = 8 Hz).

(2) Этил-4-[2-метил-3-(3-нитробензоил)индолизин-1-ил]бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J = 7 Гц), 1,84 (3H, с), 1,88 (2H, м), 2,35 (2H, т, J = 7 Гц), 2,73 (2H, м, J = 7 Гц), 4,13 (2H, к, J = 7 Гц), 6,90 (1H, дт, J = 1 Гц, 7 Гц), 7,22 (1H, м), 7,52 (1H, д, J = 9 Гц), 7,68 (1H, т, J = 8 Гц), 7,93 (1H, м), 8,37 (1H, м), 8,46 (1H, м), 9,83 (1H, д, J = 7 Гц).(2) Ethyl 4- [2-methyl-3- (3-nitrobenzoyl) indolysin-1-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 1.24 (3H, t, J = 7 Hz), 1.84 (3H, s), 1.88 (2H, m), 2.35 (2H, t, J = 7 Hz), 2.73 (2H, m, J = 7 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7 Hz), 6.90 (1H, dt, J = 1 Hz, 7 Hz), 7 , 22 (1H, m), 7.52 (1H, d, J = 9 Hz), 7.68 (1H, t, J = 8 Hz), 7.93 (1H, m), 8.37 (1H , m), 8.46 (1H, m), 9.83 (1H, d, J = 7 Hz).

(3) Этил-4-[2-метил-1-(4-нитробензоил)индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 1,27 (3H, д, J = 7 Гц), 1,91 (2H, м), 2,19 (3H, с), 2,41 (2H, д, J = 7 Гц), 2,93 (2H, д, J = 7 Гц), 4,15 (2H, к, J = 7 Гц), 6,84 (1H, дт, J = 1 Гц, 7 Гц), 7,02 (1H, м), 7,51 (1H, дт, J = 9 Гц, 1 Гц), 7,80 (2H, д, J = 8 Гц), 8,09 (1H, д, J = 7 Гц), 8,32 (2H, д, J = 8 Гц).(3) Ethyl 4- [2-methyl-1- (4-nitrobenzoyl) indolysin-3-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 1.27 (3H, d, J = 7 Hz), 1.91 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.41 (2H, d, J = 7 Hz), 2.93 (2H, d, J = 7 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7 Hz), 6.84 (1H, dt, J = 1 Hz, 7 Hz), 7 , 02 (1H, m), 7.51 (1H, dt, J = 9 Hz, 1 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 7 Hz), 8.32 (2H, d, J = 8 Hz).

(4) Этил-4-[2-метил-1-(3-нитробензоил)индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 1,26 (3H, т, J = 7 Гц), 1,92 (2H, м), 2,20 (3H, с), 2,42 (2H, т, J = 7 Гц), 2,94 (2H, т, J = 7 Гц), 4,17 (2H, к, J = 4 Гц), 6,84 (1H, дт, J = 1 Гц, 7 Гц), 7,02 (1H, м), 7,53 (1H, дт, J = 8 Гц, 1 Гц), 7,68 (1H, т, J = 8 Гц), 8,0-8,15 (2H, м), 8,38 (1H, м), 8,50 (1H, м).(4) Ethyl 4- [2-methyl-1- (3-nitrobenzoyl) indolysin-3-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 1.26 (3H, t, J = 7 Hz), 1.92 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.42 (2H, t, J = 7 Hz), 2.94 (2H, t, J = 7 Hz), 4.17 (2H, q, J = 4 Hz), 6.84 (1H, dt, J = 1 Hz, 7 Hz), 7 , 02 (1H, m), 7.53 (1H, dt, J = 8 Hz, 1 Hz), 7.68 (1H, t, J = 8 Hz), 8.0-8.15 (2H, m ), 8.38 (1H, m), 8.50 (1H, m).

Методика 20
Нижеследующие соединения были получены по методике 6.Method 20
The following compounds were obtained according to method 6.

(1) Этил-4-[3-(4-аминобензоил)-2-метилиндолизин-1-ил]бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J = 7 Гц), 1,88 (2H, м), 1,99 (3H, с), 2,34 (2H, т, J = 7 Гц), 2,73 (2H, т, J = 7 Гц), 4,11 (2H, к, J = 7 Гц), 6,64-6,75 (1H, м), 6,68 (2H, д, J = 8 Гц), 7,00 (1H, м), 7,42 (1H, дт, J = 9 Гц, 1 Гц), 7,53 (2H, д, J = 8 Гц), 9,88 (1H, д, J = 7 Гц).(1) Ethyl 4- [3- (4-aminobenzoyl) -2-methylindolisin-1-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 1.24 (3H, t, J = 7 Hz), 1.88 (2H, m), 1.99 (3H, s), 2.34 (2H, t, J = 7 Hz), 2.73 (2H, t, J = 7 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7 Hz), 6.64-6.75 (1H, m), 6.68 (2H , d, J = 8 Hz), 7.00 (1H, m), 7.42 (1H, dt, J = 9 Hz, 1 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8 Hz), 9 88 (1H, d, J = 7 Hz).

(2) Этил-4-[3-(4-аминобензоил)-2-метилиндолизин-1-ил]бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 1,22 (3H, т, J = 7 Гц), 1,75-1,95 (2H, м), 1,89 (3H, с), 2,32 (2H, т, J = 7 Гц), 2,72 (2H, т, J = 7 Гц), 4,11 (2H, к, J = 7 Гц), 6,78 (1H, дт, J = 1 Гц, 7 Гц), 6,85-7,3 (5H, м), 7,44 (1H, д, J = 9 Гц), 9,69 (1H, д, J = 7 Гц).(2) Ethyl 4- [3- (4-aminobenzoyl) -2-methylindolisin-1-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 1.22 (3H, t, J = 7 Hz), 1.75-1.95 (2H, m), 1.89 (3H, s), 2.32 (2H, t, J = 7 Hz), 2.72 (2H, t, J = 7 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7 Hz), 6.78 (1H, dt, J = 1 Hz, 7 Hz), 6.85-7.3 (5H, m), 7.44 (1H, d, J = 9 Hz), 9.69 (1H, d, J = 7 Hz).

(3) Этил-4-[1-(4-аминобензоил)-2-метилиндолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J = 7 Гц), 1,91 (2H, м), 2,29 (3H, с), 2,39 (2H, т, J = 7 Гц), 2,93 (2H, т, J = 7 Гц), 4,15 (2H, к, J = 7 Гц), 6,69 (1H, дт, J = 7 Гц), 6,7 - 6,9 (3H, м), 7,46 (1H, д, J = 9 Гц), 7,64 (2H, д, J = 8 Гц), 7,96 (1H, д, J = 7 Гц).(3) Ethyl 4- [1- (4-aminobenzoyl) -2-methylindolisin-3-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 1.25 (3H, t, J = 7 Hz), 1.91 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.39 (2H, t, J = 7 Hz), 2.93 (2H, t, J = 7 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7 Hz), 6.69 (1H, dt, J = 7 Hz), 6.7 - 6.9 (3H, m), 7.46 (1H, d, J = 9 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7 Hz) .

(4) Этил-4-[1-(3-аминобензоил)-2-метилиндолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 1,27 (3H, т, J = 7 Гц), 1,92 (2H, м), 2,28 (3H, с), 2,39 (2H, т, J = 7 Гц), 2,93 (2H, т, J = 7 Гц), 4,14 (2H, к, J = 7 Гц), 6,72 (1H, дт, J = 1 Гц, 7 Гц), 6,8 - 6,95 (2H, м), 7,0 - 7,1 (2Н, м), 7,21 (1H, т, J = 8 Гц), 7,46 (1H, дт, J = 8 Гц, 1 Гц), 7,99 (1H, д, J = 7 Гц).(4) Ethyl 4- [1- (3-aminobenzoyl) -2-methylindolisin-3-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 1.27 (3H, t, J = 7 Hz), 1.92 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.39 (2H, t, J = 7 Hz), 2.93 (2H, t, J = 7 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7 Hz), 6.72 (1H, dt, J = 1 Hz, 7 Hz), 6 8 - 6.95 (2H, m), 7.0 - 7.1 (2H, m), 7.21 (1H, t, J = 8 Hz), 7.46 (1H, dt, J = 8 Hz, 1 Hz), 7.99 (1H, d, J = 7 Hz).

Методика 21
К раствору 4-ацетоксибензойной кислоты (50 г) и оксалилхлорида (27 мл) в дихлорметане (500 мл) добавляют N,N-диметилформамид (0,5 мл). Полученную смесь перемешивают 2 часа при комнатной температуре. Выпаривают растворитель и растворяют остаток в н-гексане (200 мл). После фильтрования раствор упаривают, получая 4-ацетоксибензоилхлорид в виде желтого масла (55,1 г).Method 21
To a solution of 4-acetoxybenzoic acid (50 g) and oxalyl chloride (27 ml) in dichloromethane (500 ml) was added N, N-dimethylformamide (0.5 ml). The resulting mixture was stirred for 2 hours at room temperature. The solvent was evaporated and the residue was dissolved in n-hexane (200 ml). After filtration, the solution was evaporated, yielding 4-acetoxybenzoyl chloride as a yellow oil (55.1 g).

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,35 (3H, с), 7,27 (2H, д, J = 9 Гц), 8,16 (2H, д, J = 9 Гц).NMR (CDCl ₃ , δ): 2.35 (3H, s), 7.27 (2H, d, J = 9 Hz), 8.16 (2H, d, J = 9 Hz).

Методика 22
К суспензии хлористого алюминия (36,5 г) в дихлорметане (500 мл) добавляют 4-ацетоксибензоилхлорид (53,6 г). После перемешивания полученной смеси в течение 20 минут при комнатной температуре к ней добавляют раствор этил-4-(индолизин-3-ил)-бутирата (57,8 г) в дихлорметане (50 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и выпаривают растворитель. Остаток растворяют в этилацетате (500 мл) и промывают водой. К раствору добавляют N, N-диметиламинопропиламин (20 мл). Полученную смесь промывают разбавленной соляной кислотой, водой, бикарбонатом натрия (водным раствором) и водой. Раствор сушат над сульфатом магния, и в вакууме удаляют растворитель. Остаток промывают диизопропиловым эфиром, получая этил-4-[1-(4-ацетоксибензоил)индолизин-3-ил]-бутират в виде желтого порошка (36,5 г).Method 22
To a suspension of aluminum chloride (36.5 g) in dichloromethane (500 ml) was added 4-acetoxybenzoyl chloride (53.6 g). After stirring the resulting mixture for 20 minutes at room temperature, a solution of ethyl 4- (indolisin-3-yl) butyrate (57.8 g) in dichloromethane (50 ml) was added to it. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and the solvent was evaporated. The residue was dissolved in ethyl acetate (500 ml) and washed with water. N, N-dimethylaminopropylamine (20 ml) was added to the solution. The resulting mixture was washed with dilute hydrochloric acid, water, sodium bicarbonate (aqueous solution) and water. The solution was dried over magnesium sulfate, and the solvent was removed in vacuo. The residue was washed with diisopropyl ether to give ethyl 4- [1- (4-acetoxybenzoyl) indolisin-3-yl] butyrate as a yellow powder (36.5 g).

ЯМР (CDCl₃, δ): ): 1,25 (3H, т, J = 7 Гц), 2,0 - 2,2 (2H, м), 2,35 (3H, с), 2,43 (2H, т, J = 7 Гц), 2,90 (2H, т, J = 7 Гц), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 6,85 - 7,0 (2H, м), 7,15 - 7,3 (1H, м), 7,25 (2H, д, J = 8 Гц), 7,88 (2H, д, J = 8 Гц), 8,03 (1H, д, J = 7 Гц), 8,52 (1H, д, J = 9 Гц).NMR (CDCl ₃ , δ):): 1.25 (3H, t, J = 7 Hz), 2.0 - 2.2 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.43 ( 2H, t, J = 7 Hz), 2.90 (2H, t, J = 7 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7 Hz), 6.85 - 7.0 (2H, m) 7.15 - 7.3 (1H, m), 7.25 (2H, d, J = 8 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7 Hz), 8.52 (1H, d, J = 9 Hz).

Методика 23
К охлажденному льдом раствору этил-4-[1-(4-ацетоксибензоил)индолизин-3-ил] бутирата (36,1 г) в смеси этанола (200 мл) и тетрагидрофурана (200 мл) добавляют гидрид натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 4,38 г). Смесь перемешивают в течение 20 минут при 0^oC и упаривают. Оставшийся раствор выливают в смесь разбавленной соляной кислоты и льда и экстрагируют смесью хлороформа и метанола (10 : 1). Органический слой промывают водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток промывают этилацетатом и диэтиловым эфиром, получая этил-4-[1-(4-гидроксибензоил)индолизин-3-ил] бутират в виде желтого порошка (29,3 г).Method 23
To a ice-cooled solution of ethyl 4- [1- (4-acetoxybenzoyl) indolisin-3-yl] butyrate (36.1 g) in a mixture of ethanol (200 ml) and tetrahydrofuran (200 ml) was added sodium hydride (60% dispersion in mineral oil, 4.38 g). The mixture was stirred for 20 minutes at 0 ^° C. and evaporated. The remaining solution was poured into a mixture of dilute hydrochloric acid and ice and extracted with a mixture of chloroform and methanol (10: 1). The organic layer was washed with aqueous sodium bicarbonate and brine, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue was washed with ethyl acetate and diethyl ether to give ethyl 4- [1- (4-hydroxybenzoyl) indolisin-3-yl] butyrate as a yellow powder (29.3 g).

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J = 7 Гц), 2,0 - 2,2 (2H, м), 2,45 (2H, т, J = 7 Гц), 2,89 (2H, т, J = 7 Гц), 4,15 (2H, к, J = 7 Гц), 6,8 - 7,0 (4H, м), 7,18 (1H, т, J = 9 Гц), 7,78 (2H, д, J = 8,5 Гц), 8,00 (1H, д, J = 5,5 Гц), 8,50 (1H, д, J = 9 Гц).NMR (CDCl ₃ , δ): 1.25 (3H, t, J = 7 Hz), 2.0 - 2.2 (2H, m), 2.45 (2H, t, J = 7 Hz), 2 89 (2H, t, J = 7 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7 Hz), 6.8 - 7.0 (4H, m), 7.18 (1H, t, J = 9 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.00 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.50 (1H, d, J = 9 Hz).

Методика 24
К раствору (+)-B-хлордиизопинокамфеилборана (2,10 г) в тетрагидрофуране (4 мл) при 25^oC добавляют 4'-изобутилбутанофенон (1,2 г). Спустя 5 часов, удаляют растворитель и растворяют остаток в этиловом эфире (20 мл). К этой смеси добавляют диэтаноламин (1,4 мл) и перемешивают ее 2 часа. Твердые компоненты отфильтровывают и промывают этиловым эфиром. Соединенные фильтраты концентрируют, и остаток хроматографируют на силикагеле (элюент - гексан: хлористый метилен 1: 2), получая (R)-1-(4-изобутилфенил)бутан-1-ол (937 мг).Method 24
To a solution of (+) - B-chlorodiisopinocampheylborane (2.10 g) in tetrahydrofuran (4 ml), 4'-isobutylbutanophenone (1.2 g) was added at 25 ^° C. After 5 hours, the solvent was removed and the residue was dissolved in ethyl ether (20 ml). Diethanolamine (1.4 ml) was added to this mixture and it was stirred for 2 hours. The solid components are filtered off and washed with ethyl ether. The combined filtrates were concentrated and the residue was chromatographed on silica gel (eluent hexane: 1: 2 methylene chloride) to give (R) -1- (4-isobutylphenyl) butan-1-ol (937 mg).

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,89 (6H, д, J = 7 Гц), 0,92 (3H, т, J = 7 Гц), 1,2 - 1,5 (4H, м), 1,6 - 2,0 (3H, м), 2,47 (2H, д, J = 7 Гц), 4,63 (1H, т, J = 7 Гц), 7,11 (2H, д, J = 8 Гц), 7,25 (2H, д, J = 8 Гц).NMR (CDCl ₃ , δ): 0.89 (6H, d, J = 7 Hz), 0.92 (3H, t, J = 7 Hz), 1.2 - 1.5 (4H, m), 1 6 - 2.0 (3H, m), 2.47 (2H, d, J = 7 Hz), 4.63 (1H, t, J = 7 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8 Hz).

Методика 25
Нижеследующее соединение было получено по методике 24 обработкой 4'-изобутилбутанофенона(-)-B-хлордиизопинокамфеилбораном.Method 25
The following compound was prepared according to procedure 24 by treating 4′-isobutylbutanophenone (-) - B-chlorodiisopinocampheylborane.

(S)-1-(4-изобутилфенил)бутан-1-ол
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,85 - 1,0 (9H, м), 1,15 - 1,95 (5H, м), 2,47 (2H, д, J = 7 Гц), 4,66 (1H, т, J = 7 Гц), 7,12 (2H, д, J = 8 Гц), 7,25 (2H, д, J = 8 Гц).(S) -1- (4-isobutylphenyl) butan-1-ol
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.85 - 1.0 (9H, m), 1.15 - 1.95 (5H, m), 2.47 (2H, d, J = 7 Hz), 4, 66 (1H, t, J = 7 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8 Hz).

Методика 26
К раствору хлортриметилсилана (16,3 г) и триэтиламина (30,3 г) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляют 4'-изобутилацетофенон (22,0 г). Сразу же отфильтровывают твердый желтый продукт, и фильтрат кипятят с обратным холодильником в течение 20 часов. Смесь охлаждают, разбавляют гексаном и промывают холодным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток перегоняют при пониженном давлении, получая 4-изобутил- -α- триметилсилилоксистирол (9,0 г) в виде масла.Method 26
To a solution of chlorotrimethylsilane (16.3 g) and triethylamine (30.3 g) in N, N-dimethylformamide (50 ml) was added 4'-isobutylacetophenone (22.0 g). The yellow solid was filtered off immediately and the filtrate was refluxed for 20 hours. The mixture was cooled, diluted with hexane and washed with a cold aqueous solution of sodium bicarbonate. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was distilled under reduced pressure to obtain 4-isobutyl-α-trimethylsilyloxy-styrene (9.0 g) as an oil.

ЯМР (CDCl₃, δ 0,16 (9H, с), 1,65 - 1,85 (1H, м), 2,35 (2H, д, J = 7 Гц), 4,27 (1H, д, J = 1,5 Гц), 4,76 (1H, д, J = 1,5 Гц), 6,98 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,38 (2H, д, J = 8,5 Гц).NMR (CDCl ₃ , δ 0.16 (9H, s), 1.65 - 1.85 (1H, m), 2.35 (2H, d, J = 7 Hz), 4.27 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.76 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.5 Hz).

Методика 27
Иодозилбензол (2,18 г) растворяют в этаноле (45 мл), и к полученному раствору добавляют эфират трехфтористого бора (2,55 г). Смесь перемешивают при -70^oC и добавляют к ней 4-изобутил- -α-/ триметилсилилоксистирол (2,24 г). Эту смесь перемешивают при -70^oC в течение 30 минут, после чего дают температуре медленно подняться до комнатной. Выпаривают этанол и добавляют воду. Нейтрализуют смесь водным раствором бикарбоната натрия. Экстрагируют смесь дихлорметаном, сушат органическую фазу над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью гексан-этилацетат (94: 6); получают 4'-изобутил-2-этоксиацетофенон (1,90 г) в виде масла.Method 27
Iodosylbenzene (2.18 g) was dissolved in ethanol (45 ml), and boron trifluoride etherate (2.55 g) was added to the resulting solution. The mixture was stirred at -70 ^° C. and 4-isobutyl-α- / trimethylsilyloxy-styrene (2.24 g) was added thereto. This mixture was stirred at -70 ^° C for 30 minutes, after which it was allowed to slowly rise to room temperature. Ethanol was evaporated and water was added. The mixture is neutralized with an aqueous solution of sodium bicarbonate. The mixture is extracted with dichloromethane, the organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was chromatographed on silica gel, eluting with hexane-ethyl acetate (94: 6); 4'-isobutyl-2-ethoxyacetophenone (1.90 g) is obtained as an oil.

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,91 (6H, д, J = 7 Гц), 1,30 (3H, т, J = 7 Гц), 1,80 - 2,0 (1H, м), 2,53 (2H, д, J = 7 Гц), 3,65 (2H, к, J = 7 Гц), 4,74 (2H, с), 7,24 (2H, д, J = 8 Гц), 7,78 (2H, д, J = 8 Гц).NMR (CDCl ₃ , δ): 0.91 (6H, d, J = 7 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7 Hz), 1.80 - 2.0 (1H, m), 2 53 (2H, d, J = 7 Hz), 3.65 (2H, q, J = 7 Hz), 4.74 (2H, s), 7.24 (2H, d, J = 8 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8 Hz).

Методика 28
Нижеследующее соединение было получено по методике 24 обработкой 4'-изобутил-2-этоксиацетофенона (-)-B-хлордиизопинокамфеилбораном.Method 28
The following compound was prepared according to procedure 24 by treating 4'-isobutyl-2-ethoxyacetophenone (-) - B-chlorodiisopinocampheylborane.

(R)-1-(4-изобутилфенил)-2-этоксиэтанол
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,89 (6H, д, J = 7 Гц), 1,25 (3H, т, J = 7 Гц), 1,75 - 1,95 (1H, м), 2,47 (2H, д, J = 7 Гц), 3,35 - 3,7 (4H, м), 4,87 (1H, дд, J = 5,5 Гц, 6,5 Гц), 7,13 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,29 (2H, д, J = 8,5 Гц).(R) -1- (4-isobutylphenyl) -2-ethoxyethanol
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.89 (6H, d, J = 7 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7 Hz), 1.75 - 1.95 (1H, m), 2 47 (2H, d, J = 7 Hz), 3.35 - 3.7 (4H, m), 4.87 (1H, dd, J = 5.5 Hz, 6.5 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.5 Hz).

Методика 29
Нижеследующее соединение было получено по методике 24 обработкой 4'-изобутил-2-этоксиацетофенона (+)-B-хлордиизопинокамфеилбораном.Method 29
The following compound was prepared according to procedure 24 by treating 4'-isobutyl-2-ethoxyacetophenone (+) - B-chlorodiisopinocampheylborane.

(S)-1-(4-изобутилфенил)-2-этоксиэтанол
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,89 (6H, д, J = 7 Гц), 1,25 (3H, т, J = 7 Гц), 1,75 - 1,95 (1H, м), 2,47 (2H, д, J = 7 Гц), 2,79 (1H, с), 3,35 - 3,7 (4H, м), 4,87 (1H, дд, J = 5,5 Гц, 6,5 Гц), 7,13 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,29 (2H, д, J = 8,5 Гц).(S) -1- (4-isobutylphenyl) -2-ethoxyethanol
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.89 (6H, d, J = 7 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7 Hz), 1.75 - 1.95 (1H, m), 2 47 (2H, d, J = 7 Hz), 2.79 (1H, s), 3.35 - 3.7 (4H, m), 4.87 (1H, dd, J = 5.5 Hz, 6.5 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.5 Hz).

Методика 30
Нижеследующие соединения было получены по методике, описанной в примере 1.Method 30
The following compounds were obtained according to the procedure described in example 1.

(1) Этил-4-[1-[3-(бензилоксикарбонилметиламино)бензоил]индолизин- 3-ил] бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 1,23 (3H, т, J = 7 Гц), 2,05 (2H, м), 2,42 (2H, т, J = 7 Гц), 2,86 (2H, т, J = 7 Гц), 4,07 (2H, с), 4,11 (2H, к, J = 7 Гц), 5,21 (2H, с), 6,8 - 7,0 (3H, м), 7,1 - 7,4 (9H, м), 8,01 (1H, д, J = 8 Гц), 8,48 (1H, д, J = 9 Гц).(1) Ethyl 4- [1- [3- (benzyloxycarbonylmethylamino) benzoyl] indolysin-3-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 1.23 (3H, t, J = 7 Hz), 2.05 (2H, m), 2.42 (2H, t, J = 7 Hz), 2.86 (2H , t, J = 7 Hz), 4.07 (2H, s), 4.11 (2H, q, J = 7 Hz), 5.21 (2H, s), 6.8 - 7.0 (3H , m), 7.1 - 7.4 (9H, m), 8.01 (1H, d, J = 8 Hz), 8.48 (1H, d, J = 9 Hz).

(2) Этил-4-[1-[3-[1-(бензилоксикарбонилэтил)амино)бензоил] -индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (3H, т, J = 7 Гц), 1,52 (3H, д, J = 7 Гц), 2,05 (2H, м), 2,42 (2H, т, J = 7 Гц), 2,85 (2H, т, J = 7 Гц), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 4,27 (1H, к, J = 7 Гц), 5,16 (2H, с), 6,7-7,0 (3H, м), 7,1-7,4 (9H, м), 8,00 (1H, д, J = 7 Гц), 8,48 (1H, д, J = 9 Гц).(2) Ethyl 4- [1- [3- [1- (benzyloxycarbonylethyl) amino) benzoyl] indolysin-3-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 1.24 (3H, t, J = 7 Hz), 1.52 (3H, d, J = 7 Hz), 2.05 (2H, m), 2.42 (2H , t, J = 7 Hz), 2.85 (2H, t, J = 7 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7 Hz), 4.27 (1H, k, J = 7 Hz) 5.16 (2H, s), 6.7-7.0 (3H, m), 7.1-7.4 (9H, m), 8.00 (1H, d, J = 7 Hz), 8.48 (1H, d, J = 9 Hz).

Методика 31
К раствору этил-4-[1-[3-(1-бензилоксикарбонилэтил)амино]бензоил] индолизин-3-ил] бутирата (0,20 г) в этаноле (10 мл) добавляют катализатор - 10% палладия на угле (0,1 г). Полученную смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 часов. После удаления катализатора и выпаривания растворителя получают этил-4-[1-[3-(1-карбоксиэтиламино)бензоил] индолизин-3-ил]бутират (0,15 г) в виде желтого порошка.Method 31
To a solution of ethyl 4- [1- [3- (1-benzyloxycarbonylethyl) amino] benzoyl] indolisin-3-yl] butyrate (0.20 g) in ethanol (10 ml) was added a catalyst - 10% palladium on carbon (0 , 1 g). The resulting mixture was stirred in a hydrogen atmosphere at room temperature for 2 hours. After removing the catalyst and evaporating the solvent, ethyl 4- [1- [3- (1-carboxyethylamino) benzoyl] indolysin-3-yl] butyrate (0.15 g) was obtained as a yellow powder.

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,25 (3H, т, J = 7 Гц), 1,57 (3H, д, J = 7 Гц), 2,0-2,3 (2H, м), 2,50 (2H, т, J = 7 Гц), 2,83 (2H, т, J = 7 Гц), 4,16 (3H, к, J = 7 Гц), 6,8-7,0 (3H, м), 7,1-7,4 (4H, м), 7,96 (1H, д, J = 7 Гц), 8,55 (1H, д, J = 9 Гц).NMR (CDCl ₃ , δ): 1.25 (3H, t, J = 7 Hz), 1.57 (3H, d, J = 7 Hz), 2.0-2.3 (2H, m), 2 50 (2H, t, J = 7 Hz), 2.83 (2H, t, J = 7 Hz), 4.16 (3H, q, J = 7 Hz), 6.8-7.0 (3H , m), 7.1-7.4 (4H, m), 7.96 (1H, d, J = 7 Hz), 8.55 (1H, d, J = 9 Hz).

Методика 32
Нижеследующее соединение было получено по методике 31.Method 32
The following compound was obtained according to the method 31.

Этил-4-[1-(3-карбоксиметиламинобензоил)индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 1,28 (3H, т, J = 7 Гц), 2,15 (2H, м), 2,50 (2H, т, J = 7 Гц), 2,83 (2H, т, J = 7 Гц), 4,00 (2H, с), 4,17 (2H, к, J = 7 Гц), 6,8-7,1 (3H, м), 7,2-7,4 (4H, м), 7,96 (1H, д, J = 7 Гц), 8,55 (1H, д, J = 9 Гц).Ethyl 4- [1- (3-carboxymethylaminobenzoyl) indolysin-3-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 1.28 (3H, t, J = 7 Hz), 2.15 (2H, m), 2.50 (2H, t, J = 7 Hz), 2.83 (2H , t, J = 7 Hz), 4.00 (2H, s), 4.17 (2H, q, J = 7 Hz), 6.8-7.1 (3H, m), 7.2-7 4 (4H, m), 7.96 (1H, d, J = 7 Hz), 8.55 (1H, d, J = 9 Hz).

Методика 33
К смеси (циклопропилметил)бензола (1,32 г) и дихлорметилметилового эфира (1,25 мл) в дихлорметане (20 мл) при 0^oC в атмосфере азота добавляют 1,0 М раствор хлорида титана (IV) в дихлорметане (15 мл). Смесь перемешивают при 0^oC в течение 10 минут, после чего выливают в ледяную воду. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке, элюируя смесью гексана и этилацетата (9:1); получают 4-(циклопропилметил)бензальдегид (580 мг) в виде масла.Method 33
To a mixture of (cyclopropylmethyl) benzene (1.32 g) and dichloromethyl methyl ether (1.25 ml) in dichloromethane (20 ml) at 0 ^° C. under a nitrogen atmosphere is added a 1.0 M solution of titanium (IV) chloride in dichloromethane (15 ml ) The mixture was stirred at 0 ^° C. for 10 minutes, after which it was poured into ice water. The organic layer was separated, washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was chromatographed on a silica gel column, eluting with a mixture of hexane and ethyl acetate (9: 1); 4- (cyclopropylmethyl) benzaldehyde (580 mg) is obtained in the form of an oil.

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,5-0,65 (2H, м), 0,9-1,2 (1H, м), 2,63 (2H, д, J = 7 Гц), 7,43 (2H, д, J = 8,5 Гц), 7,82 (2H, д, J = 8,5 Гц), 9,99 (1H, с).NMR (CDCl ₃ , δ): 0.5-0.65 (2H, m), 0.9-1.2 (1H, m), 2.63 (2H, d, J = 7 Hz), 7, 43 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 9.99 (1H, s).

Методика 34
К раствору аллилмагнийбромида (1,0 М раствор в диэтиловом эфире, 3 мл) в диэтиловом эфире (5 мл) по каплям при 0^oC добавляют 4-(циклопропилметил)бензальдегид (240 мг) в диэтиловом эфире (2 мл). Спустя 15 минут, реакционную смесь "гасят" добавлением водного раствора хлорида аммония и образовавшуюся смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке, элюируя смесью гексана и этилацетата (85:15); получают 1-[4-(цикло-пропилметил)фенил]-3-бутен-1-ол (229 мг) в виде масла.Method 34
To a solution of allyl magnesium bromide (1.0 M solution in diethyl ether, 3 ml) in diethyl ether (5 ml), 4- (cyclopropylmethyl) benzaldehyde (240 mg) in diethyl ether (2 ml) was added dropwise at 0 ^° C. After 15 minutes, the reaction was quenched by the addition of an aqueous solution of ammonium chloride, and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was chromatographed on a silica gel column, eluting with a mixture of hexane and ethyl acetate (85:15); 1- [4- (cyclo-propylmethyl) phenyl] -3-buten-1-ol (229 mg) is obtained in the form of an oil.

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,45-0,6 (2H, м), 0,85-1,2 (1H, м), 2,55 (2H, д, J = 6,5 Гц), 4,72 (1H, т, J = 6,5 Гц), 5,1-5,25 (2H, м), 5,7-5,95 (1H, м), 7,15-7,35 (4H, м).NMR (CDCl ₃ , δ): 0.45-0.6 (2H, m), 0.85-1.2 (1H, m), 2.55 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.72 (1H, t, J = 6.5 Hz), 5.1-5.25 (2H, m), 5.7-5.95 (1H, m), 7.15-7.35 ( 4H, m).

Методика 35
Нижеследующее соединение было получено по методике 34.Method 35
The following compound was obtained according to the method 34.

1-(4-изобутилфенил)-3-бутен-1-ол
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,89 (6H, д, J = 7 Гц), 1,85 (1H, м), 2,47 (2H, д, J = 7 Гц), 2,52 (2H, м), 4,72 (1H, м), 5,1-5,25 (2H, м), 5,83 (1H, м), 7,13 (2H, д, J = 8 Гц), 7,27 (2H, д, J = 8 Гц).1- (4-isobutylphenyl) -3-buten-1-ol
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.89 (6H, d, J = 7 Hz), 1.85 (1H, m), 2.47 (2H, d, J = 7 Hz), 2.52 (2H , m), 4.72 (1H, m), 5.1-5.25 (2H, m), 5.83 (1H, m), 7.13 (2H, d, J = 8 Hz), 7 , 27 (2H, d, J = 8 Hz).

Методика 36
К раствору пиридина (1,98 мл) в дихлорметане (15 мл) при перемешивании при 0^oC добавляют оксид хрома (VI) (1,23 г). Спустя 30 минут, добавляют 1-(4-изобутилфенил)-3-бутен-1-ол (525 мг) в дихлорметане (2 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 20 минут. Реакционную смесь фильтруют через Florisil и промывают эфиром. Фильтрат концентрируют в вакууме и хроматографируют на силикагеле (гексан:дихлорметан 1:1); получают 1-(4-изобутилфенил)-3-бутен-1-он (424 мг).Method 36
To a solution of pyridine (1.98 ml) in dichloromethane (15 ml), chromium (VI) oxide (1.23 g) was added with stirring at 0 ^° C. After 30 minutes, 1- (4-isobutylphenyl) -3-buten-1-ol (525 mg) in dichloromethane (2 ml) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. The reaction mixture was filtered through Florisil and washed with ether. The filtrate was concentrated in vacuo and chromatographed on silica gel (hexane: dichloromethane 1: 1); 1- (4-isobutylphenyl) -3-buten-1-one (424 mg) is obtained.

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,92 (6H, д, J = 7 Гц), 1,90 (1H, м), 2,53 (2H, д, J = 7 Гц), 3,75 (2H, дт, J = 7,1 Гц), 5,18 (1H, м), 5,25 (1H, м), 6,10 (1H, м), 7,23 (2H, д, J = 8 Гц), 7,89 (2H, д, J = 8 Гц).NMR (CDCl ₃ , δ): 0.92 (6H, d, J = 7 Hz), 1.90 (1H, m), 2.53 (2H, d, J = 7 Hz), 3.75 (2H , dt, J = 7.1 Hz), 5.18 (1H, m), 5.25 (1H, m), 6.10 (1H, m), 7.23 (2H, d, J = 8 Hz ), 7.89 (2H, d, J = 8 Hz).

Методика 37
Смесь 2-гидрокси-4-метилбензойной кислоты (7,61 г), иодометана 15,6 мл) и карбоната калия (17,3 г) в N,N-диметилформамиде (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь фильтруют и выливают фильтрат в смесь этилацетата и воды. Органический слой отделяют, промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке, элюируя смесью н-гексана и этилацетата (4:1); получают метил-2-метокси-4-метилбензоат (7,99 г) в виде масла.Method 37
A mixture of 2-hydroxy-4-methylbenzoic acid (7.61 g), iodomethane 15.6 ml) and potassium carbonate (17.3 g) in N, N-dimethylformamide (100 ml) was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was poured into a mixture of ethyl acetate and water. The organic layer was separated, washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was chromatographed on a silica gel column, eluting with a mixture of n-hexane and ethyl acetate (4: 1); methyl 2-methoxy-4-methylbenzoate (7.99 g) was obtained as an oil.

ЯМР (CDCl₃, δ): 2,39 (3H, с), 3,88 (3H, с), 3,90 (3H, с), 6,75-6,85 (2H, м), 7,73 (1H, д, J = 8,5 Гц).NMR (CDCl ₃ , δ): 2.39 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.75-6.85 (2H, m), 7, 73 (1H, d, J = 8.5 Hz).

Методика 38
Нижеследующее соединение было получено по методике 37.Method 38
The following compound was obtained according to the method 37.

Метил-3-метокси-4-метилбензоат
ЯМР (CDCl₃, δ): 2,27 (3H, с), 3,88 (3H, с), 3,91 (3H, с), 7,18 (1H, д, J = 8 Гц), 7,45-7,6 (2H, м).Methyl 3-methoxy-4-methylbenzoate
NMR (CDCl ₃ , δ): 2.27 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.91 (3H, s), 7.18 (1H, d, J = 8 Hz), 7 45-7.6 (2H, m).

Методика 39
Смесь метил-2-метокси-4-метилбензоата (6,95 г), N-бромсукцинимида (8,24 г) и каталитическое количество перекиси бензоила (20 мг) в четыреххлористом углероде (100 мл) 2 часа кипятят с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат концентрируют, остаток хроматографируют на силикагелевой колонке, элюируя смесью н-гексана и этилацетета (85:15); получают метил-4-бромметил-2-метоксибензоат (2,92 г) в виде масла.Method 39
A mixture of methyl 2-methoxy-4-methylbenzoate (6.95 g), N-bromosuccinimide (8.24 g) and a catalytic amount of benzoyl peroxide (20 mg) in carbon tetrachloride (100 ml) was refluxed for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered. The filtrate was concentrated, the residue was chromatographed on a silica gel column, eluting with a mixture of n-hexane and ethyl acetate (85:15); methyl 4-bromomethyl-2-methoxybenzoate (2.92 g) is obtained as an oil.

ЯМР (CDCl₃, δ): 3,89 (3H, с), 3,93 (3H, с), 4,47 (2H, с), 6,95-7,05 (2H, м), 7,77 (1H, д, J = 8,5 Гц).NMR (CDCl ₃ , δ): 3.89 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.47 (2H, s), 6.95-7.05 (2H, m), 7, 77 (1H, d, J = 8.5 Hz).

Методика 40
Нижеследующее соединение было получено по методике 39.Method 40
The following compound was obtained according to the method 39.

Метил-4-бромметил-3-метоксибензоат
ЯМР (CDCl₃, δ): 3,93 (3H, с), 3,97 (3H, с), 4,56 (2H, с), 7,40 (1H, д, J = 8 Гц), 7,5-7,65 (2H, м).Methyl 4-bromomethyl-3-methoxybenzoate
NMR (CDCl ₃ , δ): 3.93 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.56 (2H, s), 7.40 (1H, d, J = 8 Hz), 7 5-7.65 (2H, m).

Методика 41
Смесь метил-4-бромметил-3-метоксибензоата (1,55 г) и триэтилфосфита (1,54 мл) нагревают в атмосфере азота при 50^oC в течение 30 минут. Затем температуру повышают до 200^oC в течение 2 часов. После этого ярко-желтую жидкость охлаждают и хроматографируют на силикагелевой колонке, элюируя этилацетатом; получают диэтил-(3-метокси-4-метоксикарбонилбензил)-фосфонат (1,28 г) в виде масла.Method 41
A mixture of methyl 4-bromomethyl-3-methoxybenzoate (1.55 g) and triethyl phosphite (1.54 ml) was heated under nitrogen at 50 ^° C. for 30 minutes. Then the temperature is raised to 200 ^o C for 2 hours. After that, the bright yellow liquid is cooled and chromatographed on a silica gel column, eluting with ethyl acetate; diethyl (3-methoxy-4-methoxycarbonylbenzyl) phosphonate (1.28 g) is obtained as an oil.

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,2-1,4 (6H, м), 3,18 (2H, д, J = 22 Гц), 3,88 (3H, с), 3,92 (3H, с), 3,95-4,2 (4H, м), 6,85-7,0 (2H, м), 7,77 (1H, д, J = 8 Гц).NMR (CDCl ₃ , δ): 1.2-1.4 (6H, m), 3.18 (2H, d, J = 22 Hz), 3.88 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.95-4.2 (4H, m), 6.85-7.0 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 8 Hz).

Методика 42
Нижеследующее соединение получают по методике 41.Method 42
The following compound was prepared according to method 41.

Диэтил-(2-метокси-4-метоксикарбонилбензил)фосфонат
ЯМР (CDCl₃, δ): 1,24 (6H, т, J = 7 Гц), 3,29 (2H, д, J = 22 Гц), 3,89 (3H, с), 3,91 (3H, с), 3,95-4,1 (4H, м), 7,38 (1H, дд, J = 8 Гц), 7,5-7,65 (2H, м).Diethyl (2-methoxy-4-methoxycarbonylbenzyl) phosphonate
NMR (CDCl ₃ , δ): 1.24 (6H, t, J = 7 Hz), 3.29 (2H, d, J = 22 Hz), 3.89 (3H, s), 3.91 (3H , s), 3.95-4.1 (4H, m), 7.38 (1H, dd, J = 8 Hz), 7.5-7.65 (2H, m).

Методика 43
К смеси диэтил-(3-метокси-4-метоксикарбонилбензил)фосфоната (1,28 г) и ацетона (1,5 мл) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляют 60%-ную дисперсию гидрида натрия в масле (162 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов, после чего выливают в охлажденную льдом 10%-ную лимонную кислоту. Полученную смесь экстрагируют эфиром, органический слой промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке, элюируя смесью н-гексана и этилацетата (85:15); получают метил-2-метокси-4-(2-метил-1-пропенил)бензоат (184 мг) в виде масла.Method 43
To a mixture of diethyl (3-methoxy-4-methoxycarbonylbenzyl) phosphonate (1.28 g) and acetone (1.5 ml) in N, N-dimethylformamide (5 ml) was added a 60% dispersion of sodium hydride in oil (162 mg). The reaction mixture was stirred at room temperature for 14 hours, after which it was poured into ice-cold 10% citric acid. The resulting mixture was extracted with ether, the organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was chromatographed on a silica gel column, eluting with a mixture of n-hexane and ethyl acetate (85:15); methyl 2-methoxy-4- (2-methyl-1-propenyl) benzoate (184 mg) is obtained as an oil.

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,89 (3H, д, J = 1,5 Гц), 1,93 (3H, д, J = 1,5 Гц), 3,89 (3H, с), 3,91 (3H, с), 6,27 (1H, с), 6,8-6,9 (2H, м), 7,78 (1H, д, J = 8 Гц).NMR (CDCl ₃ , δ): 1.89 (3H, d, J = 1.5 Hz), 1.93 (3H, d, J = 1.5 Hz), 3.89 (3H, s), 3 91 (3H, s), 6.27 (1H, s), 6.8-6.9 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 8 Hz).

Методика 44
Нижеследующее соединение было получено по методике 43.Method 44
The following compound was obtained according to the method 43.

Метил-3-метокси-4-(2-метил-1-пропенил)бензоат
ЯМР (CDCl₃, δ): 1,83 (3H, д, J = 1,5 Гц), 1,97 (3H, д, J = 1,5 Гц), 3,89 (3H, с), 3,92 (3H, с), 6,33 (1H, с), 7,25 (1H, д, J = 8 Гц), 7,52 (1H, д, J = 1,5 Гц), 7,62 (1H, дд, J = 8 Гц, 1,5 Гц).Methyl 3-methoxy-4- (2-methyl-1-propenyl) benzoate
NMR (CDCl ₃ , δ): 1.83 (3H, d, J = 1.5 Hz), 1.97 (3H, d, J = 1.5 Hz), 3.89 (3H, s), 3 92 (3H, s), 6.33 (1H, s), 7.25 (1H, d, J = 8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8 Hz, 1.5 Hz).

Методика 45
К раствору метил-2-метокси-4-(2-метил-1-пропенил)бензоата (178 мг) в метаноле (3 мл) и 1,4-диоксане (3 мл) добавляют 1 N водный раствор гидроокиси натрия (2 мл). Смесь перемешивают 3 часа при 50^oC, после чего выливают в смесь этилацетата и 0,5 N соляной кислоты. Органический слой отделяют, промывают водой и рассолом и сушат над сульфатом магния. Выпаривание растворителя дает 2-метокси-4-(2-метил-1-пропенил)бензойную кислоту (142 мг) в виде твердого вещества.Method 45
To a solution of methyl 2-methoxy-4- (2-methyl-1-propenyl) benzoate (178 mg) in methanol (3 ml) and 1,4-dioxane (3 ml) was added 1 N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml ) The mixture was stirred for 3 hours at 50 ^° C., after which it was poured into a mixture of ethyl acetate and 0.5 N hydrochloric acid. The organic layer was separated, washed with water and brine, and dried over magnesium sulfate. Evaporation of the solvent gave 2-methoxy-4- (2-methyl-1-propenyl) benzoic acid (142 mg) as a solid.

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,91 (3H, д, J = 1,5 Гц), 1,95 (3H, д, J = 1,5 Гц), 4,08 (3H, с), 6,27 (1H, с), 6,87 (1H, с), 7,01 (1H, дд, J = 1,5 Гц, 8 Гц), 8,12 (1H, д, J = 8 Гц).NMR (CDCl ₃ , δ): 1.91 (3H, d, J = 1.5 Hz), 1.95 (3H, d, J = 1.5 Hz), 4.08 (3H, s), 6 , 27 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.01 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 8 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8 Hz).

Методика 46
Нижеследующее соединение было получено по методике 45.Method 46
The following compound was obtained according to the method 45.

3-метокси-4-(2-метил-1-пропенил)бензойная кислота
ЯМР (CDCl₃, δ): 1,85 (3H, с), 1,97 (3H, с), 3,90 (3H, с), 6,34 (1H, с), 7,28 (1H, д, J = 8 Гц), 7,58 (1H, с), 7,70 (1H, д, J = 8 Гц).3-methoxy-4- (2-methyl-1-propenyl) benzoic acid
NMR (CDCl ₃ , δ): 1.85 (3H, s), 1.97 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.34 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 8 Hz), 7.58 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8 Hz).

Методика 47
Смесь 1-иодобутана (185 мг) и медно-цинкового сплава (101 мг) в бензоле (3 мл) и N,N-диметилформамиде (0,2 мл) перемешивают 2 часа при 60^oC. К этой смеси добавляют раствор тетракис(трифенилфосфин)палладия (31 мг) и 2-метокси-4-(2-метил-1-пропенил)бензоилхлорида (получен из 138 мг 2-метокси-4-(2-метил-1-пропенил)бензойной кислоты и 0,07 мл оксалилхлорида) в бензоле (2 мл) и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь фильтруют, фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате, промывают органический раствор водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке, элюируя смесью гексана и этилацетата (9:1); получают 2'-метокси-4'-(2-метил-1-пропенил)валерофенон (91 мг) в виде масла.Method 47
A mixture of 1-iodobutane (185 mg) and a copper-zinc alloy (101 mg) in benzene (3 ml) and N, N-dimethylformamide (0.2 ml) was stirred for 2 hours at 60 ^° C. A solution of tetrakis ( triphenylphosphine) palladium (31 mg) and 2-methoxy-4- (2-methyl-1-propenyl) benzoyl chloride (obtained from 138 mg of 2-methoxy-4- (2-methyl-1-propenyl) benzoic acid and 0.07 ml of oxalyl chloride) in benzene (2 ml) and the resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture is filtered, the filtrate is concentrated. The residue was dissolved in ethyl acetate, the organic solution was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was chromatographed on a silica gel column, eluting with a mixture of hexane and ethyl acetate (9: 1); get 2'-methoxy-4 '- (2-methyl-1-propenyl) valerophenone (91 mg) as an oil.

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,93 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,25-1,5 (2H, м), 1,55-1,75 (2H, м), 1,90 (3H, д, J = 1,5 Гц), 1,93 (3H, д, J = 1,5 Гц), 2,97 (2H, т, J = 7,5 Гц), 3,86 (3H, с), 6,27 (1H, с), 6,78 (1H, с), 6,87 (1H, д, J = 8 Гц), 7,66 (1H, д, J = 8 Гц).NMR (CDCl ₃ , δ): 0.93 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.25-1.5 (2H, m), 1.55-1.75 (2H, m), 1.90 (3H, d, J = 1.5 Hz), 1.93 (3H, d, J = 1.5 Hz), 2.97 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3, 86 (3H, s), 6.27 (1H, s), 6.78 (1H, s), 6.87 (1H, d, J = 8 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8 Hz).

Методика 48
Нижеследующее соединение было получено по методике 47.Method 48
The following compound was obtained according to the method 47.

3'-метокси-4'-(2-метил-7-пропенил)валерофенон
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,97 (3H, т, J = 7,5 Гц), 1,3-1,55 (2H, м), 1,6-1,8 (2H, м), 1,84 (3H, д, J = 1,5 Гц), 1,97 (3H, д, J = 1,5 Гц), 2,97 (2H, т, J = 7,5 Гц), 3,90 (3H, с), 6,33 (1H, с), 7,26 (1H, д, J = 8 Гц), 7,45-7,6 (2H, м).3'-methoxy-4 '- (2-methyl-7-propenyl) valerophenone
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.97 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.3-1.55 (2H, m), 1.6-1.8 (2H, m), 1.84 (3H, d, J = 1.5 Hz), 1.97 (3H, d, J = 1.5 Hz), 2.97 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3, 90 (3H, s), 6.33 (1H, s), 7.26 (1H, d, J = 8 Hz), 7.45-7.6 (2H, m).

Методика 49
Смесь 2'-метокси-4'-(2-метил-1-пропенил)валерофенона (88 мг) и 10% палладия на угле (30 мг) перемешивают в атмосфере водорода в течение 30 минут. Фильтрованием удаляют катализатор и концентрируют фильтрат. Остаток растворяют в метаноле (5 мл), после чего добавляют боргидрид натрия (16 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем смесь выливают в ледяную воду и подкисляют 6 N соляной кислотой, после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая 1-(4-изобутил-2-метоксифенил)пентанол (88 мг) в виде масла.Method 49
A mixture of 2'-methoxy-4 '- (2-methyl-1-propenyl) valerophenone (88 mg) and 10% palladium-carbon (30 mg) was stirred under a hydrogen atmosphere for 30 minutes. The catalyst is removed by filtration and the filtrate is concentrated. The residue was dissolved in methanol (5 ml), after which sodium borohydride (16 mg) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Then the mixture was poured into ice water and acidified with 6 N hydrochloric acid, and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to give 1- (4-isobutyl-2-methoxyphenyl) pentanol (88 mg) as an oil.

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,8-0,95 (9H, м), 1,2-1,55 (4H, м), 1,65-2,0 (3H, м), 2,46 (2H, д, J = 7 Гц), 2,54 (1H, д, J = 6,5 Гц), 3,85 (3H, с), 4,81 (1H, дд, J = 6 Гц, 13 Гц), 6,65 (1H, с), 6,73 (1H, д, J = 8 Гц), 7,17 (1H, д, J = 8 Гц).NMR (CDCl ₃ , δ): 0.8-0.95 (9H, m), 1.2-1.55 (4H, m), 1.65-2.0 (3H, m), 2.46 (2H, d, J = 7 Hz), 2.54 (1H, d, J = 6.5 Hz), 3.85 (3H, s), 4.81 (1H, dd, J = 6 Hz, 13 Hz), 6.65 (1H, s), 6.73 (1H, d, J = 8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8 Hz).

Методика 50
Нижеследующее соединение было получено по методике 49.Method 50
The following compound was obtained according to the method 49.

1-(4-изобутил-3-метоксифенил)пентанол
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,8-0,95 (9H, м), 1,2-1,5 (4H, м), 1,65-2,0 (4H, м), 2,47 (2H, д, J = 7 Гц), 3,82 (3H, с), 4,55-4,7 (1H, м), 6,75-6,9 (2H, м), 7,04 (1H, д, J = 7 Гц).1- (4-isobutyl-3-methoxyphenyl) pentanol
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.8-0.95 (9H, m), 1.2-1.5 (4H, m), 1.65-2.0 (4H, m), 2.47 (2H, d, J = 7 Hz), 3.82 (3H, s), 4.55-4.7 (1H, m), 6.75-6.9 (2H, m), 7.04 ( 1H, d, J = 7 Hz).

Методика 51
Смесь (4-бром-2-фторбензил)трифенилфосфонийбромида (3,82 г) и трет-бутилата калия (786 мг) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляют ацетон (1,0 мл) и кипятят реакционную смесь с обратным холодильником в течение 40 часов. Смесь фильтруют, фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и выпаривают растворитель. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке, элюируя гексаном; получают 1-(4-бром-2-фторфенил)-2-метил-1-пропен (0,70 г) в виде масла.Method 51
A mixture of (4-bromo-2-fluorobenzyl) triphenylphosphonium bromide (3.82 g) and potassium tert-butylate (786 mg) was stirred at room temperature for 30 minutes. Then acetone (1.0 ml) was added and the reaction mixture was refluxed for 40 hours. The mixture is filtered, the filtrate is concentrated. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and the solvent was evaporated. The residue is chromatographed on a silica gel column, eluting with hexane; 1- (4-bromo-2-fluorophenyl) -2-methyl-1-propene (0.70 g) is obtained as an oil.

ЯМР (CDCl₃, δ): 1,77 (3H, с), 1,92 (3H, с), 6,12 (1H, с), 7,0-7,3 (3H, м).NMR (CDCl ₃ , δ): 1.77 (3H, s), 1.92 (3H, s), 6.12 (1H, s), 7.0-7.3 (3H, m).

Методика 52
Раствор 3-фтор-4-(2-метил-1-пропенил)фенилмагнийбромида получают обычным способом из диэтилового эфира (10 мл), магния (82 мг) и 1-(2-фтор-4-бромфенил)-2-метил-1-пропена (0,70 г). К раствору реактива Гриньяра по каплям добавляют раствор валерианового альдегида (526 мг) в эфире (5 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К смеси добавляют водный раствор хлорида аммония, органический слой отделяют, промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке, элюируя смесью гексана и этилацетата (85:15); получают 1-[3-фтор-4-(2-метил-1-пропенил)фенил]пентанол (369 мг) в виде масла.Method 52
A solution of 3-fluoro-4- (2-methyl-1-propenyl) phenylmagnesium bromide is prepared in the usual manner from diethyl ether (10 ml), magnesium (82 mg) and 1- (2-fluoro-4-bromophenyl) -2-methyl- 1-propene (0.70 g). To the Grignard reagent solution, a solution of valerian aldehyde (526 mg) in ether (5 ml) was added dropwise and the resulting mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. An aqueous solution of ammonium chloride was added to the mixture, the organic layer was separated, washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was chromatographed on a silica gel column, eluting with a mixture of hexane and ethyl acetate (85:15); 1- [3-fluoro-4- (2-methyl-1-propenyl) phenyl] pentanol (369 mg) is obtained as an oil.

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,88 (3H, т, J = 6,5 Гц), 1,15-1,5 (4H, м), 1,6-1,85 (5H, м), 1,92 (3H, с).NMR (CDCl ₃ , δ): 0.88 (3H, t, J = 6.5 Hz), 1.15-1.5 (4H, m), 1.6-1.85 (5H, m), 1.92 (3H, s).

Методика 53
Смесь 1-[3-фтор-4-(2-метил-1-пропенил)фенил]пентанола (300 мг) и 10% палладия на угле (90 мг) в метаноле (10 мл) перемешивают 30 минут при комнатной температуре в атмосфере водорода. Катализатор удаляют фильтрованием и выпаривают растворитель. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке, элюируя смесью гексана и этилацетата (85:15); получают 1-(3-фтор-4-изобутилфенил)пентанол (167 мг) в виде масла.Method 53
A mixture of 1- [3-fluoro-4- (2-methyl-1-propenyl) phenyl] pentanol (300 mg) and 10% palladium on carbon (90 mg) in methanol (10 ml) was stirred for 30 minutes at room temperature in the atmosphere hydrogen. The catalyst was removed by filtration and the solvent was evaporated. The residue was chromatographed on a silica gel column, eluting with a mixture of hexane and ethyl acetate (85:15); 1- (3-fluoro-4-isobutylphenyl) pentanol (167 mg) is obtained as an oil.

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,8-0,95 (9H, м), 1,15-1,5 (4H, м), 1,6-2,0 (4H, м), 2,49 (2H, дд, J = 1 Гц, 7,5 Гц), 4,55-4,7 (1H, м), 6,95-7,2 (3H, м).NMR (CDCl ₃ , δ): 0.8-0.95 (9H, m), 1.15-1.5 (4H, m), 1.6-2.0 (4H, m), 2.49 (2H, dd, J = 1 Hz, 7.5 Hz), 4.55-4.7 (1H, m), 6.95-7.2 (3H, m).

Методика 54
Натрий (317 мг) растворяют в этаноле (30 мл), затем добавляют 2-нитропропан. К этой смеси добавляют раствор 4-бром-2-фторбензилбромида (3,55 г) в этаноле (10 мл). Полученную реакционную смесь 3 часа перемешивают при комнатной температуре, после чего отфильтровывают нерастворимые продукты. Фильтрат концентрируют и растворяют остаток в диэтиловом эфире и воде. Органический слой промывают 1 N раствором гидроокиси натрия и водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке, элюируя смесью гексана и этилацетата (20:1); получают 4-бром-2-фторбензальдегид (2,28 г) в виде твердого вещества.Method 54
Sodium (317 mg) was dissolved in ethanol (30 ml), then 2-nitropropane was added. To this mixture was added a solution of 4-bromo-2-fluorobenzyl bromide (3.55 g) in ethanol (10 ml). The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, after which insoluble products were filtered off. The filtrate was concentrated and the residue was dissolved in diethyl ether and water. The organic layer was washed with 1 N sodium hydroxide solution and water, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was chromatographed on a silica gel column, eluting with a mixture of hexane and ethyl acetate (20: 1); 4-bromo-2-fluorobenzaldehyde (2.28 g) is obtained as a solid.

ЯМР (CDCl₃, δ): 7,35-7,55 (2H, м), 7,7-7,85 (1H, м).NMR (CDCl ₃ , δ): 7.35-7.55 (2H, m), 7.7-7.85 (1H, m).

Методика 55
Раствор бутилмагнийбромида приготовляют обычным способом из диэтилового эфира (5 мл), магния (111 мг) и 1-бромбутана (624 мг). К раствору реактива Гриньяра по каплям добавляют раствор 4-бром-2-фторбензальдегида (925 мг) в диэтиловом эфире (5 мл). После окончания добавления реакционную смесь 30 минут перемешивают при комнатной температуре. Реакцию останавливают добавлением водного раствора хлора аммония, отделяют органический слой, промывают его водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке, элюируя смесью гексана и этилацетата (85: 15); получают 1-(4-бром-2-фтор-фенил)пентанол (635 мг) в виде масла.Method 55
A solution of butyl magnesium bromide is prepared in the usual way from diethyl ether (5 ml), magnesium (111 mg) and 1-bromobutane (624 mg). A solution of 4-bromo-2-fluorobenzaldehyde (925 mg) in diethyl ether (5 ml) was added dropwise to a Grignard reagent solution. After complete addition, the reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction is stopped by the addition of an aqueous solution of ammonium chlorine, the organic layer is separated, washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was chromatographed on a silica gel column, eluting with a mixture of hexane and ethyl acetate (85:15); 1- (4-bromo-2-fluoro-phenyl) pentanol (635 mg) is obtained as an oil.

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,90 (3H, т, J = 7 Гц), 1,2-1,5 (4H, м), 1,65-1,9 (3H, м), 4,9-5,05 (1H, м), 7,15-7,45 (3H, м).NMR (CDCl ₃ , δ): 0.90 (3H, t, J = 7 Hz), 1.2-1.5 (4H, m), 1.65-1.9 (3H, m), 4, 9-5.05 (1H, m); 7.15-7.45 (3H, m).

Методика 56
Смесь 1-(4-бром-2-фторфенил)пентанола (630 мг), хлорметилметилового эфира (196 мг) и триэтиламина (246 мг) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают 0,5 N соляной кислотой, водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке, элюируя смесью гексана и этилацетата (19:1); получают 1-(4-бром-2-фторфенил)-1-(метоксиметокси)пентан (558 мг) в виде масла.Method 56
A mixture of 1- (4-bromo-2-fluorophenyl) pentanol (630 mg), chloromethyl methyl ether (196 mg) and triethylamine (246 mg) was stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 0.5 N hydrochloric acid, water and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was chromatographed on a silica gel column, eluting with a mixture of hexane and ethyl acetate (19: 1); 1- (4-bromo-2-fluorophenyl) -1- (methoxymethoxy) pentane (558 mg) is obtained as an oil.

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,89 (3H, т, J = 7 Гц), 1,2-1,5 (4H, м), 1,6-1,9 (2H, м), 3,36 (3H, с), 4,5-4,6 (2H, м), 4,88 (1H, дд, J = 5,5 Гц, 8 Гц), 7,15-7,35 (3H, м).NMR (CDCl ₃ , δ): 0.89 (3H, t, J = 7 Hz), 1.2-1.5 (4H, m), 1.6-1.9 (2H, m), 3, 36 (3H, s), 4.5-4.6 (2H, m), 4.88 (1H, dd, J = 5.5 Hz, 8 Hz), 7.15-7.35 (3H, m )

Методика 57
К раствору 1-(4-бром-2-фторфенил)-1-(метоксиметокси)пентана (368 мг) в диэтиловом эфире (5 мл) добавляют 1,6 М раствор н-бутиллития в гексане (1,4 мл). Реакционную смесь перемешивают 1 час при -60^oC, затем добавляют к ней раствор изобутилового альдегида (161 мг) в диэтиловом эфире (1 мл). Спустя 30 минут, к смеси добавляют водный раствор хлористого аммония. Органический слой отделяют, промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке, элюируя смесью гексана и этилацетата (4:1); получают 1-[3-фтор-4-[1-(метоксиметилокси)пентил]фенил]-2-метилпропанол (108 мг) в виде масла.Method 57
To a solution of 1- (4-bromo-2-fluorophenyl) -1- (methoxymethoxy) pentane (368 mg) in diethyl ether (5 ml) was added a 1.6 M solution of n-butyllithium in hexane (1.4 ml). The reaction mixture was stirred for 1 hour at -60 ^° C, then a solution of isobutyl aldehyde (161 mg) in diethyl ether (1 ml) was added. After 30 minutes, an aqueous solution of ammonium chloride was added to the mixture. The organic layer was separated, washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was chromatographed on a silica gel column, eluting with a mixture of hexane and ethyl acetate (4: 1); 1- [3-fluoro-4- [1- (methoxymethyloxy) pentyl] phenyl] -2-methylpropanol (108 mg) is obtained as an oil.

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,8-1,05 (9H, м), 1,15-2,05 (8H, м), 3,37 (3H, с), 4,38 (1H, д, J = 6,5 Гц), 4,5-4,6 (2H, м), 4,92 (1H, дд, J = 5,5 Гц, 8 Гц), 6,95-7,15 (2H, м), 7,3-7,4 (1H, м, J = 8 Гц).NMR (CDCl ₃ , δ): 0.8-1.05 (9H, m), 1.15-2.05 (8H, m), 3.37 (3H, s), 4.38 (1H, d , J = 6.5 Hz), 4.5-4.6 (2H, m), 4.92 (1H, dd, J = 5.5 Hz, 8 Hz), 6.95-7.15 (2H , m), 7.3-7.4 (1H, m, J = 8 Hz).

Методика 58
Смесь 1-[3-фтор-4-[1-(метоксиметокси)-пентил] фенил] -2-метилпропанола (104 мг), уксусного ангидрида (66 мг) и N,N-диметиламинопиридина (2 мг) 1 час перемешивают при комнатной температуре. Смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке, элюируя смесью гексана и этилацетата (85:15); получают 1-[3-фитор-4-[1-метоксиметокси)-пентил] фенил] -2-метилпропилацетат (113 мг) в виде масла.Method 58
A mixture of 1- [3-fluoro-4- [1- (methoxymethoxy) pentyl] phenyl] -2-methylpropanol (104 mg), acetic anhydride (66 mg) and N, N-dimethylaminopyridine (2 mg) was stirred for 1 hour at room temperature. The mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was chromatographed on a silica gel column, eluting with a mixture of hexane and ethyl acetate (85:15); 1- [3-Fitor-4- [1-methoxymethoxy) pentyl] phenyl] -2-methylpropyl acetate (113 mg) is obtained as an oil.

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,75-1,0 (9H, м), 1,2-1,5 (4H, м), 1,6-1,9 (2H, м), 1,95-2,15 (4H, м), 3,36 (3H, с), 4,5-4,6 (2H, м), 4,90 (1H, дд, J = 5,5 Гц, 8 Гц), 5,44 (1H, д, J = 6,5 Гц), 6,95 (1H, дд, J = 1 Гц), 10,5 Гц), 7,05 (1H, дд, J = 1 Гц, 8 Гц), 7,35 (1H, т, J = 8 Гц).NMR (CDCl ₃ , δ): 0.75-1.0 (9H, m), 1.2-1.5 (4H, m), 1.6-1.9 (2H, m), 1.95 -2.15 (4H, m), 3.36 (3H, s), 4.5-4.6 (2H, m), 4.90 (1H, dd, J = 5.5 Hz, 8 Hz) 5.44 (1H, d, J = 6.5 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 1 Hz), 10.5 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 1 Hz, 8 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8 Hz).

Методика 59
Смесь 1-[3-фтор-4-[1-метоксиметокси)пентил] фенил]-2-метилпропилацетата (110 мг) и 1 N соляной кислоты (0,3 мл) в уксусной кислоте (3 мл) 1 час перемешивают при комнатной температуре. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и растворяют остаток в этилацетате. Органический раствор промывают водным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке, элюируя смесью гексана и этилацетата; получают 1-[3-фтор-4-(1-гидроксипентил)фенил]-2-метилпропилацетат (70 мг) в виде масла.Method 59
A mixture of 1- [3-fluoro-4- [1-methoxymethoxy) pentyl] phenyl] -2-methylpropyl acetate (110 mg) and 1 N hydrochloric acid (0.3 ml) in acetic acid (3 ml) was stirred at room temperature for 1 hour temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate. The organic solution was washed with an aqueous sodium bicarbonate solution, water and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue is chromatographed on a silica gel column, eluting with a mixture of hexane and ethyl acetate; 1- [3-fluoro-4- (1-hydroxypentyl) phenyl] -2-methylpropyl acetate (70 mg) is obtained as an oil.

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,75-1,0 (9H, м), 1,2-1,5 (4H, м), 1,65-1,95 (2H, м), 2,0-2,15 (4H, м), 4,97 (1H, т, J = 7 Гц), 5,43 (1H, д, J = 7,5 Гц), 6,96 (1H, д, J = 10,5 Гц), 7,06 (1H, д, J = 8 Гц), 7,41 (1H, т, J = 8 Гц).NMR (CDCl ₃ , δ): 0.75-1.0 (9H, m), 1.2-1.5 (4H, m), 1.65-1.95 (2H, m), 2.0 -2.15 (4H, m), 4.97 (1H, t, J = 7 Hz), 5.43 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.96 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8 Hz), 7.41 (1H, t, J = 8 Hz).

Методика 60
К раствору (3-метоксикарбонилбензил)трифенилфосфонийхлорида (6,0 г) в тетрагидрофуране (120 мл) добавляют раствор трет-бутилата калия (2,0 г) в тетрагидрофуране (50 мл) при 0^oC. После перемешивания смеси в течение 30 минут к ней добавляют 4-изобутилбензальдегид (2,2 г). Смесь перемешивают 2 часа, выливают в лед и разбавленную соляную кислоту, экстрагируют органический слой этилацетатом, промывают водой, сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (300 г), элюируя смесью этилацетата и н-гексана (1:50); получают метил-3-транс-[2-(4-изобутилфенил)винил]бензонат (2,23 г) в виде белого порошка и метил-3-цис-[2-(4-изобутилфенил)винил]бензоат (1,25 г) в виде бесцветного масла.Method 60
To a solution of (3-methoxycarbonylbenzyl) triphenylphosphonium chloride (6.0 g) in tetrahydrofuran (120 ml) was added a solution of potassium tert-butylate (2.0 g) in tetrahydrofuran (50 ml) at 0 ^° C. After stirring the mixture for 30 minutes 4-isobutylbenzaldehyde (2.2 g) was added to it. The mixture was stirred for 2 hours, poured onto ice and dilute hydrochloric acid, the organic layer was extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (300 g), eluting with a mixture of ethyl acetate and n-hexane (1:50); methyl 3-trans- [2- (4-isobutylphenyl) vinyl] benzonate (2.23 g) is obtained in the form of a white powder and methyl 3-cis- [2- (4-isobutylphenyl) vinyl] benzoate (1.25 g) in the form of a colorless oil.

Метил-2-транс-[2-(4-изобутилфенил)винил]бензонат
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,92 (6H, д, J = 7 Гц), 1,88 (1H, м), 2,50 (2H, д, J = 7 Гц), 3,95 (3H, с), 7,08 (1H, д, J = 16 Гц), 7,15 (2H, д, J = 9 Гц), 7,20 (1H, д, J = 16 Гц), 7,43 (1H, м), 7,45 (2H, д, J = 9 Гц), 7,68 (1H, д, J = 7 Гц), 7,92 (1H, д, J = 8 Гц), 8,20 (1H, с).Methyl 2-trans- [2- (4-isobutylphenyl) vinyl] benzonate
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.92 (6H, d, J = 7 Hz), 1.88 (1H, m), 2.50 (2H, d, J = 7 Hz), 3.95 (3H , s), 7.08 (1H, d, J = 16 Hz), 7.15 (2H, d, J = 9 Hz), 7.20 (1H, d, J = 16 Hz), 7.43 ( 1H, m), 7.45 (2H, d, J = 9 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8 Hz), 8.20 (1H, s).

Метил-3-цис-[2-(4-изобутилфенил)винил]бензоат
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,90 (6H, д, J = 7 Гц), 1,85 (1H, м), 2,43 (2H, д, J = 7 Гц), 3,87 (3H, с), 6,55 (1H, д, J = 11 Гц), 6,65 (1H, д, J = 11 Гц), 7,00 (2H, д, J = 8 Гц), 7,12 (2H, д, J = 8 Гц), 7,28 (1H, т, J = 8 Гц), 7,45 (1H, д, J = 8 Гц), 7,85 (1H, д, J = 8 Гц), 7,92 (1H, с).Methyl 3-cis- [2- (4-isobutylphenyl) vinyl] benzoate
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.90 (6H, d, J = 7 Hz), 1.85 (1H, m), 2.43 (2H, d, J = 7 Hz), 3.87 (3H , s), 6.55 (1H, d, J = 11 Hz), 6.65 (1H, d, J = 11 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8 Hz), 7.12 ( 2H, d, J = 8 Hz), 7.28 (1H, t, J = 8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8 Hz ), 7.92 (1H, s).

Методика 61
Нижеследующие соединения были получены по методике 60.Method 61
The following compounds were obtained according to the method 60.

Метил-4-транс-[2-(4-изобутилфенил)винил]бензоат
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,90 (6H, д, J = 7 Гц), 1,88 (1H, м), 2,50 (2H, д, J = 7 Гц), 3,93 (3H, с), 7,08 (1H, д, J = 16 Гц), 7,15 (2H, д, J = 9 Гц), 7,20 (1H, д, J = 16 Гц), 7,45 (2H, д, J = 9 Гц), 7,55 (2H, д, J = 9 Гц), 8,03 (2H, д, J = 9 Гц).Methyl 4-trans- [2- (4-isobutylphenyl) vinyl] benzoate
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.90 (6H, d, J = 7 Hz), 1.88 (1H, m), 2.50 (2H, d, J = 7 Hz), 3.93 (3H , s), 7.08 (1H, d, J = 16 Hz), 7.15 (2H, d, J = 9 Hz), 7.20 (1H, d, J = 16 Hz), 7.45 ( 2H, d, J = 9 Hz), 7.55 (2H, d, J = 9 Hz), 8.03 (2H, d, J = 9 Hz).

Метил-4-цис-[2-(4-изобутилфенил)винил]бензоат
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,90 (6H, д, J = 7 Гц), 1,83 (1H, м), 2,43 (2H, д, J = 7 Гц), 3,90 (3H, с), 6,55 (1H, д, J = 11 Гц), 6,68 (1H, д, J = 11 Гц), 7,00 (2H, д, J = 9 Гц), 7,13 (2H, д, J = 9 Гц), 7,32 (2H, д, J = 9 Гц), 7,89 (2H, д, J = 9 Гц).Methyl 4-cis- [2- (4-isobutylphenyl) vinyl] benzoate
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.90 (6H, d, J = 7 Hz), 1.83 (1H, m), 2.43 (2H, d, J = 7 Hz), 3.90 (3H , s), 6.55 (1H, d, J = 11 Hz), 6.68 (1H, d, J = 11 Hz), 7.00 (2H, d, J = 9 Hz), 7.13 ( 2H, d, J = 9 Hz), 7.32 (2H, d, J = 9 Hz), 7.89 (2H, d, J = 9 Hz).

Методика 62
К раствору метил-3-транс-[2-(4-изобутилфенил)винил]бензоата (2,23 г) в диоксане (20 мл) добавляют 1 N водный раствор гидроокиси натрия (10 мл). Смесь перемешивают 45 минут при 100^oC и выливают в лед и разбавленную соляную кислоту. Органический слой экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток промывают н-гексаном; получают 3-транс-[2-(4-изобутилфенил)винил]бензойную кислоту в виде белого порошка (1,74 г).Method 62
To a solution of methyl 3-trans- [2- (4-isobutylphenyl) vinyl] benzoate (2.23 g) in dioxane (20 ml) was added a 1 N aqueous solution of sodium hydroxide (10 ml). The mixture was stirred for 45 minutes at 100 ^° C. and poured into ice and dilute hydrochloric acid. The organic layer was extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue was washed with n-hexane; 3-trans- [2- (4-isobutylphenyl) vinyl] benzoic acid is obtained as a white powder (1.74 g).

ЯМР (CDCl₃ + CD₃OD, δ): 0,92 (6H, д, J = 7 Гц), 1,89 (1H, м), 2,50 (2H, д, J = 7 Гц), 7,08 (1H, д, J = 16 Гц), 7,21 (1H, д, J = 16 Гц), 7,15 (2H, д, J = 8 Гц), 7,45 (2H, д, J = 8 Гц), 7,43 (1H, м), 7,69 (1H, д, J = 8 Гц), 7,95 (1H, д, J = 8 Гц), 8,22 (1H, с).NMR (CDCl ₃ + CD ₃ OD, δ): 0.92 (6H, d, J = 7 Hz), 1.89 (1H, m), 2.50 (2H, d, J = 7 Hz), 7 08 (1H, d, J = 16 Hz), 7.21 (1H, d, J = 16 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8 Hz), 7.43 (1H, m), 7.69 (1H, d, J = 8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8 Hz), 8.22 (1H, s) .

Методика 63
Нижеследующие соединения были получены по методике 62.Method 63
The following compounds were obtained according to the method 62.

(1) 4-транс-[2-(4-изобутилфенил)винил]бензойная кислота
ЯМР (CDCl₃ + CD₃OD, δ): 0,90 (6H, д, J = 7 Гц), 1,88 (1H, м), 2,50 (2H, д, J = 7 Гц), 7,08 (1H, д, J = 16 Гц), 7,15 (2H, д, J = 9 Гц), 7,22 (1H, д, J = 16 Гц), 7,45 (2H, д, J = 9 Гц), 7,56 (2H, д, J = 9 Гц), 8,02 (2H, д, J = 9 Гц).(1) 4-trans- [2- (4-isobutylphenyl) vinyl] benzoic acid
NMR (CDCl ₃ + CD ₃ OD, δ): 0.90 (6H, d, J = 7 Hz), 1.88 (1H, m), 2.50 (2H, d, J = 7 Hz), 7 08 (1H, d, J = 16 Hz), 7.15 (2H, d, J = 9 Hz), 7.22 (1H, d, J = 16 Hz), 7.45 (2H, d, J = 9 Hz), 7.56 (2H, d, J = 9 Hz), 8.02 (2H, d, J = 9 Hz).

(2) 3-цис-[2-(4-Изобутилфенил)винил]бензойная кислота
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,90 (6H, д, J = 7 Гц), 1,85 (1H, м), 2,45 (2H, д, J = 7 Гц), 6,58 (1H, д, J = 12 Гц), 6,70 (1H, д, J = 12 Гц), 7,00 (2H, д, J = 9 Гц), 7,13 (2H, д, J = 9 Гц), 7,31 (1H, т, J = 8 Гц), 7,50 (1H, д, J = 8 Гц), 7,93 (1H, д, J = 8 Гц), 8,00 (1H, с).(2) 3-cis- [2- (4-Isobutylphenyl) vinyl] benzoic acid
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.90 (6H, d, J = 7 Hz), 1.85 (1H, m), 2.45 (2H, d, J = 7 Hz), 6.58 (1H d, J = 12 Hz), 6.70 (1H, d, J = 12 Hz), 7.00 (2H, d, J = 9 Hz), 7.13 (2H, d, J = 9 Hz) , 7.31 (1H, t, J = 8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8 Hz), 8.00 (1H, s )

(3) 4-цис-[2-(4-Изобутилфенил)винил]бензойная кислота
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,90 (6H, д, J = 7 Гц), 1,87 (1H, м), 2,45 (2H, д, J = 7 Гц), 6,55 (1H, д, J = 11 Гц), 6,70 (1H, д, J = 11 Гц), 7,02 (2H, д, J = 9 Гц), 7,14 (2H, д, J = 9 Гц), 7,36 (2H, д, J = 9 Гц), 7,97 (2H, д, J = 9 Гц).(3) 4-cis- [2- (4-Isobutylphenyl) vinyl] benzoic acid
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.90 (6H, d, J = 7 Hz), 1.87 (1H, m), 2.45 (2H, d, J = 7 Hz), 6.55 (1H d, J = 11 Hz), 6.70 (1H, d, J = 11 Hz), 7.02 (2H, d, J = 9 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9 Hz) 7.36 (2H, d, J = 9 Hz); 7.97 (2H, d, J = 9 Hz).

Методика 64
К суспензии 3-транс-[2-(4-изобутилфенил)винил] бензойной кислоты (0,56 г) в дихлорметане (10 мл) добавляют оксалилхлорид (0,5 мл) и N,N-диметилформамид (0,05 мл). Смесь перемешивают 30 минут при комнатной температуре и упаривают. Остаток растворяют в н-гексане (10 мл) и фильтруют. Фильтрат упаривают, получая 3-транс-[2-(4- изобутилфенил)винил] бензоилхлорид (0,54 г) в виде белого порошка.Method 64
To a suspension of 3-trans- [2- (4-isobutylphenyl) vinyl] benzoic acid (0.56 g) in dichloromethane (10 ml), oxalyl chloride (0.5 ml) and N, N-dimethylformamide (0.05 ml) are added. . The mixture was stirred for 30 minutes at room temperature and evaporated. The residue was dissolved in n-hexane (10 ml) and filtered. The filtrate was evaporated to give 3-trans- [2- (4-isobutylphenyl) vinyl] benzoyl chloride (0.54 g) as a white powder.

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,93 (6H, д, J = 7 Гц), 1,90 (1H, м), 2,50 (2H, д, J = 7 Гц) 7,08 (1H, д, J = 16 Гц), 7,18 (2H, д, J = 9 Гц), 7,21 (1H, д, J = 16 Гц), 7,45 (2H, д, J = 9 Гц), 7,5 (1H, м), 7,81 (1H, д, J = 7 Гц), 8,00 (1H, д, J = 9 Гц), 8,22 (1H, с).NMR (CDCl ₃ , δ): 0.93 (6H, d, J = 7 Hz), 1.90 (1H, m), 2.50 (2H, d, J = 7 Hz) 7.08 (1H, d, J = 16 Hz), 7.18 (2H, d, J = 9 Hz), 7.21 (1H, d, J = 16 Hz), 7.45 (2H, d, J = 9 Hz), 7.5 (1H, m), 7.81 (1H, d, J = 7 Hz), 8.00 (1H, d, J = 9 Hz), 8.22 (1H, s).

Методика 65
Следующие соединения были получены по методике, аналогичной методике 64.Method 65
The following compounds were prepared according to a similar procedure to that of 64.

(1) 4-цис-[2-(4-Изобутилфенил)винил]бензоилхлорид
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,90 (6H, д, J = 7 Гц), 1,83 (1H, м), 2,45 (2H, д, J = 7 Гц), 6,55 (1H, д, J = 11 Гц), 6,77 (1H, д, J = 11 Гц), 7,02 (2H, д, J = 9 Гц), 7,13 (2H, д, J = 9 Гц), 7,38 (2H, д, J = 9 Гц), 7,97 (2H, д, J = 9 Гц).(1) 4-cis- [2- (4-Isobutylphenyl) vinyl] benzoyl chloride
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.90 (6H, d, J = 7 Hz), 1.83 (1H, m), 2.45 (2H, d, J = 7 Hz), 6.55 (1H d, J = 11 Hz), 6.77 (1H, d, J = 11 Hz), 7.02 (2H, d, J = 9 Hz), 7.13 (2H, d, J = 9 Hz) 7.38 (2H, d, J = 9 Hz); 7.97 (2H, d, J = 9 Hz).

(2) 4-транс[2-(4-Изобутилфенил)винил]бензоилхлорид
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,92 (6H, д, J = 7 Гц), 1,38 (1H, м), 2,50 (2H, д, J = 7 Гц), 7,08 (1H, д, J = 16 Гц), 7,18 (2H, д, J = 9 Гц), 7,30 (1H, д, J = 16 Гц), 7,48 (2H, д, J = 9 Гц), 7,60 (2H, д, J = 9 Гц), 8,10 (2H, д, J = 9 Гц).(2) 4-trans [2- (4-Isobutylphenyl) vinyl] benzoyl chloride
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.92 (6H, d, J = 7 Hz), 1.38 (1H, m), 2.50 (2H, d, J = 7 Hz), 7.08 (1H d, J = 16 Hz), 7.18 (2H, d, J = 9 Hz), 7.30 (1H, d, J = 16 Hz), 7.48 (2H, d, J = 9 Hz) 7.60 (2H, d, J = 9 Hz); 8.10 (2H, d, J = 9 Hz).

(3) 3-цис-[2-(4-Изобутилфенил)винил]бензоилхлорид
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,90 (6H, д, J = 7 Гц), 1,85 (1H, м), 2,43 (2H, д, J = 7 Гц), 6,55 (1H, д, J = 12 Гц), 6,72 (1H, д, J = 12 Гц), 7,02 (2H, д, J = 9 Гц), 7,12 (2H, д, J = 9 Гц), 7,34 (1H, т, J = 8 Гц), 7,55 (1H, д, J = 8 Гц), 7,92 (1H, д, J = 8 Гц), 8,02 (1H, с).(3) 3-cis- [2- (4-Isobutylphenyl) vinyl] benzoyl chloride
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.90 (6H, d, J = 7 Hz), 1.85 (1H, m), 2.43 (2H, d, J = 7 Hz), 6.55 (1H d, J = 12 Hz), 6.72 (1H, d, J = 12 Hz), 7.02 (2H, d, J = 9 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9 Hz) , 7.34 (1H, t, J = 8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8 Hz), 8.02 (1H, s )

Методика 66
Следующее соединение было получено обработкой 1-(4-изобутил- фенил)-3-бутен-1-она (+)-B-хлордиизопинокамфеилбораном аналогично способу, приведенному в методике 24.Method 66
The following compound was obtained by treating 1- (4-isobutyl-phenyl) -3-buten-1-one (+) - B-chlorodiisopinocampheylborane in the same manner as in Method 24.

(R)-1-(4-изобутилфенил)-3-бутен-1-ол
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,90 (6H, д, J = 7 Гц), 1,86 (1H, м), 2,46 (2H, д, J = 7 Гц), 2,52 (2H, м), 4,71 (1H, т, J = 7 Гц), 5,12 (1H, м), 5,18 (1H, м), 5,83 (1H, м), 7,13 (2H, д, J = 8 Гц), 7,27 (2H, д, J = 7 Гц).(R) -1- (4-isobutylphenyl) -3-buten-1-ol
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.90 (6H, d, J = 7 Hz), 1.86 (1H, m), 2.46 (2H, d, J = 7 Hz), 2.52 (2H , m), 4.71 (1H, t, J = 7 Hz), 5.12 (1H, m), 5.18 (1H, m), 5.83 (1H, m), 7.13 (2H d, J = 8 Hz), 7.27 (2H, d, J = 7 Hz).

Методика 67
Следующее соединение было получено аналогично способу, приведенному в методике 10.Method 67
The following compound was obtained analogously to the method described in method 10.

4-Изобутилбензофенон
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,94 (6H, д, J = 7 Гц), 1,75 - 2,05 (1H, м), 2,57 (2H, д, J = 7 Гц), 7,27 (2H, д, J = 9 Гц), 7,35 - 7,85 (7H, м).4-isobutylbenzophenone
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.94 (6H, d, J = 7 Hz), 1.75 - 2.05 (1H, m), 2.57 (2H, d, J = 7 Hz), 7 27 (2H, d, J = 9 Hz); 7.35 - 7.85 (7H, m).

Методика 68
К раствору 4,4,4-трифторбутиловой кислоты (4,15 г) в дихлорметане (50 мл) добавляли оксалилхлорид (2,55 мл) и несколько капель N,N-диметилформамида. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а растворитель отгоняли. Остаток растворяли в дихлорметане (100 мл), и затем к раствору добавляли алюминий хлорид (3,89 г) при 0^oС. Затем смесь перемешивали при 0^oC в течение 30 минут, затем добавляли изобутилбензол (3,92 г). Смесь перемешивали при 0^oC в течение 1 часа и выливали в ледяную воду. Органический слой отделяли, промывали водой, водным бикарбонатом натрия и рассолом, сушили над сульфатом магния. После испарения растворителя получали 4'-4,4,4-трифторобутирофенон (6,80 г) в виде масла.Method 68
To a solution of 4,4,4-trifluorobutyl acid (4.15 g) in dichloromethane (50 ml) was added oxalyl chloride (2.55 ml) and a few drops of N, N-dimethylformamide. The mixture was then stirred at room temperature for 1 hour, and the solvent was distilled off. The residue was dissolved in dichloromethane (100 ml), and then aluminum chloride (3.89 g) was added to the solution at 0 ^° C. The mixture was then stirred at 0 ^° C for 30 minutes, then isobutylbenzene (3.92 g) was added. The mixture was stirred at 0 ^° C. for 1 hour and poured into ice water. The organic layer was separated, washed with water, aqueous sodium bicarbonate and brine, dried over magnesium sulfate. After evaporation of the solvent, 4'-4,4,4-trifluorobutyrophenone (6.80 g) was obtained as an oil.

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,91 (6H, д, J = 7 Гц), 1,75-2,05 (1H, м), 2,45 - 2.7 (4H, м), 3,25 (2H, т, J = 8 Гц), 7,26 (2H, д, J = 8 Гц), 7,39 (2H, д, J = 8 Гц).NMR (CDCl ₃ , δ): 0.91 (6H, d, J = 7 Hz), 1.75-2.05 (1H, m), 2.45 - 2.7 (4H, m), 3.25 ( 2H, t, J = 8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8 Hz).

Методика 69
Следующие соединения были получены по методике, аналогичной методике 11.Method 69
The following compounds were prepared according to a similar procedure to that of 11.

(1) (4-Изобутилфенил)бензиловый спирт
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,89 (6H, д, J = 7 Гц), 1,7 - 1,95 (1H, м), 2,45 (2H, д, J = 7 Гц), 2,19 (1H, д, J = 4 Гц), 5,33 (1H, д, J = 4 Гц), 7,11 (2H, д, J = 8 Гц), 7,15 - 7,45 (7H, м).(1) (4-Isobutylphenyl) benzyl alcohol
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.89 (6H, d, J = 7 Hz), 1.7 - 1.95 (1H, m), 2.45 (2H, d, J = 7 Hz), 2 19 (1H, d, J = 4 Hz), 5.33 (1H, d, J = 4 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8 Hz), 7.15 - 7.45 (7H , m).

(2) 4,4,4- Трифторо-1-(4-изобутилфенил)бутанол
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,90 (6H, д, J = 7 Гц), 1,75 - 2,4 (6H, м), 2,48 (2H, д, J = 7 Гц), 4,72 (1H, т, J = 6,5 Гц), 7,15 (2H, д, J = 8 Гц), 7,25 (2H, д, J = 8 Гц).(2) 4,4,4- Trifluoro-1- (4-isobutylphenyl) butanol
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.90 (6H, d, J = 7 Hz), 1.75 - 2.4 (6H, m), 2.48 (2H, d, J = 7 Hz), 4 72 (1H, t, J = 6.5 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8 Hz).

Методика 70
Следующее соединение было получено по методике, аналогичной методике 12.Method 70
The following compound was obtained by a method similar to that of procedure 12.

(4-Изобутилфенил)бензилбромид
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,90 (6H, д, J = 7 Гц), 1,60 - 2,0 (1H, м), 2,47 (2H, д, J = 7 Гц), 6,29 (1H, с), 7,10 (2H, д, J = 8 Гц), 7,2 - 7,55 (7H, м).(4-Isobutylphenyl) benzyl bromide
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.90 (6H, d, J = 7 Hz), 1.60 - 2.0 (1H, m), 2.47 (2H, d, J = 7 Hz), 6 29 (1H, s), 7.10 (2H, d, J = 8 Hz), 7.2 - 7.55 (7H, m).

Пример 1. Example 1

К раствору этил-4-[1-(3-аминобензил)-индолизин-3-ил]бутирата (320 мг) в метиленхлориде (10 мл) при перемешивании добавляли диизопропилэтиламин (0,22 мл) и бис(4-изобутилфенил)хлорометан (340 мг) в метиленхлориде (5 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 18 часов реакционную смесь упаривали и экстрагировали эфиром. Органический слой промывали водой и рассолом и сушили над сульфатом натрия. После испарения растворителя остаток хроматографически очищали на силикагеле, элюируя смесью метиленхлорид:этилацетат 20 : 1 с образованием этил-4-[1-1[3-[бис(4-изобутилфенил)-метиламино] бензоил]индолизин-3-ил]бутират (279 мг). To a solution of ethyl 4- [1- (3-aminobenzyl) -indolisin-3-yl] butyrate (320 mg) in methylene chloride (10 ml), diisopropylethylamine (0.22 ml) and bis (4-isobutylphenyl) chloromethane were added with stirring (340 mg) in methylene chloride (5 ml) at room temperature. After stirring for 18 hours, the reaction mixture was evaporated and extracted with ether. The organic layer was washed with water and brine and dried over sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the residue was chromatographically purified on silica gel, eluting with a methylene chloride: ethyl acetate 20: 1 mixture to give ethyl 4- [1-1 [3- [bis (4-isobutylphenyl) methylamino] benzoyl] indolizin-3-yl] butyrate ( 279 mg).

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,92 (12H, д, J = 7 Гц), 1,28 (3H, т, J = 7 Гц), 1,87 (2H, м), 2,08 (2H, м), 2,4 - 2,55 (6H, м), 2,88 (2H, т, J = 7 Гц), 4,25 (2H, к, J = 7 Гц), 5,56 (1H, с), 6,70 (1H, м), 6,86 (1H, с), 6,90 (1H, дт, J = 1 Гц), 7,0 - 7,4 (12H, м), 8,02 (1H, д, J = 7 Гц), 8,50 (1H, д, J = 9 Гц).NMR (CDCl ₃ , δ): 0.92 (12H, d, J = 7 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7 Hz), 1.87 (2H, m), 2.08 (2H , m), 2.4 - 2.55 (6H, m), 2.88 (2H, t, J = 7 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7 Hz), 5.56 (1H , s), 6.70 (1H, m), 6.86 (1H, s), 6.90 (1H, dt, J = 1 Hz), 7.0 - 7.4 (12H, m), 8 02 (1H, d, J = 7 Hz); 8.50 (1H, d, J = 9 Hz).

Пример 2. Example 2

Следующие соединения были получены аналогично способу, описанному в примере 1. The following compounds were obtained analogously to the method described in example 1.

(1) Этил-4-[1-[4-[бис(4-изобутилфенил)метиламино]бензоил] индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,89 (12H, д, J = 7 Гц), 1,24 (3H, т, J = 7 Гц), 1,85 (2H, м), 2,05 (2H, м), 2,35 - 2,5 (6H, м), 2,88 (2H, т, J = 7 Гц), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 5,56 (1H, с), 6,59 (2H, д, J = 9 Гц), 6,82 (1H, дт, J = 1 Гц, 7 Гц), 6,92 (1H, с), 7,09 (1H, м), 7,12 (4H, д, J = 8 Гц), 7,25 (4H, д, J = 8 Гц), 7,25 (4H, д, J = 8 Гц), 7,72 (2H, д, J = 9 Гц), 7,96 (1H, д, J = 7 Гц), 8,42 (1H, д, J = 8 Гц).(1) Ethyl 4- [1- [4- [bis (4-isobutylphenyl) methylamino] benzoyl] indolysin-3-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.89 (12H, d, J = 7 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7 Hz), 1.85 (2H, m), 2.05 (2H , m), 2.35 - 2.5 (6H, m), 2.88 (2H, t, J = 7 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7 Hz), 5.56 (1H , s), 6.59 (2H, d, J = 9 Hz), 6.82 (1H, dt, J = 1 Hz, 7 Hz), 6.92 (1H, s), 7.09 (1H, m), 7.12 (4H, d, J = 8 Hz), 7.25 (4H, d, J = 8 Hz), 7.25 (4H, d, J = 8 Hz), 7.72 (2H d, J = 9 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8 Hz).

(2) Этил-4-[3-[бис(4-изобутилфенил)метиламино]бензоил индолизин-1-ил]бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,87 (12H, д, J = 7 Гц), 1,22 (3H, т, J = 7 Гц), 1,7-2,05 (4H, м), 2,32 (2H, т, J = 7 Гц), 2,43 (4H, д, J = 7 Гц), 2,73 (2H, т, J = 7 Гц), 4,10 (2H, к, J = 7 Гц), 5,52 (1H, с), 6,68 (1H, м), 6,88 (1H, дт, J = 1 Гц, 7 Гц), 7,0-7,3 (13H, м), 7,52 (1H, дт, J = 8 Гц, 1 Гц), 9,92 (1H, д, J = 7 Гц).(2) Ethyl 4- [3- [bis (4-isobutylphenyl) methylamino] benzoyl indolysin-1-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.87 (12H, d, J = 7 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7 Hz), 1.7-2.05 (4H, m), 2 32 (2H, t, J = 7 Hz), 2.43 (4H, d, J = 7 Hz), 2.73 (2H, t, J = 7 Hz), 4.10 (2H, q, J = 7 Hz), 5.52 (1H, s), 6.68 (1H, m), 6.88 (1H, dt, J = 1 Hz, 7 Hz), 7.0-7.3 (13H, m), 7.52 (1H, dt, J = 8 Hz, 1 Hz), 9.92 (1H, d, J = 7 Hz).

(3) Этил-4-[3-[4-[бис(4-изобутилфенил)метиламино]бензоил]индолизин-1-ил] бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,89 (12H, д, J = 7 Гц), 1,22 (3H, т, J = 7 Гц), 1,7-2,1 (4H, м), 2,32 (2H, т, J = 7 Гц), 2,45 (4H, д, J = 7 Гц), 4,11 (2H, к, J = 7 Гц), 5,57 (1H, с), 6,59 (2H, д, J = 9 Гц), 6,83 (1H, дт, J = 1 Гц, 7 Гц), 7,0-7,35 (10H, м), 7,49 (1H, д, J = 9 Гц), 7,68 (2H, д, J = 9 Гц), 9,93 (1H, д, J = 7 Гц).(3) Ethyl 4- [3- [4- [bis (4-isobutylphenyl) methylamino] benzoyl] indolysin-1-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.89 (12H, d, J = 7 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7 Hz), 1.7-2.1 (4H, m), 2 32 (2H, t, J = 7 Hz), 2.45 (4H, d, J = 7 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7 Hz), 5.57 (1H, s), 6.59 (2H, d, J = 9 Hz), 6.83 (1H, dt, J = 1 Hz, 7 Hz), 7.0-7.35 (10H, m), 7.49 (1H, d, J = 9 Hz), 7.68 (2H, d, J = 9 Hz), 9.93 (1H, d, J = 7 Hz).

Пример 3. Example 3

Смесь этил-4-[1-(4-гидроксибензоил)индолизин-3-ил] бутирата (334 мг), бис(4-изобутилфенил) хлорометана (559 мг) и карбоната калия (394 мг) в N, N-диметилформамиде (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат выливали в смесь этилацетата и 0,5 N соляной кислоты. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток хроматографически очищали на силикагеле, используя в качестве элюента смесь н-гексана и этилацетата (3:1) с образованием 4-[1-[4-[бис(4-изобутифенил)-метокси]бензоил]индолизин-3-ил]бутират (95 мг) в виде масла. A mixture of ethyl 4- [1- (4-hydroxybenzoyl) indolisin-3-yl] butyrate (334 mg), bis (4-isobutylphenyl) chloromethane (559 mg) and potassium carbonate (394 mg) in N, N-dimethylformamide ( 5 ml) was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was poured into a mixture of ethyl acetate and 0.5 N hydrochloric acid. The organic layer was separated, washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue was chromatographically purified on silica gel using a mixture of n-hexane and ethyl acetate (3: 1) as eluent to give 4- [1- [4- [bis (4-isobutiphenyl) methoxy] benzoyl] indolysin-3-yl] butyrate (95 mg) as an oil.

ЯМР (CDCl₃, δ):/ 0,89 (12H, д, J = 7 Гц), 1,26 (3H, т, J = 7 Гц), 1,74-2,15 (4H, м), 2,38-2,50 (6H, м), 2,88 (2H, т, J = 7 Гц), 4,13 (2H, к, J = 7 Гц), 6,28 (1H, с), 6,80-6,92 (1H, м), 7,32 (4H, д, J = 8 Гц), 7,77 (2H, д, J = 9 Гц), 7,98 (1H, д, J = 8 Гц), 8,44 (1H, д, J = 9 Гц).NMR (CDCl ₃ , δ): / 0.89 (12H, d, J = 7 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7 Hz), 1.74-2.15 (4H, m), 2.38-2.50 (6H, m), 2.88 (2H, t, J = 7 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7 Hz), 6.28 (1H, s), 6.80-6.92 (1H, m), 7.32 (4H, d, J = 8 Hz), 7.77 (2H, d, J = 9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8 Hz), 8.44 (1H, d, J = 9 Hz).

Пример 4. Example 4

Смесь этил-4-[1-(4-гидроксибензоил)индолизин-3-ил]бутирата (61 мг), 1-бромо-1-(4-изобутилфенил) пропана (53 мг) и карбоната калия (72 мг) в N, N-диметилформамиде (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат выливали в смесь этилацетата и 0,5 N соляной кислоты. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток хроматографически очищали на силикагеле, используя в качестве элюента смесь н-гексана и этилацетата (2: 1) с образованием 4-[1-[4-[1-(4-изобутилфенил)- пропилокси] бензоил]индолизин-3-ил]бутират (80 мг) в виде масла. A mixture of ethyl 4- [1- (4-hydroxybenzoyl) indolisin-3-yl] butyrate (61 mg), 1-bromo-1- (4-isobutylphenyl) propane (53 mg) and potassium carbonate (72 mg) in N , N-dimethylformamide (2 ml) was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was poured into a mixture of ethyl acetate and 0.5 N hydrochloric acid. The organic layer was separated, washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue was chromatographically purified on silica gel using a mixture of n-hexane and ethyl acetate (2: 1) as eluent to give 4- [1- [4- [1- (4-isobutylphenyl) propyloxy] benzoyl] indolysin-3-yl] butyrate (80 mg) as an oil.

TLC R_f: 0,48 (н-гексан-этилацетат 2:1).TLC R _f : 0.48 (n-hexane-ethyl acetate 2: 1).

Пример 5. Example 5

Следующее соединение было получено способом, аналогичным способу, описанному в примере 3. The following compound was obtained in a manner analogous to the method described in example 3.

Этил-4[1-[3-[бис(4-изобутилфенил)метокси]бензоил] индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,88 (12H, д, J = 7 Гц), 1,25 (3H, т, J = 7 Гц), 1,74-2,11 (4H, м), 2,33-2,49 (6H, м), 2,87 (2H, т, J = 7 Гц), 4,13 (2H, к, J = 7 Гц), 6,28 (1H, с), 6,76-7,47 (15H, м), 8,02 (1H, д, J = 9 Гц), 8,47 (1H, д, J = 9 Гц).Ethyl 4 [1- [3- [bis (4-isobutylphenyl) methoxy] benzoyl] indolisin-3-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.88 (12H, d, J = 7 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7 Hz), 1.74-2.11 (4H, m), 2 , 33-2.49 (6H, m), 2.87 (2H, t, J = 7 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7 Hz), 6.28 (1H, s), 6 76-7.47 (15H, m), 8.02 (1H, d, J = 9 Hz), 8.47 (1H, d, J = 9 Hz).

Пример 6. Example 6

Следующее соединение было получено способом, аналогичным способу, описанному в примере 4. The following compound was obtained in a manner analogous to the method described in example 4.

Этил-4-[1-[3-[1-(4-изобутилфенил)пропилокси]бензоил] индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,88 (6H, д, J = 7 Гц), 0,99 (3H, т, J = 7 Гц), 1,25 (3H, т, J = 7 Гц), 1,72-2,12 (5H, м), 2,42 (2H, т, J = 7 Гц), 2,87 (2H, т, J = 7 Гц), 4,13 (2H, к, J = 7 Гц), 5,08 (1H, т, J = 7 Гц), 6,73-7,37 (1H, м), 8,01 (1H, д, J = 7 Гц), 8,46 (1H, д, J = 9 Гц).Ethyl 4- [1- [3- [1- (4-isobutylphenyl) propyloxy] benzoyl] indolysin-3-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.88 (6H, d, J = 7 Hz), 0.99 (3H, t, J = 7 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7 Hz), 1.72-2.12 (5H, m), 2.42 (2H, t, J = 7 Hz), 2.87 (2H, t, J = 7 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7 Hz), 5.08 (1H, t, J = 7 Hz), 6.73-7.37 (1H, m), 8.01 (1H, d, J = 7 Hz), 8.46 ( 1H, d, J = 9 Hz).

Пример 7. Example 7

Смесь этил-4-[3-(4-гидроксибензоил)индолизин-1-ил] бутирата (400 мг), бис-(4-изобутилфенил) хлорометана (430 мг) и диизопропилэтиламина (736 мг) в дихлорметане (20 мл) кипятили в течение 14 часов и упаривали. Остаток растворяли в этилацетате. Раствор промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток хроматографически очищали на силикагеле, используя в качестве элюента смесь н-гексана и этилацетата (4:1) с образованием 4-[3-[4-[бис-(4-изобутилфенил)метокси]бензоил]индолизин-1-ил] бутират (158 мг) в виде масла. A mixture of ethyl 4- [3- (4-hydroxybenzoyl) indolisin-1-yl] butyrate (400 mg), bis- (4-isobutylphenyl) chloromethane (430 mg) and diisopropylethylamine (736 mg) in dichloromethane (20 ml) was boiled for 14 hours and evaporated. The residue was dissolved in ethyl acetate. The solution was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue was chromatographically purified on silica gel using a mixture of n-hexane and ethyl acetate (4: 1) as an eluent to give 4- [3- [4- [bis- (4-isobutylphenyl) methoxy] benzoyl] indolysin-1-yl] butyrate (158 mg) as an oil.

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,89 (12H, д, J = 7 Гц), 1,22 (3H, т, J = 7 Гц), 1,74-2,07 (4H, м), 2,33 (2H, т, J = 7 Гц), 2,46 (4H, д, J = 7 Гц), 2,77 (2H, т, J = 7 Гц), 4,11 (2H, к, J = 7 Гц), 6,27 (1H, с), 6,82-7,20 (9H, м), 7,33 (1H, д, J = 9 Гц), 7,52 (1H, д, J = 9 Гц), 7,72 (1H, д, J = 9 Гц).NMR (CDCl ₃ , δ): 0.89 (12H, d, J = 7 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7 Hz), 1.74-2.07 (4H, m), 2 33 (2H, t, J = 7 Hz), 2.46 (4H, d, J = 7 Hz), 2.77 (2H, t, J = 7 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7 Hz), 6.27 (1H, s), 6.82-7.20 (9H, m), 7.33 (1H, d, J = 9 Hz), 7.52 (1H, d, J = 9 Hz), 7.72 (1H, d, J = 9 Hz).

Пример 8. Example 8

Следующее соединение было получено способом, аналогичным способу, описанному в примере 7. The following compound was obtained in a manner analogous to the method described in example 7.

Этил-4-[3-[3-[бис(4-изобутилфенил)метокси] бензоил] индолизин-1-ил] бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,88 (12H, д, J = 7 Гц), 1,23 (3H, т, J = 7 Гц), 1,73-2,06 (4H, м), 2,33 (2H, т, J = 7 Гц), 2,45 (4H, д, J = 7 Гц), 2,76 (2H, т, J = 7 Гц), 4,11 (2H, к, J = 7 Гц), 6,28 (1H, с), 6,86-6,96 (1Н, м), 7,05-7,43 (14H, м), 7,55 (1H, д, J = 9 Гц), 9,93 (1H, д, J = 7 Гц).Ethyl 4- [3- [3- [bis (4-isobutylphenyl) methoxy] benzoyl] indolisin-1-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.88 (12H, d, J = 7 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7 Hz), 1.73-2.06 (4H, m), 2 33 (2H, t, J = 7 Hz), 2.45 (4H, d, J = 7 Hz), 2.76 (2H, t, J = 7 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7 Hz), 6.28 (1H, s), 6.86-6.96 (1H, m), 7.05-7.43 (14H, m), 7.55 (1H, d, J = 9 Hz), 9.93 (1H, d, J = 7 Hz).

Пример 9. Example 9

К раствору этил-4-[3-[бис(4-изобутилфенил)метиламино] бензоил] индолизин-3-ил] бутирата (279 мг) в этаноле (10) мл добавляли 4 N раствор гидроокиси натрия (0,44 мл). Перемешивание продолжали в течение 1 часа при температуре 40^oC. Реакционную смесь упаривали в вакууме, после чего добавляли водный раствор дигидрофосфата калия в воде и 1 N соляную кислоту (26 мл) и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия. После испарения растворителя остаток хроматографически очищали на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат с образованием 4-[1-[3-[бис-(4-изобутилфенил)метиламино] бензоил] индолизин-3-ил] бутиловой кислоты (229 г).To a solution of ethyl 4- [3- [bis (4-isobutylphenyl) methylamino] benzoyl] indolisin-3-yl] butyrate (279 mg) in ethanol (10) ml was added a 4 N sodium hydroxide solution (0.44 ml). Stirring was continued for 1 hour at 40 ^° C. The reaction mixture was evaporated in vacuo, after which an aqueous solution of potassium dihydrogen phosphate in water and 1 N hydrochloric acid (26 ml) were added and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were dried over sodium sulfate. After evaporation of the solvent, the residue was chromatographically purified on silica gel using ethyl acetate as the eluent to give 4- [1- [3- [bis- (4-isobutylphenyl) methylamino] benzoyl] indolisin-3-yl] butyl acid (229 g).

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,87 (12H, д, J = 7 Гц), 1,83 (2H, м), 2,22 (2H, м), 2,4-2,5 (6H, м), 2,85 (2H, т, J = 7 Гц), 5,51 (1H, с), 6,69 (1H, м), 6,82 (1H, с), 6,84 (1H, дт, J = 1 Гц, 7 Гц), 7,0-7,3 (12H, м), 7,94 (1H, д, J = 7 Гц), 8,46 (1H, д, J = 9 Гц).NMR (CDCl ₃ , δ): 0.87 (12H, d, J = 7 Hz), 1.83 (2H, m), 2.22 (2H, m), 2.4-2.5 (6H, m), 2.85 (2H, t, J = 7 Hz), 5.51 (1H, s), 6.69 (1H, m), 6.82 (1H, s), 6.84 (1H, dt, J = 1 Hz, 7 Hz), 7.0-7.3 (12H, m), 7.94 (1H, d, J = 7 Hz), 8.46 (1H, d, J = 9 Hz )

Пример 10. Example 10

Следующие соединения были получены способом, аналогичным способу, описанному в примере 9. The following compounds were obtained in a manner analogous to the method described in example 9.

(1) 4-[1-[4-[бис(4-изобутилфенил)метиламино] бензоил]индолизин-3-ил]бутиловая кислота
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,88 (12H, д, J = 7 Гц), 1,84 (1H, м), 2,06 (2H, м), 2,4 - 2,55 (6H, м) 2,88 (1H, т, J = 7 Гц), 5,56 (1H, с), 6,57 (2H, д, J = 9 Гц), 6,80 (1H, дт, J = 1 Гц), 6,92 (1H, с), 7,08 (1H, м), 7,11 (4H, д, J = 8 Гц), 7,23 (4H, д, J = 8 Гц), 7,72 (2H, д, J = 9 Гц), 7,92 (1H, д, J = 7 Гц), 8,41 (1H, д, J = 8 Гц).(1) 4- [1- [4- [bis (4-isobutylphenyl) methylamino] benzoyl] indolysin-3-yl] butyl acid
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.88 (12H, d, J = 7 Hz), 1.84 (1H, m), 2.06 (2H, m), 2.4 - 2.55 (6H, m) 2.88 (1H, t, J = 7 Hz), 5.56 (1H, s), 6.57 (2H, d, J = 9 Hz), 6.80 (1H, dt, J = 1 Hz), 6.92 (1H, s), 7.08 (1H, m), 7.11 (4H, d, J = 8 Hz), 7.23 (4H, d, J = 8 Hz), 7 72 (2H, d, J = 9 Hz), 7.92 (1H, d, J = 7 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8 Hz).

(2) 4-[3-[3-[бис-(4-изобутилфенил)метиламино]бензоил]индолизин-1-ил]бутиловая кислота
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,86 (12H, д, J = 7 Гц), 1,7 - 2,05 (4H, м), 2,38 (2H, т, J = 7 Гц), 2,43 (4H, д, J = 7 Гц), 2,76 (2H, т, J = 7 Гц), 5,52 (1H, с), 6,71 (1H, м), 6,88 (1H, дт, J = 1 Гц, 7 Гц), 7,0 - 7,3 (13H, м), 7,49 (1H, дт, J = 8 Гц), 9,91 (1H, д, J = 7 Гц).(2) 4- [3- [3- [bis- (4-isobutylphenyl) methylamino] benzoyl] indolysin-1-yl] butyl acid
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.86 (12H, d, J = 7 Hz), 1.7 - 2.05 (4H, m), 2.38 (2H, t, J = 7 Hz), 2 43 (4H, d, J = 7 Hz), 2.76 (2H, t, J = 7 Hz), 5.52 (1H, s), 6.71 (1H, m), 6.88 (1H , dt, J = 1 Hz, 7 Hz), 7.0 - 7.3 (13H, m), 7.49 (1H, dt, J = 8 Hz), 9.91 (1H, d, J = 7 Hz).

(3) 4-[3-[4-[бис(4-изобутилфенил)метиламино] бензоил]индолизин-1-ил]бутиловая кислота
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,88 (12H, д, J = 7 Гц), 1,7 - 2,1 (4H, м), 2,39 (2H, т, J = 7 Гц), 2,45 (4H, д, J = 7 Гц), 2,79 (2H, т, J = 7 Гц), 5,57 (1H, с), 6,58 (2H, д, J = 9 Гц), 6,82 (1H, дт, J = 1 Гц, 7 Гц), 7,0 - 7,3 (10H, м), 7,49 (1H, д, J = 9 Гц), 7,68 (2H, д, J = 7 Гц), 9,93 (1H, д, J = 7 Гц).(3) 4- [3- [4- [bis (4-isobutylphenyl) methylamino] benzoyl] indolysin-1-yl] butyl acid
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.88 (12H, d, J = 7 Hz), 1.7 - 2.1 (4H, m), 2.39 (2H, t, J = 7 Hz), 2 45 (4H, d, J = 7 Hz), 2.79 (2H, t, J = 7 Hz), 5.57 (1H, s), 6.58 (2H, d, J = 9 Hz), 6.82 (1H, dt, J = 1 Hz, 7 Hz), 7.0 - 7.3 (10H, m), 7.49 (1H, d, J = 9 Hz), 7.68 (2H, d, J = 7 Hz), 9.93 (1H, d, J = 7 Hz).

Пример 11. Example 11

К раствору этил-4-[1-[бис(4- изобутилфенил)метокси]бензоил-индолизин-3-ил] бутирата (90 мг) в этаноле (1 мл) и 1,4-диоксан (1 мл) добавляли 1 N водный раствор гидроксида натрия (0,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем выливали в смесь этилацетата и 0,5 N соляной кислоты. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и упаривали с образованием 4-[1-[4-[бис (4- изобутилфенил)метокси] бензоил]индолизин-3-ил] бутиловой кислоты (79 мг) в виде порошка. To a solution of ethyl 4- [1- [bis (4-isobutylphenyl) methoxy] benzoyl-indolisin-3-yl] butyrate (90 mg) in ethanol (1 ml) and 1,4-dioxane (1 ml) was added 1 N aqueous sodium hydroxide solution (0.5 ml). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then poured into a mixture of ethyl acetate and 0.5 N hydrochloric acid. The organic layer was separated, washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and evaporated to give 4- [1- [4- [bis (4-isobutylphenyl) methoxy] benzoyl] indolysin-3-yl] butyl acid (79 mg) as powder.

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,89 (12H, д, J = 7 Гц), 1,73 - 1,97 (2H, м), 2,40 - 2,55 (6H, м), 2,89 (2H, м), 6,27 (1H, с), 6,79 - 6,90 (2H, м), 6,98 - 7,18 (7H, м), 7,28 - 7,38 (4H, м), 7,75 (2H, д, J = 9 Гц), 7,96 (1H, д, J = 7 Гц), 8,43 (1H, д, J = 9 Гц).NMR (CDCl ₃ , δ): 0.89 (12H, d, J = 7 Hz), 1.73 - 1.97 (2H, m), 2.40 - 2.55 (6H, m), 2, 89 (2H, m), 6.27 (1H, s), 6.79 - 6.90 (2H, m), 6.98 - 7.18 (7H, m), 7.28 - 7.38 ( 4H, m), 7.75 (2H, d, J = 9 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7 Hz), 8.43 (1H, d, J = 9 Hz).

Пример 12. Example 12

Следующие соединения были получены способом, аналогичным способу, описанному в примере 11. The following compounds were obtained in a manner analogous to the method described in example 11.

(1) 4-[1-[4-[1-(4-изобутилфенил)пропилокси] бензоил]индолизин-3-ил] бутиловая кислота
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,88 (6H, д, J = 7 Гц), 1,01 (3H, т, J = 7 Гц), 1,72 - 2,17 (5H, м), 2,40 - 2,55 (4H, м), 2,88 (2H, т, J = 7 Гц), 5,08 (1H, т, J = 7 Гц), 6,79 - 6,98 (4H, м), 7,07 - 7,32 (2H, д, J = 9 Гц), 7,94 (1H, д, J = 7 Гц), 8,42 (1H, д, J = 9 Гц).(1) 4- [1- [4- [1- (4-isobutylphenyl) propyloxy] benzoyl] indolysin-3-yl] butyl acid
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.88 (6H, d, J = 7 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7 Hz), 1.72 - 2.17 (5H, m), 2 40 - 2.55 (4H, m), 2.88 (2H, t, J = 7 Hz), 5.08 (1H, t, J = 7 Hz), 6.79 - 6.98 (4H, m), 7.07 - 7.32 (2H, d, J = 9 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7 Hz), 8.42 (1H, d, J = 9 Hz).

(2) 4-[1-[3-[Бис(4-изобутилфенил)метокси] бензоил]индолизин-3-ил] бутиловая кислота
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,88 (12H, д, J = 7 Гц), 1,76 - 1,92 (2H, м), 1,99 - 2,13 (2H, м), 2,40 - 2,55 (6H, м), 2,88 (2H, т, J = 7 Гц), 6,27 (1H, с), 6,76 - 7,46 (15H, м), 7,98 (1H, д, J = 7 Гц), 8,46 (1H, д, J = 9 Гц).(2) 4- [1- [3- [Bis (4-isobutylphenyl) methoxy] benzoyl] indolisin-3-yl] butyl acid
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.88 (12H, d, J = 7 Hz), 1.76 - 1.92 (2H, m), 1.99 - 2.13 (2H, m), 2, 40 - 2.55 (6H, m), 2.88 (2H, t, J = 7 Hz), 6.27 (1H, s), 6.76 - 7.46 (15H, m), 7.98 (1H, d, J = 7 Hz), 8.46 (1H, d, J = 9 Hz).

(3) 4-[1-[3-[1-(4-Изобутилфенил)пропилокси] бензоил]индолизин-3-ил] бутиловая кислота
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,88 (12H, д, J = 7 Гц), 0,99 (3H, т, J = 7 Гц), 1,70 - 3,14 (5H, м), 2,37 - 2,56 (4H, м), 2,88 (2H, т, J = 7 Гц), 5,08 (1H, т, J = 7 Гц), 6,76 - 7,38 (11H, м), 7,97 (1H, д, J = 7 Гц), 8,47 (1H, д, J = 9 Гц).(3) 4- [1- [3- [1- (4-Isobutylphenyl) propyloxy] benzoyl] indolysin-3-yl] butyl acid
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.88 (12H, d, J = 7 Hz), 0.99 (3H, t, J = 7 Hz), 1.70 - 3.14 (5H, m), 2 37 - 2.56 (4H, m), 2.88 (2H, t, J = 7 Hz), 5.08 (1H, t, J = 7 Hz), 6.76 - 7.38 (11H, m), 7.97 (1H, d, J = 7 Hz), 8.47 (1H, d, J = 9 Hz).

(4) 4-[3-[4-[Бис(4-изобутилфенил)метокси] бензоил]индолизин-1-ил] бутиловая кислота
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,88 (12H, д, J = 7 Гц), 1,73 - 2,08 (4H, м), 2,35 - 2,50 (6H, м), 2,80 (2H, т, J = 7 Гц), 6,27 (1H, с), 6,81 - 7,22 (9H, м), 7,32 (4H, д, J = 8 Гц), 7,51 (1H, д, J = 9 Гц), 7,71 (2H, д, J = 9 Гц).(4) 4- [3- [4- [Bis (4-isobutylphenyl) methoxy] benzoyl] indolysin-1-yl] butyl acid
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.88 (12H, d, J = 7 Hz), 1.73 - 2.08 (4H, m), 2.35 - 2.50 (6H, m), 2, 80 (2H, t, J = 7 Hz), 6.27 (1H, s), 6.81 - 7.22 (9H, m), 7.32 (4H, d, J = 8 Hz), 7, 51 (1H, d, J = 9 Hz), 7.71 (2H, d, J = 9 Hz).

(5) 4-[3-[3-[Бис(4-изобутилфенил)метокси] бензоил] индолизин-1-ил]бутиловая кислота
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,88 (12H, д, J = 7 Гц), 1,72 - 2,05 (4H, м), 2,33 - 2,48 (6H, м), 2,78 (2H, т, J = 7 Гц), 6,27 (1H, с), 6,84 - 6,96 (1H, м), 7,04 - 7,42 (14H, м).(5) 4- [3- [3- [Bis (4-isobutylphenyl) methoxy] benzoyl] indolysin-1-yl] butyl acid
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.88 (12H, d, J = 7 Hz), 1.72 - 2.05 (4H, m), 2.33 - 2.48 (6H, m), 2, 78 (2H, t, J = 7 Hz), 6.27 (1H, s), 6.84 - 6.96 (1H, m), 7.04 - 7.42 (14H, m).

Пример 13. Example 13

4 N соляную кислоту в этилацетате (0,5 мл) добавляли к раствору 4-[1-[3-[бис(4-изобутилфенил)метиламино] бензоил]индолизин-3-ил]бутиловой кислоты (0,60 г) в этилацетате (5 мл). После этого раствор оставляли в холодильнике на 16 часов, образовавшиеся кристаллы отделяли фильтрацией, получая 4-[1-[3-[бис(4- изобутилфенил)метиламино]бензоил]индолизин-3-ил]бутиловой кислоты гидрохлорид в виде желтого порошка 0,62 г. 4 N hydrochloric acid in ethyl acetate (0.5 ml) was added to a solution of 4- [1- [3- [bis (4-isobutylphenyl) methylamino] benzoyl] indolysin-3-yl] butyl acid (0.60 g) in ethyl acetate (5 ml). After this, the solution was left in the refrigerator for 16 hours, the resulting crystals were separated by filtration to obtain 4- [1- [3- [bis (4-isobutylphenyl) methylamino] benzoyl] indolysin-3-yl] butyl acid hydrochloride as a yellow powder 0, 62 g

Т.пл. 136 - 138^oC разл.Mp 136 - 138 ^o C decomp.

ЯМР (DMCO-d₆, δ): 8,40 (1H, д, J = 7 Гц), 8,30 (1H, д, J = 9 Гц), 7,35 (2H, д, J = 9 Гц), 7,10 (2H, д, J = 9 Гц), 6,9 - 7,4 (6H, м), 6,72 (1H, с), 5,67 (1H, с), 2,88 (2H, т, J = 7 Гц), 2,40 (4H, д, J = 7 Гц), 2,33 (2H, т, J = 7 Гц), 1,7 - 2,0 (4H, м), 0,82 (12H, д, J = 7 Гц).NMR (DMCO-d ₆ , δ): 8.40 (1H, d, J = 7 Hz), 8.30 (1H, d, J = 9 Hz), 7.35 (2H, d, J = 9 Hz ), 7.10 (2H, d, J = 9 Hz), 6.9 - 7.4 (6H, m), 6.72 (1H, s), 5.67 (1H, s), 2.88 (2H, t, J = 7 Hz), 2.40 (4H, d, J = 7 Hz), 2.33 (2H, t, J = 7 Hz), 1.7 - 2.0 (4H, m ), 0.82 (12H, d, J = 7 Hz).

Пример 14. Example 14

К раствору 4-[1-[3-[бис(4-изобутилфенил)метиламино] бензоил-3-ил]бутиловой кислоты (244 мг) в этаноле добавляли 1 N раствор гидроксида натрия. После удаления растворителя остаток растворяли в бензоле, фильтровали через хлопковую ткань и упаривали в вакууме с образованием 4-[1-[3-[бис(4-изобутилфенил)метиламино]-бензоил]индолизин-3-ил] бутирата натрия (240 мг). To a solution of 4- [1- [3- [bis (4-isobutylphenyl) methylamino] benzoyl-3-yl] butyl acid (244 mg) in ethanol was added a 1 N sodium hydroxide solution. After removing the solvent, the residue was dissolved in benzene, filtered through cotton cloth and evaporated in vacuo to give 4- [1- [3- [bis (4-isobutylphenyl) methylamino] benzoyl] indolysin-3-yl] sodium butyrate (240 mg) .

ЯМР (CD₃OD, δ): 0,88 (12H, д, J = 7 Гц), 1,82 (2H, м), 1,97 (2H, м), 2,31 (2H, т, J = 7 Гц), 2,44 (4H, д, J = 7 Гц), 2,88 (2H, т, J = 7 Гц), 5,56 (1H, с), 6,74 (1H, с), 6,81 (1H, м), 6,9-7,3 (5H, м), 7,08 (4H, д, J = 8 Гц), 7,28 (1H, д, J = 7 Гц), 8,25-8,35 (2H, м).NMR (CD ₃ OD, δ): 0.88 (12H, d, J = 7 Hz), 1.82 (2H, m), 1.97 (2H, m), 2.31 (2H, t, J = 7 Hz), 2.44 (4H, d, J = 7 Hz), 2.88 (2H, t, J = 7 Hz), 5.56 (1H, s), 6.74 (1H, s) 6.81 (1H, m), 6.9-7.3 (5H, m), 7.08 (4H, d, J = 8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7 Hz) 8.25-8.35 (2H, m).

Пример 15. Example 15

Следующие соединения были получены по методике, аналогичной описанной в примере 1. The following compounds were obtained by a method similar to that described in example 1.

(1) Этил 4-[3-[4-[ьмс[4-изобутилфенил)метиламино]бензоил]-2-метилиндолизин-1-ил]бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,88 (12H, д, J = 7 Гц), 1,23 (3H, т, J = 7 Гц), 1,75-2,0 (4H, м), 2,00 (3H, с), 2,32 (2H, т, J = 7 Гц), 2,46 (4H, д, J = 7 Гц), 2,72 (2H, т, J = 7 Гц), 4,11 (2H, к, J = 7 Гц), 5,57 (1H, с), 6,55 (2H, д, J = 8 Гц), 6,65 (1H, дт, J = 1 Гц, 7 Гц), 6,98 (1H, м), 7,11 (4H, д, J = 8 Гц), 7,24 (1H, д, J = 8 Гц), 7,38 (1H, д, J = 8 Гц), 7,49 (2H, д, J = 8 Гц), 9,30 (1H, д, J = 7 Гц).(1) Ethyl 4- [3- [4- [yms [4-isobutylphenyl) methylamino] benzoyl] -2-methylindolizin-1-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.88 (12H, d, J = 7 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7 Hz), 1.75-2.0 (4H, m), 2 00 (3H, s), 2.32 (2H, t, J = 7 Hz), 2.46 (4H, d, J = 7 Hz), 2.72 (2H, t, J = 7 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7 Hz), 5.57 (1H, s), 6.55 (2H, d, J = 8 Hz), 6.65 (1H, dt, J = 1 Hz, 7 Hz), 6.98 (1H, m), 7.11 (4H, d, J = 8 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8 Hz), 9.30 (1H, d, J = 7 Hz).

(2) Этил-4-[3-[3-[бис(4-изобутилфенил)метиламино] бензоил]-2-метилиндолизин]-1-ил бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,88 (12H, д, J = 7 гц), 1,23 (3H, т, J = 7 Гц), 1,76 (3H, с), 1,83 (2H, м), 2,31 (2H, т, J = 7 Гц), 2,42 (4H, д, J = 7 Гц), 2,68 (2H, т, J = 7 Гц), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 5,51 (1H, с), 6,65-6,95 (4H, м), 7,08 (4H, д, J = 8 Гц), 7,0-7,3 (2H, м), 7,23 (4H, д, J = 8 Гц), 7,42 (1H, д, J = 9 Гц), 9,66 (1H, д, J = 7 Гц).(2) Ethyl 4- [3- [3- [bis (4-isobutylphenyl) methylamino] benzoyl] -2-methylindolysin] -1-yl butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.88 (12H, d, J = 7 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7 Hz), 1.76 (3H, s), 1.83 (2H , m), 2.31 (2H, t, J = 7 Hz), 2.42 (4H, d, J = 7 Hz), 2.68 (2H, t, J = 7 Hz), 4.12 ( 2H, q, J = 7 Hz), 5.51 (1H, s), 6.65-6.95 (4H, m), 7.08 (4H, d, J = 8 Hz), 7.0- 7.3 (2H, m), 7.23 (4H, d, J = 8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 9 Hz), 9.66 (1H, d, J = 7 Hz) .

(3) Этил-4-[1-[4-[бис(4-изобутилфенил) метиламино]бензоил]-2-метилиндолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,88 (12H, д, J = 7 Гц), 1,25 (3H, т, J = 7 Гц), 1,87 (4H, м), 2,27 (3H, с), 2,38 (2H, т, J = 7 Гц), 2,45 (4H, д, J = 7 Гц), 2,92 (2H, т, J = 7 Гц), 4,14 (2H, к, J = 7 Гц), 5,56 (1H, с), 6,52 (2H, д, J = 9 Гц), 6,66 (1H, дт, J = 1 Гц, 7 Гц), 6,80 (1H, м), 7,10 (4H, д, J = 8 Гц), 7,22 (4H, д, J = 8 Гц), 7,46 (1H, д, J = 9 Гц), 7,59 (2H, д, J = 8 Гц), 7,93 (2H, д, J = 7 Гц).(3) Ethyl 4- [1- [4- [bis (4-isobutylphenyl) methylamino] benzoyl] -2-methylindolizin-3-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.88 (12H, d, J = 7 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7 Hz), 1.87 (4H, m), 2.27 (3H , s), 2.38 (2H, t, J = 7 Hz), 2.45 (4H, d, J = 7 Hz), 2.92 (2H, t, J = 7 Hz), 4.14 ( 2H, q, J = 7 Hz), 5.56 (1H, s), 6.52 (2H, d, J = 9 Hz), 6.66 (1H, dt, J = 1 Hz, 7 Hz), 6.80 (1H, m), 7.10 (4H, d, J = 8 Hz), 7.22 (4H, d, J = 8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9 Hz) 7.59 (2H, d, J = 8 Hz); 7.93 (2H, d, J = 7 Hz).

(4) Этил-4-[1-[3-[бис(4-изобутилфенил)метиламино] бензоил]-2-метилиндолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,88 (12H, д, J = 7 Гц), 1,27 (3H, т, J = 7 Гц), 1,7-2,0 (4H, м), 2,20 (3H, с), 2,38 (2H, т, J = 7 Гц), 2,43 (4H, д, J = 7 Гц), 2,90 (2H, т, J = 7 Гц), 4,14 (2H, к, J = 7 Гц), 5,51 (1H, с), 6,63-6,78 (2H, м), 6,8-7,0 (2H, м), 7,05-7,3 (10H, м), 7,44 (1H, д, J = 8 Гц), 7,97 (1H, д, J = 7 Гц).(4) Ethyl 4- [1- [3- [bis (4-isobutylphenyl) methylamino] benzoyl] -2-methylindolisin-3-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.88 (12H, d, J = 7 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7 Hz), 1.7-2.0 (4H, m), 2 , 20 (3H, s), 2.38 (2H, t, J = 7 Hz), 2.43 (4H, d, J = 7 Hz), 2.90 (2H, t, J = 7 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7 Hz), 5.51 (1H, s), 6.63-6.78 (2H, m), 6.8-7.0 (2H, m), 7 05-7.3 (10H, m), 7.44 (1H, d, J = 8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7 Hz).

Пример 16. Example 16

Следующие соединения были получены способом, аналогичным описанному в примере 4. The following compounds were obtained by a method similar to that described in example 4.

(1) Этил-4-[1-[4-[1-(4-изобутилфенил)гексилокси]бензоил]индолизин-3-ил] бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,80-0,95 (9H, м), 1,26-1,65 (9H, м), 1,70-2,15 (4H, м), 2,35-2,50 (4H, м), 2,87 (2H, т, J = 7 Гц), 4,13 (2H, к, J = 7 Гц), 5,15 (1H, дд, J = 2 Гц, 7 Гц), 6,80-6,97 (4H, м), 7,07-7,31 (5H, м), 7,72 (2H, д, J = 9 Гц), 7,98 (1H, д, J = 7 Гц), 8,43 (1H, д, J = 9 Гц).(1) Ethyl 4- [1- [4- [1- (4-isobutylphenyl) hexyloxy] benzoyl] indolysin-3-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.80-0.95 (9H, m), 1.26-1.65 (9H, m), 1.70-2.15 (4H, m), 2.35 -2.50 (4H, m), 2.87 (2H, t, J = 7 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7 Hz), 5.15 (1H, dd, J = 2 Hz , 7 Hz), 6.80-6.97 (4H, m), 7.07-7.31 (5H, m), 7.72 (2H, d, J = 9 Hz), 7.98 (1H d, J = 7 Hz), 8.43 (1H, d, J = 9 Hz).

(2) Этил-4-[3-[4-[1-(4-изобутилфенил)гексилокси]бензоил] индолизин-1-ил] бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,80-0,95 (9H, м), 1,17-1,63 (9H, м), 1,72-2,12 (5H, м), 2,32 (2H, т, J = 7 Гц), 2,46 (2H, д, J = 7 Гц), 2,76 (2H, т, J = 7 Гц), 4,10 (2H, к, J = 7 Гц), 5,14 (1H, дд, J = 1,5 Гц, 7 Гц), 6,81-6,98 (3H, м), 7,06-7,19 (4H, м), 7,27 (2H, д, J = 9 Гц), 7,51 (1H, д, J = 9 Гц), 7,68 (2H, д, J = 9 Гц), 9,87 (1H, д, J = 7 Гц).(2) Ethyl 4- [3- [4- [1- (4-isobutylphenyl) hexyloxy] benzoyl] indolysin-1-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.80-0.95 (9H, m), 1.17-1.63 (9H, m), 1.72-2.12 (5H, m), 2.32 (2H, t, J = 7 Hz), 2.46 (2H, d, J = 7 Hz), 2.76 (2H, t, J = 7 Hz), 4.10 (2H, k, J = 7 Hz), 5.14 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 7 Hz), 6.81-6.98 (3H, m), 7.06-7.19 (4H, m), 7, 27 (2H, d, J = 9 Hz), 7.51 (1H, d, J = 9 Hz), 7.68 (2H, d, J = 9 Hz), 9.87 (1H, d, J = 7 Hz).

(3) Этил-4-[1-[4-[1-(4-изобутилфенил)октилокси] бензоил]индолизин-3-ил] бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,8-0,95 (9H, м), 1,15-1,65 (13H, м), 1,7-2,15 (5H, м), 2,35-2,5 (4H, м), 2,88 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 5,15 (1H, дд, J = 2 Гц, 7 Гц), 6,8-6,95 (4H, м), 7,05-7,3 (5H, м), 7,73 (2H, д, J = 9 Гц), 7,98 (1H, д, J = 7 Гц), 8,44 (1H, д, J = 9 Гц).(3) Ethyl 4- [1- [4- [1- (4-isobutylphenyl) octyloxy] benzoyl] indolysin-3-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.8-0.95 (9H, m), 1.15-1.65 (13H, m), 1.7-2.15 (5H, m), 2.35 -2.5 (4H, m), 2.88 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7 Hz), 5.15 (1H, dd, J = 2 Hz, 7 Hz), 6.8-6.95 (4H, m), 7.05-7.3 (5H, m), 7.73 (2H, d, J = 9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7 Hz), 8.44 (1H, d, J = 9 Hz).

(4) Этил-4-[1-[4-[1-(4-изобутилфенил)гептилоски]бензоил]индолизин-3-ил] бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,8-1,0 (9H, м), 1,2-1,65 (11H, м), 1,7-2,15 (5H, м), 2,35-2,5 (4H, м), 2,88 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 5,15 (1H, дд, J = 2 Гц, 7 Гц), 6,8-6,95 (4H, м), 7,05-7,3 (5H, м), 7,74 (2H, д, J = 9 Гц), 7,98 (1H, д, J = 7 Гц), 8,43 (1H, д, J = 9 Гц).(4) Ethyl 4- [1- [4- [1- (4-isobutylphenyl) heptiloski] benzoyl] indolysin-3-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.8-1.0 (9H, m), 1.2-1.65 (11H, m), 1.7-2.15 (5H, m), 2.35 -2.5 (4H, m), 2.88 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7 Hz), 5.15 (1H, dd, J = 2 Hz, 7 Hz), 6.8-6.95 (4H, m), 7.05-7.3 (5H, m), 7.74 (2H, d, J = 9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7 Hz), 8.43 (1H, d, J = 9 Hz).

(5) Этил-4-[1-[4-[1-(4-изобутилфенил)пентилокси]бензоил] индолизин-3-ил] бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,8-1,0 (9H, м), 1,2-1,65 (7H, м), 1,7-2,15 (5H, м), 2,35-2,5 (4H, м), 2,88 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,12 (12H, к, J = 7 Гц), 5,15 (1H, дд, J = 2 Гц), 6,8-6,95 (4H, м), 7,05-7,3 (5H, м), 7,73 (2H, д, J = 9 Гц), 7,99 (1H, д, J = 7 Гц), 8,44 (2H, д, J = 9 Гц).(5) Ethyl 4- [1- [4- [1- (4-isobutylphenyl) pentyloxy] benzoyl] indolysin-3-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.8-1.0 (9H, m), 1.2-1.65 (7H, m), 1.7-2.15 (5H, m), 2.35 -2.5 (4H, m), 2.88 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.12 (12H, q, J = 7 Hz), 5.15 (1H, dd, J = 2 Hz), 6.8-6.95 (4H, m), 7.05-7.3 (5H, m), 7.73 (2H, d, J = 9 Hz), 7.99 (1H, d, J = 7 Hz), 8.44 (2H, d, J = 9 Hz).

(6) Этил-4-[1-[4-[1-(4-изобутилфенил)бутилокси]бензоил] индолизин-3-ил] бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,8-1,05 (9H, м), 1,24 (3H, т, J = 7 Гц), 1,3-1,65 (2H, м), 1,7-2,15 (5H, м), 2,35-2,5 (4H, м), 2,87 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 5,17 (1H, дд, J = 2 Гц, 7 Гц), 6,8-6,95 (4H, м), 7,05-7,3 (5H, м), 7,72 (2H, д, J = 9 Гц), 7,98 (1H, д, J = 7 Гц), 8,44 (1H, д, J = 9 Гц).(6) Ethyl 4- [1- [4- [1- (4-isobutylphenyl) butyloxy] benzoyl] indolysin-3-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.8-1.05 (9H, m), 1.24 (3H, t, J = 7 Hz), 1.3-1.65 (2H, m), 1, 7-2.15 (5H, m), 2.35-2.5 (4H, m), 2.87 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7 Hz), 5.17 (1H, dd, J = 2 Hz, 7 Hz), 6.8-6.95 (4H, m), 7.05-7.3 (5H, m), 7.72 (2H, d, J = 9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7 Hz), 8.44 (1H, d, J = 9 Hz).

Пример 17. Example 17

Смесь этил-4-[1-(3-аминобензоил)индолизин-3-ил]бутирата (175 мг), 1-бромогексил-4-изобутилбензола (177 мг) и диизопропилэтиламина (194 мг) в дихлорметане (3 мл) кипятили в течение 20 часов. Реакционную смесь выливали в смесь этилацетата и воды. Органический слой отделяли и промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток хроматографически очищали силикагелем, используя в качестве элюента н-гексан и этилацетат (3: 1) с образованием этил-4-[1-[3-[1-(4-изобутилфенил)гексиламино]бензоиллизин-3-ил]-бутирата (170 мг) в виде масла. A mixture of ethyl 4- [1- (3-aminobenzoyl) indolisin-3-yl] butyrate (175 mg), 1-bromohexyl-4-isobutylbenzene (177 mg) and diisopropylethylamine (194 mg) in dichloromethane (3 ml) was boiled in within 20 hours. The reaction mixture was poured into a mixture of ethyl acetate and water. The organic layer was separated and washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue was chromatographically purified by silica gel using n-hexane and ethyl acetate (3: 1) as an eluent to give ethyl 4- [1- [3- [1- (4-isobutylphenyl) hexylamino] benzoylisin-3-yl] butyrate ( 170 mg) as an oil.

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,80-0,95 (9H, м), 1,27-1,50 (9H, м), 1,68-2,12 (5H, м), 2,34-2,48 (4H, м), 2,85 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 4,33 (1H, т, J = 7 Гц), 6,63 (1H, д, J = 7,5 Гц), 6,80-6,91 (2H, м), 6,94-7,28 (9H, м), 7,98 (1H, д, J = 7 Гц), 8,46 (1H, д, J = 9 Гц).NMR (CDCl ₃ , δ): 0.80-0.95 (9H, m), 1.27-1.50 (9H, m), 1.68-2.12 (5H, m), 2.34 -2.48 (4H, m), 2.85 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7 Hz), 4.33 (1H, t, J = 7 Hz), 6.63 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.80-6.91 (2H, m), 6.94-7.28 (9H, m), 7.98 ( 1H, d, J = 7 Hz), 8.46 (1H, d, J = 9 Hz).

Пример 18. Example 18

Следующие соединения были получены способом, аналогичным описанному в примере 17. The following compounds were obtained by a method similar to that described in example 17.

(1) Этил-4-[3-[3-[1-(4-изобутилфенил)гексиламино]бензоил] индолизин-1-ил]бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,78-0,96 (9H, м), 1,20-1,50 (9H, м), 1,64-2,07 (5H, м), 2,25-2,48 (4H, м), 2,75 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,11 (2H, к, J = 7 Гц), 4,33 (1H, т, J = 7 Гц), 6,64 (1H, д, J = 7,5 Гц), 6,83-7,30 (11H, м), 7,52 (1H, д, J = 9 Гц).(1) Ethyl 4- [3- [3- [1- (4-isobutylphenyl) hexylamino] benzoyl] indolysin-1-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.78-0.96 (9H, m), 1.20-1.50 (9H, m), 1.64-2.07 (5H, m), 2.25 -2.48 (4H, m), 2.75 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.11 (2H, t, J = 7 Hz), 4.33 (1H, t, J = 7 Hz), 6.64 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.83-7.30 (11H, m), 7.52 (1H, d, J = 9 Hz).

(2) Этил-4-[1-[3-[1-(4-изобутилфенил)бутиламино]бензоил] индолизин-3-ил] бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,8-1,0 (9H, м), 1,2-1,55 (5H, м), 1,7-2,15 (5H, м), 2,35-2,55 (4H, м), 2,87 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,13 (2H, к, J = 7 Гц), 4,36 (1H, т, J = 7 Гц), 6,64 (1H, д, J = 8 Гц), 6,8 (2H, м), 7,0-7,35 (9H, м), 7,98 (1H, д, J = 7 Гц), 8,45 (1H, д, J = 9 Гц).(2) Ethyl 4- [1- [3- [1- (4-isobutylphenyl) butylamino] benzoyl] indolysin-3-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.8-1.0 (9H, m), 1.2-1.55 (5H, m), 1.7-2.15 (5H, m), 2.35 -2.55 (4H, m), 2.87 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7 Hz), 4.36 (1H, t, J = 7 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8 Hz), 6.8 (2H, m), 7.0-7.35 (9H, m), 7.98 (1H, d, J = 7 Hz), 8.45 (1H, d, J = 9 Hz).

Пример 19. Example 19

Следующие соединения были получены способом, аналогичным описанному в примере 11. The following compounds were obtained by a method similar to that described in example 11.

(1) 4-[3-[4-[1-(4-Изобутилфенил)гексилокси]бензоил]индолизин-1-ил]бутиловая кислота
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,81-0,96 (9H, м), 1,20-1,62 (6H, м), 1,72-2,15 (5H, м), 2,34-2,49 (4H, м), 2,79 (2H, т, J = 7 Гц), 5,14 (1H, дд, J = 1,5 Гц, 7 Гц), 6,80-6,97 (3H, м), 7,06-7,18 (4H, м), 7,26 (2H, д, J = 9 Гц), 7,50 (1H, д, J = 9 Гц), 7,68 (2H, д, J = 9 Гц), 9,87 (1H, д, J = 7 Гц).(1) 4- [3- [4- [1- (4-Isobutylphenyl) hexyloxy] benzoyl] indolysin-1-yl] butyl acid
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.81-0.96 (9H, m), 1.20-1.62 (6H, m), 1.72-2.15 (5H, m), 2.34 -2.49 (4H, m), 2.79 (2H, t, J = 7 Hz), 5.14 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 7 Hz), 6.80-6.97 (3H, m), 7.06-7.18 (4H, m), 7.26 (2H, d, J = 9 Hz), 7.50 (1H, d, J = 9 Hz), 7.68 (2H, d, J = 9 Hz), 9.87 (1H, d, J = 7 Hz).

(2) 4-[1-[4-[1-(4-Изобутилфенил)гексилкси]бензоил]индолизин-3-ил]бутиловая кислота
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,82-0,95 (9H, м), 1,23-1,65 (6H, м), 1,70-2,15 (5H, м), 2,38-2,55 (4H, м), 2,88 (2H, т, J = 7 Гц), 5,14 (1H, дд, J = 2 Гц, 7 Гц), 6,78-6,97 (4H, м), 7,05-7,30 (5H, м), 7,72 (2H, д, J = 9 Гц), 7,94 (1H, д, J = 7 Гц), 8,43 (1H, д, J = 9 Гц).(2) 4- [1- [4- [1- (4-Isobutylphenyl) hexylxy] benzoyl] indolysin-3-yl] butyl acid
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.82-0.95 (9H, m), 1.23-1.65 (6H, m), 1.70-2.15 (5H, m), 2.38 -2.55 (4H, m), 2.88 (2H, t, J = 7 Hz), 5.14 (1H, dd, J = 2 Hz, 7 Hz), 6.78-6.97 (4H , m), 7.05-7.30 (5H, m), 7.72 (2H, d, J = 9 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7 Hz), 8.43 (1H , d, J = 9 Hz).

(3) 4-[1-[4-[1-(4-Изобутилфенил)октилокси]бензоил] индолизин-3-ил]бутиловая кислота
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,80-0,95 (9H, м), 1,15-1,65 (10H, м), 1,7-2,2 (35H, м), 2,4-2,55 (4H, м), 2,89 (2H, т, J = 7,5 Гц), 5,15 (1H, дд, J = 2 Гц), 6,8-6,95 (4H, м), 7,05-7,3 (5H, м), 7,72 (2H, д, J = 9 Гц), 7,96 (1H, д, J = 7 Гц), 8,43 (1H, д, J = 9 Гц).(3) 4- [1- [4- [1- (4-Isobutylphenyl) octyloxy] benzoyl] indolysin-3-yl] butyl acid
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.80-0.95 (9H, m), 1.15-1.65 (10H, m), 1.7-2.2 (35H, m), 2.4 -2.55 (4H, m), 2.89 (2H, t, J = 7.5 Hz), 5.15 (1H, dd, J = 2 Hz), 6.8-6.95 (4H, m), 7.05-7.3 (5H, m), 7.72 (2H, d, J = 9 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7 Hz), 8.43 (1H, d, J = 9 Hz).

(4) 4-[1-[4-[1-(4-Изобутилфенил)гептилокси] бензоил] индолизин-3-ил]бутиловая кислота
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,8-1,0 (9H, м), 1,2-1,65 (8H, м), 1,7-2,15 (5H, м), 2,4-2,55 (4H, м), 2,89 (2H, т, J = 7,5 Гц), 5,15 (1H, дд, J = 2 Гц), 6,8-6,95 (4H, м), 7,05-7,3 (5H, м), 7,73 (2H, д, J = 9 Гц), 7,95 (1H, д, J = 7 Гц), 8,43 (1H, д, J = 9 Гц).(4) 4- [1- [4- [1- (4-Isobutylphenyl) heptyloxy] benzoyl] indolysin-3-yl] butyl acid
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.8-1.0 (9H, m), 1.2-1.65 (8H, m), 1.7-2.15 (5H, m), 2.4 -2.55 (4H, m), 2.89 (2H, t, J = 7.5 Hz), 5.15 (1H, dd, J = 2 Hz), 6.8-6.95 (4H, m), 7.05-7.3 (5H, m), 7.73 (2H, d, J = 9 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7 Hz), 8.43 (1H, d, J = 9 Hz).

(5) 4-[1-[4-[1-(4-Изобутилфенил)пентилокси] бензоил] индолизин-3-ил]бутиловая кислота
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,8-1,0 (9H, м), 1,25-1,6 (4H, м), 1,7-2,15 (5H, м), 2,4-2,55 (4H, м), 2,88 (2H, т, J = 7,5 Гц), 5,14 (1H, дд, J = 2 Гц, 7 Гц), 6,8-6,95 (4H, м), 7,05-7,3 (5H, м), 7,73 (2H, д, J = 9 Гц), 7,96 (1H, д, J = 7 Гц), 8,43 (1H, д, J = 9 Гц).(5) 4- [1- [4- [1- (4-Isobutylphenyl) pentyloxy] benzoyl] indolysin-3-yl] butyl acid
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.8-1.0 (9H, m), 1.25-1.6 (4H, m), 1.7-2.15 (5H, m), 2.4 -2.55 (4H, m), 2.88 (2H, t, J = 7.5 Hz), 5.14 (1H, dd, J = 2 Hz, 7 Hz), 6.8-6.95 (4H, m), 7.05-7.3 (5H, m), 7.73 (2H, d, J = 9 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7 Hz), 8.43 (1H, d, J = 9 Hz).

(6) 4-[1-[4-[1-(4-Изобутилфенил)бутокси]бензоил]индолизин-3-ил]бутиловая кислота
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,8-1,05 (9H, м), 1,3-1,65 (2H, м), 1,7-2,15 (5H, м), 2,4-2,55 (4H, м), 2,88 (2H, т, J = 7,5 Гц), 5,16 (1H, дд, J = 7 Гц), 6,8-6,95 (4H, м), 7,05-7,3 (5H, м), 7,72 (2H, д, J = 9 Гц), 7,96 (1H, д, J = 0,7 Гц), 8,42 (1H, д, J = 0,9 Гц).(6) 4- [1- [4- [1- (4-Isobutylphenyl) butoxy] benzoyl] indolysin-3-yl] butyl acid
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.8-1.05 (9H, m), 1.3-1.65 (2H, m), 1.7-2.15 (5H, m), 2.4 -2.55 (4H, m), 2.88 (2H, t, J = 7.5 Hz), 5.16 (1H, dd, J = 7 Hz), 6.8-6.95 (4H, m), 7.05-7.3 (5H, m), 7.72 (2H, d, J = 9 Hz), 7.96 (1H, d, J = 0.7 Hz), 8.42 ( 1H, d, J = 0.9 Hz).

Пример 20. Example 20

К раствору этил 4-[3-[3-[1-(4-изобутилфенил) гексиламино]бензоил]индолизин-1-ил]бутирата (117 мг) в этаноле (2 мл) и 1,4-диоксан (2 мл) добавляли 1 N водный раствор гидроксида натрия (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем выливали в смесь этилацетата и 0,5 N соляной кислоты. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и упаривали с образованием 4-[3-[3-[1-(4-изобутилфенил)гексиламино] бензоил] индолизин-1-ил] бутиловой кислоты (98 мг) в виде порошка. To a solution of ethyl 4- [3- [3- [1- (4-isobutylphenyl) hexylamino] benzoyl] indolisin-1-yl] butyrate (117 mg) in ethanol (2 ml) and 1,4-dioxane (2 ml) 1 N aqueous sodium hydroxide solution (1 ml) was added. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, then poured into a mixture of ethyl acetate and 0.5 N hydrochloric acid. The organic layer was separated, washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and evaporated to give 4- [3- [3- [1- (4-isobutylphenyl) hexylamino] benzoyl] indolysin-1-yl] butyl acid (98 mg) in powder form.

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,78-0,96 (9H, м), 1,15-1,50 (6H, м), 1,68-2,07 (5H, м), 2,32-2,48 (4H, м), 2,77 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,32 (1H, т, J = 7 Гц), 6,64 (1H, д, J = 7,5 Гц), 6,82-7,28 (11H, м), 7,50 (1H, д, J = 9 Гц).NMR (CDCl ₃ , δ): 0.78-0.96 (9H, m), 1.15-1.50 (6H, m), 1.68-2.07 (5H, m), 2.32 -2.48 (4H, m), 2.77 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.32 (1H, t, J = 7 Hz), 6.64 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.82-7.28 (11H, m), 7.50 (1H, d, J = 9 Hz).

Пример 21. Example 21

Следующие соединения были получены способом, аналогичным способу примера 20. The following compounds were obtained in a manner analogous to the method of example 20.

(1) 4-[1-[3-[1-(4-Изобутилфенил)гексиламино] бензоил]индолизин-3-ил]бутиловая кислота
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,78-0,93 (9H, м), 1,15-1,50 (6H, м), 1,63-2,13 (5H, м), 2,37-2,53 (4H, м), 2,87 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,32 (1H, т, J = 7 Гц), 6,62 (1H, д, J = 7,5 Гц), 6,79-6,90 (2H, м), 6,94-7,27 (9H, м), 7,95 (2H, д, J = 7 Гц), 8,45 (1H, д, J = 9 Гц).(1) 4- [1- [3- [1- (4-Isobutylphenyl) hexylamino] benzoyl] indolysin-3-yl] butyl acid
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.78-0.93 (9H, m), 1.15-1.50 (6H, m), 1.63-2.13 (5H, m), 2.37 -2.53 (4H, m), 2.87 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.32 (1H, t, J = 7 Hz), 6.62 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.79-6.90 (2H, m), 6.94-7.27 (9H, m), 7.95 (2H, d, J = 7 Hz), 8.45 ( 1H, d, J = 9 Hz).

(2) 4-[1-[3-[1-(4-Изобутилфенил)бутиламино] бензоил] индолизин-3-ил]бутиловая кислота
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,8-1,0 (9H, м), 1,2-1,5 (2H, м), 1,65-2,15 (5H, м), 2,35-2,5 (4H, м), 2,86 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,34 (1H, т, J = 7 Гц), 6,64 (1H, д, J = 8 Гц), 6,8-6,95 (2H, м), 7,0-7,3 (9H, м), 7,95 (1H, д, J = 7 Гц), 8,44 (1H, д, J = 9 Гц).(2) 4- [1- [3- [1- (4-Isobutylphenyl) butylamino] benzoyl] indolysin-3-yl] butyl acid
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.8-1.0 (9H, m), 1.2-1.5 (2H, m), 1.65-2.15 (5H, m), 2.35 -2.5 (4H, m), 2.86 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.34 (1H, t, J = 7 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8 Hz), 6.8-6.95 (2H, m), 7.0-7.3 (9H, m), 7.95 (1H, d, J = 7 Hz), 8.44 (1H, d, J = 9 Hz).

Пример 22. Example 22

Следующие соединения были получены способом, аналогичным способу примера 9. The following compounds were obtained in a manner analogous to the method of example 9.

(1) 4-[3-[4-[Бис(4-изобутилфенил)метиламино]бензоил]-2-метилиндолизин-1-ил]бутиловая кислота
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,88 (12H, д, J = 7 Гц), 1,7-2,0 (4H, м), 2,01 (3H, м), 2,39 (2H, т, J = 7 Гц), 2,46 (4H, д, J = 7 Гц), 2,74 (2H, т, J = 7 Гц), 5,57 (1H, с), 6,53 (2H, д, J = 8 Гц), 6,64 (1H, дт, J = 7 Гц), 6,95 (1H, м), 7,11 (4H, д, J = 8 Гц), 7,22 (4H, д, J = 8 Гц), 7,37 (1H, д, J = 9 Гц), 7,50 (2H, д, J = 8 Гц), 9,30 (1H, д, J = 7 Гц).(1) 4- [3- [4- [Bis (4-isobutylphenyl) methylamino] benzoyl] -2-methylindolisin-1-yl] butyl acid
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.88 (12H, d, J = 7 Hz), 1.7-2.0 (4H, m), 2.01 (3H, m), 2.39 (2H, t, J = 7 Hz), 2.46 (4H, d, J = 7 Hz), 2.74 (2H, t, J = 7 Hz), 5.57 (1H, s), 6.53 (2H d, J = 8 Hz), 6.64 (1H, dt, J = 7 Hz), 6.95 (1H, m), 7.11 (4H, d, J = 8 Hz), 7.22 ( 4H, d, J = 8 Hz), 7.37 (1H, d, J = 9 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8 Hz), 9.30 (1H, d, J = 7 Hz )

(2) 4-[3-[3-[Бис(4-изобутилфенил)метиламино] бензоил] -2 -метилиндолизин-1-ил] бутановая кислота
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,88 (12H, д, J = 7 Гц), 1,74 (3H, с), 1,75-1,95 (2H, м), 2,37 (2H, т, J = 7 Гц), 2,42 (4H, д, J = 7 Гц), 2,69 (2H, т, J = 7 Гц), 5,51 (1H, с), 6,6-6,8 (3H, м), 6,88 (1H, д, J = 7 Гц), 7,07 (4H, д, J = 7 Гц), 7,0-7,3 (2H, м), 7,23 (4H, д, J = 7 Гц), 7,40 (1H, д, J = 8 Гц), 9,67 (1H, д, J = 7 Гц).(2) 4- [3- [3- [Bis (4-isobutylphenyl) methylamino] benzoyl] -2-methylindolisin-1-yl] butanoic acid
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.88 (12H, d, J = 7 Hz), 1.74 (3H, s), 1.75-1.95 (2H, m), 2.37 (2H, t, J = 7 Hz), 2.42 (4H, d, J = 7 Hz), 2.69 (2H, t, J = 7 Hz), 5.51 (1H, s), 6.6-6 , 8 (3H, m), 6.88 (1H, d, J = 7 Hz), 7.07 (4H, d, J = 7 Hz), 7.0-7.3 (2H, m), 7 23 (4H, d, J = 7 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8 Hz), 9.67 (1H, d, J = 7 Hz).

(3) 4-[1-[4-[Бис(4-изобутилфенил)метиламино] бензоил] -2- метилиндолизин-3-ил] бутановая кислота
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,88 (12H, т, J = 7 Гц), 1,7-2,0 (4H, м), 2,38 (3H, с), 2,42 (2H, т, J = 7 Гц), 2,44 (4H, д, J = 7 Гц), 2,93 (2H, т, J = 7 Гц), 5,56 (1H, с), 6,52 (2H, д, J = 9 Гц), 6,64 (1H, дт, J = 7 Гц), 6,81 (1H, м), 7,09 (4H, д, J = 8 Гц), 7,25 (4H, д, J = 7 Гц), 7,45 (1H, д, J = 8 Гц), 7,58 (2H, д, J = 9 Гц), 7,90 (1H, д, J = 7 Гц).(3) 4- [1- [4- [Bis (4-isobutylphenyl) methylamino] benzoyl] -2-methylindolisin-3-yl] butanoic acid
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.88 (12H, t, J = 7 Hz), 1.7-2.0 (4H, m), 2.38 (3H, s), 2.42 (2H, t, J = 7 Hz), 2.44 (4H, d, J = 7 Hz), 2.93 (2H, t, J = 7 Hz), 5.56 (1H, s), 6.52 (2H d, J = 9 Hz), 6.64 (1H, dt, J = 7 Hz), 6.81 (1H, m), 7.09 (4H, d, J = 8 Hz), 7.25 ( 4H, d, J = 7 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8 Hz), 7.58 (2H, d, J = 9 Hz), 7.90 (1H, d, J = 7 Hz )

(4) 4-[1-[3-[Бис(4-изобутилфенил)метиламино]бензоил-2- метилиндолизин-3-ил] бутановая кислота
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,88 (12H, д, J = 7 Гц), 1,7-2,0 (4H, м), 2,18 (3H, с), 2,42 (4H, д, J = 7 Гц), 2,45 (2H, т, J = 7 Гц), 2,91 (2H, т, J = 7 Гц), 5,50 (1H, с), 6,6-7,3 (6H, м), 7,06 (4H, д, J = 8 Гц), 7,22 (4H, д, J = 8 Гц), 7,45 (1H, д, J = 8 Гц), 7,92 (1H, д, J = 7 Гц).(4) 4- [1- [3- [Bis (4-isobutylphenyl) methylamino] benzoyl-2-methylindolisin-3-yl] butanoic acid
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.88 (12H, d, J = 7 Hz), 1.7-2.0 (4H, m), 2.18 (3H, s), 2.42 (4H, d, J = 7 Hz), 2.45 (2H, t, J = 7 Hz), 2.91 (2H, t, J = 7 Hz), 5.50 (1H, s), 6.6-7 , 3 (6H, m), 7.06 (4H, d, J = 8 Hz), 7.22 (4H, d, J = 8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 7 Hz).

Пример 23. Example 23

К смеси этил-4-[1-(4-гидроксибензоил)индолизин-3-ил] бутирата (392 мг), (R)-1-(4-изобутилфенил)бутан-1-ола (230 мг) и трифенилфосфина (292 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) и толуоле (15 мл) добавляли диэтилазокарбоксилат (0,178 мл) при -20^oC в атмосфере азота. Затем смесь перемешивали при -20^oC в атмосфере азота в течение 2,5 часов, затем добавляли уксусную кислоту (0,05 мл) и смесь нагревали до комнатной температуры. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток выливали в смесь этилацетата и воды. Органическую часть отделяли, промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток хроматографически очищали на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь н-гексана и этилацетата (4:1) с образованием этил-4[1-[4[(S)-1-(4-изобутилфенил) бутокси]бензоил]индолизин-3-ил]-бутирата (295 мг) в виде масла.To a mixture of ethyl 4- [1- (4-hydroxybenzoyl) indolisin-3-yl] butyrate (392 mg), (R) -1- (4-isobutylphenyl) butan-1-ol (230 mg) and triphenylphosphine (292 mg) in tetrahydrofuran (3 ml) and toluene (15 ml) was added diethyl azocarboxylate (0.178 ml) at -20 ^° C. under a nitrogen atmosphere. The mixture was then stirred at -20 ^° C. under nitrogen for 2.5 hours, then acetic acid (0.05 ml) was added and the mixture was warmed to room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was poured into a mixture of ethyl acetate and water. The organic part was separated, washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue was chromatographically purified on a silica gel column using a mixture of n-hexane and ethyl acetate (4: 1) as an eluent to give ethyl 4 [1- [4 [(S) -1- (4-isobutylphenyl) butoxy] benzoyl] indolysin -3-yl] butyrate (295 mg) as an oil.

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,8-1,05 (9H, м), 1,24 (3H, т, J = 7 Гц), 1,3-1,65 (2H, м), 1,7-2,15 (5H, м), 2,35-2,5 (5H, м), 2,35-2,5 (4H, м), 2,87 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 5,17 (1H, дд, J = 2 Гц, 7 гц), 6,8-6,95 (4H, м), 7,05-7,3 (5H, м), 7,72 (2H, д, J = 9 Гц), 7,98 (1H, д, J = 7 Гц), 8,44 (1H, д, J = 9 Гц).NMR (CDCl ₃ , δ): 0.8-1.05 (9H, m), 1.24 (3H, t, J = 7 Hz), 1.3-1.65 (2H, m), 1, 7-2.15 (5H, m), 2.35-2.5 (5H, m), 2.35-2.5 (4H, m), 2.87 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7 Hz), 5.17 (1H, dd, J = 2 Hz, 7 Hz), 6.8-6.95 (4H, m), 7.05 -7.3 (5H, m), 7.72 (2H, d, J = 9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7 Hz), 8.44 (1H, d, J = 9 Hz )

Пример 24. Example 24

К раствору этил-4-[1-4[(S)-1-(4-изобутилфенил) бутокси]индолизин-3-ил] бутирата (282 мг) в этаноле (3 мл) и 1,4-диоксане (3 мл) добавляли 1 N водный раствор гидроксида натрия (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем выливали в смесь этилацетата и 0,5 N соляной кислоты. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и упаривали с образованием 4-[1-[4-[(S)-1-(4-изобутилфенил)бутокси] бензоил] индолизин-3-ил] бутановой кислоты (232 мг) в виде порошка. To a solution of ethyl 4- [1-4 [(S) -1- (4-isobutylphenyl) butoxy] indolisin-3-yl] butyrate (282 mg) in ethanol (3 ml) and 1,4-dioxane (3 ml ) 1 N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml) was added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then poured into a mixture of ethyl acetate and 0.5 N hydrochloric acid. The organic layer was separated, washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and evaporated to give 4- [1- [4 - [(S) -1- (4-isobutylphenyl) butoxy] benzoyl] indolysin-3-yl] butanoic acid ( 232 mg) in powder form.

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,8-1,05 (9H, м), 1,3-1,65 (2H, м), 1,7-2,15 (5H, м), 2,4-2,55 (4H, м), 2,88 (2H, м, J = 7,5 Гц), 5,16 (1H, дд, J = 7 Гц), 6,8-6,95 (4H, м), 7,05-7,3 (5H, м), 7,72 (2H, д, J = 9 Гц), 7,96 (1H, д, J = 7 Гц), 8,42 (1H, д, J = 9 Гц), α $\binom{25}{Д}$ = -78,3^o (C=0,5, CHCl₃).NMR (CDCl ₃ , δ): 0.8-1.05 (9H, m), 1.3-1.65 (2H, m), 1.7-2.15 (5H, m), 2.4 -2.55 (4H, m), 2.88 (2H, m, J = 7.5 Hz), 5.16 (1H, dd, J = 7 Hz), 6.8-6.95 (4H, m), 7.05-7.3 (5H, m), 7.72 (2H, d, J = 9 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7 Hz), 8.42 (1H, d, J = 9 Hz), α $\binom{25}{D}$ = -78.3 ^° (C = 0.5, CHCl ₃ ).

Пример 25. Example 25

Следующие соединения были получены способом, аналогичным способу, описанному в примере 23. The following compounds were obtained in a manner analogous to the method described in example 23.

Этил-4-[1-[4-[(R)-1-(4-изобутилфенил)бутокси]бензоил]индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,8-1,05 (9H, м), 1,24 (3H, т, J = 7 Гц), 1,3-1,65 (2H, м), 1,7-2,15 (5H, м), 2,35-2,5 (4H, м), 2,87 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 5,17 (1H, дд, J - 2 Гц, 7 Гц), 6,8-6,95 (4H, м), 7,05-7,3 (5H, м), 7,72 (2Н, д, J = 9 Гц), 7,98 (1H, д, J = 7 Гц), 8,44 (1H, д, J = 9 Гц).Ethyl 4- [1- [4 - [(R) -1- (4-isobutylphenyl) butoxy] benzoyl] indolysin-3-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.8-1.05 (9H, m), 1.24 (3H, t, J = 7 Hz), 1.3-1.65 (2H, m), 1, 7-2.15 (5H, m), 2.35-2.5 (4H, m), 2.87 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7 Hz), 5.17 (1H, dd, J - 2 Hz, 7 Hz), 6.8-6.95 (4H, m), 7.05-7.3 (5H, m), 7.72 (2H, d, J = 9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7 Hz), 8.44 (1H, d, J = 9 Hz).

Пример 26. Example 26

Следующее соединение было получено способом, аналогичным способу, описанному в примере 24. The following compound was obtained in a manner analogous to the method described in example 24.

4-[1-[4-[(R)-1-(4-Изобутифенил)бутокси] бензоил] индолизин-3-ил] бутановая кислота
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,8-1,05 (9H, м), 1,3-1,65 (2H, м), 1,7-2,15 (5H, м), 2,4-2,55 (4H, м), 2,88 (2H, т, J = 7,5 Гц), 5,16 (1H, дд, J = 7 Гц), 6,8-6,95 (4H, м), 7,05-7,53 (5H, м), 7,72 (2H, д, J = 9 Гц), 7,96 (1H, д, J = 7 Гц), 8,42 (1H, д, J = 9 Гц).4- [1- [4 - [(R) -1- (4-Isobutiphenyl) butoxy] benzoyl] indolisin-3-yl] butanoic acid
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.8-1.05 (9H, m), 1.3-1.65 (2H, m), 1.7-2.15 (5H, m), 2.4 -2.55 (4H, m), 2.88 (2H, t, J = 7.5 Hz), 5.16 (1H, dd, J = 7 Hz), 6.8-6.95 (4H, m), 7.05-7.53 (5H, m), 7.72 (2H, d, J = 9 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7 Hz), 8.42 (1H, d, J = 9 Hz).

α $\binom{25}{Д}$ = = +79^o (C = 0,5, CHCl₃).α $\binom{25}{D}$ = +79 ^o (C = 0.5, CHCl ₃ ).

Пример 27. Example 27

К раствору этил-4-[1-[3-[(1-карбоксиэтил)амино]бензоил] индолизин-3-ил] бутирата (60 мг), гептиламина (16 мл) и 1-гидроксибензотриазола (20 мг) в дихлорметане (3 мл) добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид (30 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, упаривали и растворяли в этилацетате (10 мл). Раствор промывали разбавленной соляной кислотой и водой и сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении с образованием 4-[1-[3-[[(1-(гептилкарбамоил)этил]амино]бензоил] индолизин-3-ил] бутирата (70 мл) в виде желтого масла. To a solution of ethyl 4- [1- [3 - [(1-carboxyethyl) amino] benzoyl] indolisin-3-yl] butyrate (60 mg), heptylamine (16 ml) and 1-hydroxybenzotriazole (20 mg) in dichloromethane ( 3 ml) was added 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (30 mg). The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, evaporated and dissolved in ethyl acetate (10 ml). The solution was washed with dilute hydrochloric acid and water and dried over magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure to give 4- [1- [3 - [[(1- (heptylcarbamoyl) ethyl] amino] benzoyl] indolysin-3-yl] butyrate (70 ml) as a yellow oil.

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,84 (3H, м), 1,1-1,4 (11H, м), 1,45 (2H, м), 1,54 (3H, д, J = 7 Гц), 2,05 (2H, м), 2,43 (2H, т, J = 7 Гц), 2,88 (2H, т, J = 7 Гц), 3,23 (2H, к, J = 7 Гц), 3,90 (1H, к, J = 7 Гц), 4,12 (1H, к, J = 7 Гц), 6,75 (1H, м), 6,88 (1H, с), 6,93 (1H, м), 7,1-7,3 (3H, м), 7,45 (1H, м), 7,7-7,9 (1H, м), 8,03 (1H, д, J = 7 Гц), 8,49 (1H, д, J = 9 Гц).NMR (CDCl ₃ , δ): 0.84 (3H, m), 1.1-1.4 (11H, m), 1.45 (2H, m), 1.54 (3H, d, J = 7 Hz), 2.05 (2H, m), 2.43 (2H, t, J = 7 Hz), 2.88 (2H, t, J = 7 Hz), 3.23 (2H, q, J = 7 Hz), 3.90 (1H, q, J = 7 Hz), 4.12 (1H, q, J = 7 Hz), 6.75 (1H, m), 6.88 (1H, s), 6.93 (1H, m), 7.1-7.3 (3H, m), 7.45 (1H, m), 7.7-7.9 (1H, m), 8.03 (1H, d, J = 7 Hz), 8.49 (1H, d, J = 9 Hz).

Пример 28. Example 28

Следующие соединения были получены способом, аналогичным способу, описанному в примере 27. The following compounds were obtained in a manner analogous to the method described in example 27.

(1) Этил-4-[1-[3-[[(бутилкарбамоил)(4-изобутифенил)метил]амино]бензоил] индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,8-1,0 (9H, м), 1,1-1,3 (5H, м), 1,43 (2H, м), 1,82 (2H, м), 2,05 (2H, м), 2,3-2,6 (4H, м), 2,87 (2H, т, J = 7 Гц), 3,25 (2H, м), 4,11 (2H, к, J = 7 Гц), 4,88 (1H, с), 6,7-7,0 (3H, м), 7,1-7,4 (1H, д, J = 7 Гц), 8,48 (1H, д, J = 9 Гц).(1) Ethyl 4- [1- [3 - [[(butylcarbamoyl) (4-isobutiphenyl) methyl] amino] benzoyl] indolysin-3-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.8-1.0 (9H, m), 1.1-1.3 (5H, m), 1.43 (2H, m), 1.82 (2H, m ), 2.05 (2H, m), 2.3-2.6 (4H, m), 2.87 (2H, t, J = 7 Hz), 3.25 (2H, m), 4.11 (2H, q, J = 7 Hz), 4.88 (1H, s), 6.7-7.0 (3H, m), 7.1-7.4 (1H, d, J = 7 Hz) 8.48 (1H, d, J = 9 Hz).

(2) Этил-4-[1-[3-[(гептилкарбамоил)(4-изобутилфенил)метил] аминобензоил] индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,8-1,0 (9H, м), 1,1-1,3 (11H, м), 1,45 (2H, м), 1,85 (1H, м), 2,0-2,2 (2H, м), 2,4-2,6 (4H, м), 2,88 (2H, т, J = 7 Гц), 3,26 (2H, м), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 4,70 (1H, с), 6,6-7,0 (3H, м), 7,1-7,3 (6H, м), 7,35 (2H, д, J = 9 Гц), 8,0 (1H, д, J = 7 Гц), 8,47 (1H, д, J = 9 Гц).(2) Ethyl 4- [1- [3 - [(heptylcarbamoyl) (4-isobutylphenyl) methyl] aminobenzoyl] indolysin-3-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.8-1.0 (9H, m), 1.1-1.3 (11H, m), 1.45 (2H, m), 1.85 (1H, m ), 2.0-2.2 (2H, m), 2.4-2.6 (4H, m), 2.88 (2H, t, J = 7 Hz), 3.26 (2H, m) 4.12 (2H, q, J = 7 Hz), 4.70 (1H, s), 6.6-7.0 (3H, m), 7.1-7.3 (6H, m), 7.35 (2H, d, J = 9 Hz), 8.0 (1H, d, J = 7 Hz), 8.47 (1H, d, J = 9 Hz).

(3) Этил-4-[1-[3-[[N-(4-изобутилфенил)карбамоил] метиламино] -бензоил] индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,87 (6H, д, J = 7 Гц), 1,25 (3H, т, J = 7 Гц), 1,7-2,1 (3H, м), 2,3-2,5 (4H, м), 2,82 (2H, т, J = 7 Гц), 3,95 (2H, с), 4,11 (2H, к, J = 7 Гц), 6,7-7,0 (3H, м), 7,09 (2H, д, J = 9 Гц), 7,1-7,4 (4H, м), 7,45 (2H, д, J = 9 Гц), 8,02 (1H, д, J = 7 Гц), 8,50 (1H, с), 8,58 (1H, с).(3) Ethyl 4- [1- [3 - [[N- (4-isobutylphenyl) carbamoyl] methylamino] benzoyl] indolysin-3-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.87 (6H, d, J = 7 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7 Hz), 1.7-2.1 (3H, m), 2 3-2.5 (4H, m), 2.82 (2H, t, J = 7 Hz), 3.95 (2H, s), 4.11 (2H, q, J = 7 Hz), 6 7-7.0 (3H, m), 7.09 (2H, d, J = 9 Hz), 7.1-7.4 (4H, m), 7.45 (2H, d, J = 9 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7 Hz), 8.50 (1H, s), 8.58 (1H, s).

(4) Этил-4-[1-[3-[[1-[N-(4-изобутилфенил)карбамоил] этиламино] бензоил] индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,88 (6H, д, J = 7 Гц), 1,23 (3H, д, J = 7 Гц), 1,62 (3H, д, J = 7 Гц), 1,70 (1H, м), 1,9-2,1 (2H, м), 2,3-2,5 (4H, м), 2,80 (2H, т, J = 7 Гц), 3,96 (1H, к, J = 7 Гц), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 6,7-7,0 (3H, м), 7,0-7,3 (4H, м), 7,4-7,5 (3H, м), 7,76 (1H, м), 8,03 (1H, д, J = 7 Гц), 8,50 (1H, д, J = 9 Гц), 8,83 (1H, с).(4) Ethyl 4- [1- [3 - [[1- [N- (4-isobutylphenyl) carbamoyl] ethylamino] benzoyl] indolysin-3-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.88 (6H, d, J = 7 Hz), 1.23 (3H, d, J = 7 Hz), 1.62 (3H, d, J = 7 Hz), 1.70 (1H, m), 1.9-2.1 (2H, m), 2.3-2.5 (4H, m), 2.80 (2H, t, J = 7 Hz), 3 96 (1H, q, J = 7 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7 Hz), 6.7-7.0 (3H, m), 7.0-7.3 (4H, m), 7.4-7.5 (3H, m), 7.76 (1H, m), 8.03 (1H, d, J = 7 Hz), 8.50 (1H, d, J = 9 Hz), 8.83 (1H, s).

Пример 29. Example 29

Следующее соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 1. The following compound was obtained by a method similar to that described in example 1.

Этил-4-[1[3-[[(бензилоксикарбонил)(4-изобутилфенил)метил]-амино]бензоил] индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,88 (6H, д, J = 7 Гц), 1,25 (3H, д, J = 7 Гц), 1,83 (1H, м), 1,9-2,1 (2H, м), 2,3-2,5 (4H, м), 2,85 (2H, т, J = 7 Гц), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 5,14 (2H, с), 5,19 (1H, с), 6,7-7,0 (3H, м), 7,0-7,3 (11H, м), 7,38 (2H, д, J = 9 Гц), 8,0 (1H, д, J = 7 Гц), 8,46 (1H, д, J = 7 Гц), 8,46 (1H, д, J = 9 Гц).Ethyl 4- [1 [3 - [[(benzyloxycarbonyl) (4-isobutylphenyl) methyl] amino] benzoyl] indolysin-3-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.88 (6H, d, J = 7 Hz), 1.25 (3H, d, J = 7 Hz), 1.83 (1H, m), 1.9-2 , 1 (2H, m), 2.3-2.5 (4H, m), 2.85 (2H, t, J = 7 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7 Hz), 5 14 (2H, s), 5.19 (1H, s), 6.7-7.0 (3H, m), 7.0-7.3 (11H, m), 7.38 (2H, d , J = 9 Hz), 8.0 (1H, d, J = 7 Hz), 8.46 (1H, d, J = 7 Hz), 8.46 (1H, d, J = 9 Hz).

Пример 30. Example 30

Следующие соединения были получены способом, аналогичным описанному в примере 9. The following compounds were obtained by a method similar to that described in example 9.

(1) 4-[1-[3-[[Гептилкарбамоил)(4-изобутилфенил)метил] амино] -бензоил] индолизин-3-ил]бутановая кислота
ЯМР (CDCl₃, δ):/ 0,8 - 1,0 (9H, м), 1,1 - 1,3 (11H, м), 1,40 (2H, м), 1,85 (1H, м), 2,0 - 2,3 (2H, м), 2,4 - 2,6 (4H, м), 2,95 (2H, т, J = 7 Гц), 3,22 (2H, м), 4,93 (1H, c), 6,8 - 7,5 (11H, м), 7,96 (1H, д, J = 7 Гц), 8,54 (1H, д, J = 9 Гц).(1) 4- [1- [3 - [[Heptylcarbamoyl) (4-isobutylphenyl) methyl] amino] benzoyl] indolysin-3-yl] butanoic acid
NMR (CDCl ₃ , δ): / 0.8 - 1.0 (9H, m), 1.1 - 1.3 (11H, m), 1.40 (2H, m), 1.85 (1H, m), 2.0 - 2.3 (2H, m), 2.4 - 2.6 (4H, m), 2.95 (2H, t, J = 7 Hz), 3.22 (2H, m ), 4.93 (1H, s), 6.8 - 7.5 (11H, m), 7.96 (1H, d, J = 7 Hz), 8.54 (1H, d, J = 9 Hz )

(2) 4-[1-[3-[[1-(Гептилкарбамоил)этил] амино] бензоил] индолизин-3- ил] бутановая кислота
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,8 - 1,0 (5H, м), 1,1 - 1,5 (6H, м), 1,56 (3H, д, J = 7 Гц), 2,0 - 2,4 (4H, м), 2,47 (2H, т, J = 7 Гц), 2,95 (2H, т, J = 7 Гц), 3,17 (2H, м), 3,95 (1H, к, J = 7 Гц), 6,8 - 7,1 (3H, м), 7,2 - 7,4 (4H, м), 7,94 (1H, д, J = 7 Гц), 8,55 (1H, д, J = 9 Гц).(2) 4- [1- [3 - [[1- (Heptylcarbamoyl) ethyl] amino] benzoyl] indolysin-3-yl] butanoic acid
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.8 - 1.0 (5H, m), 1.1 - 1.5 (6H, m), 1.56 (3H, d, J = 7 Hz), 2, 0 - 2.4 (4H, m), 2.47 (2H, t, J = 7 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7 Hz), 3.17 (2H, m), 3, 95 (1H, q, J = 7 Hz), 6.8 - 7.1 (3H, m), 7.2 - 7.4 (4H, m), 7.94 (1H, d, J = 7 Hz ), 8.55 (1H, d, J = 9 Hz).

(3) 4-[1-[3-[[1-[N-(4-Изобутилфенил)карбамоил] этил]амино]бензоил]индолизин-3-ил]бутановая кислота
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,86 (6H, д, J = 7 Гц), 1,62 (3H, д, J = 7 Гц), 1,78 (1H, м), 1,92 - 2,2 (2H, м), 2,3 - 2,5 (4H, м), 2,83 (2H, т, J = 7 Гц), 4,05 (1H, м), 6,83 (1H, с), 6,9 - 7,0 (2H, м), 7,05 (2H, д, J = 9 Гц), 7,1 - 7,5 (6H, м), 7,95 (1H, д, J = 7 Гц), 8,50 (1H, д, J = 9 Гц), 8,95 (1H, c).(3) 4- [1- [3 - [[1- [N- (4-Isobutylphenyl) carbamoyl] ethyl] amino] benzoyl] indolysin-3-yl] butanoic acid
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.86 (6H, d, J = 7 Hz), 1.62 (3H, d, J = 7 Hz), 1.78 (1H, m), 1.92 - 2 , 2 (2H, m), 2.3 - 2.5 (4H, m), 2.83 (2H, t, J = 7 Hz), 4.05 (1H, m), 6.83 (1H, s), 6.9 - 7.0 (2H, m), 7.05 (2H, d, J = 9 Hz), 7.1 - 7.5 (6H, m), 7.95 (1H, d , J = 7 Hz), 8.50 (1H, d, J = 9 Hz), 8.95 (1H, s).

(4) 4-[1-[3-[[Бутилкарбамоил)(4-изобутилфенил)метил]амино]-бензоил]индолизин-3-ил]бутановая кислота
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,80 (3H, т, J = 7 Гц), 0,88 (6H, д, J = 7 Гц), 1,1 - 1,5 (4H, м), 1,34 (1H, м), 2,21 (2H, м), 2,4 - 2,6 (4H, м), 2,96 (2H, т, J = 7 Гц), 3,24 (2H, м), 4,99 (1H, с), 6,8 - 7,0 (3H, м), 7,0 - 7,4 (8H, м), 7,96 (1H, д, J = 7 Гц), 8,53 (1H, д, J = 9 Гц).(4) 4- [1- [3 - [[Butylcarbamoyl) (4-isobutylphenyl) methyl] amino] benzoyl] indolysin-3-yl] butanoic acid
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.80 (3H, t, J = 7 Hz), 0.88 (6H, d, J = 7 Hz), 1.1 - 1.5 (4H, m), 1 34 (1H, m), 2.21 (2H, m), 2.4 - 2.6 (4H, m), 2.96 (2H, t, J = 7 Hz), 3.24 (2H, m), 4.99 (1H, s), 6.8 - 7.0 (3H, m), 7.0 - 7.4 (8H, m), 7.96 (1H, d, J = 7 Hz ), 8.53 (1H, d, J = 9 Hz).

(5) 4-[1-[3-[[N-(4-Изобутилфенил)карбамоилметил] амино]бензоил]-индолизин-3-ил] бутановая кислота
ЯМR (CDCl₃, δ): ): 0,88 (6H, д, J = 7 Гц), 1,80 (1H, м), 2,02 (2H, м), 2,3 - 2,5 (4H, м), 2,84 (2H, т, J = 7 Гц), 3,94 (2H, с), 6,8 - 7,0 (3H, м), 7,08 (2H, т, J = 7 Гц), 7,1 - 7,4 (4H, м), 7,40 (2H, д, J = 9 Гц), 7,95 (1H, д, J = 7 Гц), 8,50 (1H, д, J = 9 Гц), 8,57 (1H, с)
Пример 31. Следующие соединения были получены способом, аналогичном способу, описанному в примере 24.(5) 4- [1- [3 - [[N- (4-Isobutylphenyl) carbamoylmethyl] amino] benzoyl] -indolisin-3-yl] butanoic acid
NMR (CDCl ₃ , δ):): 0.88 (6H, d, J = 7 Hz), 1.80 (1H, m), 2.02 (2H, m), 2.3 - 2.5 ( 4H, m), 2.84 (2H, t, J = 7 Hz), 3.94 (2H, s), 6.8 - 7.0 (3H, m), 7.08 (2H, t, J = 7 Hz), 7.1 - 7.4 (4H, m), 7.40 (2H, d, J = 9 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7 Hz), 8.50 ( 1H, d, J = 9 Hz), 8.57 (1H, s)
Example 31. The following compounds were obtained in a manner analogous to the method described in example 24.

(1) 4-[1-[4-[(S)-1-(4-Изобутилфенил)-2-этоксиэтокси] бензоил] - индолизин-3-ил] бутановая кислота
ЯМR (CDCl₃, δ): ): 0,88 (6H, д, J = 7 Гц), 1,22 (3H, т, J = 7 Гц), 1,7 - 2,15 (3H, м), 2,4 - 2,55 (4H, м), 2,88 (2H, т, J = 7,5 Гц), 3,5 - 3,75 (3H, м), 3,8 - 3,95 (1H, м), 5,41 (1H, дд, J = 4,5 Гц, 6 Гц), 6,8 - 6,9 (2H, м), 6,97 (2H, д, J = 9 Гц), 7,05 - 7,2 (3H, м), 7,25 - 7,35 (2H, м), 7,72 (2H, д, J = 9 Гц), 7,94 (1H, д, J = 7 Гц), 7,42 (1H, д, J = 9 Гц)
(2) 4-[1-[4-[(R-1-(4-Изобутилфенил)-2-этоксиэтокси] бензоил] -индолизин-3-ил] бутановая кислота
ЯМР (CDCl₃, δ): ): 0,88 (6H, д, J = 7 Гц), 1,7 - 2,15 (3H, м), 2,4 - 2,55 (4H, м), 2,88 (2H, т, J = 7,5 Гц), 3,5 - 3,75 (3H, м), 3,8 - 3,95 (1H, м), 5,41 (1H, дд, J = 4,5 Гц, 5,41 Гц), 6,8 - 6,9 (2H, м), 6,97 (2H, д, J = 9 Гц), 7,05 - 7,2 (3H, м), 7,25 - 7,35 (2H, м), 7,73 (2H, д, J = 9 Гц), 7,98 (1H, д, J = 7 Гц), 8,43 (1H, д, J = 9 Гц)
Пример 32. Следующие соединения были получены способом, аналогичным описанному в примере 23.(1) 4- [1- [4 - [(S) -1- (4-Isobutylphenyl) -2-ethoxyethoxy] benzoyl] - indolysin-3-yl] butanoic acid
NMR (CDCl ₃ , δ):): 0.88 (6H, d, J = 7 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7 Hz), 1.7 - 2.15 (3H, m) 2.4 - 2.55 (4H, m), 2.88 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.5 - 3.75 (3H, m), 3.8 - 3.95 (1H, m), 5.41 (1H, dd, J = 4.5 Hz, 6 Hz), 6.8 - 6.9 (2H, m), 6.97 (2H, d, J = 9 Hz ), 7.05 - 7.2 (3H, m), 7.25 - 7.35 (2H, m), 7.72 (2H, d, J = 9 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7 Hz), 7.42 (1H, d, J = 9 Hz)
(2) 4- [1- [4 - [(R-1- (4-Isobutylphenyl) -2-ethoxyethoxy] benzoyl] -indolisin-3-yl] butanoic acid
NMR (CDCl ₃ , δ):): 0.88 (6H, d, J = 7 Hz), 1.7 - 2.15 (3H, m), 2.4 - 2.55 (4H, m), 2.88 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.5 - 3.75 (3H, m), 3.8 - 3.95 (1H, m), 5.41 (1H, dd, J = 4.5 Hz, 5.41 Hz), 6.8 - 6.9 (2H, m), 6.97 (2H, d, J = 9 Hz), 7.05 - 7.2 (3H, m), 7.25 - 7.35 (2H, m), 7.73 (2H, d, J = 9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7 Hz), 8.43 (1H, d, J = 9 Hz)
Example 32. The following compounds were obtained by a method similar to that described in example 23.

(1) Этил-4-[1-[4-[(S)-1-(4-изобутилфенил)-2-этоксиэтокси]бензоил]-индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,89 (6H, д, J = 7 Гц), 1,15 - 1,13 (6H, м), 1,7 - 2,15 (3H, м), 2,35 - 2,5 (4H, м), 2,88 (2H, т, J = 7,5 Гц), 3,5 - 3,75 (3H, м), 3,8 - 3,95 (1H, м), 4,13 (2H, к, J = 7 Гц), 5,41 (1H, дд, J = 4,5 Гц), 6,8 - 6,9 (2H, м), 6,97 (2H, д, J = 9 Гц), 7,05 - 7,2 (3Н, м), 7,25 - 7,35 (2H, м), 7,73 (2H, д, J = 9 Гц), 7,98 (1H, д, J = 7 Гц), 7,43 (1H, д, J = 9 Гц).(1) Ethyl 4- [1- [4 - [(S) -1- (4-isobutylphenyl) -2-ethoxyethoxy] benzoyl] indolisin-3-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.89 (6H, d, J = 7 Hz), 1.15 - 1.13 (6H, m), 1.7 - 2.15 (3H, m), 2, 35 - 2.5 (4H, m), 2.88 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.5 - 3.75 (3H, m), 3.8 - 3.95 (1H, m), 4.13 (2H, q, J = 7 Hz), 5.41 (1H, dd, J = 4.5 Hz), 6.8 - 6.9 (2H, m), 6.97 ( 2H, d, J = 9 Hz), 7.05 - 7.2 (3H, m), 7.25 - 7.35 (2H, m), 7.73 (2H, d, J = 9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7 Hz); 7.43 (1H, d, J = 9 Hz).

(2) Этил-4[1-[4-[(R)-1-(4-изобутилфенил)-2- этоксиэтокси]бензоил]индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,89 (6H, д, J = 7 Гц), 1,15 - 1,3 (6H, м), 1,7 - 2,15 (3H, м), 2,35 - 2,5 (4H, м), 2,88 (3H, т, J = 7,5 Гц), 3,5 - 3,75 (3H, м), 3,8 - 3,95 (1H, м), 4,13 (2H, к, J = 7 Гц), 5,41 (1H, дд, J = 4,5 Гц), 6,8 - 6,9 (2H, м), 6,97 (2H, д, J = 9 Гц), 7,05 - 7,2 (3Н, м), 7,25 - 7,35 (2Н,м), 7,73 (2Н, д, J = 9 Гц), 7,98 (1H, д, J = 7 Гц), 8,43 (1H, д, J = 9 Гц).(2) Ethyl-4 [1- [4 - [(R) -1- (4-isobutylphenyl) -2-ethoxyethoxy] benzoyl] indolysin-3-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.89 (6H, d, J = 7 Hz), 1.15 - 1.3 (6H, m), 1.7 - 2.15 (3H, m), 2, 35 - 2.5 (4H, m), 2.88 (3H, t, J = 7.5 Hz), 3.5 - 3.75 (3H, m), 3.8 - 3.95 (1H, m), 4.13 (2H, q, J = 7 Hz), 5.41 (1H, dd, J = 4.5 Hz), 6.8 - 6.9 (2H, m), 6.97 ( 2H, d, J = 9 Hz), 7.05 - 7.2 (3H, m), 7.25 - 7.35 (2H, m), 7.73 (2H, d, J = 9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7 Hz), 8.43 (1H, d, J = 9 Hz).

Пример 33. Example 33

Следующее соединение было получено способом, аналогичным описанному в методике 31. The following compound was obtained by a method similar to that described in method 31.

Этил-4-[1-[3[-[[(карбокси)(4- изобутилфенил)метил]амино]бензоил]индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,89 (6H, д, J = 7 Гц), 1,23 (3H, т, J = 7 Гц), 1,83 (1H, м), 1,9 - 2,2 (2H, м), 2,3 - 2,6 (4H, м), 2,82 (2H, т, J = 7 Гц), 4,13 (2H, к, J = 7 Гц), 5,08 (1H, с), 6,7 - 7,0 (3H , м), 7,0 - 7,4 (6H, м), 7,42 (2H, д, J = 9 Гц), 7,96 (1H, д, J = 7 Гц), 8,52 (1H, д, J = 9 Гц).Ethyl 4- [1- [3 [- [[(carboxy) (4-isobutylphenyl) methyl] amino] benzoyl] indolysin-3-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.89 (6H, d, J = 7 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7 Hz), 1.83 (1H, m), 1.9 - 2 , 2 (2H, m), 2.3 - 2.6 (4H, m), 2.82 (2H, t, J = 7 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7 Hz), 5 , 08 (1H, s), 6.7 - 7.0 (3H, m), 7.0 - 7.4 (6H, m), 7.42 (2H, d, J = 9 Hz), 7, 96 (1H, d, J = 7 Hz), 8.52 (1H, d, J = 9 Hz).

Пример 34. Example 34

(1) Этил-4-[1-[4[1-(4-изобутилфенил)-2-бутинилокси]бензоил]-индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDСl₃, δ): 0,92 (6H, д, J = 7 Гц), 1,25 (3H, т, J = 7 Гц), 1,75 - 2,2 (3H, м), 1,92 (3H, д, J = 3 Гц), 2,4 - 2,55 (4H, м), 2,91 (2H, т, J = 7 Гц), 4,14 (2H, к, J = 7 Гц), 5,85 (1H, м), 6,88 (1H, дт, J = 2 Гц, 7 Гц), 6,93 (1H, с), 7,1 - 7,3 (5H, м), 7,52 (2H, д, J = 9 Гц), 7,85 (2H, д, J = 10 Гц), 8,01 (1H, д, J = 7 Гц), 8,48 (1H, д, J = 8 Гц).(1) Ethyl 4- [1- [4 [1- (4-isobutylphenyl) -2-butynyloxy] benzoyl] indolysin-3-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.92 (6H, d, J = 7 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7 Hz), 1.75 - 2.2 (3H, m), 1 92 (3H, d, J = 3 Hz), 2.4 - 2.55 (4H, m), 2.91 (2H, t, J = 7 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7 Hz), 5.85 (1H, m), 6.88 (1H, dt, J = 2 Hz, 7 Hz), 6.93 (1H, s), 7.1 - 7.3 (5H, m ), 7.52 (2H, d, J = 9 Hz), 7.85 (2H, d, J = 10 Hz), 8.01 (1H, d, J = 7 Hz), 8.48 (1H, d, J = 8 Hz).

(2) Этил-4-[1-[4-[1-(4-изобутилфенил)-3-бутенилокси] бензоил] - инзолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,88 (6H, д, J = 7 Гц), 1,25 (3H, т, J = 7 Гц), 1,84 (1H, м), 2,03 (2H, м), 2,35 - 2,5 (4H, м), 2,5 - 2,9 (2H, м), 2,87 (2H, т, J = 7 Гц), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 5,05 - 5,3 (3H, м), 5,87 (1H, м), 6,8 - 6,97 (4H, м), 7,12 (2H, д, J = 8 Гц), 7,14 (1H, м), 7,28 (2H, д, J = 8 Гц), 7,74 (2H, д, J = 9 Гц), 7,98 (1H, д, J = 8 Гц), 8,43 (1H, д, J = 10 Гц).(2) Ethyl 4- [1- [4- [1- (4-isobutylphenyl) -3-butenyloxy] benzoyl] - insolysin-3-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.88 (6H, d, J = 7 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7 Hz), 1.84 (1H, m), 2.03 (2H , m), 2.35 - 2.5 (4H, m), 2.5 - 2.9 (2H, m), 2.87 (2H, t, J = 7 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7 Hz), 5.05 - 5.3 (3H, m), 5.87 (1H, m), 6.8 - 6.97 (4H, m), 7.12 (2H, d , J = 8 Hz), 7.14 (1H, m), 7.28 (2H, d, J = 8 Hz), 7.74 (2H, d, J = 9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8 Hz), 8.43 (1H, d, J = 10 Hz).

(3) Этил-4-[1-[4-[1-(4-изобутилфенил)-4-пентенилокси] - бензоил]-индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,88 (6H, д, J = 7 Гц), 1,25 ((3H, т, J = 7 Гц), 1,7 - 2,35 (7H, м), 2,42 (2H, т, J = 7 Гц), 2,46 (2H, д, J = 7 Гц), 2,88 (2H, м, J = 7 Гц), 4,13 (2H, к, J = 7 Гц), 4,95 - 5,25 (3H, м), 5,87 (1H, м), 6,85 (1H, м), 6,87 (1H, с), 6,93 (2H, д, J = 9 Гц), 7,12 (1H, д, J = 8 Гц), 7,04 (1H, м), 7,28 (2H, д, J = 8 Гц), 7,73 (2H, д, J = 9 Гц), 7,98 (1H, д, J = 8 Гц), 7,73 (2H, д, J = 9 Гц), 7,98 (1H, д, J = 8Гц), 8,43 (1H, д, J = 9 Гц).(3) Ethyl 4- [1- [4- [1- (4-isobutylphenyl) -4-pentenyloxy] benzoyl] indolizin-3-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.88 (6H, d, J = 7 Hz), 1.25 ((3H, t, J = 7 Hz), 1.7 - 2.35 (7H, m), 2.42 (2H, t, J = 7 Hz), 2.46 (2H, d, J = 7 Hz), 2.88 (2H, m, J = 7 Hz), 4.13 (2H, k, J = 7 Hz), 4.95 - 5.25 (3H, m), 5.87 (1H, m), 6.85 (1H, m), 6.87 (1H, s), 6.93 ( 2H, d, J = 9 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8 Hz), 7.04 (1H, m), 7.28 (2H, d, J = 8 Hz), 7.73 (2H, d, J = 9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8 Hz), 7.73 (2H, d, J = 9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8 Hz ), 8.43 (1H, d, J = 9 Hz).

(4) Этил-4-[1-[4-[(S)-1-(4-изобутилфенил)-3-бутенилокси] бензоил]индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,88 (6H, д, J = 7 Гц), 1,25 (3H, д, J = 7 Гц), 1,7-2,15 (3H, м), 2,43 (2H, т, J = 7 Гц), 2,46 (2H, д, J = 7 Гц), 2,5-2,9 (3H, м), 2,87 (2H, т, J = 7 Гц), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 5,05-5,3 (3H, м), 5,87 (1H, м), 6,8-6,97 (4H, м), 7,12 (2H, д, J = 8 Гц), 7,14 (1H, м), 7,28 (2H, д, J = 8 Гц), 7,74 (2H, д, J = 9 Гц), 7,98 (1H, д, J = 8 Гц), 8,43 (1H, д, J = 10 Гц).(4) Ethyl 4- [1- [4 - [(S) -1- (4-isobutylphenyl) -3-butenyloxy] benzoyl] indolysin-3-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.88 (6H, d, J = 7 Hz), 1.25 (3H, d, J = 7 Hz), 1.7-2.15 (3H, m), 2 43 (2H, t, J = 7 Hz), 2.46 (2H, d, J = 7 Hz), 2.5-2.9 (3H, m), 2.87 (2H, t, J = 7 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7 Hz), 5.05-5.3 (3H, m), 5.87 (1H, m), 6.8-6.97 (4H, m), 7.12 (2H, d, J = 8 Hz), 7.14 (1H, m), 7.28 (2H, d, J = 8 Hz), 7.74 (2H, d, J = 9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8 Hz), 8.43 (1H, d, J = 10 Hz).

(5) Этил-4-[1-[4-[4,4,4-трифторо-1-(4-изобутифенил)бутокси] бензоил]индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,89 (6H, д, J = 7 Гц), 1,25 (3H, т, J = 7 Гц), 1,7-2,5 (11H, м), 2,88 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 5,24 (1H, т, J = 5,5 Гц), 6,8-6,95 (4H, м), 7,1-7,2 (3H, м), 7,27 (2H, д, J = 8 Гц), 7,73 (2H, д, J = 9 Гц), 7,99 (1H, д, J = 7 Гц), 8,44 (1H, д, J = 9 Гц).(5) Ethyl 4- [1- [4- [4,4,4-trifluoro-1- (4-isobutiphenyl) butoxy] benzoyl] indolysin-3-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.89 (6H, d, J = 7 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7 Hz), 1.7-2.5 (11H, m), 2 88 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.12 (2H, t, J = 7 Hz), 5.24 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.8-6 95 (4H, m), 7.1-7.2 (3H, m), 7.27 (2H, d, J = 8 Hz), 7.73 (2H, d, J = 9 Hz), 7 99 (1H, d, J = 7 Hz), 8.44 (1H, d, J = 9 Hz).

(6) Этил-4-[1-[4-[1-(4-изобутил-2-метоксифенил)пентилокси]бензоил]индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,8-1,0 (9H, м), 1,15-1,6 (7H, м), 1,7-2,2 (5H, м), 2,35-2,5 (4H, м), 2,87 (2H, т, J = 7,5 Гц), 3,91 (3H, с), 4,13 (2H, к, J = 7 Гц), 5,60 (1H, дд, J = 5 Гц, 8 Гц), 6,6-7,0 (6H, м), 7,05-7,35 (2H, м), 7,72 (2H, д, J = 9 Гц), 7,97 (1H, д, J = 7 Гц), 8,43 (1H, д, J = 9 Гц).(6) Ethyl 4- [1- [4- [1- (4-isobutyl-2-methoxyphenyl) pentyloxy] benzoyl] indolysin-3-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.8-1.0 (9H, m), 1.15-1.6 (7H, m), 1.7-2.2 (5H, m), 2.35 -2.5 (4H, m), 2.87 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.91 (3H, s), 4.13 (2H, q, J = 7 Hz), 5 60 (1H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz), 6.6-7.0 (6H, m), 7.05-7.35 (2H, m), 7.72 (2H, d, J = 9 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7 Hz), 8.43 (1H, d, J = 9 Hz).

Этил-4-[1-[4-[1-(4-изобутил-3-метоксифенил)пентилокси] бензоил]индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,8-1,0 (9H, м), 1,2-1,7 (7H, м), 1,75-2,15 (5H, м), 2,35-2,5 (4H, м), 2,88 (2H, т, J = 7,5 Гц), 3,79 (3H, с), 4,13 (2H, к, J = 7 Гц), 5,12 (1H, дд, J = 5 Гц, 8 Гц), 6,8-7,2 (8H, м), 7,74 (2H, д, J = 9 Гц), 7,98 (1H, д, J = 7 Гц), 8,44 (1H, д, J = 9 Гц).Ethyl 4- [1- [4- [1- (4-isobutyl-3-methoxyphenyl) pentyloxy] benzoyl] indolysin-3-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.8-1.0 (9H, m), 1.2-1.7 (7H, m), 1.75-2.15 (5H, m), 2.35 -2.5 (4H, m), 2.88 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.79 (3H, s), 4.13 (2H, q, J = 7 Hz), 5 12 (1H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz), 6.8-7.2 (8H, m), 7.74 (2H, d, J = 9 Hz), 7.98 (1H, d , J = 7 Hz), 8.44 (1H, d, J = 9 Hz).

(8) Этил-3-[1-[4-[1-(3-фторо-4-изобутилфенил)пентилокси] бензоил]индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,85-1,0 (9H, м), 1,2-1,6 (7H, м), 1,75-2,15 (5H, м), 2,35-2,5 (4H, м), 2,88 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,13 (2H, к, J = 7 Гц), 5,14 (1H, дд, J = 5 Гц, 8 Гц), 6,8-7,2 (8H, м), 7,74 (2H, д, J = 9 Гц), 7,98 (1H, д, J = 7 Гц), 8,44 (1H, д, J = 9 Гц).(8) Ethyl 3- [1- [4- [1- (3-fluoro-4-isobutylphenyl) pentyloxy] benzoyl] indolysin-3-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.85-1.0 (9H, m), 1.2-1.6 (7H, m), 1.75-2.15 (5H, m), 2.35 -2.5 (4H, m), 2.88 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7 Hz), 5.14 (1H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz), 6.8-7.2 (8H, m), 7.74 (2H, d, J = 9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7 Hz), 8, 44 (1H, d, J = 9 Hz).

(9) Этил-4-[1-[4-[1-[4-(1-ацетокси-2-метилпропил)-2-фторофенил] пентилокси]бензоил]индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,75-1,0 (9H, м), 1,25 (3H, т, J = 7 Гц), 1,3-1,6 (4H, м), 1,75-2,15 (8H, м), 2,42 (2H, т, J = 7 Гц), 2,88 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,12 (2H, т, J = 7 Гц), 5,44 (1H, к, J = 7 Гц), 5,52 (1H, дд, J = 5 Гц, 8 Гц), 6,8-7,2 (7H, м), 7,3-7,4 (1H, м), 7,75 (2H, д, J = 9 Гц), 7,98 (1H, д, J = 7 Гц), 8,44 (1H, д, J = 9 Гц).(9) Ethyl 4- [1- [4- [1- [4- (1-acetoxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl] pentyloxy] benzoyl] indolysin-3-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.75-1.0 (9H, m), 1.25 (3H, t, J = 7 Hz), 1.3-1.6 (4H, m), 1, 75-2.15 (8H, m), 2.42 (2H, t, J = 7 Hz), 2.88 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.12 (2H, t, J = 7 Hz), 5.44 (1H, q, J = 7 Hz), 5.52 (1H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz), 6.8-7.2 (7H, m), 7 , 3-7.4 (1H, m), 7.75 (2H, d, J = 9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7 Hz), 8.44 (1H, d, J = 9 Hz).

(10) Этил-4-[1-[4-[1-[(4-циклопропилметил)фенил]-3-бутенилокси]-бензоил] индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,45-0,7 (2H, м), 0,85-1,1 (1H, м), 1,25 (3H, т, J = 7 Гц), 1,95-2,15 (2H, м), 2,35-2,95 (8H, м), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 5,05 - 5,3 (3H, м), 5,75-6,0 (1H, м), 6,8-7,0 (4H, м), 7,05-7,35 (5H, м), 7,73 (2H, д, J = 9 Гц), 7,98 (1H, д, J = 7 Гц), 8,44 (1H, д, J = 9 Гц).(10) Ethyl 4- [1- [4- [1 - [(4-cyclopropylmethyl) phenyl] -3-butenyloxy] benzoyl] indolysin-3-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.45-0.7 (2H, m), 0.85-1.1 (1H, m), 1.25 (3H, t, J = 7 Hz), 1, 95-2.15 (2H, m), 2.35-2.95 (8H, m), 4.12 (2H, q, J = 7 Hz), 5.05 - 5.3 (3H, m) 5.75-6.0 (1H, m), 6.8-7.0 (4H, m), 7.05-7.35 (5H, m), 7.73 (2H, d, J = 9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7 Hz), 8.44 (1H, d, J = 9 Hz).

Пример 35
Следующее соединение было получено способом, аналогичным способу примера 1.Example 35
The following compound was obtained in a manner analogous to the method of example 1.

Этил-4-[1-[3-[(4-изобутилфенилфенил)метиламино] бензоил] индолизин-3-ил] бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,88 (6H, д, J = 7 Гц), 1,25 (3H, т, J = 7 Гц), 1,7-2,1 (3H, м), 2,3-2,5 (4H, м), 2,82 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 4,40 (1H, шир. с), 5,55 (1H, с), 6,6-6,95 (3H, м), 7,0-7,45 (13H, м), 7,99 (1H, д, J = Гц), 8,48 (1H, д, J = 9 Гц).Ethyl 4- [1- [3 - [(4-isobutylphenylphenyl) methylamino] benzoyl] indolisin-3-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.88 (6H, d, J = 7 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7 Hz), 1.7-2.1 (3H, m), 2 3-2.5 (4H, m), 2.82 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7 Hz), 4.40 (1H, br. s), 5.55 (1H, s), 6.6-6.95 (3H, m), 7.0-7.45 (13H, m), 7.99 (1H, d, J = Hz) 8.48 (1H, d, J = 9 Hz).

Пример 36. Example 36

К раствору этил-4-(4-индолизин)бутирата (0,20 г) и 3-транс-[2-(4-изобутилфенил)винил] бензоил хлорида (0,40 г) в дихлорметане (6 мл) добавляли диизопропилметиламин (0,23 г). Смесь кипятили в течение 8 часов, выливали в лед, разбавляли соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом (30 мл). Органический слой промывали, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток хроматографически очищали на силикагеле, элюируя н-гексаном и этилацетатом (3: 1) с образованием 4-[1-[3-транс-[2-(4-изобутилфенил)винил]бензоил]индолизин-3-ил]бутирата (0,29 г) в виде желтого масла. To a solution of ethyl 4- (4-indolysin) butyrate (0.20 g) and 3-trans- [2- (4-isobutylphenyl) vinyl] benzoyl chloride (0.40 g) in dichloromethane (6 ml) was added diisopropylmethylamine ( 0.23 g). The mixture was boiled for 8 hours, poured onto ice, diluted with hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate (30 ml). The organic layer was washed, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel, eluting with n-hexane and ethyl acetate (3: 1) to give 4- [1- [3-trans- [2- (4-isobutylphenyl) vinyl] benzoyl] indolysin-3-yl] butyrate (0 , 29 g) as a yellow oil.

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,91 (6H, д, J = 7 Гц), 1,24 (3H, т, J = 7 Гц), 1,88 (1H, м), 2,05 (2H, м), 2,45 (2H, т, J = 7 Гц), 2,50 (2H, д, J = 7 Гц), 2,90 (2H, т, J = 7 Гц), 4,13 (2H, к, J = 7 Гц), 6,90 (1H, с), 7,14 (2H, д, J = 8 Гц), 7,16 (2H, с), 7,23 (1H, м), 7,45 (2H, д, J = 8 Гц), 7,5 (1H, м), 7,65 (2H, м), 7,95 (1H, с), 8,04 (1H, д, J = 7 Гц), 8,52 (1H, д, J = 9 Гц).NMR (CDCl ₃ , δ): 0.91 (6H, d, J = 7 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7 Hz), 1.88 (1H, m), 2.05 (2H , m), 2.45 (2H, t, J = 7 Hz), 2.50 (2H, d, J = 7 Hz), 2.90 (2H, t, J = 7 Hz), 4.13 ( 2H, q, J = 7 Hz), 6.90 (1H, s), 7.14 (2H, d, J = 8 Hz), 7.16 (2H, s), 7.23 (1H, m) 7.45 (2H, d, J = 8 Hz), 7.5 (1H, m), 7.65 (2H, m), 7.95 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 7 Hz), 8.52 (1H, d, J = 9 Hz).

Пример 37. Example 37

Следующие соединения были получены способом, аналогичным способу примера 36. The following compounds were obtained in a manner analogous to the method of example 36.

(1) Этил-4-[1-[4-транс-[2-(4-изобутилфенил)винил] бензоил]индолизилин-3-ил]бутират
Т. пл. 94-95^oC.(1) Ethyl 4- [1- [4-trans- [2- (4-isobutylphenyl) vinyl] benzoyl] indolysilin-3-yl] butyrate
T. pl. 94-95 ^o C.

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,92 (6H, д, J = 7 Гц), 1,36 (3H, т, J = 7 Гц), 1,88 (1H, м), 2,0-2,2 (2H, м), 2,4-2,6 (4H, м), 2,90 (2H, т, J = 7 Гц), 4,13 (2H, к, J = 7 Гц), 6,8-7,0 (2H, м), 7,1-7,3 (5H, м), 7,47 (2H, д, J = 9 Гц), 7,62 (2H, д, J = 9 Гц), 7,85 (2H, д, J = 9 Гц), 8,02 (1H, д, J = 7 Гц), 8,51 (1H, д, J = 9 Гц).NMR (CDCl ₃ , δ): 0.92 (6H, d, J = 7 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7 Hz), 1.88 (1H, m), 2.0-2 , 2 (2H, m), 2.4-2.6 (4H, m), 2.90 (2H, t, J = 7 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7 Hz), 6 8-7.0 (2H, m), 7.1-7.3 (5H, m), 7.47 (2H, d, J = 9 Hz), 7.62 (2H, d, J = 9 Hz), 7.85 (2H, d, J = 9 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7 Hz), 8.51 (1H, d, J = 9 Hz).

(2) Этил-4-[1-[4-цис-[2-(4-изобутилфенил)винил]-бензоил]индолизин-3-ил] бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,90 (6H, д, J = 7 Гц), 1,25 (3H, т, J = 7 Гц), 1,85 (1H, м), 2,0-2,2 (2H, м), 2,4-2,5 (4H, м), 2,89 (2H, т, J = 7 Гц), 4,13 (2H, к, J = 7 Гц), 6,60 (1H, д, J = 11 Гц), 6,68 (1H, д, J = 11 Гц), 6,85-7,0 (2H, м), 7,02 (2H, д, J = 9 Гц), 7,15-7,3 (3H, м), 7,39 (2H, д, J = 9 Гц), 7,71 (2H, д, J = 9 Гц), 8,02 (1H, д, J = 7 Гц), 8,50 (1H, д, J = 9 Гц).(2) Ethyl 4- [1- [4-cis- [2- (4-isobutylphenyl) vinyl] benzoyl] indolysin-3-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.90 (6H, d, J = 7 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7 Hz), 1.85 (1H, m), 2.0-2 , 2 (2H, m), 2.4-2.5 (4H, m), 2.89 (2H, t, J = 7 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7 Hz), 6 60 (1H, d, J = 11 Hz), 6.68 (1H, d, J = 11 Hz), 6.85-7.0 (2H, m), 7.02 (2H, d, J = 9 Hz), 7.15-7.3 (3H, m), 7.39 (2H, d, J = 9 Hz), 7.71 (2H, d, J = 9 Hz), 8.02 (1H d, J = 7 Hz), 8.50 (1H, d, J = 9 Hz).

(3) Этил-4-[1-[3-цис-[2-(4-изобутилфенил)винил]бензоил] индолизин-3-ил] бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,85 (6H, д, J = 7 Гц), 1,28 (3H, т, J = 7 Гц), 1,80 (1H, м), 2,05 (2H, м), 2,40 (2H, д, J = 7 Гц), 2,42 (2H, т, J = 7 Гц), 2,85 (2H, т, J = 7 Гц), 4,13 (2H, к, J = 7 Гц), 6,62 (2H, с), 6,79 (1H, с), 6,89 (1H, т, J = 7 Гц), 7,00 (2H, д, J = 8 Гц), 7,18 (2H, д, J = 8 Гц), 7,1-7,2 (1H, м), 7,3-7,5 (2H, м), 7,65 (1H, д, J = 8 Гц), 7,71 (1H, с), 8,02 (1H, д, J = 7 Гц), 8,48 (1H, д, J = 9 Гц).(3) Ethyl 4- [1- [3-cis- [2- (4-isobutylphenyl) vinyl] benzoyl] indolisin-3-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.85 (6H, d, J = 7 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7 Hz), 1.80 (1H, m), 2.05 (2H , m), 2.40 (2H, d, J = 7 Hz), 2.42 (2H, t, J = 7 Hz), 2.85 (2H, t, J = 7 Hz), 4.13 ( 2H, q, J = 7 Hz), 6.62 (2H, s), 6.79 (1H, s), 6.89 (1H, t, J = 7 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8 Hz), 7.1-7.2 (1H, m), 7.3-7.5 (2H, m), 7.65 ( 1H, d, J = 8 Hz), 7.71 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 7 Hz), 8.48 (1H, d, J = 9 Hz).

Пример 38. Example 38

(1) 4-[1-[4-[1-(4-Изобутилфенил)-2-бутинилокси] бензоил]индолизин-3-ил] бутановая кислота
ЯМР (СDCl₃, δ): 0,92 (6H, д, J = 7 Гц), 1,87 (1H, м), 1,90 (3H, д, J = 3 Гц), 2,08 (2H, м), 2,49 (2H, д, J = 7 Гц), 2,50 (2H, т, J = 7 Гц), 2,91 (2H, т, J = 7 Гц), 5,87 (1H, м), 6,87 (1H, дт, J = 2 Гц, 7 Гц), 6,92 (1H, с), 7,1 - 7,25 (5H, м), 7,52 (2H, д, J = 9 Гц), 7,84 (2H, д, J = 10 Гц), 7,97 (1H, д, J = 7 Гц), 8,46 (1H, д, J = 8 Гц).(1) 4- [1- [4- [1- (4-Isobutylphenyl) -2-butynyloxy] benzoyl] indolysin-3-yl] butanoic acid
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.92 (6H, d, J = 7 Hz), 1.87 (1H, m), 1.90 (3H, d, J = 3 Hz), 2.08 (2H , m), 2.49 (2H, d, J = 7 Hz), 2.50 (2H, t, J = 7 Hz), 2.91 (2H, t, J = 7 Hz), 5.87 ( 1H, m), 6.87 (1H, dt, J = 2 Hz, 7 Hz), 6.92 (1H, s), 7.1 - 7.25 (5H, m), 7.52 (2H, d, J = 9 Hz), 7.84 (2H, d, J = 10 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8 Hz).

(2) 4-[1-[4-[1-(4-Изобутилфенил)-3-бутенилокси] бензоил]индолизин-3-ил] бутиловая кислота
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,88 (6H, д, J = 7 Гц), 1,84 (1H, м), 2,05 (2H, м), 2,44 (2H, д, J = 7 Гц), 2,48 (2H, т, J = 7 Гц), 2,5 - 2,9 (2H, м), 2,88 (2H, т, J = 7 Гц), 5,03 - 5,27 (3H, м), 5,87 (1H, м), 6,84 (1H, м), 6,87 (1H, с), 6,92 (2H, д, J = 10 Гц), 7,11 (2H, д, J = 8 Гц), 7,13 (1H, м), 7,27 (2H, д, J = 8 Гц), 7,72 (2H, д, J = 10 Гц), 7,94 (1H, д, J = 7 Гц), 8,42 (1H, д, J = 9 Гц).(2) 4- [1- [4- [1- (4-Isobutylphenyl) -3-butenyloxy] benzoyl] indolysin-3-yl] butyl acid
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.88 (6H, d, J = 7 Hz), 1.84 (1H, m), 2.05 (2H, m), 2.44 (2H, d, J = 7 Hz), 2.48 (2H, t, J = 7 Hz), 2.5 - 2.9 (2H, m), 2.88 (2H, t, J = 7 Hz), 5.03 - 5 , 27 (3H, m), 5.87 (1H, m), 6.84 (1H, m), 6.87 (1H, s), 6.92 (2H, d, J = 10 Hz), 7 11 (2H, d, J = 8 Hz), 7.13 (1H, m), 7.27 (2H, d, J = 8 Hz), 7.72 (2H, d, J = 10 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7 Hz), 8.42 (1H, d, J = 9 Hz).

(3) 4-[1-[4-[1-(4-Изобутилфенил)-4-пентенилокси]бензоил] индолизин-3-ил] бутановая кислота
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,88 (6H, д, J = 7 Гц), 1,7 - 2,35 (7H, м), 2,43 (2H, д, J = 7 Гц), 2,49 (2H, т, J = 7 Гц), 2,89 (2H, т, J = 7 Гц), 4,95 - 5,1 (2H, м), 5,18 (1H, м), 5,86 (1H, м), 6,84 (1H, м), 6,88 (1H, с), 6,92 (2H, д, J = 9 Гц), 7,11 (2H, д, J = 8 Гц), 7,13 (1H, м), 7,27 (2H, д, J = 8 Гц), 7,73 (2H, д, J = 9 Гц), 7,94 (1H, д, J = 7 Гц), 8,43 (1H, д, J = 9 Гц).(3) 4- [1- [4- [1- (4-Isobutylphenyl) -4-pentenyloxy] benzoyl] indolysin-3-yl] butanoic acid
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.88 (6H, d, J = 7 Hz), 1.7 - 2.35 (7H, m), 2.43 (2H, d, J = 7 Hz), 2 , 49 (2H, t, J = 7 Hz), 2.89 (2H, t, J = 7 Hz), 4.95 - 5.1 (2H, m), 5.18 (1H, m), 5 86 (1H, m), 6.84 (1H, m), 6.88 (1H, s), 6.92 (2H, d, J = 9 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8 Hz), 7.13 (1H, m), 7.27 (2H, d, J = 8 Hz), 7.73 (2H, d, J = 9 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7 Hz), 8.43 (1H, d, J = 9 Hz).

(4) 4-[1-[4-[(S)-1-(4-Изобутилфенил)-3-бутенилокси] бензоил] индолизин-3-ил] бутановая кислота
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,88 (6H, д, J = 7 Гц), 1,84 (1H, м), 2,05 (2H, м), 2,44 (2H, д, J = 7 Гц), 2,48 (2H, т, J = 7 Гц), 2,5 - 2,9 (2H, м), 2,88 (2H, т, J = 7 Гц), 5,03 - 5,27 (3H, м), 5,87 (1H, м), 6,84 (1H, м), 6,87 (1H, c), 6,92 (2H, д, J = 10 Гц), 7,11 (2H, д, J = 8 Гц), 7,13 (1H, м), 7,27 (2H, д, J = 8 Гц), 7,27 (2H, д, J = 10 Гц), 7,94 (1H, д, J = 7 Гц), 8,42 (1H, д, J = 9 Гц).(4) 4- [1- [4 - [(S) -1- (4-Isobutylphenyl) -3-butenyloxy] benzoyl] indolysin-3-yl] butanoic acid
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.88 (6H, d, J = 7 Hz), 1.84 (1H, m), 2.05 (2H, m), 2.44 (2H, d, J = 7 Hz), 2.48 (2H, t, J = 7 Hz), 2.5 - 2.9 (2H, m), 2.88 (2H, t, J = 7 Hz), 5.03 - 5 , 27 (3H, m), 5.87 (1H, m), 6.84 (1H, m), 6.87 (1H, s), 6.92 (2H, d, J = 10 Hz), 7 11 (2H, d, J = 8 Hz), 7.13 (1H, m), 7.27 (2H, d, J = 8 Hz), 7.27 (2H, d, J = 10 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7 Hz), 8.42 (1H, d, J = 9 Hz).

Пример 39. Example 39

Следующие соединения были получены способом, аналогичным способу примера 11
(1) 4-[1-[4-[4,4,4-Трифторо-1-(4-изобутилфенил)бутокси] бензоил]-индолизин-3-ил]бутановая кислота
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,88 (6H, д, J = 7 Гц), 1,7 - 2,55 (11H, м), 2,39 (2H, т, J = 7,5 Гц), 5,25 (1H, т, J = 5,5 Гц), 6,8 - 7,0 (4H, м), 7,1 - 7,2 (3H, м), 7,27 (2H, д, J = 8 Гц), 7,75 (2H, д, J = 9 Гц), 8,97 (1H, д, J = 7 Гц), 8,46 (1H, д, J = 9 Гц).The following compounds were obtained in a manner analogous to the method of example 11.
(1) 4- [1- [4- [4,4,4-Trifluoro-1- (4-isobutylphenyl) butoxy] benzoyl] indolizin-3-yl] butanoic acid
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.88 (6H, d, J = 7 Hz), 1.7 - 2.55 (11H, m), 2.39 (2H, t, J = 7.5 Hz) , 5.25 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.8 - 7.0 (4H, m), 7.1 - 7.2 (3H, m), 7.27 (2H, d , J = 8 Hz), 7.75 (2H, d, J = 9 Hz), 8.97 (1H, d, J = 7 Hz), 8.46 (1H, d, J = 9 Hz).

(2) 4-[1-[4-[(4-Изобутилфенил)(фенил)метиламино]бензоил] индолизин-3-ил] бутановая кислота
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,88 (6H, д, J = 7 Гц), 1,7 - 2,1 (3H, м), 2,35 - 2,55 (4H, м), 2,85 (2H, т, J = 7,5 Гц)), 5,55 (1H, с), 6,6 - 6,9 (3H, м), 6,95 - 7,45 (13H, м), 7,95 (1H, д, J = 7 Гц), 8,47 (1H, д, J = 9 Гц).(2) 4- [1- [4 - [(4-Isobutylphenyl) (phenyl) methylamino] benzoyl] indolysin-3-yl] butanoic acid
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.88 (6H, d, J = 7 Hz), 1.7 - 2.1 (3H, m), 2.35 - 2.55 (4H, m), 2, 85 (2H, t, J = 7.5 Hz)), 5.55 (1H, s), 6.6 - 6.9 (3H, m), 6.95 - 7.45 (13H, m), 7.95 (1H, d, J = 7 Hz), 8.47 (1H, d, J = 9 Hz).

(3) 4-[1-[4-[1-(4-Изобутил-2-метоксифенил)пентилокси] бензоил] индолизин-3-ил]бутановая кислота
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,8 - 1,0 (9H, м), 1,2 - 1,65 (4H, м), 1,7 - 2,2 (5H, м), 2,4 - 2,55 (4H, м), 2,89 (2H, м, J = 7,5 Гц), 3,90 (3H, c), 5,59 (1H, дд, J = 5 Гц, 8 Гц), 6,78 (2H, д, J = 7 Гц), 6,8 - 6,95 (4H, м), 7,05 - 7,3 (2H, м), 7,72 (2H, д, J = 9 Гц), 7,94 (1H, д, J = 7 Гц), 8,42 (1H, д, J = 9 Гц).(3) 4- [1- [4- [1- (4-Isobutyl-2-methoxyphenyl) pentyloxy] benzoyl] indolysin-3-yl] butanoic acid
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.8 - 1.0 (9H, m), 1.2 - 1.65 (4H, m), 1.7 - 2.2 (5H, m), 2.4 - 2.55 (4H, m), 2.89 (2H, m, J = 7.5 Hz), 3.90 (3H, s), 5.59 (1H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz ), 6.78 (2H, d, J = 7 Hz), 6.8 - 6.95 (4H, m), 7.05 - 7.3 (2H, m), 7.72 (2H, d, J = 9 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7 Hz), 8.42 (1H, d, J = 9 Hz).

(4) 4-[1-[4-[1-(4-Изобутил-3-метоксифенил)пентилокси] бензоил] -индолизин-3-ил]бутиловая кислота
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,8 - 1,0 (9H, м), 1,25 - 1,6 (4H, м), 1,75 - 2,15 (5H, м), 2,45 - 2,55 (4H, м), 2,89 (2H, т, J = 7,5 Гц), 3,78 (3H, с), 5,12 (1H, дд, J = 5 Гц, 8 Гц), 6,75 - 7,2 (8H, м), 7,73 (2H, д, J = 9 Гц), 7,95 (1H, д, J = 7 Гц), 8,43 (1H, д, J = 9 Гц).(4) 4- [1- [4- [1- (4-Isobutyl-3-methoxyphenyl) pentyloxy] benzoyl] indolizin-3-yl] butyl acid
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.8 - 1.0 (9H, m), 1.25 - 1.6 (4H, m), 1.75 - 2.15 (5H, m), 2.45 - 2.55 (4H, m), 2.89 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.78 (3H, s), 5.12 (1H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz ), 6.75 - 7.2 (8H, m), 7.73 (2H, d, J = 9 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7 Hz), 8.43 (1H, d , J = 9 Hz).

(5) 4-[1-[4-[1-(4-Фторо-4-изобутилфенил)пентилокси] бензоил]индолизин-3-ил]бутиловая кислота
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,8 - 1,0 (9H, м), 1,2 - 1,6 (4H, м), 1,75 - 2,15 (5H, м), 2,4 - 2,55 (4H, м), 2,88 (2H, т, J = 7,5 Гц), 5,13 (1H, дд, 5 Гц, 8 Гц), 6,8 - 7,2 (8H, м), 7,74 (2H, д, J = 9 Гц), 7,95 (1H, д, J = 7 Гц), 8,44 (1H, д, J = 9 Гц).(5) 4- [1- [4- [1- (4-Fluoro-4-isobutylphenyl) pentyloxy] benzoyl] indolysin-3-yl] butyl acid
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.8 - 1.0 (9H, m), 1.2 - 1.6 (4H, m), 1.75 - 2.15 (5H, m), 2.4 - 2.55 (4H, m), 2.88 (2H, t, J = 7.5 Hz), 5.13 (1H, dd, 5 Hz, 8 Hz), 6.8 - 7.2 (8H , m), 7.74 (2H, d, J = 9 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7 Hz), 8.44 (1H, d, J = 9 Hz).

(6) 4-[1-[4-[1-(4-Циклопентилметил)фенил]-3- бутенилокси]индолизин-3-ил] бутановая кислота
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,45 - 0,6 (2H, м), 0,85 - 1,1 (1H, м), 1,95 - 2,15 (2H, м), 2,4 - 3,0 (8H, м), 5,0 - 5,3 (3H, м), 5,75 - 6,0 (1H, м), 6,8 - 7,0 (4H, м), 7,05 - 7,4 (5H, м), 7,72 (2H, д, J = 9 Гц), 1,95 (1H, д, J = 7 Гц), 8,43 (1H, д, J = 9 Гц).(6) 4- [1- [4- [1- (4-Cyclopentylmethyl) phenyl] -3-butenyloxy] indolysin-3-yl] butanoic acid
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.45 - 0.6 (2H, m), 0.85 - 1.1 (1H, m), 1.95 - 2.15 (2H, m), 2.4 - 3.0 (8H, m), 5.0 - 5.3 (3H, m), 5.75 - 6.0 (1H, m), 6.8 - 7.0 (4H, m), 7 05 - 7.4 (5H, m), 7.72 (2H, d, J = 9 Hz), 1.95 (1H, d, J = 7 Hz), 8.43 (1H, d, J = 9 Hz).

Пример 40. Example 40

К раствору этил-4-[1-[3-транс-[2-(4- изобутилфенил)винил]бензоил]индолизин-3-ил] бутирата (0,24 г) в диоксане (5 мл) добавляли 1 N водный раствор гидроксида натрия (1 мл). Смесь перемешивали в течение 4 часов при 40^oC, выливали в лед и разбавляли соляной кислотой. Органический слой экстрагировали этилацетатом (15 мл), промывали водой, сушили над сульфатом магния и упаривали. Остаток хроматографически очищали силикагелем (20 г), элюируя смесью хлороформа и метанола (50:1) с образование 4-[1-[3-транс[2-(4-изобутилфенил)винил] бензоил] индолизин-3-ил]бутановой кислоты (0,20 г) в виде желтого порошка.To a solution of ethyl 4- [1- [3-trans- [2- (4-isobutylphenyl) vinyl] benzoyl] indolisin-3-yl] butyrate (0.24 g) in dioxane (5 ml) was added 1 N aqueous solution sodium hydroxide (1 ml). The mixture was stirred for 4 hours at 40 ^° C., poured into ice and diluted with hydrochloric acid. The organic layer was extracted with ethyl acetate (15 ml), washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue was chromatographically purified by silica gel (20 g), eluting with a mixture of chloroform and methanol (50: 1) to give 4- [1- [3-trans [2- (4-isobutylphenyl) vinyl] benzoyl] indolysin-3-yl] butanoic acid (0.20 g) as a yellow powder.

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,90 (6H, д, J = 7 Гц), 1,85 (1H, м), 2,0 - 2,2 (2H, м), 2,4 - 2,6 (4H, м), 2,90 (2H, т, J = 7 Гц), 6,8 - 7,0 (2H, м), 7,1 - 7,3 (5H, м), 7,4 - 7,5 (3H, м), 7,6 - 7,7 (2H, м), 7,93 (1H, с), 7,99 (1H, д, J = 7 Гц), 8,51 (1H, д, J = 9 Гц).NMR (CDCl ₃ , δ): 0.90 (6H, d, J = 7 Hz), 1.85 (1H, m), 2.0 - 2.2 (2H, m), 2.4 - 2, 6 (4H, m), 2.90 (2H, t, J = 7 Hz), 6.8 - 7.0 (2H, m), 7.1 - 7.3 (5H, m), 7.4 - 7.5 (3H, m), 7.6 - 7.7 (2H, m), 7.93 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 7 Hz), 8.51 ( 1H, d, J = 9 Hz).

Пример 41. Example 41

Следующие соединения были получены способом, аналогичным способу примера 40. The following compounds were obtained in a manner analogous to the method of example 40.

(1) 4-[1-[4-транс-[2-(4-Изобутилфенил)винил] бензоил]индолизил-3-ил]бутановая кислота
Т.пл. 175 - 176^oC.(1) 4- [1- [4-trans- [2- (4-Isobutylphenyl) vinyl] benzoyl] indolysil-3-yl] butanoic acid
Mp 175 - 176 ^o C.

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,92 (6H, д, J = 7 Гц), 1,90 (1H, м), 2,0 - 2,2 (2H, м), 2,4 - 2,6 (4H, м), 2,90 (2H, т, J = 7 Гц), 6,8 - 7,0 (2H, м), 7,0 - 7,2 (5H, м), 7,47 (3H, д, J = 9 Гц), 7,60 ( 2H, д, J = 9 Гц), 7,82 (2H, д, J = 9 Гц), 7,97 (1H, д, J = 7 Гц), 8,51 (1H, д, J = 9 Гц).NMR (CDCl ₃ , δ): 0.92 (6H, d, J = 7 Hz), 1.90 (1H, m), 2.0 - 2.2 (2H, m), 2.4 - 2, 6 (4H, m), 2.90 (2H, t, J = 7 Hz), 6.8 - 7.0 (2H, m), 7.0 - 7.2 (5H, m), 7.47 (3H, d, J = 9 Hz), 7.60 (2H, d, J = 9 Hz), 7.82 (2H, d, J = 9 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7 Hz), 8.51 (1H, d, J = 9 Hz).

(2) 4-[1-[4-цис-[2-(4-Изобутилфенил)винил] бензоил] индолизин- 3-ил]бутановая кислота
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,88 (6H, д, J = 7 Гц), 1,83 (1H, м), 2,0 - 2,2 (2H, м), 2,4 - 2,6 (4H, м), 2,92 (2H, т, J = 7 Гц), 6,58 (1H, д, J = 11 Гц), 6,68 (1H, д, J = 11 Гц), 6,85 - 6,95 (2H, м), 7,0 (2H, д, J = 9 Гц), 7,1 - 7,2 (1H, м), 7,2 (2H, д, J = 9 Гц), 7,38 (2H, д, J = 9 Гц), 7,70 (2H, д, J = 9 Гц), 7,98 (1H, д, J = 7 Гц), 8,49 (1H, д, J = 9 Гц).(2) 4- [1- [4-cis- [2- (4-Isobutylphenyl) vinyl] benzoyl] indolysin-3-yl] butanoic acid
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.88 (6H, d, J = 7 Hz), 1.83 (1H, m), 2.0 - 2.2 (2H, m), 2.4 - 2, 6 (4H, m), 2.92 (2H, t, J = 7 Hz), 6.58 (1H, d, J = 11 Hz), 6.68 (1H, d, J = 11 Hz), 6 85 - 6.95 (2H, m), 7.0 (2H, d, J = 9 Hz), 7.1 - 7.2 (1H, m), 7.2 (2H, d, J = 9 Hz), 7.38 (2H, d, J = 9 Hz), 7.70 (2H, d, J = 9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7 Hz), 8.49 (1H , d, J = 9 Hz).

(3) 4-[1-[3-цис-[2-(4-Изобутилфенил)винил] бензоил]индолизин-3-ил]бутановая кислота
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,83 (6H, д, J = 7 Гц), 1,80 (1H, м), 1,9 - 2,15 (2H, м), 2,40 (2H, д, J = 7 Гц), 2,46 (2Н, т, J = 7 Гц), 2,87 (2H, т, J = 7 Гц), 6,62 (2H, с), 6,79 (1H, с), 6,88 (1H, т, J = Гц), 7,00 (2H, д, J = 9 Гц), 7,1-7,3 (3H, м), 7,3-7,5 (2H, м), 7,65 (1H, д, J = 7 Гц), 7,70 (1H, с), 7,96 (1H, д, J = 7 Гц), 8,48 (1H, д, J = 9 Гц).(3) 4- [1- [3-cis- [2- (4-Isobutylphenyl) vinyl] benzoyl] indolysin-3-yl] butanoic acid
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.83 (6H, d, J = 7 Hz), 1.80 (1H, m), 1.9 - 2.15 (2H, m), 2.40 (2H, d, J = 7 Hz), 2.46 (2H, t, J = 7 Hz), 2.87 (2H, t, J = 7 Hz), 6.62 (2H, s), 6.79 (1H , s), 6.88 (1H, t, J = Hz), 7.00 (2H, d, J = 9 Hz), 7.1-7.3 (3H, m), 7.3-7, 5 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 7 Hz), 7.70 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 7 Hz), 8.48 (1H, d, J = 9 Hz).

Пример 42. Example 42

К раствору этил-4-[1-[4-[1-[4-(1ацетокси-2-метилпропил)-2-фторофенил]пентилокси] бензоил] индолизин-3-ил] бутирата (300 мг) в этаноле (3 мл) и 1,4-диоксане (3 мл) добавляли 1 N водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем выливали в смесь этилацетата и 0,5 N соляной кислоты. Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток хроматографически очищали с помощью колонки, заполненной силикагелем, элюируя смесью хлороформа и метанола (25:1) с образованием 4-[1-[4-[1-[2-фторо-4-(1-гидрокси-2-метилпропил)-фенил] пентилокси] бензоил] индолизин-3-ил] бутановой кислоты (151 мг) в виде порошка. To a solution of ethyl 4- [1- [4- [1- [4- (1acetoxy-2-methylpropyl) -2-fluorophenyl] pentyloxy] benzoyl] indolysin-3-yl] butyrate (300 mg) in ethanol (3 ml ) and 1,4-dioxane (3 ml) was added 1 N aqueous sodium hydroxide solution (1.5 ml). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then poured into a mixture of ethyl acetate and 0.5 N hydrochloric acid. The organic layer was separated, washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was chromatographically purified using a column filled with silica gel, eluting with a mixture of chloroform and methanol (25: 1) to give 4- [1- [4- [1- [2-fluoro-4- (1-hydroxy-2-methylpropyl) - phenyl] pentyloxy] benzoyl] indolisin-3-yl] butanoic acid (151 mg) in powder form.

ЯМР (CDCl₃, δ): 0,75-1,05 (9H, м), 1,2-1,65 (4H, м), 1,75-2,15 (5H, м), 2,45 (2H, т, J = 7 Гц), 2,84 (2H, т, J = 7 Гц), 4,35 (1H, д, J = 6,5 Гц), 5,53 (1H, дд, J = 5 Гц), 5,53 (1H, дд, J = 5 Гц), 6,75-7,2 (7H, м), 7,25-7,4 (1H, м), 7,70 (2H, д, J = 9 Гц), 7,91 (1H, д, J = 7 Гц), 8,42 (1H, д, J = 9 Гц).NMR (CDCl ₃ , δ): 0.75-1.05 (9H, m), 1.2-1.65 (4H, m), 1.75-2.15 (5H, m), 2.45 (2H, t, J = 7 Hz), 2.84 (2H, t, J = 7 Hz), 4.35 (1H, d, J = 6.5 Hz), 5.53 (1H, dd, J = 5 Hz), 5.53 (1H, dd, J = 5 Hz), 6.75-7.2 (7H, m), 7.25-7.4 (1H, m), 7.70 (2H d, J = 9 Hz), 7.91 (1H, d, J = 7 Hz), 8.42 (1H, d, J = 9 Hz).

Пример 43. Example 43

(1) Этил-4-[1-[4-[1-(4-изобутилфенил)бутилокси] бензоил]индолизин-3-ил] бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,8-1,05 (9H, м), 1,24 (3H, т, J = 7 Гц), 1,3-1,65 (2H, м), 1,7-2,15 (5H, м), 2,35-2,5 (4H, м), 2,87 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 5,17 (1H, дд, J = 2 Гц, 7 Гц), 6,8-6,95 (4H, м), 7,05-7,3 (5H, м), 7,72 (2H, д, J = 9 Гц), 7,98 (1H, д, J = 7 Гц), 8,44 (1H, д, J = 9 Гц).(1) Ethyl 4- [1- [4- [1- (4-isobutylphenyl) butyloxy] benzoyl] indolysin-3-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.8-1.05 (9H, m), 1.24 (3H, t, J = 7 Hz), 1.3-1.65 (2H, m), 1, 7-2.15 (5H, m), 2.35-2.5 (4H, m), 2.87 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7 Hz), 5.17 (1H, dd, J = 2 Hz, 7 Hz), 6.8-6.95 (4H, m), 7.05-7.3 (5H, m), 7.72 (2H, d, J = 9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7 Hz), 8.44 (1H, d, J = 9 Hz).

(2) Этил-4-[1-[4-[(S)-1-(4-изобутилфенил)бутоксил]бензоил]индолизин-3-ил]бутират
ЯМР (CDCl₃, δ): 0,8-1,05 (9H, м), 1,24 (3H, т, J = 7 Гц), 1,3-1,65 (2H, м), 1,7-2,15 (5H, м), 2,35-2,5 (4H, м), 2,87 (2H, т, J = 7,5 Гц), 4,12 (2H, к, J = 7 Гц), 5,17 (1H, дд, J = 2 Гц, 7 Гц), 6,8-6,95 (4H, м), 7,05-7,3 (5H, м), 7,72 (2H, д, J = 9 Гц), 7,98 (1H, д, J = 7 Гц), 8,44 (1H, д, J = 9 Гц).(2) Ethyl 4- [1- [4 - [(S) -1- (4-isobutylphenyl) butoxyl] benzoyl] indolysin-3-yl] butyrate
NMR (CDCl ₃ , δ): 0.8-1.05 (9H, m), 1.24 (3H, t, J = 7 Hz), 1.3-1.65 (2H, m), 1, 7-2.15 (5H, m), 2.35-2.5 (4H, m), 2.87 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7 Hz), 5.17 (1H, dd, J = 2 Hz, 7 Hz), 6.8-6.95 (4H, m), 7.05-7.3 (5H, m), 7.72 (2H, d, J = 9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7 Hz), 8.44 (1H, d, J = 9 Hz).

Claims

1. Производные индолизина общей формулы I

где
R¹ - карбоксил, сложноэфирный карбоксил;
R² - водород, низший алкил, галоген;
R³ - арил или ар(низший)алкил, каждый из которых может иметь подходящий по крайней мере один заместитель или представляет (низший) алкилкарбамоил(низший)алкил, (низший)алкиларилкарбамоил (низший)алкил;
R¹¹ - водород, низший алкил;
A - низший алкилен, возможно замещенный оксогруппой, низшим алкениленом;
Q - карбонил, низший алкилен;

R⁴ - водород, низший алкил;
R⁵ водород, низший алкил;
Y - связь, низший алкилен;
Z - низший алкилен, низший алкенилен,

R⁶ - водород, низший алкил, ар(низший)алкил, который может иметь подходящий заместитель,
и их фармакологически приемлемые соли.1. Derivatives of indolysin of General formula I

Where
R ¹ is carboxyl, ester carboxyl;
R ² is hydrogen, lower alkyl, halogen;
R ³ is aryl or ar (lower) alkyl, each of which may have a suitable at least one substituent or is (lower) alkylcarbamoyl (lower) alkyl, (lower) alkylarylcarbamoyl (lower) alkyl;
R ¹¹ is hydrogen, lower alkyl;
A is lower alkylene, possibly substituted by an oxo group, lower alkenylene;
Q is carbonyl, lower alkylene;

R ⁴ is hydrogen, lower alkyl;
R ⁵ hydrogen, lower alkyl;
Y is a bond, lower alkylene;
Z is lower alkylene, lower alkenylene,

R ⁶ is hydrogen, lower alkyl, ar (lower) alkyl, which may have a suitable substituent,
and their pharmacologically acceptable salts.

2. Производные индолизина по п. 1, где R³ - арил, который может быть замещен низшим алкилом, ар(низший)алкил, который может быть замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, циано, карбокси, этерифицированной карбокси, аминированного карбокси, низшего алкокси, гидрокси (низшего)алкила, защищенного гидрокси(низшего)алкила, цикло(низшего) алкил(низшего)алкила, низшего алкенила и низшего алкинила, карбамоил(низшего)алкила, в котором карбамоильный фрагмент замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила и низшего алкиларила; R⁶ - водород, низший алкил, ар(низший)алкил, который может быть замещен низшим алкилом или ацилом.2. Derivatives of indolysin according to claim 1, where R ³ is aryl, which may be substituted by lower alkyl, ar (lower) alkyl, which may be substituted by one or more substituents selected from the group consisting of lower alkyl, halogen, cyano, carboxy, esterified carboxy, aminated carboxy, lower alkoxy, hydroxy (lower) alkyl, protected hydroxy (lower) alkyl, cyclo (lower) alkyl (lower) alkyl, lower alkenyl and lower alkynyl, carbamoyl (lower) alkyl, in which a carbamoyl moiety substituted by one or two substituents Selected from the group consisting of lower alkyl and lower alkylaryl; R ⁶ is hydrogen, lower alkyl, ar (lower) alkyl, which may be substituted with lower alkyl or acyl.

3. Производные индолизина по п. 2, где R¹ - карбоксил, низший алкоксикарбонил или моно-, или ди-, или трифенил(низший) алкоксикарбонил; R³ - фенил, замещенный низшим алкилом, моно-, или ди-, или трифенил(низший)алкил, который может быть замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, циано, карбокси, моно-, или ди-, или трифенил(низшего) алкоксикарбонила, моно- или ди(низшего) алкилкарбамоила, фенилкарбамоила, низшего алкилфенилкарбамоила, низшей алкоксигруппы, гидрокси (низшего)алкила, низшего алканоилокси(низшего) алкила, цикло(низшего) алкила, низшего алканоилокси(низшего) алкила, цикло(низшего) алкил(низшего) алкила, низшего алкенила и низшего алкинила, низшего алкилкарбамоил(низшего) алкила, низшего алкилфенилкарбамоил(низшего) алкила; R⁶ - водород, низший алкил, моно-, ди- или трифенил (низший) алкил, который может быть замещен низшим алкилом или низшим алкоксикарбонилом.3. Derivatives of indolysin according to claim 2, where R ¹ is carboxyl, lower alkoxycarbonyl or mono- or di- or triphenyl (lower) alkoxycarbonyl; R ³ is phenyl substituted with lower alkyl, mono- or di- or triphenyl (lower) alkyl, which may be substituted with one to four substituents selected from the group consisting of lower alkyl, halogen, cyano, carboxy, mono or di- or triphenyl (lower) alkoxycarbonyl, mono- or di (lower) alkylcarbamoyl, phenylcarbamoyl, lower alkylphenylcarbamoyl, lower alkoxy, hydroxy (lower) alkyl, lower alkanoyloxy (lower) alkyl, cyclo (lower) alkyl, (lower) alkyl, cyclo (lower) alkyl (lower) alkyl, lower lower alkenyl and lower alkynyl, lower alkylcarbamoyl (lower) alkyl, lower alkylphenylcarbamoyl (lower) alkyl; R ⁶ is hydrogen, lower alkyl, mono-, di- or triphenyl (lower) alkyl, which may be substituted with lower alkyl or lower alkoxycarbonyl.

4. Производные индолизина по п. 3, которые представлены формулой

где R³ - фенил, замещенный низшим алкилом, моно- или дифенил (низший) алкил, который может быть замещен от одного до четырех заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, галогена, циано, карбокси, фенил(низшего) алкоксикарбонила, моно- или ди(низшего) алкилкарбамоила, фенилкарбамоила, низшего алкилфенилкарбамоила, низшего алкокси, гидрокси (низшего) алкила, низшего алканоилокси (низшего) алкила, цикло(низшего)алкил(низшего)алкила, низшего алкенила или низшего алкинила, низшего алкилкарбамоил(низшего) алкила, низшего алкилфенилкарбамоил(низшего) алкила;
R¹¹ - водород или низший алкил;
A - низший алкилен;
Z - низший алкилен, низший алкенилен,

в котором R⁶ - водород, низший алкил или фенил(низший)алкил.4. Derivatives of indolysin according to claim 3, which are represented by the formula

where R ³ is phenyl substituted by lower alkyl, mono- or diphenyl (lower) alkyl, which may be substituted by one to four substituents selected from the group consisting of lower alkyl, halogen, cyano, carboxy, phenyl (lower) alkoxycarbonyl, mono- or di (lower) alkylcarbamoyl, phenylcarbamoyl, lower alkylphenylcarbamoyl, lower alkoxy, hydroxy (lower) alkyl, lower alkanoyloxy (lower) alkyl, cyclo (lower) alkyl (lower) alkyl, lower alkenyl or lower alkynyl, lower alkyl ) alkyl, lower alkyl enylcarbamoyl (lower) alkyl;
R ¹¹ is hydrogen or lower alkyl;
A is lower alkylene;
Z is lower alkylene, lower alkenylene,

in which R ⁶ is hydrogen, lower alkyl or phenyl (lower) alkyl.

5. Производное индолизина по п. 4, где R³ - изобутилфенил, изобутилфенилпропил, изобутилфенилбутил, изобутилфенилпентил, изобутилфенилгексил, изобутилфенилгептил, изобутилфенилоктил, бис(изобутилфенил)метил, (карбокси)-(изобутилфенил)метил, (бензилоксикарбонил-изобутилфенил)метил, (бутилкарбамоил) (изобутилфенил)метил, (гептилкарбамоил) (изобутилфенил)метил, (этокси) (изобутилфенил) этил, (изобутилфенил)(трифтор)бутил, (фенил) (изобутилфенил)метил, [(изобутил) (метокси)фенил]пентил, [(фтор)(изобутил)фенил]пентил, [(фтор)(гидроксиизобутил)фенил] пентил, [(фтор) (ацетоксиизобутил)фенил]пентил, (циклопропилметилфенил)бутенил, (изобутилфенил)бутинил, (изобутилфенил)бутенил, (изобутилфенил)пентенил, гептилкарбамоилэтил, изобутилфенилкарбамоилметил или изобутилфенилкарбамоилэтил; R¹¹ - водород или метил; A - триметилен и Z - винилен, -O- или

6. Производные индолизина по п. 5, которое выбирают из группы, состоящей из:
4-[1-[4-[бис(4-изобутилфенил)метиламино] бензоил]индолизин-3-ил] бутановой кислоты,
4-[1-[4-[1-(4-изобутилфенил)пропилокси]бензоил]индолизин-3-ил] бутановой кислоты,
4-[1-[4-[1-(4-изобутилфенил)бутилокси] бензоил]индолизин-3-ил] бутановой кислоты и
4-[1-[4-[1-(4-изобутилфенил)пентилокси]бензоил]индолизин-3-ил] бутановой кислоты.5. The indolysin derivative according to claim 4, wherein R ³ is isobutylphenyl, isobutylphenylpropyl, isobutylphenylbutyl, isobutylphenylpentyl, isobutylphenylhexyl, isobutylphenylheptyl, isobutylphenylphenyl, isomethyl (benzyl) -carboxy butylcarbamoyl) (isobutylphenyl) methyl, (heptylcarbamoyl) (isobutylphenyl) methyl, (ethoxy) (isobutylphenyl) ethyl, (isobutylphenyl) (trifluoro) butyl, (phenyl) (isobutylphenyl) methyl, [(isobutyl) phenyl] methoxy) [(fluoro) (isobutyl) phenyl] pentyl, [(fluoro) (hydroxyisobutyl) phenyl] p ntil, [(fluoro) (atsetoksiizobutil) phenyl] pentyl, (cyclopropylmethylphenyl) butenyl, (isobutylphenyl) butynyl, (isobutylphenyl) butenyl, (isobutylphenyl) pentenyl, geptilkarbamoiletil, izobutilfenilkarbamoilmetil or izobutilfenilkarbamoiletil; R ¹¹ is hydrogen or methyl; A is trimethylene and Z is vinylene, -O- or

6. Derivatives of indolysin according to claim 5, which is selected from the group consisting of:
4- [1- [4- [bis (4-isobutylphenyl) methylamino] benzoyl] indolisin-3-yl] butanoic acid,
4- [1- [4- [1- (4-isobutylphenyl) propyloxy] benzoyl] indolysin-3-yl] butanoic acid,
4- [1- [4- [1- (4-isobutylphenyl) butyloxy] benzoyl] indolisin-3-yl] butanoic acid and
4- [1- [4- [1- (4-isobutylphenyl) pentyloxy] benzoyl] indolisin-3-yl] butanoic acid.

7. Производные индолизина по п. 6, в котором R- или S-конфигурация соединения выбрана из группы, состоящей из:
4-[1-[4-[1-(4-изобутилфенил)пропилокси]бензоил]индолизин-3-ил] бутановой кислоты,
4-[1-[4-[1-(4-изобутилфенил)бутилокси] бензоил]индолизин-3-ил] бутановой кислоты и
4-[1-[4-[1-(4-изобутилфенил)пентилокси]бензоил]индолизин-3-ил] бутановой кислоты.7. Derivatives of indolysin according to claim 6, in which the R- or S-configuration of the compound is selected from the group consisting of:
4- [1- [4- [1- (4-isobutylphenyl) propyloxy] benzoyl] indolysin-3-yl] butanoic acid,
4- [1- [4- [1- (4-isobutylphenyl) butyloxy] benzoyl] indolisin-3-yl] butanoic acid and
4- [1- [4- [1- (4-isobutylphenyl) pentyloxy] benzoyl] indolisin-3-yl] butanoic acid.

8. Производные индолизина по п. 3, представленное формулой

где R³ - моно- или дифенил(низший) алкил, который может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из низшего алкила, галогена, циано, карбоксила, фенил(низшего)алкоксикарбонила, моно- или ди (низшего) алкилкарбамоила, фенилкарбамоила и низшего алкилфенилкарбамоила;
R¹¹ - водород или низший алкил;
A - низший алкилен;
Z - низший алкилен, -O- или

где R⁶ - водород, низший алкил или фенил (низший) алкил.8. Derivatives of indolysin according to claim 3, represented by the formula

where R ³ is mono- or diphenyl (lower) alkyl, which may be substituted with one or two substituents selected from lower alkyl, halogen, cyano, carboxyl, phenyl (lower) alkoxycarbonyl, mono- or di (lower) alkylcarbamoyl, phenylcarbamoyl and lower alkylphenylcarbamoyl;
R ¹¹ is hydrogen or lower alkyl;
A is lower alkylene;
Z is lower alkylene, —O— or

where R ⁶ is hydrogen, lower alkyl or phenyl (lower) alkyl.

9. Соединение по п. 8, где R³ - изобутилфенилгексил или бис(изобутилфенил)метил; R¹¹ - водород или метил; A - триметилен и Z - -O- или

10. Производные индолизина по п. 9, представляющее собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:
4-[3-[3-[бис(4-изобутилфенил)метиламино]бензоил]индолизин-1-ил] бутановой кислоты и
4-[3-[3-[бис(4-изобутилфенил)метокси] бензоил] индолизин-1-ил] бутановой кислоты.9. The compound of claim 8, wherein R ³ is isobutylphenylhexyl or bis (isobutylphenyl) methyl; R ¹¹ is hydrogen or methyl; A is trimethylene and Z is —O— or

10. Derivatives of indolysin according to claim 9, which is a compound selected from the group consisting of:
4- [3- [3- [bis (4-isobutylphenyl) methylamino] benzoyl] indolysin-1-yl] butanoic acid and
4- [3- [3- [bis (4-isobutylphenyl) methoxy] benzoyl] indolysin-1-yl] butanoic acid.

11. Способ получения соединения формулы I по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы II

где R¹, R², R¹¹ и A определены выше,
или его соль подвергают взаимодействию с соединением формулы III
W¹⁰ - Q - X - Y - Z - R³,
где R³, Q, X и Z определены выше;
W¹⁰ - кислотный остаток,
или с его солью.11. A method of obtaining a compound of formula I according to claim 1, characterized in that the compound of formula II

where R ¹ , R ² , R ¹¹ and A are as defined above,
or its salt is reacted with a compound of formula III
W ¹⁰ - Q - X - Y - Z - R ³ ,
where R ³ , Q, X and Z are as defined above;
W ¹⁰ is an acid residue,
or with its salt.

12. Фармацевтическая композиция, ингибирующая тестостерон 5α-редуктазу, включающая активное начало и фармацевтически приемлемые наполнители, отличающаяся тем, что в качестве активного начала она содержит эффективное количество производного индолизина формулы I

где R¹ - карбоксил;
R² - водород;
R³ - фенил (низший) алкил, замещенный низшим алкилом;
R¹¹ - водород;
A - низший алкилен;
Q - карбонил;
X - группа

где R⁴ - водород;
R⁵ - водород;
Y - связь;
Z - -O- или

,
R⁶ - низший алкил или фенил(низший) алкил, замещенный низшим алкилом.12. A pharmaceutical composition inhibiting testosterone 5α-reductase, comprising an active principle and pharmaceutically acceptable excipients, characterized in that it contains an effective amount of an indolysin derivative of the formula I as an active principle

where R ¹ is carboxyl;
R ² is hydrogen;
R ³ is phenyl (lower) alkyl substituted with lower alkyl;
R ¹¹ is hydrogen;
A is lower alkylene;
Q is carbonyl;
X - group

where R ⁴ is hydrogen;
R ⁵ is hydrogen;
Y is the bond;
Z is -O- or

,
R ⁶ is lower alkyl or phenyl (lower) alkyl substituted with lower alkyl.

13. Способ ингибирования тестостерон 5α-редуктазы, включающий воздействие на нее биологически активным соединением, отличающийся тем, что в качестве последнего используют эффективное количество производного индолизина формулы I, охарактеризованного в п. 12. 13. A method of inhibiting testosterone 5α-reductase, comprising exposing it to a biologically active compound, characterized in that the latter uses an effective amount of an indolysin derivative of formula I, described in paragraph 12.

Приоритет по пунктам и признакам:
17.06.91 по п. 1, где R¹ - карбоксил или сложноэфирный карбоксил, R² - водород, низший алкил или галоген, R³ - арил или ар(низший)алкил, каждый из которых может иметь подходящий заместитель (и), R¹¹ - водород, A - низший алкилен, возможно замещенный оксогруппой или низшим алкениленом, Q - карбонил или низший алкилен,

в котором R⁴ - водород или низший алкил, R⁵ водород, низший алкил, Y - связь или низший алкилен, Z - низший алкилен, -O- или

, где R⁶ - водород, низший алкил, ар(низший)алкил, который может иметь подходящий заместитель, и их фармакологически приемлемые соли;
30.09.91 по п. 1, где R¹ - карбоксил или сложноэфирный карбоксил, R² - водород, низший алкил или галоген, R³ - арил или ар(низший)алкил, каждый из которых может иметь подходящий заместитель (и), R¹¹ - низший алкил, A - низший алкилен, возможно замещенный оксогруппой или низшим алкениленом, Q - карбонил или низший алкилен,

в котором
R⁴ - водород или низший алкил и R⁵ - водород, низший алкил, Y - связь или низший алкилен, Z - низший алкилен, -O- или

где R⁶ - водород, низший алкил, ар(низший)алкил, который может иметь подходящий заместитель, или их фармакологически приемлемые соли;
21.02.92. по п. 1, где R¹ - карбоксил или сложноэфирный карбоксил, R² - водород, низший алкил или галоген, R³ - (низший) алкилкарбамоил (низший) алкил, (низший) алкиларилкарбамоил (низший) алкил, R¹¹ - водород или низший алкил, A - низший алкилен, возможно замещенный оксогруппой или низшим алкениленом, Q - карбонил или низший алкилен,

в котором
R⁴ - водород или низший алкил и R⁵ водород, низший алкил, Y - связь или низший алкилен, Z - низший алкилен, -O- или

где R⁶ - водород, низший алкил, ар(низший) алкил, который может иметь подходящий заместитель, и их фармакологически приемлемые соли.Priority on points and signs:
06.17.91 according to claim 1, where R ¹ is carboxyl or ester carboxyl, R ² is hydrogen, lower alkyl or halogen, R ³ is aryl or ap (lower) alkyl, each of which may have suitable substituent (s), R ¹¹ is hydrogen, A is lower alkylene, possibly substituted by an oxo group or lower alkenylene, Q is carbonyl or lower alkylene,

in which R ⁴ is hydrogen or lower alkyl, R ^{5 is} hydrogen, lower alkyl, Y is a bond or lower alkylene, Z is lower alkylene, —O— or

where R ⁶ is hydrogen, lower alkyl, ar (lower) alkyl, which may have a suitable substituent, and their pharmacologically acceptable salts;
09/30/91 according to claim 1, where R ¹ is carboxyl or ester carboxyl, R ² is hydrogen, lower alkyl or halogen, R ³ is aryl or ap (lower) alkyl, each of which may have suitable substituent (s), R ¹¹ is lower alkyl, A is lower alkylene, possibly substituted by an oxo group or lower alkenylene, Q is carbonyl or lower alkylene,

in which
R ⁴ is hydrogen or lower alkyl and R ⁵ is hydrogen, lower alkyl, Y is a bond or lower alkylene, Z is lower alkylene, —O— or

where R ⁶ is hydrogen, lower alkyl, ar (lower) alkyl, which may have a suitable substituent, or pharmacologically acceptable salts thereof;
02/21/92. according to claim 1, where R ¹ is carboxyl or ester carboxyl, R ² is hydrogen, lower alkyl or halogen, R ³ is (lower) alkylcarbamoyl (lower) alkyl, (lower) alkylarylcarbamoyl (lower) alkyl, R ¹¹ is hydrogen or lower alkyl, A is lower alkylene, possibly substituted by an oxo group or lower alkenylene, Q is carbonyl or lower alkylene,

in which
R ⁴ is hydrogen or lower alkyl and R ^{5 is} hydrogen, lower alkyl, Y is a bond or lower alkylene, Z is lower alkylene, —O— or

where R ⁶ is hydrogen, lower alkyl, ar (lower) alkyl, which may have a suitable substituent, and pharmacologically acceptable salts thereof.