RU2118532C1 - Antiinfectious, antiinflammatory and antitumor drug - Google Patents

Abstract

FIELD: organic chemistry. SUBSTANCE: invention relates to an agent that is acridonoacetic acid salt and its monosubstituted ester of monosaccharide of the general formula:

where A means

or

; X and Z mean -OH, -H, CH₂OH or group

; W,W' mean -H, alkyl-, benzyl-, (Z and W,X and W), (Z and W, OW' and W) or Z and W together form group

; R₁,R₂= mean -H, halogen, alkyl-, carboxy-, hydroxyalkyl- or hydroxyaryl-groups; n = 1-4; R₃R₄ mean -H, alkyl, or R₃ and R₄ together with nitrogen atom form morpholine, piperidine or pyridine heterocycle. Preparation shows the expressed antibacterial and antifungal activity in addition to the indicated antiinflammatory and antitumor activity. Preparation shows low toxicity, high index of therapeutic effect and stability for prolonged storage in solutions. EFFECT: improved method of synthesis, decreased doses and treatment period. 3 cl, 7 tbl, 6 ex

Description

Область техники. The field of technology.

Изобретение относится к области медицины, к биологически активным веществам, получаемым химическим путем, конкретно - к производным акридона и моносахаридов, и предназначено для применения в качестве противоинфекционного, противовоспалительного и противоопухолевого средства широкого спектра биологического действия. The invention relates to medicine, to biologically active substances obtained chemically, specifically to derivatives of acridone and monosaccharides, and is intended for use as an anti-infective, anti-inflammatory and antitumor agent with a wide spectrum of biological action.

Предшествующий уровень техники. The prior art.

Основу современной противоинфекционной химиотерапии составляют два типа лекарственных средств [ 1]:
- средство для прямого избирательного подавления узловых стадий репродукции микроорганизмов, развития опухолей, в основном представляющие собой природные, полу- или полностью синтетические соединения (антибиотики, сульфаниламиды, нитрофураны, цитостатики и др.) [2,3,4,5];
- антимикробные средства широкого спектра действия, одновременно подавляющие воспроизведение многих видов микроорганизмов и новообразований, но косвенным путем, через воздействие на иммунную систему больного, в связи с чем их называют иммуномодуляторами. При этом детали строения генома, ферментов и мембран чужеродных агентов не имеют принципиального значения.The basis of modern anti-infection chemotherapy is two types of drugs [1]:
- a tool for direct selective suppression of the nodal stages of reproduction of microorganisms, the development of tumors, mainly representing natural, semi- or fully synthetic compounds (antibiotics, sulfonamides, nitrofurans, cytostatics, etc.) [2,3,4,5];
- antimicrobial agents of a wide spectrum of action, at the same time inhibiting the reproduction of many types of microorganisms and neoplasms, but indirectly, through exposure of the patient’s immune system, in connection with which they are called immunomodulators. Moreover, structural details of the genome, enzymes and membranes of foreign agents are not of fundamental importance.

Это, например, первый из достоверно выявленных стимуляторов иммунитета 1-(-)-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенил-имидазо-(2,1)-тиазола гидрохлорид, первоначально используемый в медицинской практике в качестве антигельминтного средства, под названием декарис (левамизол). This, for example, is the first of the reliably identified immune stimulants 1 - (-) - 2,3,5,6-tetrahydro-6-phenyl-imidazo (2,1) -thiazole hydrochloride, originally used in medical practice as an anthelmintic agent , called decaris (levamisole).

Как показали исследования, данное соединение обладает исключительно широким иммуномодулирующим действием и с успехом используется в настоящее время в качестве вспомогательного лекарственного средства при ряде иммунодефицитов [ 6]. As studies have shown, this compound has an extremely broad immunomodulatory effect and has been successfully used at present as an auxiliary drug in a number of immunodeficiencies [6].

Известен также ряд высокомолекулярных иммуностимуляторов на основе полисахаридов и нуклеиновых кислот, например полигуаниловая и полиинозиловая кислоты [7]. There are also a number of high molecular weight immunostimulants based on polysaccharides and nucleic acids, for example polyguanilic and polyninosilic acid [7].

Необходимо также указать 2,7-бис[2-(диэтиламино)-этокси]-флюорен-9-он дигидрохлорид (тилорон), который проявляет иммуностимулирующее действие при лечении ряда экспериментальных инфекций (модель - белые мыши) [8,9]. It is also necessary to indicate 2,7-bis [2- (diethylamino) ethoxy] fluoren-9-one dihydrochloride (tilorone), which exhibits an immunostimulating effect in the treatment of a number of experimental infections (model is white mice) [8,9].

Дальнейшие исследования позволили выявить интерферониндуцирующую активность (один из видов стимуляции иммунитета) у целого ряда гетероциклических низкомолекулярных соединений, например у 3-амино-7-(диметиламино)-2-метил-5-хлор-фенотиазина [10]. Further studies revealed interferon-inducing activity (one of the types of stimulation of immunity) in a number of heterocyclic low molecular weight compounds, for example, 3-amino-7- (dimethylamino) -2-methyl-5-chloro-phenothiazine [10].

Представляют значительный интерес попытки ряда авторов получить иммуномодуляторы на основе моносахаридов с аминокислотными заместителями [11], теоретическое обоснование [12]. Of considerable interest are attempts by a number of authors to obtain immunomodulators based on monosaccharides with amino acid substituents [11], theoretical justification [12].

Второй из представленных типов лекарственных средств (иммуномодуляторы) с нашей точки зрения значительно более интересен, так как использование таких химических и биологических соединений, во-первых, не вызывает привыкания к ним микроорганизмов (что в значительной степени присуще средствам первого типа, обусловливая кратковременность эффективного их использования в медицинской практике 1,5 - 3 года) и, во-вторых, основывается на мобилизации резервных иммунных сил организма больного. The second of the presented types of drugs (immunomodulators) from our point of view is much more interesting, since the use of such chemical and biological compounds, firstly, does not cause microorganisms to get used to them (which is largely inherent in the first type of drugs, causing their short duration use in medical practice for 1.5 - 3 years) and, secondly, is based on the mobilization of the reserve immune forces of the patient's body.

Традиционно иммуномодуляторы разделяют на две основных группы: а) высокомолекулярные (полисахариды, полинуклеотиды и др.), их молекулярная масса превышает 1500, б) низкомолекулярные (некоторые аномальные моносахариды, нуклеозиды и другие гетероциклы), их молекулярная масса обычно не превышает 1000. Traditionally, immunomodulators are divided into two main groups: a) high molecular weight (polysaccharides, polynucleotides, etc.), their molecular weight exceeds 1500, b) low molecular weight (some abnormal monosaccharides, nucleosides and other heterocycles), their molecular weight usually does not exceed 1000.

Наиболее перспективными иммуномодуляторами считаются низкомолекулярные, поскольку они, как правило, не вызывают аллергических побочных реакций. The most promising immunomodulators are considered low molecular weight, since they, as a rule, do not cause allergic adverse reactions.

К настоящему времени исследовано большое число низкомолекулярных иммуномодуляторов в качестве потенциальных фармакологических средств для лечения ряда вирусных, бактериальных и грибковых инфекций, а также выявления их опосредованного цититоксического и противовоспалительного действия. To date, a large number of low molecular weight immunomodulators have been investigated as potential pharmacological agents for the treatment of a number of viral, bacterial and fungal infections, as well as the detection of their mediated cytotoxic and anti-inflammatory effects.

Основные недостатки исследованных препаратов сводятся к следующему:
- высокая токсичность и наличие кумулятивного эффекта при многократном использовании;
- высокая активность в отношении только одной из групп микроорганизмов, что делает их малоэффективными при смешанных инфекциях;
- широкий спектр фармакологической активности при невысокой эффективности делает их пригодными в качестве вспомогательных лекарственных средств для усиления действия основных (например, антибиотиков).The main disadvantages of the studied drugs are as follows:
- high toxicity and the presence of a cumulative effect with repeated use;
- high activity against only one of the groups of microorganisms, which makes them ineffective in mixed infections;
- a wide range of pharmacological activity with low efficiency makes them suitable as auxiliary medicines to enhance the action of the main ones (for example, antibiotics).

- низкая стабильность при длительном хранении в растворах, что является причиной неоднозначности результатов фармакологических испытаний. - low stability during prolonged storage in solutions, which is the cause of the ambiguity of the results of pharmacological tests.

Несмотря на перечисленные недостатки в последние годы проведены многочисленные исследования, позволившие наметить ряд интересных подходов к решению проблемы по созданию эффективных низкомолекулярных иммуномодуляторов, способных найти применение в медицине в качестве лекарственных средств. Despite these shortcomings, in recent years, numerous studies have been conducted that have allowed us to outline a number of interesting approaches to solving the problem of creating effective low molecular weight immunomodulators that can be used in medicine as medicines.

1) В первую очередь, следует отметить производные акридона: N-метилен-карбокси-9-акридон (акридонуксусная кислота, СМА). 1) First of all, it should be noted derivatives of acridone: N-methylene-carboxy-9-acridone (acridonoacetic acid, CMA).

В виде натриевой соли СМА известен под названиями камедон (неовир). Препарат показал высокую активность при лечении ряда заболеваний, вызванных как ДНК-, так и РНК-содержащими вирусами, например вирусов герпеса HSV 1 и HSV 2, лихорадки долины Рифт, лесов Семлики, венесуэльского энцефалита лошадей и др. In the form of sodium salt, SMA is known as comedone (neovir). The drug showed high activity in the treatment of a number of diseases caused by both DNA and RNA-containing viruses, for example, HSV 1 and HSV 2 herpes viruses, Rift Valley fever, Semlica forests, Venezuelan horse encephalitis, etc.

К сожалению, высокая активность препарата наблюдается только при лечении ряда вирусных заболеваний, в отношении большинства бактериальных, грибковых и смешанных инфекций препарат не эффективен [13, 14, 15]. Unfortunately, a high activity of the drug is observed only in the treatment of a number of viral diseases; the drug is not effective against most bacterial, fungal, and mixed infections [13, 14, 15].

2) Представляют также значительный интерес некоторые монозамещенные эфиры моносахаридов: 3-O-(N,N-диметиамино-н-пропил)-1,2:5,6-ди-O-изопропилиден- α,D- глюкофуранозы гидрохлорид (SM-1213), а также некоторые 6-O-алкиламинопроизводные D-галактипиранозы, описанные в патентах США, Великобритании, Германии, Японии [16-21]. 2) Some monosubstituted esters of monosaccharides are also of considerable interest: 3-O- (N, N-dimethiamino-n-propyl) -1,2: 5,6-di-O-isopropylidene-α, D-glucofuranose hydrochloride (SM- 1213), as well as some 6-O-alkylamino derivatives of D-galactipyranoses, described in the patents of the USA, Great Britain, Germany, and Japan [16-21].

Эти соединения имеют относительно широкий спектр биологического действия (достоверно установлено: противовоспалительное, противоопухолевое и противовирусное действие), но недостаточную эффективность. These compounds have a relatively wide spectrum of biological action (it has been reliably established: anti-inflammatory, antitumor and antiviral effects), but lack of effectiveness.

Это требует использования высоких доз таких препаратов для лечения заболеваний, что крайне нежелательно из-за появления побочных эффектов, связанных с токсическим действием [22]. This requires the use of high doses of such drugs for the treatment of diseases, which is highly undesirable due to the appearance of side effects associated with toxic effects [22].

3). Следует отметить соединение: хлоргидрат N,N-диметиламиноэтилового эфира N-метиленкарбокси-9-акридона [23], которое представляет интерес в качестве попытки объединить близкие по структуре фрагменты препаратов SM-1213 и СМА, представленных выше (N,N-диметиламиноэтил-радикала и акридонового цикла). Это позволило получить препарат, принципиально пригодный для перорального использования, хотя и с несколько сниженными иммуномодулирующими свойствами. 3). It should be noted the compound: N-N-dimethylaminoethyl ester hydrochloride N-methylenecarboxy-9-acridone [23], which is of interest as an attempt to combine structurally similar fragments of preparations SM-1213 and СМА presented above (N, N-dimethylaminoethyl radical and acridone cycle). This allowed us to obtain a drug that is fundamentally suitable for oral use, although with slightly reduced immunomodulating properties.

4) Интересная попытка модернизации СМА проведена авторами патента России [Л-24] . В результате проведенной работы, удалось получить соль СМА с природным аминосахаром (D-глюкамином). От натриевой соли СМА полученное соединение отличается более мягкими интерферониндуцирующими свойствами. Кроме того, по утверждению создателей препарат обладает противовирусной, в том числе анти-ВИЧ, антипаразитарной, антипромоторной и радиопротекторной активностями. 4) An interesting attempt to modernize the AGR was made by the authors of the Russian patent [L-24]. As a result of the work carried out, it was possible to obtain a CMA salt with natural amino sugar (D-glucamine). The compound obtained differs from the sodium salt of CMA in milder interferon-inducing properties. In addition, according to the creators, the drug has antiviral, including anti-HIV, antiparasitic, antipromotor and radioprotective activities.

К сожалению оказалось, что парентеральная лекарственная форма этого препарата отличается низкой стабильностью в растворах, что, по-видимому, связано с инверсией D-глюкамина в водных растворах, переходящего в пять близких по строению аминомоносахаридов. Unfortunately, it turned out that the parenteral dosage form of this drug is characterized by low stability in solutions, which, apparently, is associated with the inversion of D-glucamine in aqueous solutions, which transforms into five structurally similar aminosaccharides.

Приведенный краткий обзор современного состояния проблемы по созданию иммуномодулирующих средств показывает, что в целом она еще далеко не решена. Каждый из перечисленных выше препаратов имеет ограничения при его практическом использовании. The brief overview of the current state of the problem of creating immunomodulating agents shows that, in general, it is still far from being resolved. Each of the above drugs has limitations in its practical use.

Раскрытие изобретения. Disclosure of the invention.

Сущностью настоящего изобретения является создание лекарственного средства, совмещающего полезные качества акридонуксусной кислоты и монозамещенных эфиров моносахаридов (высокая эффективность первых, при широте спектра фармакологической активности вторых). The essence of the present invention is the creation of a medicinal product that combines the beneficial qualities of acridonoacetic acid and monosubstituted esters of monosaccharides (high efficiency of the former, with a wide spectrum of pharmacological activity of the latter).

Наиболее близки к заявляемому лекарственному средству - монозамещенные эфиры моносахаридов, имеющее общую формулу
S-O-Y,
где
S - моносахарид (пентозы, гексозы, гептозы);
Y - органический радикал общей формулы

где
R₁ - органический радикал с количеством углеродных атомов от 1 до 7;
R₂ и R₃ - атом водорода, галогена, тио-, гидроксигруппы, моновалентный органический радикал количеством углеродных атомов от 1 до 7;
описанные в патенте США 4017608 [Л 16], опубликован 12.04.77.Closest to the claimed drug is monosubstituted monosaccharide esters having the general formula
SOY,
Where
S - monosaccharide (pentoses, hexoses, heptoses);
Y is an organic radical of the General formula

Where
R ₁ is an organic radical with the number of carbon atoms from 1 to 7;
R ₂ and R ₃ - a hydrogen atom, a halogen, a thio-, hydroxy-group, a monovalent organic radical with the number of carbon atoms from 1 to 7;
described in US patent 4017608 [L 16], published 12.04.77.

Они выбраны нами в качестве прототипа по наибольшему структурному сходству и основному (базовому) элементу химического соединения. They were selected by us as a prototype for the greatest structural similarity and the main (base) element of the chemical compound.

Как уже было отмечено выше, при всех положительных свойствах прототипа (широта спектра фармакологической активности) оно имеет недостаточно высокую эффективность и требует использования высоких доз препарата и длительного курса лечения, что исключает возможность применения этих соединений при тяжелой быстроразвивающейся патологии. As already noted above, with all the positive properties of the prototype (wide spectrum of pharmacological activity), it has not enough high efficiency and requires the use of high doses of the drug and a long course of treatment, which excludes the possibility of using these compounds in severe rapidly developing pathology.

Задача изобретения - получение нового лекарственного средства, обеспечивающего уменьшение перечисленных выше недостатков, т.е. повышение активности против широкого круга заболеваний (противовирусное, противоопухолевое и противовоспалительное действие), другими словами, уменьшение необходимых доз препарата и курса лечения, а также расширение области применения за счет появления выраженной противобактериальной и противогрибковой активности, получение препарата, обладающего низкой токсичностью, высоким индексом терапевтического действия и стабильного при длительном хранении в растворах. The objective of the invention is to obtain a new drug, providing a reduction of the above disadvantages, i.e. increasing activity against a wide range of diseases (antiviral, antitumor and anti-inflammatory effects), in other words, reducing the necessary doses of the drug and the course of treatment, as well as expanding the scope due to the appearance of pronounced antibacterial and antifungal activity, obtaining a drug with low toxicity, high therapeutic index action and stable during prolonged storage in solutions.

Поставленная задача решается получением новых химических соединений - солей акридонуксусных кислот и монозамещенных эфиров моносахаридов общей формулы

где
A =

или

X и Z = -OH,-H, -CH₂OH или группа

W, W¹- -H, алкил, бензил-, (Z и W, X и W), (Z и W, OW¹ и W) или Z и W вместе образуют группу

R₁, R₂ = -H, галоген, алкил-, карбокси-, оксиалкил- или оксиарилгруппы, n = 1 - 4, R₃, R₄ = -H, алкил или R₃ и R₄ вместе с атомом азота образуют морфолиновый, пиперидиновый или пиридиновый гетероцикл.The problem is solved by obtaining new chemical compounds - salts of acridonoacetic acids and monosubstituted esters of monosaccharides of the general formula

Where
A =

or

X and Z = —OH, —H, —CH ₂ OH or a group

W, W ¹ - —H, alkyl, benzyl—, (Z and W, X and W), (Z and W, OW ¹ and W), or Z and W together form a group

R ₁ , R ₂ = —H, halogen, alkyl, carboxy, hydroxyalkyl or hydroxyaryl groups, n = 1 to 4, R ₃ , R ₄ = —H, alkyl or R ₃ and R ₄ together with the nitrogen atom form a morpholine piperidine or pyridine heterocycle.

Лучшая реализация заявляемого средства, по мнению авторов
А) - при использовании в качестве аниона: N - акридонуксусной кислоты, а в качестве катиона: 1,2:5,6-ди-O-изопропилиден 3-O (NN-диметиламино-н-пропил) α,D - глюкофуранозы, образуя соединение формулы

Это соединение представляет собой частный случай общей формулы (1)
Брутто формула - C₃₂H₄₂N₂O₉
Молекулярная масса 598,94
Химическое название: 1,2:5,6-ди-O-изопропилиден-3-O-(N,N-диметиламино-н-пропил)- α,D -глюкофуранозы 10'-метиленкарбоксилат-9'-акридон.The best implementation of the proposed tool, according to the authors
A) - when using as anion: N - acridonoacetic acid, and as a cation: 1,2: 5,6-di-O-isopropylidene 3-O (NN-dimethylamino-n-propyl) α, D - glucofuranose, forming a compound of the formula

This compound is a special case of the general formula (1)
Gross formula - C ₃₂ H ₄₂ N ₂ O ₉
Molecular Weight of 598.94
Chemical name: 1,2: 5,6-di-O-isopropylidene-3-O- (N, N-dimethylamino-n-propyl) - α, D-glucofuranose 10'-methylenecarboxylate-9'-acridone.

Б) при использовании в качестве аниона 3-хлор-10-метиленкарбоксилат-9-акридон, а в качестве катиона - 1,2:3,4-ди- O-изопропилиден 6-O (N,N-диметиламиноэтил) α,D -галактопиранозу,
образуя соединение формулы

Это соединение представляет собой частный случай общей формулы (2)
Брутто формула C₃₁H₃₉N₂O₉Cl,
Молекулярная масса 619,11.B) when using 3-chloro-10-methylenecarboxylate-9-acridone as the anion, and 1.2: 3,4-di-O-isopropylidene 6-O (N, N-dimethylaminoethyl) α, D as the cation -galactopyranose,
forming a compound of the formula

This compound is a special case of the general formula (2)
Gross formula C ₃₁ H ₃₉ N ₂ O ₉ Cl,
The molecular weight of 619.11.

Химическое название: 1,2:3,4-ди-O-изопропилиден-6 - O-(N,N-диметиламиноэтил)- α,D -галактопиранозы-3'-хлор-10'-метиленкарбоксилат-9'-акридон. Chemical name: 1,2: 3,4-di-O-isopropylidene-6 - O- (N, N-dimethylaminoethyl) - α, D -galactopyranose-3'-chloro-10'-methylenecarboxylate-9'-acridone.

Сущность изобретения поясняется ниже, в том числе:
- результатами всестороннего исследования терапевтических характеристик заявляемого лекарственного средства;
- общей технологией получения заявляемых соединений;
- 6 примерами изготовления различных конкретных препаратов;
- 7 таблицами сравнительных испытаний заявляемого средства, где табл. 1 - сравнительная характеристика видов активностей заявляемых соединений и исходных компонентов; табл. 2 - результаты излучения заявляемых препаратов на модели экспериментальной оспенной инфекции в сравнении с прототипом, камедоном и рибамидилом; табл. 3 - результаты излучения заявляемых препаратов на модели экспериментальной лихорадки долины Рифт в сравнении с прототипом, натрия 3-хлор-N-карбоксиметил-9-акридоном и рибамидилом; табл. 4 - влияние введения заявляемых препаратов на показатели, характеризующие противогрибковую активность макрофагов в отношении Candida albicans; табл. 5 - сравнительное изучение антибактериальной активности заявляемых соединений, прототипа и акридонового составляющего; табл. 6 - влияние заявляемых препаратов на рост солидного рака Эрлиха в сравнении с прототипом и акридоновым компонентом; табл. 7 - влияние заявляемых препаратов на рост лейкоза Р-388 в сравнении с прототипом и акридоновым компонентом.The invention is explained below, including:
- the results of a comprehensive study of the therapeutic characteristics of the claimed medicinal product;
- General technology for producing the claimed compounds;
- 6 examples of the manufacture of various specific preparations;
- 7 tables of comparative tests of the claimed funds, where table. 1 - comparative characteristic of the types of activities of the claimed compounds and starting components; tab. 2 - the results of the radiation of the claimed drugs on the model of experimental smallpox infection in comparison with the prototype, comedone and ribamidil; tab. 3 - the results of the radiation of the claimed drugs on the model of the experimental fever of the Rift Valley in comparison with the prototype, sodium 3-chloro-N-carboxymethyl-9-acridone and ribamidil; tab. 4 - the effect of the introduction of the claimed drugs on indicators characterizing the antifungal activity of macrophages against Candida albicans; tab. 5 - a comparative study of the antibacterial activity of the claimed compounds, prototype and acridone component; tab. 6 - the effect of the claimed drugs on the growth of solid Ehrlich cancer in comparison with the prototype and acridone component; tab. 7 - the effect of the claimed drugs on the growth of leukemia R-388 in comparison with the prototype and acridone component.

Заявители провели синтезы всех вышеуказанных соединений. В общем виде он проводился следующим способом. Эквимолекулярные количества обоих компонентов смешиваются в безводном ацетоне, смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 - 40 мин, предохраняя от попадания влаги. Полученный прозрачный раствор упаривают в вакууме до объема, необходимого для выпадения осадка соли. Выпавший осадок отделяют фильтрацией, высушивают и затем перекристаллизовывают из безводного метанола. Перекристаллизованный осадок высушивают в вакууме при температуре не выше 35^oC. Какой либо существенной разницы в технологическом процессе получения различных солей формулы (1)) и (2) не выявлено. Как правило, полученные соединения представляют собой крупные гигроскопические кристаллы светло-желтого цвета, хорошо растворимые в воде, диметилацетамиде, диметилсульфоксиде, глицерине в горячем этаноле, мало растворимы в эфире и хлороформе, практически не растворимы в углеводородах.Applicants have synthesized all of the above compounds. In general terms, it was carried out as follows. Equimolecular amounts of both components are mixed in anhydrous acetone, the mixture is refluxed for 20 to 40 minutes, protecting from moisture. The resulting clear solution was evaporated in vacuo to the volume necessary for the precipitation of salt. The precipitate formed is filtered off, dried and then recrystallized from anhydrous methanol. The recrystallized precipitate is dried in vacuum at a temperature not exceeding 35 ^o C. No significant differences in the technological process for obtaining various salts of the formula (1)) and (2) were detected. As a rule, the obtained compounds are large light yellow hygroscopic crystals, readily soluble in water, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, glycerol in hot ethanol, slightly soluble in ether and chloroform, practically insoluble in hydrocarbons.

Синтезированные соединения полностью охарактеризованы методами элементного анализа, тонкослойной хроматографии в ряде систем растворителей, и измерениями УФ-, ИК- и ЯМР-(H¹ и C¹³)-спектрометрии.The synthesized compounds are fully characterized by elemental analysis, thin layer chromatography in a number of solvent systems, and UV, IR, and NMR (H ¹ and C ¹³ ) spectrometry.

Все полученные соли хорошо растворимы в воде и являются удобными для изготовления всех типов лекарственных форм. All salts obtained are highly soluble in water and are convenient for the manufacture of all types of dosage forms.

Растворы полученных лекарственных форм имеют значения pH, близкие к физиологическим, стабильны при хранении в растворах в течение 1,5 - 2,0 лет (срок наблюдения), 20^oC, без доступа света.Solutions of the obtained dosage forms have pH values close to physiological, stable when stored in solutions for 1.5 - 2.0 years (observation period), 20 ^o C, without access to light.

В результате изучения заявляемых химических соединений в острых опытах определены пороги токсических действий препаратов на организм как по интегральному показателю - гибели животных, так и по воздействию на основные, жизненно важные системы: кровь, СС и ЦНС. Показано, что эти препараты не вызывают гемолиза эритроцитов. Внутримышечное и внутривенное применение их в дозах 10 - 100 мг/кг не оказывают отрицательного воздействия на гемодинамику, деятельность сердца и ЦНС. В дозах 300 мг/кг ни одно из заявляемых соединений не вызывало гибели животных и проявления токсического действия у мышей и крыс. As a result of studying the claimed chemical compounds in acute experiments, the thresholds of toxic effects of drugs on the body were determined both by the integral indicator - the death of animals, and by the effect on the main, vital systems: blood, SS and central nervous system. It has been shown that these drugs do not cause erythrocyte hemolysis. Intramuscular and intravenous use of them in doses of 10-100 mg / kg does not adversely affect hemodynamics, cardiac activity and central nervous system. At doses of 300 mg / kg, none of the claimed compounds caused the death of animals and the manifestation of toxic effects in mice and rats.

Эти препараты не обладают выраженными кумулятивными свойствами. These drugs do not have pronounced cumulative properties.

Внутривенное введение препаратов крысам в возрастающих дозах в хронических экспериментах не приводило к накоплению токсического эффекта (коэффициент кумуляции больше 5). Intravenous administration of drugs to rats in increasing doses in chronic experiments did not lead to the accumulation of toxic effects (cumulation coefficient greater than 5).

При внутримышечном введении соединения быстро всасываются в кровь, достигая максимальных концентраций через 20 - 50 мин. When administered intramuscularly, the compounds are rapidly absorbed into the blood, reaching maximum concentrations after 20-50 minutes.

Период полувыведения их (Т 50%) составляет, как правило, 100 - 130 мин, элиминируются из организма, главным образом, за счет почечной экскреции. Через 24 ч после внутривенных инъекций в дозах 10 - 100 мг/кг они практически полностью выводятся и в крови либо совсем не определяются, либо присутствуют в следовых количествах. Their half-life (T 50%) is, as a rule, 100 - 130 minutes; they are eliminated from the body, mainly due to renal excretion. 24 hours after intravenous injections at doses of 10-100 mg / kg, they are almost completely excreted and are either not detected at all in the blood or are present in trace amounts.

Вещества A и B вводили ежедневно в течение 15 и 30 дней внутримышечно и внутривенно кроликам и собакам в дозах 10 и 50 мг/кг. Это не сказалось на состоянии животных, их массе тела, картине крови, функции печени, почек, поджелудочной железы, деятельности сердца и не сопровождалось выраженными патоморфологическими изменениями внутренних органов. Препараты A и B при всех способах введения не оказывали местнораздражеющего и пирогенного действий. Substances A and B were administered daily for 15 and 30 days intramuscularly and intravenously to rabbits and dogs at doses of 10 and 50 mg / kg. This did not affect the condition of the animals, their body weight, blood picture, function of the liver, kidneys, pancreas, heart activity and was not accompanied by pronounced pathomorphological changes in internal organs. Drugs A and B with all methods of administration did not exert a locally irritating and pyrogenic effect.

LD 50 синтезированных соединений были в 2 - 2,5 раза ниже, чем сумма LD 50 составляющих их компонентов, взятых в отдельности. The LD 50 of the synthesized compounds was 2 - 2.5 times lower than the sum of the LD 50 of their individual components.

Как показали опыты, указанные вещества не обладают эмбриотоксическим и тератогенным действием при введении в течение всего периода беременности крысам в дозах, в 10 и 100 раз превышающие терапевтические. As experiments have shown, these substances do not have embryotoxic and teratogenic effects when administered to rats at doses 10 and 100 times higher than therapeutic during the entire period of pregnancy.

Все полученные результаты подтверждают, что заявляемые химические соединения обладают низкой токсичностью, не вызывают выраженных побочных эффектов, хорошо переносятся больными, имеют высокий терапевтический индекс 50 - 100 и более, что позволяет использовать данные вещества в широком интервале доз. All the results obtained confirm that the claimed chemical compounds have low toxicity, do not cause pronounced side effects, are well tolerated by patients, have a high therapeutic index of 50 - 100 or more, which allows the use of these substances in a wide range of doses.

Неожиданно оказалось, что полученные соединения в опытах на животных и культуре тканей проявили ярковыраженную противобактериальную и противогрибковую виды активностей, не обнаруживаемые как у производных акридонуксусной кислоты, так и у монозамещенных эфиров моносахаридов, что позволяет использовать эти вещества в качестве потенциальных универсальных лекарственных средств при смешанных инфекциях. Unexpectedly, it turned out that the compounds obtained in experiments on animals and tissue culture showed a pronounced antibacterial and antifungal activities that are not found both in derivatives of acridonoacetic acid and in monosubstituted esters of monosaccharides, which makes it possible to use these substances as potential universal drugs for mixed infections .

Также было выявлено усиление противовирусных свойств: индекс защиты (ИЗ) животных, инфицированных 10 - 100 LD 50 как РНК-, так и ДНК- геномными вирусами, составлял 70 - 85% как при лечебно-профилактической, так и при лечебной схеме введения этих препаратов. An increase in antiviral properties was also revealed: the protection index (IZ) of animals infected with 10–100 LD 50 of both RNA and DNA genomic viruses was 70–85% in both the treatment and prophylactic regimen of administration of these drugs .

Исследование противовоспалительной активности синтезированных соединений, проведенное на модели заживления полнослойных кожных ран и серотонинового отека (эксудативная фаза воспаления), показало высокую эффективность этих препаратов. A study of the anti-inflammatory activity of the synthesized compounds, conducted on the model of healing of full-layer skin wounds and serotonin edema (exudative phase of inflammation), showed the high efficiency of these drugs.

Исследование противоопухолевой активности на модели перевиваемых опухолей (солидные опухоли: рак Эрлиха, меланома B-16 и асцитный лейкоз P-388) позволяет констатировать наличие у данных соединений противоопухолевой активности. Отсутствие дозазависимого ответа на введение заявляемых препаратов заставляет предполагать, что они не являются прямыми цитостатическими агентами, а эффективно воздействуют на замедление роста опухолей через иммунную систему организма. The study of antitumor activity on the model of transplanted tumors (solid tumors: Ehrlich cancer, B-16 melanoma and ascites leukemia P-388) allows us to ascertain the presence of antitumor activity in these compounds. The lack of a dose-dependent response to the administration of the claimed drugs suggests that they are not direct cytostatic agents, but rather act to slow the growth of tumors through the body’s immune system.

Сравнительная характеристика видов активностей заявляемых соединений и исходных соединений приведена в табл. 1. Comparative characteristics of the types of activities of the claimed compounds and starting compounds are given in table. 1.

Примеры конкретных способов получения заявляемых соединений приведены ниже:
Пример 1. 20 г 3-O-(N,N-диметиламино-н-пропил)- 1,2:5,6- ди -O-изопропилиден- α,D -глюкофуранозы, представляющей собой прозрачную вязкую гидрофобную жидкость, смешивают с 14,5 г N-акридонуксусной кислоты в 150 мл безводного ацетона. Смесь нагревают до кипения и кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. За это время осадок N-акридонуксусной кислоты полностью растворяется, смесь становится гомогенной. Раствор концентрируют в вакууме до общего объема 95 мл, охлаждают до +5^oC, выдерживают при этой температуре в течение 7 ч. Выпавший осадок фильтруют и высушивают. Полученный светло-желтый крупнокристаллический осадок перекристаллизовывают из безводного метанола (1/3), отделяют от раствора фильтрацией и высушивают в вакууме (5 мм рт.ст.) при температуре не более 32^oC. Получают 29 г (выход - 84%) конечного продукта.Examples of specific methods for producing the claimed compounds are given below:
Example 1. 20 g of 3-O- (N, N-dimethylamino-n-propyl) -1,2: 5,6-di-O-isopropylidene-α, D-glucofuranose, which is a transparent viscous hydrophobic liquid, is mixed with 14.5 g of N-acridonoacetic acid in 150 ml of anhydrous acetone. The mixture is heated to boiling and refluxed for 30 minutes. During this time, the precipitate of N-acridonoacetic acid is completely dissolved, the mixture becomes homogeneous. The solution was concentrated in vacuo to a total volume of 95 ml, cooled to +5 ^o C, maintained at this temperature for 7 hours. The precipitate was filtered and dried. The obtained light yellow coarse crystalline precipitate was recrystallized from anhydrous methanol (1/3), separated from the solution by filtration and dried in vacuum (5 mm Hg) at a temperature of not more than 32 ^o C. 29 g were obtained (yield - 84%) of the final product.

Химическое название: 3-O-(N, N-диметиламино-н-пропил)-1,2:5,6-ди -O-изопропилиден α,D -глюкофуранозы N-метиленкарбоксилат-9'-акридон. Chemical name: 3-O- (N, N-dimethylamino-n-propyl) -1.2: 5,6-di-O-isopropylidene α, D-glucofuranose N-methylenecarboxylate-9'-acridone.

Брутто формула - C₃₂H₄₂N₂O₉.The gross formula is C ₃₂ H ₄₂ N ₂ O ₉ .

Чистота (хроматографически) - 98,5%. Purity (chromatographic) - 98.5%.

Молекулярная масса 598,76. Molecular Weight of 598.76.

Элементный анализ:
вычислено - C - 64,19 H 7,08 N 4,71,
найдено - C - 64,26 H 7,15 N 4,63.Elemental analysis:
calculated - C - 64.19 H 7.08 N 4.71,
Found C, 64.26; H, 7.15; N, 4.63.

Данные ЯМР - (H 1); DMSO (d 6):
1,1 - 1,5 м.д. - 4 группы -CH3 в диоксолановых циклах дают 3 синглета: (1.25 м.д.; s(6H)); (1.31 м.д.; s(3H)); (1,40 м.д.; s (3H)).NMR data - (H 1); DMSO (d 6):
1.1 - 1.5 ppm - 4 groups -CH3 in dioxolane cycles give 3 singlet: (1.25 ppm; s (6H)); (1.31 ppm; s (3H)); (1.40 ppm; s (3H)).

1,5 - 3,7 м.д. - область сигналов протонов N,N-диметиламино-пропил- заместителя: -N(CH3)2 (2,47 м. д. ; s(6H)); -CH2-N (2,78 м.д.; t(2H); -CH2- (1,78 м.д.; q(2H)); -CH2-O- (3,3,-3,7 перекр. m). 1.5 - 3.7 ppm - proton signal region of N, N-dimethylamino-propyl substituent: —N (CH3) 2 (2.47 ppm; s (6H)); -CH2-N (2.78 ppm; t (2H); -CH2- (1.78 ppm; q (2H)); -CH2-O- (3.3, -3.7 cross m).

3,5 - 6,0 м.д. - область сигналов протонов глюкофуранозы: H1-H6 (3,5 - 4,5 м.д.; m; H2 (4,62 м.д.; d(1H)); H1 (5,83 м.д. d(1H));
4,98 м. д. - область сигналов протонов N-метиленкарбоксизаместителя: (s(2H)).3.5 - 6.0 ppm - signal region of glucofuranose protons: H1-H6 (3.5 - 4.5 ppm; m; H2 (4.62 ppm; d (1H)); H1 (5.83 ppm d (1H));
4.98 ppm is the signal region of the protons of the N-methylene carboxy substituent: (s (2H)).

7,2 - 8,5 м.д. - область сигналов ароматических протонов акридона (7,35 м.д.; t(2H)); (7,7 м.д.; d(2H)); (7,83 м.д.; t(2H)); (8,4 м.д.; d(2H)). 7.2 - 8.5 ppm - signal region of aromatic protons of acridone (7.35 ppm; t (2H)); (7.7 ppm; d (2H)); (7.83 ppm; t (2H)); (8.4 ppm; d (2H)).

Пример 2. 25 г 6-O-(N,N-диметиламиноэтил-1,2:3,4-ди -O-изопропилиден- α,D -галактопиранозы, представляющей собой прозрачную вязкую гидрофобную жидкость, смешивают с 21.6 г 3-хлор-N-акридонуксусной кислоты в 170 мл безводного ацетона. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 40 мин. За это время осадок 3-хлор-N-акридонуксусной кислоты полностью растворяется, раствор становится прозрачным. Реакционную массу упаривают в вакууме до общего объема 80 мл, охлаждают до 0^oC, выдерживают при этой температуре в течение 2 ч. Образовавшийся осадок фильтруют и высушивают. Полученный крупнокристаллический осадок желто-зеленого цвета перекристаллизовывают из безводного метанола (1/3), отделяют от раствора фильтрацией и высушивают в вакууме (5 мм рт.ст.), при температуре не более 25^oC. Получают 41,5 г (выход - 89%) конечного продукта:
Химическое название: 6-O-(N,N-диметиламиноэтил)-1,2:3,4-ди-O-изопропилиден- α,D -галактопиранозы 3'-хлор-N-метиленкарбоксилат-9'-акридон.Example 2. 25 g of 6-O- (N, N-dimethylaminoethyl-1,2: 3,4-di-O-isopropylidene-α, D-galactopyranose, which is a clear viscous hydrophobic liquid, is mixed with 21.6 g of 3-chlorine -N-acridonoacetic acid in 170 ml of anhydrous acetone.The mixture is refluxed for 40 minutes, during which time the precipitate of 3-chloro-N-acridonoacetic acid is completely dissolved, the solution becomes clear.The reaction mixture is evaporated in vacuo to a total volume of 80 ml , cooled to 0 ^o C, maintained at this temperature for 2 h. The resulting precipitate was filtered and Võsu ivayut. yellowish green color resulting coarsely crystalline precipitate was recrystallized from anhydrous methanol (1/3), separated from the solution by filtration and dried in vacuo (5 mm Hg) at a temperature not exceeding 25 ^o C. to give 41.5 g of ( yield 89%) of the final product:
Chemical name: 6-O- (N, N-dimethylaminoethyl) -1,2: 3,4-di-O-isopropylidene-α, D -galactopyranose 3'-chloro-N-methylenecarboxylate-9'-acridone.

Брутто формула -C₃₁H₃₉N₂O₉Cl.The gross formula is -C ₃₁ H ₃₉ N ₂ O ₉ Cl.

Чистота (хроматографически) - 98%. Purity (chromatographic) - 98%.

Молекулярная масса 619,11. The molecular weight of 619.11.

Элементный анализ:
вычислено - C - 60,14 H 6,35 N 4,52 Cl 5,73,
найдено - C - 60,05 H 6,41 N 4,63 Cl 5,70.Elemental analysis:
calculated - C - 60.14 H 6.35 N 4.52 Cl 5.73,
Found - C - 60.05; H, 6.41; N, 4.63; Cl, 5.70.

Данные ЯМР - (H 1); DMSO (d 6):
1,15 - 1,5 м.д. - 4 группы -CH3 в диоксолановых циклах дают 3 синглета: (1.23 м.д.; s(6H)); (1.37 м.д.; s(3H)); (1.48 м.д.; s(3H));
2,3 - 3,7 м.д. - область сигналов протонов N,N-диметиламинэтил-заместителя: -N(CH3)2 (2,5 м.д.; s(6H)); -CH2-N и -CH2-O-(2,7 - 3,5 перекр. m).NMR data - (H 1); DMSO (d 6):
1.15 - 1.5 ppm - 4 groups -CH3 in dioxolane cycles give 3 singlet: (1.23 ppm; s (6H)); (1.37 ppm; s (3H)); (1.48 ppm; s (3H));
2.3 - 3.7 ppm - proton signal region of N, N-dimethylaminethyl substituent: -N (CH3) 2 (2.5 ppm; s (6H)); -CH2-N and -CH2-O- (2.7-3.5 bar m).

3,5 - 6,0 м.д. - область сигналов протонов галактопиранозы: H2-H6 (3,5 - 4,8 м.д.; m); H1 (5,71 м.д.; d(1H));
5.0 м. д. - область сигналов протонов N-метиленкарбоксизаместителя: (s(2H)).3.5 - 6.0 ppm - signal region of galactopyranose protons: H2-H6 (3.5 - 4.8 ppm; m); H1 (5.71 ppm; d (1H));
5.0 ppm is the proton signal region of the N-methylene carboxy substituent: (s (2H)).

7,2 - 8,6 м.д. - область сигналов ароматических протонов акридона. 7.2 - 8.6 ppm - signal region of aromatic protons of acridone.

Пример 3. 22 г 3-O-(1'-этил-2'-(N-морфолинил)-1,2-O-изопропилиден- α,D - глюкофуранозы, представляющей собой прозрачную вязкую жидкость, смешивают с 19,5 г 3-хлор-6-метил-N-акридонуксусной кислоты в 250 мл безводного ацетона. Смесь нагревают до кипения и кипятят с обратным холодильником в течение 20 мин. Полученный прозрачный раствор упаривают в вакууме до общего объема 100 мл, охлаждают до 0^oC, выдерживают при этой температуре в течение 4 ч. Образовавшийся осадок фильтруют, высушивают и перекристаллизовывают из безводного метанола (1/3), отделяют от раствора фильтрацией и высушивают в вакууме (5 мм рт. ст. ), при температуре не более 25^oC. Получают 36,7 г (выход - 88,4%) конечного продукта:
Химическое название: 3-O-(1'-этил-2'-(N-морфолинил)-1,2-O-изопропилиден- α,D - глюкофуранозы 3''-хлор-6''-метил-N-метиленкарбоксилат-9''-акридон.Example 3. 22 g of 3-O- (1'-ethyl-2 '- (N-morpholinyl) -1,2-O-isopropylidene-α, D - glucofuranose, which is a clear viscous liquid, is mixed with 19.5 g 3-chloro-6-methyl-N-acridonoacetic acid in 250 ml of anhydrous acetone.The mixture is heated to boiling and refluxed for 20 minutes, the resulting clear solution is evaporated in vacuo to a total volume of 100 ml, cooled to 0 ^o C, maintained at this temperature for 4 hours. The precipitate formed is filtered, dried and recrystallized from anhydrous methanol (1/3), separated from the solution of fil centration and dried in vacuo (5 mm Hg..) at a temperature not exceeding 25 ^o C. to give 36.7 g (yield - 88.4%) of the desired product:
Chemical name: 3-O- (1'-ethyl-2 '- (N-morpholinyl) -1,2-O-isopropylidene-α, D - glucofuranose 3''-chloro-6''- methyl-N-methylenecarboxylate -9 '' - acridone.

Брутто формула -C₃₁H₃₉N₂O₁₀Cl.The gross formula is -C ₃₁ H ₃₉ N ₂ O ₁₀ Cl.

Чистота (хроматографически) - >98%. Purity (chromatographic) -> 98%.

Молекулярная масса 635,17. The molecular weight of 635.17.

Элементный анализ:
вычислено - C - 58,62 H 6,20 N 4,41 Cl 5,58
найдено - C - 58,73 H 6,21 N 4,37 Cl 5,62
Данные ЯМР - (H 1); DMSO (d 6):
1,2 - 1,5 м.д. - 2 группы -CH3 в диоксолановом цикле дают 2 синглета, интенсивностью в 3 протона каждый.Elemental analysis:
calculated - C - 58.62 H 6.20 N 4.41 Cl 5.58
Found - C - 58.73 H 6.21 N 4.37 Cl 5.62
NMR data - (H 1); DMSO (d 6):
1.2 - 1.5 ppm - 2 -CH3 groups in the dioxolane cycle give 2 singlets, each with an intensity of 3 protons.

1,5 - 3,9 м.д. - область сигналов протонов N-этилморфолирилзаместителя: -CH2-N- и -CH2-N-CH2-морфолина (2,7 - 3,1 м.д.; m(6H)); -CH2-O- и -CH2-N-CH2-морфолина (3,6 - 3,9 перекр. m). 1.5 - 3.9 ppm - proton signal region of N-ethylmorpholyryl substituent: -CH2-N- and -CH2-N-CH2-morpholine (2.7 - 3.1 ppm; m (6H)); -CH2-O- and -CH2-N-CH2-morpholine (3.6 - 3.9 cross-sections m).

3,5 - 6,0 м.д. - область сигналов протонов глюкофуранозы: H3-H6 (3,5 - 4,3 м.д.; m); H2 (4,7 м.д.; d(1H)); H1 (5,8 м.д. d(1H));
4.99 м. д. - область сигналов протонов N-метиленкарбоксизаместителя: (s(2H)).3.5 - 6.0 ppm - signal region of glucofuranose protons: H3-H6 (3.5 - 4.3 ppm; m); H2 (4.7 ppm; d (1H)); H1 (5.8 ppm d (1H));
4.99 ppm is the proton signal region of the N-methylene carboxy substituent: (s (2H)).

7,0 - 8,5 м.д. - область сигналов ароматических протонов акридона. 7.0 - 8.5 ppm - signal region of aromatic protons of acridone.

Пример 4. 15 г 3-O-(N,N-диэтиламино-(2'-изобутил)-1,2-O-изопропилиден-D- аллофуранозы, представляющей собой прозрачную желтоватого цвета вязкую жидкость смешивают с 12,8 г 2'-карбокси-N-метиленкарбоксилат-9'-акридона кислоты в 100 мл безводного ацетона. Смесь нагревают до кипения и кипятят с обратным холодильником в течение 20 мин. Далее поступают аналогично способу, приведенному в примере 2. Получают 21 г (выход - 75,5%) конечного продукта. Example 4. 15 g of 3-O- (N, N-diethylamino (2'-isobutyl) -1,2-O-isopropylidene-D-allofuranose, which is a clear yellowish viscous liquid, is mixed with 12.8 g of 2 ' -carboxy-N-methylenecarboxylate-9'-acridone acid in 100 ml of anhydrous acetone.The mixture is heated to boiling and refluxed for 20 minutes, then proceed analogously to the method described in example 2. Receive 21 g (yield 75, 5%) of the final product.

Химическое название: 3-O-(N,N-диэтиламино-(2'-изобутил)-1,2-O-изопропилиден- α,D - глюкофуранозы 2''-карбокси-N-метиленкарбоксилат-9''-акридон. Chemical name: 3-O- (N, N-diethylamino (2'-isobutyl) -1,2-O-isopropylidene-α, D - glucofuranose 2 '' - carboxy-N-methylenecarboxylate-9 '' - acridone.

Брутто формула -C₃₃H₄₄N₂O₁₁.The gross formula is C ₃₃ H ₄₄ N ₂ O ₁₁ .

Чистота (хроматографически) - 98%. Purity (chromatographic) - 98%.

Молекулярная масса 644,83. The molecular weight of 644.83.

Элементный анализ:
вычислено - C - 61,47 H 6,88 N 4,36,
найдено - C - 61,35 H 6,91 N 4,42.Elemental analysis:
calculated - C - 61.47 H 6.88 N 4.36,
Found C, 61.35; H, 6.91; N, 4.42.

Пример 5. 30 г 1-O-этил-5-O-(1'-бутил-4'-(N-пиридинил)-D-рибофуранозид смешивают с 25,5 г 2-оксиэтил-7-карбоксиэтил-N-акридонуксусной кислоты в 150 мл безводного ацетона с обратным холодильником в течение 40 мин. Далее поступают аналогично способу, приведенному в примере 2. Получают 43,5 г (выход - 78%) конечного продукта. Example 5. 30 g of 1-O-ethyl-5-O- (1'-butyl-4 '- (N-pyridinyl) -D-ribofuranoside was mixed with 25.5 g of 2-hydroxyethyl-7-carboxyethyl-N-acridonoacetic acid in 150 ml of anhydrous acetone under reflux for 40 minutes, then proceed analogously to the method described in example 2. Receive 43.5 g (yield - 78%) of the final product.

Химическое название: 1-O-этил-5-O-(1'-бутил-4'-(N-пиридинил)-D-рибофуранозида 2''-оксиэтил-7''-карбоксиэтил N-метиленкарбоксилат-9-акридон. Chemical name: 1-O-ethyl-5-O- (1'-butyl-4 '- (N-pyridinyl) -D-ribofuranoside 2' '- hydroxyethyl-7' '- carboxyethyl N-methylenecarboxylate-9-acridone.

Брутто формула -C₃₆H₄₅N₂O₁₁.The gross formula is C ₃₆ H ₄₅ N ₂ O ₁₁ .

Чистота (хроматографически) - 97%. Purity (chromatographic) - 97%.

Молекулярная масса 681,83. The molecular weight of 681.83.

Элементный анализ:
вычислено - C - 63,41 H 6,67 N 4,11,
найдено - C - 63,49 H 6,58 N 4,12.Elemental analysis:
calculated - C - 63.41 H 6.67 N 4.11,
Found C, 63.49; H, 6.58; N, 4.12.

Пример 6. 75 г 5-O-бензил-3-O-(1'-этил-2'-(N-пиперидинил)-1,2-O-изопропилиден- α,D -ксилофуранозы смешивают с 74,2 г 2-(1'-этил-2'-бензилокси)-N-акридонуксусной кислоты в 350 мл безводного ацетона. После кипячения в течение 20 мин раствор упаривают в вакууме до объема 180 мл. Далее поступают аналогично способу, приведенному в примере 2. Получают 122 г (выход - 82%) конечного продукта. Example 6. 75 g of 5-O-benzyl-3-O- (1'-ethyl-2 '- (N-piperidinyl) -1,2-O-isopropylidene-α, D-xylofuranose is mixed with 74.2 g 2 - (1'-ethyl-2'-benzyloxy) -N-acridonoacetic acid in 350 ml of anhydrous acetone After boiling for 20 minutes, the solution was evaporated in vacuo to a volume of 180 ml, then proceed analogously to the method described in example 2. Receive 122 g (yield 82%) of the final product.

Химическое название: 5-O-бензил-3-O-(1'-этил-2'-(N-пиперидинил)-1,2-O-изопропилиден- α,D -ксилофуранозы 2''-(1'''-этил-2'''-бензилокси) N-метиленкарбоксилат-9''-акридон. Chemical name: 5-O-benzyl-3-O- (1'-ethyl-2 '- (N-piperidinyl) -1,2-O-isopropylidene-α, D-xylofuranose 2' '- (1' '' -ethyl-2 '' '- benzyloxy) N-methylenecarboxylate-9' '- acridone.

Брутто формула -C₄₆H₅₄N₂O₉.The gross formula is -C ₄₆ H ₅₄ N ₂ O ₉ .

Чистота (хроматографически) - 97%. Purity (chromatographic) - 97%.

Молекулярная масса 779,02. The molecular weight of 779.02.

Элементный анализ:
вычислено - C - 70,92 H 7,00 N 3,60,
найдено - C - 70,47 H 7,05 N 3,66.Elemental analysis:
calculated - C - 70.92 H 7.00 N 3.60,
Found - C - 70.47; H 7.05; N 3.66.

Промышленная применимость. Industrial applicability.

Изучение противовирусной активности заявляемых препаратов проводилось на экспериментальной ортопокс вирусной инфекции, вызванной у хлопковых крыс (массой 50 - 70 г), интрназальным введением вируса вакцины (штамм Л-ИВП) с инфекционной активностью 1,6•10(9) ООЕ/мл. The study of the antiviral activity of the claimed drugs was carried out on an experimental orthopox viral infection caused in cotton rats (weighing 50 - 70 g), intranasal administration of the vaccine virus (strain L-IVP) with an infectious activity of 1.6 • 10 (9) OOE / ml.

Для стандартизации условий опыта заражение во всех случаях проводили постоянной дозой вируса, равной 10 LD 50. To standardize the experimental conditions, infection in all cases was carried out with a constant dose of the virus equal to 10 LD 50.

Препараты вводили в дозе 50 мг/кг крысам за 4 ч до и на вторые сутки после заражения лабораторных животных, применяя внутримышечный и внутрибрюшинный методы введения. The drugs were administered at a dose of 50 mg / kg to rats 4 hours before and on the second day after infection of laboratory animals using intramuscular and intraperitoneal methods of administration.

Эксперименты считались достоверными только при 100% гибели животных в контроле. В каждом опыте в качестве рефененс-препарата использовали рибамидил (виразол), который давали крысам перорально в дозе 100 мг/кг по стандартной лечебно-профилактической схеме. The experiments were considered reliable only at 100% death of animals in the control. In each experiment, ribamidil (virazole) was used as a reference drug, which was given to rats orally at a dose of 100 mg / kg according to the standard treatment and prophylactic regimen.

Результаты изучения приведены в табл. 2. The results of the study are given in table. 2.

Из данных табл. 2 следует сделать выводы, что заявляемые соединения проявляют высокую противовирусную активность, особенно выраженную при внутримышечном введении препарата (ИЗ=80%), и являются перспективными противовирусными препаратами, значительно превосходящими прототип, камедон и рибамидил (референс-препарат). From the data table. 2 it should be concluded that the claimed compounds exhibit high antiviral activity, especially pronounced with the intramuscular injection of the drug (FROM 80%), and are promising antiviral drugs that significantly exceed the prototype, comedone and ribamidil (reference drug).

Эффективность заявляемых препаратов при экспериментальной лихорадке долины Рифт исследовалась на белых беспородных мышах массой 10 - 12 г при подкожном заражении и на белых крысах массой 35 - 50 г, инфицированных врутрибрюшинно. Для воспроизводства инфекции использовали вирулентный штамм вируса лихорадки долины Рифт, пассированный в многослойных культурах клеток GMK. Оценку эффективности проводили на мышах, инфицированных дозами вируса 25 - 50 БОЕ, и крысах, зараженных дозой вируса 250 БОЕ. Препараты вводили внутрибрюшинно по схеме экстренной профилактики (через 2 ч после заражения и затем 1 раз в сутки в течение 3 дней). Эксперименты считались достоверными только при 100% гибели животных в контроле. В опыте в качестве референс-препарата использовали рибамидил (виразол), который вводили животным в дозе 100 мг/кг по той же схеме. The effectiveness of the claimed drugs in experimental fever of the Rift Valley was studied on white outbred mice weighing 10 - 12 g with subcutaneous infection and on white rats weighing 35 - 50 g infected with vrithribus. To reproduce the infection, a virulent strain of Rift Valley Fever virus, passaged in multilayer GMK cell cultures, was used. Evaluation of the effectiveness was carried out in mice infected with doses of the virus 25-50 PFU, and rats infected with a dose of the virus 250 PFU. The drugs were administered intraperitoneally according to the emergency prevention scheme (2 hours after infection and then 1 time per day for 3 days). The experiments were considered reliable only at 100% death of animals in the control. In the experiment, ribamidil (virazole) was used as a reference drug, which was administered to animals at a dose of 100 mg / kg according to the same scheme.

Результаты изучения заявляемых препаратов на модели экспериментальной лихорадки долины Рифт приведены в табл. 3. The results of the study of the claimed drugs on the model of experimental fever Rift Valley are given in table. 3.

Из данных табл. 3 следует, что заявляемые соединения проявляют исключительно высокую противовирусную активность на модели экспериментальной лихорадки долины Рифт, значительно превосходящую активности исходных компонентов. From the data table. 3 it follows that the claimed compounds exhibit extremely high antiviral activity in the model of experimental fever of the Rift Valley, significantly exceeding the activity of the starting components.

Противогрибковую активность заявляемых препаратов 3-O-(N,N-диметиламино-н-пропил)-1,2: 5,6-ди -O-изопропилиден- α,D -глюкофуранозы N-метиленкарбоксилат-9''-акридон (1 в табл. 4) и 3-O-(N,N-диэтиламино-(2'-изобутил)-1,2-O-изопропилиден- α,D -аллофуранозы 2''-карбокси-N-метиленкарбоксилат-9''-акридон (2 в табл. 4) изучали на белых беспородных мышах. Препараты вводили внутрибрюшинно в дозах: 25, 50 и 75 мг/кг массы тела животного. В качестве препаратов сравнения в опытах использовали 3-O-(N,N-диэтиламино-(2'-изобутил)-1,2-O-изопропилиден- α,D -аллофуранозу (3 в табл. 4), являющуюся прототипом, и 2'-карбокси-N-метиленкарбоксилат-9-акридон (4 в табл. 4), компонент, входящий в соединение (2) в дозах 25 и 75 мг/кг. Взвесь клеток C. albicans (штамм N 13, выращенных на среде Сабуро при 37^oC в течение 2 суток), приготовленных по стандарту 50 млн., через 1 ч вводили по 1 мл суспензии мышам, получившим испытуемые препараты.The antifungal activity of the claimed drugs 3-O- (N, N-dimethylamino-n-propyl) -1,2: 5,6-di-O-isopropylidene-α, D-glucofuranose N-methylenecarboxylate-9 '' - acridone (1 in table 4) and 3-O- (N, N-diethylamino (2'-isobutyl) -1,2-O-isopropylidene-α, D -allofuranose 2 '' - carboxy-N-methylenecarboxylate-9 '' α-acridone (2 in Table 4) was studied on outbred mice. The preparations were administered intraperitoneally at doses of 25, 50 and 75 mg / kg of the animal’s body weight. 3-O- (N, N-diethylamino - (2'-isobutyl) -1,2-O-isopropylidene-α, D-allofuranose (3 in Table 4), which is a proto type, and 2'-carboxy-N-methylenecarboxylate-9-acridone (4 in table. 4), a component that is included in compound (2) at doses of 25 and 75 mg / kg Suspension of C. albicans cells (strain N 13, grown on Saburo medium at 37 ^o C for 2 days), prepared according to the standard of 50 million, after 1 h, 1 ml of suspension was administered to mice that received the tested drugs.

У животных через 7 ч после введения C.albicans экстирпировали сальники и готовили пленочные препараты, которые окрашивали с помощью PAS-реакции. Затем подсчитывали число дрожжевых клеток с ростовыми трубочками в камере Горяева. Seals were extirpated in animals 7 hours after the administration of C. albicans and film preparations were prepared, which were stained using the PAS reaction. Then, the number of yeast cells with growth tubes in the Goryaev chamber was counted.

Результаты исследований представлены в табл. 4. Как видно из данных табл. 4, размножение возбудителя в пленках сальника животных, получавших препараты (1) и (2), резко снижалось по сравнению с контролем. Наиболее выраженное снижение вегетации C. albicans отмечено через 7 ч после внутрибрюшинного введения в дозах 25 и 50 мг/кг, что свидетельствует о противогрибковой эффективности заявляемых соединений, тогда как соединение (3), являющееся прототипом, не проявило достоверных противогрибковых свойств. Соединение (4) также оказалось неактивным. The research results are presented in table. 4. As can be seen from the data table. 4, the reproduction of the pathogen in the omentum films of animals treated with preparations (1) and (2) decreased sharply compared to the control. The most pronounced decrease in the vegetation of C. albicans was observed 7 hours after intraperitoneal administration at doses of 25 and 50 mg / kg, which indicates the antifungal effectiveness of the claimed compounds, while compound (3), which is the prototype, did not show significant antifungal properties. Compound (4) also turned out to be inactive.

Антибактериальное действие заявляемых препаратов изучено на модели хронического стафилококкового сепсиса, вызванного внутривенным введением золотистого стафилококка штамм 5 а. Мышам вводили внутримышечно препараты в разовых дозах 25 и 50 мг/кг по лечебной (1 раз в сутки в течение 5 дней) и по лечебно-профилактической схеме: за 2 суток до заражения, и продолжали в течение 5 суток после заражения. The antibacterial effect of the claimed drugs was studied on a model of chronic staphylococcal sepsis caused by intravenous administration of Staphylococcus aureus strain 5 a. Mice were injected intramuscularly with single doses of 25 and 50 mg / kg according to the treatment (1 time per day for 5 days) and according to the treatment-and-prophylactic regimen: 2 days before infection, and continued for 5 days after infection.

По истечении срока терапии, животных забивали, иссекали почки, гомогенизировали и производили высев на агар Чистовича для учета количества клеток St. aureus. Через 72 ч инкубации при 37^oC определяли количество выросших колоний стафилококка. Результаты сравнительного изучения антибактериальной активности заявляемых соединений приведены в табл. 5.At the end of the treatment period, the animals were sacrificed, the kidneys were excised, homogenized and plated on Chistovich’s agar to account for the number of St. cells. aureus. After 72 hours of incubation at 37 ^° C, the number of staphylococcus colonies grown was determined. The results of a comparative study of the antibacterial activity of the claimed compounds are given in table. 5.

Уровень обсемененности почечной ткани мышей, получавших заявляемые соединения, снизился более, в 10000 - 100000 раз по сравнению с контролем, у прототипа также обнаружена слабо выраженная противобактериальная активность, значительно меньшая, чем у заявляемых соединений, у акридонового составляющего активность не выявлена. The level of contamination of the renal tissue of mice treated with the claimed compounds decreased by more than 10,000 - 100,000 times compared to the control, a weak antibacterial activity was also found in the prototype, significantly lower than that of the claimed compounds, no activity was found in the acridone component.

Влияние заявляемых синтезированных соединений:
1. 3-O-(N, N-диметиламино-н-пропил)-1,2:5,6-ди -O-изопропилиден- α,D -глюкофуранозы-N-карбоксиметилакридон,
2. 1-O-этил-5-O-(1'-бутил-4'-(N-пиридинил)-D-рибофуранозида 2''-оксиэтил-7''карбоксиэтил N-метиленкарбоксилат-9-акридон в сравнении с
3. 1-O-этил-5-O-(1'-бутил-4'-(N-пиридинил)-D-рибофуранозой (прототип),
4. 2-оксиэтил-7-карбоксиэтил N-метиленкарбоксилат-9-акридоном (акридоновым компонентом вещества (2) на рост перевиваемых опухолей изучали на моделях:
1. Солидный рак Эрлиха (РЭ) - (табл. 6).The influence of the claimed synthesized compounds:
1. 3-O- (N, N-dimethylamino-n-propyl) -1.2: 5,6-di-O-isopropylidene-α, D-glucofuranose-N-carboxymethylacridone,
2. 1-O-ethyl-5-O- (1'-butyl-4 '- (N-pyridinyl) -D-ribofuranoside 2''-hydroxyethyl-7''carboxyethyl N-methylenecarboxylate-9-acridone compared to
3. 1-O-ethyl-5-O- (1'-butyl-4 '- (N-pyridinyl) -D-ribofuranose (prototype),
4. 2-hydroxyethyl-7-carboxyethyl N-methylenecarboxylate-9-acridone (the acridone component of substance (2) for the growth of transplanted tumors was studied on the models:
1. Solid Ehrlich cancer (ER) - (Table 6).

2. Асцитный лейкоз Р-388 (табл. 7). 2. Ascitic leukemia R-388 (table. 7).

Солидную опухоль (РЭ) перевивали в подушечку задней лапы мышей-самцов весом 18 - 20 г линии SHR и C57B1, соответственно в количестве 10(6) клеток РЭ. Лейкоз Р-388 перевивали внутрибрюшинно мышам-самцам линии DBA в количестве 10⁶ клеток. Начиная с 3-го дня прививки РЭ (ко времени формирования опухоли и ее стромальных элементов) и со 2-го дня после прививки Р-388, мышам контрольных групп ежедневно внутрибрюшинно вводили по 0,1 мл физраствора, а животным подопытных групп вводили препарат в дозах 20, 100 и 250 мг/кг.A solid tumor (ER) was transplanted into the paw of the hind paw of male mice weighing 18–20 g of the SHR and C57B1 line, respectively, in the amount of 10 (6) RE cells. Leukemia P-388 was intraperitoneally inoculated into male DBA mice in the amount of 10 ⁶ cells. Starting from the 3rd day of RE vaccination (by the time of the formation of the tumor and its stromal elements) and from the 2nd day after the P-388 vaccination, 0.1 ml of physiological saline was administered intraperitoneally daily to the mice of the control groups, and the animals of the experimental groups were injected with doses of 20, 100 and 250 mg / kg.

Как следует из представленных результатов (табл. 6 и 7), заявляемые соединения обладают ярковыраженной способностью к торможению роста перевиваемых опухолей и по своей активности значительно превосходит прототип и акридоновый компонент. Результаты, приведенные в табл. 2 - 7, убедительно подтверждают достижение поставленной фармакологической цели - усиление фармакологической активности и расширение спектра показаний нового препарата. As follows from the presented results (tables. 6 and 7), the claimed compounds have a pronounced ability to inhibit the growth of transplanted tumors and in their activity significantly exceeds the prototype and acridone component. The results are shown in table. 2-7, convincingly confirm the achievement of the pharmacological goal - strengthening the pharmacological activity and expanding the spectrum of indications of the new drug.

Из вышеизложенного следует, что получены новые химические соединения - соли монозамещенных эфиров моносахаридов и производных акридонуксусной кислоты, являющиеся эффективными терапевтическими препаратами, при этом с широким спектром биологической активности, в том числе активностью неизвестной для соединений прототипа - антимикотической. It follows from the foregoing that new chemical compounds are obtained - salts of monosubstituted esters of monosaccharides and derivatives of acridonoacetic acid, which are effective therapeutic drugs, with a wide range of biological activity, including antimycotic activity unknown for the compounds of the prototype.

Приведенные способы синтеза данных соединений легко осуществимы в промышленных масштабах, не требуют дефицитного сырья и нестандартного оборудования. Учитывая все это, начата разработка на их основе лекарственных форм для парентерального, перорального и наружного использования. The above methods for the synthesis of these compounds are easily feasible on an industrial scale, do not require scarce raw materials and non-standard equipment. Given all this, the development of dosage forms for parenteral, oral and external use has begun.

Таким образом, можно утверждать, что предложенное решение ново, неочевидно и промышленно применимо, т.е. удовлетворяет требованиям, предъявляемым к изобретениям. Thus, it can be argued that the proposed solution is new, non-obvious and industrially applicable, i.e. satisfies the requirements for inventions.

Литература
1. Chemotherapy and Immunity. Ed. G. Pulverer, J. Jeljaszewicz, Gustav Fisher Verlag, 1985, 245 с.Literature
1. Chemotherapy and Immunity. Ed. G. Pulverer, J. Jeljaszewicz, Gustav Fisher Verlag, 1985, 245 p.

2. Регистр лекарственных средств России (РЛС). Под ред. Крылова Ю.Ф. -М. : Инфармхим, 1993, 1006 с. 2. The Register of Medicinal Products of Russia (RLS). Ed. Krylova Yu.F. -M. : Infarmhim, 1993, 1006 p.

3. Бердникова Т. Ф., Ломакина Н.Н. Новые антибиотики группы полициклических пептидов. Антибиотики и медицинская биотехнология, 1986, N 11, с. 814 - 820. 3. Berdnikova T. F., Lomakina N. N. New antibiotics of the group of polycyclic peptides. Antibiotics and Medical Biotechnology, 1986, N 11, p. 814-820.

4. Коган Э.З., Синицин Н.И. и др. Линкомицин и его лекарственные формы. - Антибиотики и медицинская биотехнология, 1985, N 10, с. 783 - 788. 4. Kogan EZ, Sinitsin N.I. and others. Lincomycin and its dosage forms. - Antibiotics and medical biotechnology, 1985, N 10, p. 783 - 788.

5. Яковлев В. П. Антибактериальная терапия в неинфекционной клинике: новые беталактамы, монобактамы и хинолоны. Фармакология: химиотерапевтические средства, т. 20, ВИНИТИ, 1992, 203 с. 5. Yakovlev V. P. Antibacterial therapy in a non-infectious clinic: new betalactams, monobactams and quinolones. Pharmacology: chemotherapeutic agents, t. 20, VINITI, 1992, 203 p.

6. Schneiden H. Levamisole - a general pharmacological perspective. Int. J. Immunopharmacological, 1981, v. 3, p. 9 - 13. 6. Schneiden H. Levamisole - a general pharmacological perspective. Int. J. Immunopharmacological, 1981, v. 3, p. 9 - 13.

7. Gordon G., Minks M.A. The interferone renaissance: molecular aspects of induction and action. Microbiol. Rev., 1981, v. 45, p. 244. 7. Gordon G., Minks M.A. The interferone renaissance: molecular aspects of induction and action. Microbiol. Rev., 1981, v. 45, p. 244.

8. De Clercq E., Merigan T.S.J. infect. Dis. 1971, v. 123., p. 190 -199. 8. De Clercq E., Merigan T.S.J. infect. Dis. 1971, v. 123., p. 190 -199.

9. F. Smejkal, D. Zelena, J.Krepelka, I Vankurova Derivatives of benzo (c)-fluorene; Acta virol., 1984, v. 29, N 11 - 18, p. 11. 9. F. Smejkal, D. Zelena, J. Krepelka, I Vankurova Derivatives of benzo (c) -fluorene; Acta virol., 1984, v. 29, N 11 - 18, p. eleven.

10. Diederich J., Lodemann E. Arch. ges. Virusforsch. 1973. Bd 59., s. 172 - 173.)
11. E.P. N 653434, МКИ C 07 H 15/12, опубл. 17.04.95.10. Diederich J., Lodemann E. Arch. ges. Virusforsch. 1973. Bd 59., s. 172 - 173.)
11. EP N 653434, MKI C 07 H 15/12, publ. 04/17/95.

12. Малайцев В.В. и др. Бюл. экспер. биол. 1985, N 8, с. 221 - 223. 12. Malaytsev V.V. et al. Bull. an expert. biol. 1985, N 8, p. 221 - 223.

13. Патент США N 3681360, опубл. 09.04.71. 13. US patent N 3681360, publ. 04/09/71.

14. Taylor J.L., Grossberg S.E. Tex. Rep. Biol. Med. 1981, 82 v. 41 p. 158 - 163. 14. Taylor J.L., Grossberg S.E. Tex. Rep. Biol. Med. 1981, 82 v. 41 p. 158 - 163.

15. Szulc B., Piasecki E. Arch. Immun. Ther. Exp., 1988, 36, N 5, p. 537 - 545. 15. Szulc B., Piasecki E. Arch. Immun. Ther. Exp., 1988, 36, N 5, p. 537-545.

16. Патент США N 4017608, МКИ A 61 K 31/70, НКИ 424/180, 536/129, опубл. 12.04 1977 - прототип. 16. US patent N 4017608, MKI A 61 K 31/70, NKI 424/180, 536/129, publ. April 12, 1977 - a prototype.

17. Патент Великобритании 1497409, кл. A 61 K 31/33, опубл. 12.01.1978. 17. UK patent 1497409, CL A 61 K 31/33, publ. 01/12/1978.

18. Патент Японии 62-149694, кл. C 07 H 15/12, A 61 K 31/70. 18. Japan patent 62-149694, cl. C 07 H 15/12, A 61 K 31/70.

19. Заявка Германии 2455026, кл. A 61 K, опубл. 03.07.1975. 19. German application 2455026, cl. A 61 K, publ. 07/03/1975.

20. Заявка Германии 2612717, кл. С 07 Н 15/04, опубл. 14.10.1976. 20. German application 2612717, cl. C 07 H 15/04, publ. 10/14/1976.

21. Патент США 4735934, кл. A 61 K 31/70, опубл. 05.04.1988. 21. US patent 4735934, CL. A 61 K 31/70, publ. 04/05/1988.

22. Nishikava Y. , Yoshimoto K., Chem. Pharm. Bul., 1987, -35, N 7, p. 2894 - 2899. 22. Nishikava Y., Yoshimoto K., Chem. Pharm. Bul., 1987, -35, N 7, p. 2894 - 2899.

23. Патент Польши 139805, кл. C 07 D 219/16, опубл. 31.07.1987. 23. Patent of Poland 139805, cl. C 07 D 219/16, publ. 07/31/1987.

24. Заявка России N 93017260/04 от 1.04.93. 24. Application of Russia N 93017260/04 from 1.04.93.

Claims (2)

1. Средство противоинфекционного, противовоспалительного и противоопухолевого действия, представляющее собой соль акридонуксусной кислоты и монозамещенного эфира моносахарида общей формулы

где А

или

Х и Z = -OH, -H, -CH₂OH или группа

W, W' = -H, алкил-, бензил-, (Z и W, X и W), (Z и W, OW' и W) или Z и W вместе образуют группу

R₁, R₂ = -H, галоген, алкил-, карбокси-, оксиалкил- или оксиарилгруппы;
n = 1 - 4;
R₃, R₄ = -H, алкил-, или R₃ и R₄ вместе с атомом азота образуют морфолиновый, пиперидиновый или пиридиновый гетероцикл.1. A means of anti-infective, anti-inflammatory and antitumor action, which is a salt of acridonoacetic acid and a monosubstituted ester of a monosaccharide of the general formula

where a

or

X and Z = —OH, —H, —CH ₂ OH or a group

W, W ′ = —H, alkyl-, benzyl-, (Z and W, X and W), (Z and W, OW ′ and W) or Z and W together form a group

R ₁ , R ₂ = —H, halogen, alkyl, carboxy, hydroxyalkyl or hydroxyaryl groups;
n is 1 to 4;
R ₃ , R ₄ = —H, alkyl-, or R ₃ and R ₄ together with the nitrogen atom form a morpholine, piperidine or pyridine heterocycle. 2. Средство по п.1, представляющее собой соль N-акридонуксусной кислоты и 3-0-(N,N-диметиламино-н-пропил)-1,2:5,6-ди-О-изопропилиден-α,D-глюкофуранозы общей формулы

3. Средство по п.1, представляющее собой соль 3-хлор-10-метиленкарбоксилат-9-акридона и 1,2: 3,4-0-диизопропилиден-6-О-(N, N-диметиламино-этил)-α,D-галактопиранозы общей формулы

2. The tool according to claim 1, which is a salt of N-acridonoacetic acid and 3-0- (N, N-dimethylamino-n-propyl) -1,2: 5,6-di-O-isopropylidene-α, D- glucofuranoses of the general formula

3. The tool according to claim 1, which is a salt of 3-chloro-10-methylenecarboxylate-9-acridone and 1,2: 3,4-0-diisopropylidene-6-O- (N, N-dimethylamino-ethyl) -α D-galactopyranoses of the general formula

Images