RU2114828C1 - Enantiomers of aromatic nitrogen-containing derivatives and their salts with inorganic or organic acids and a method of their synthesis - Google Patents

Enantiomers of aromatic nitrogen-containing derivatives and their salts with inorganic or organic acids and a method of their synthesis Download PDF

Info

Publication number
RU2114828C1
RU2114828C1 RU93045020A RU93045020A RU2114828C1 RU 2114828 C1 RU2114828 C1 RU 2114828C1 RU 93045020 A RU93045020 A RU 93045020A RU 93045020 A RU93045020 A RU 93045020A RU 2114828 C1 RU2114828 C1 RU 2114828C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
group
hydrogen
salts
acid
Prior art date
Application number
RU93045020A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU93045020A (en
Inventor
Эмон-Альт Ксавье
Гуляуик Пьер
Проиетто Винченцо
Ван Брук Дидье
Original Assignee
Санофи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи filed Critical Санофи
Publication of RU93045020A publication Critical patent/RU93045020A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2114828C1 publication Critical patent/RU2114828C1/en

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

FIELD: organic chemistry. SUBSTANCE: product: compounds of the formula (I*)
Figure 00000002
where * means that the labeled carbon atom has the definite absolute (+)- or (-)-configuration; Ar - phenyl; X and X' - hydrogen; Y - the group CH; m = 2 or 3; Ar' - phenyl substituted with one or two halogen atoms; Q - hydrogen; R - hydrogen T-C(O); Z - phenyl or naphthyl substituted with one or two halogen atoms, or their salts. Reagent 1: compound of the formula (II)
Figure 00000003
where R° means hydrogen atom or tert.-butylcarbonyl N-protective group which is subjected to acid hydrolysis. Formed compound is esterified and formed ester is subjected to interaction with functional derivative to obtain ester. The latter is subjected to reduction and formed alcohol is treated with methanesulfonyl chloride followed by interaction of formed compound with amine of the formula (III)

Description

Предметом изобретения являются энантиомеры ароматических азотсодержащих производных и их солей, а также способ их получения. The subject of the invention is the enantiomers of aromatic nitrogen-containing derivatives and their salts, as well as a method for their preparation.

Новые соединения могут найти применение в составах для терапевтического использования, особенно при патологических явлениях, которые связаны с системой нейрокининов: боли, аллергия и воспаление, сердечная недостаточность, желудочно-кишечные расстройства, расстройства органов дыхания. New compounds can be used in compositions for therapeutic use, especially for pathological phenomena that are associated with the neurokinin system: pain, allergies and inflammation, heart failure, gastrointestinal disorders, respiratory disorders.

Были описаны эндогенные лиганды с рецепторами нейрокининов, такие как вещество P (SP), нейрокинин A (NKA) (S. J. Bailey et al., Substance P, P. S. Кrabanck ed. Boole Press Dublin, 1983, 16 - 17) и нейрокинин (Б) NKB (S.P. Watson, Life Sciences, 1983, 25, 797 - 808). Endogenous ligands with neurokinin receptors have been described, such as substance P (SP), neurokinin A (NKA) (SJ Bailey et al., Substance P, PS Krabanck ed. Boole Press Dublin, 1983, 16-17) and neurokinin (B) NKB (SP Watson, Life Sciences, 1983, 25, 797 - 808).

Рецепторы нейрокининов в настоящее время классифицированы по трем типам: NK1, NK2 и NK3. Большинство изученных до настоящего времени препаратов обладают несколькими типами рецепторов, например подвздошная шишка морской свинки (NK1, NK2 и NK3), однако некоторые из них имеют только один тип, такие как сонная артерия собаки (NK1), легочная артерия кролика, лишенного эндотелия (NK2), и воротная вена крысы (NK3).Neurokinin receptors are currently classified into three types: NK 1 , NK 2 and NK 3 . Most of the drugs studied so far have several types of receptors, such as guinea pig ileum (NK 1 , NK 2 and NK 3 ), however, some of them have only one type, such as the dog’s carotid artery (NK 1 ), rabbit’s pulmonary artery, devoid of endothelium (NK 2 ), and rat portal vein (NK 3 ).

Более точные характеристики различных рецепторов стали известны благодаря синтезу селективных агонистов. More precise characteristics of various receptors have become known due to the synthesis of selective agonists.

Так, [Sar9, Met - (O2)11SP, [Nle10]NKA4-10 и [Me Phe7] - NKB обладают, по-видимому, селективностью в отношении рецепторов NK1, NK2 и NK3 (D. Regoli, 1988, 1980, указанные выше).Thus, [Sar 9 , Met - (O 2 ) 11 SP, [Nle 10 ] NKA 4-10 and [Me Phe 7 ] - NKB apparently have selectivity for the NK 1 , NK 2, and NK 3 receptors ( D. Regoli, 1988, 1980, above).

Сейчас найдено, что некоторые ароматические аминосодержащие соединения обладают интересными фармакологическими свойствами, например являются антагонистами рецепторов нейрокининов, и особенно полезны при лечении любой патологии, обусловленной веществом P и нейрокинином. It has now been found that some aromatic amine-containing compounds have interesting pharmacological properties, for example, they are antagonists of neurokinin receptors, and are especially useful in the treatment of any pathology caused by substance P and neurokinin.

Таким образом, настоящее изобретение относится к способу получения энантиомеров общей формулы:

Figure 00000005

в которой
* - означает, что атом углерода, помещенный таким образом, имеет определенную абсолютную конфигурацию (+) или (-);
m - является целым числом от 2 до 3;
Ar и Ar' представляет собой независимо друг от друга тиенильную группу; фенильную группу, незамещенную, моно- или дизамещенную атомом галогена, алкилом C1 - C3, трифторметилом, алкоксигруппой, в которой алкил является радикалом C1 - C3, гидроксилом, метилендиоксигруппой; имидазолильную группу, причем Ar' может также означать бензотиенильную группу, незамещенную или замещенную галогеном, нафтильную группу, незамещенную или замещенную галогеном, бифенильную группу, индолил, незамещенный или замещенный на азоте бензильной группой;
X представляет собой водород,
X' представляет собой водород, гидроксильную группу или соединен с X'', определенным ниже, с образованием связи углерод-углерод;
или же X и X' образуют вместе группу оксо- или диалкиламиноалкилоксиимино- формулы =N-O-/CH2/p-Am, где p равно 2 или 3, а Am является диалкиламиногруппой, причем каждый алкил может содержать от 1 до 4 атомов углерода;
Y - представляет собой атом азота или группу C(X''),
где
X'' является водородом или, вместе с X' образует связь углерод-углерод;
Q представляет собой водород, алкильную группу C1 - C4 или аминоалкильную группу формулы -/CH2/q - Am',
где q равно 2 или 3, а Am' является пиперидино-, 4-бензилпиперидино- или диалкиламиногруппой, причем каждый алкил может содержать от 1 до 4 атомов углерода;
R представляет собой водород, метильную группу или группу /CH2/n - L, где n является целым числом от 2 до 6, а L является водородом или аминогруппой;
T представляет собой группу, выбранную среди
Figure 00000006

где
W является атомом кислорода или серы;
Z представляет собой либо водород, либо M или OM, когда T представляет собой группу
Figure 00000007
, либо M, когда T представляет собой группу
Figure 00000008

M представляет собой водород или алкил, прямой или разветвленный C1 - C6; фенилалкил, в котором алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода, незамещенный, моно- или полизамещенный в ароматическом цикле галогеном, гидроксилом, алкоксигруппой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода; пиридилалкил, в котором алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода; нафтилалкил, в котором алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода, пиридилтиоалкил, в котором алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода, стирил, фенил, замещенный /1-метил/-2-имидазолил-тиоалкилом, в котором алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода; 1-оксо-3-фенилиндан-2-ил; ароматическую или гетероароматическую группу, незамещенную, моно или полизамещенную;
и их солей с неорганическими или органическими кислотами.Thus, the present invention relates to a method for producing enantiomers of the general formula:
Figure 00000005

wherein
* - means that the carbon atom placed in this way has a certain absolute configuration (+) or (-);
m is an integer from 2 to 3;
Ar and Ar 'are independently a thienyl group; a phenyl group unsubstituted, mono- or disubstituted by a halogen atom, C 1 -C 3 alkyl, trifluoromethyl, alkoxy, in which alkyl is a C 1 -C 3 radical, hydroxyl, methylenedioxy; an imidazolyl group, wherein Ar ′ may also mean a benzothienyl group unsubstituted or substituted with halogen, a naphthyl group unsubstituted or substituted with halogen, a biphenyl group, indolyl unsubstituted or substituted on nitrogen with a benzyl group;
X represents hydrogen,
X ′ represents hydrogen, a hydroxyl group or is attached to X ″ as defined below to form a carbon-carbon bond;
or X and X 'together form a group of oxo- or dialkylaminoalkyloxyimino- formula = NO- / CH 2 / p -Am, where p is 2 or 3, and Am is a dialkylamino group, each alkyl may contain from 1 to 4 carbon atoms;
Y - represents a nitrogen atom or a group C (X ''),
Where
X ″ is hydrogen or, together with X ″ forms a carbon-carbon bond;
Q represents hydrogen, an alkyl group C 1 - C 4 or an aminoalkyl group of the formula - / CH 2 / q - Am ',
where q is 2 or 3, and Am 'is a piperidino, 4-benzylpiperidino or dialkylamino group, wherein each alkyl may contain from 1 to 4 carbon atoms;
R represents hydrogen, a methyl group or a group / CH 2 / n - L, where n is an integer from 2 to 6, and L is hydrogen or an amino group;
T represents a group selected among
Figure 00000006

Where
W is an oxygen or sulfur atom;
Z represents either hydrogen or M or OM when T represents a group
Figure 00000007
, or M when T represents a group
Figure 00000008

M represents hydrogen or alkyl, straight or branched C 1 - C 6 ; phenylalkyl, in which the alkyl group contains from 1 to 3 carbon atoms, unsubstituted, mono- or polysubstituted in the aromatic cycle by halogen, hydroxyl, alkoxy group containing from 1 to 4 carbon atoms, alkyl containing from 1 to 4 carbon atoms; pyridylalkyl in which the alkyl group contains from 1 to 3 carbon atoms; naphthylalkyl in which the alkyl group contains from 1 to 3 carbon atoms, pyridylthioalkyl in which the alkyl group contains from 1 to 3 carbon atoms, styryl, phenyl, substituted / 1-methyl / -2-imidazolyl-thioalkyl in which the alkyl group contains from 1 to 3 carbon atoms; 1-oxo-3-phenylindan-2-yl; an aromatic or heteroaromatic group, unsubstituted, mono or polysubstituted;
and their salts with inorganic or organic acids.

Соли соединений формулы (I) согласно настоящему изобретению включают как соли с неорганическими или органическими кислотами, которые позволяют проводить разделение или кристаллизацию соединений формулы (I), такими как пикриновая кислота, или щавелевая кислота, или оптически активная кислота, например миндальная или камфосульфоновая кислота, так и соли, которые являются фармацевтически допустимыми, такие как хлоргидрат, бромгидрат, сульфат, гидросульфат, дигидрофосфат, метансульфонат, метилсульфат, малеат, фумарат, 2-нафталинсульфонат, гликолят, глюконат, цитрат, изатионат. Salts of the compounds of formula (I) according to the present invention include salts with inorganic or organic acids that allow the separation or crystallization of compounds of formula (I), such as picric acid or oxalic acid, or an optically active acid, for example mandelic or camphosulfonic acid, and salts that are pharmaceutically acceptable, such as hydrochloride, bromohydrate, sulfate, hydrogen sulfate, dihydrogen phosphate, methanesulfonate, methyl sulfate, maleate, fumarate, 2-naphthalene sulfonate, g ikolyat, gluconate, citrate, izationat.

Этот способ заключается в том, что обрабатывают соединение формулы

Figure 00000009

в таком растворителе, как, например, диоксан, в кислой среде, например, в присутствии хлороводородной кислоты, чтобы получить аминокислоту формулы
Figure 00000010

которую этерифицируют в алканоле AlkOH, где Alk является алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, в кислой среде, затем обрабатывают соответствующий сложный эфир формулы
Figure 00000011

в которой
Alk, O, Ar', R0 и m таковы, как определено выше,
либо при помощи функционального производного кислоты формулы
HO - CO - Z, (III)
либо при помощи изо(тио)цианата формулы
W = C = N - Z, (III')
причем Z и W определены выше, чтобы получить сложный эфир формулы
Figure 00000012

который затем восстанавливают в соответствующий спирт формулы
Figure 00000013

который подвергают взаимодействию с метансульфонилхлоридом с получением мезилата формулы (VI*)
Figure 00000014

который подвергают взаимодействию с вторичным амином формулы (VII)
Figure 00000015

где
Ar, Y, X и X' имеют указанное выше значение, при необходимости удаляют O- и N-защитные группы и получают соединение формулы (I)*, которое при желании переводят в соль.This method consists in treating a compound of the formula
Figure 00000009

in a solvent such as, for example, dioxane, in an acidic medium, for example, in the presence of hydrochloric acid, to obtain an amino acid of the formula
Figure 00000010

which is esterified in alkanol AlkOH, where Alk is alkyl containing from 1 to 4 carbon atoms in an acidic medium, then the corresponding ester of the formula is treated
Figure 00000011

wherein
Alk, O, Ar ', R 0 and m are as defined above,
or using a functional acid derivative of the formula
HO - CO - Z, (III)
either using iso (thio) cyanate of the formula
W = C = N - Z, (III ')
moreover, Z and W are defined above to obtain an ester of the formula
Figure 00000012

which is then reduced to the corresponding alcohol of the formula
Figure 00000013

which is reacted with methanesulfonyl chloride to give a mesylate of formula (VI *)
Figure 00000014

which is reacted with a secondary amine of formula (VII)
Figure 00000015

Where
Ar, Y, X and X 'have the above meaning, if necessary, the O- and N-protecting groups are removed and a compound of formula (I) * is obtained, which, if desired, is converted into a salt.

В качестве функционального производного кислоты (III) используют саму кислоту, активированную подходящим образом, например, при действии циклогексилкарбодиимида или гексафторфосфата бензотриазолил-N-окситрис-диметиламинофосфония (ВОФ), или же одно из функциональных производных, которые реагируют с аминами, например ангидрид, смешанный ангидрид, хлорангидрид или активированный сложный эфир. Когда Z является группой OМ, то соответствующая кислота является угольной кислотой, и в качестве функционального производного используют монохлорангидрид, а именно хлорформиат Cl-CO-OM. As the functional derivative of the acid (III), the acid itself is suitably activated, for example, by the action of cyclohexylcarbodiimide or benzotriazolyl-N-hydroxytris-dimethylaminophosphonium hexafluoride (VOF), or one of the functional derivatives that react with amines, for example, anhydride, mixed anhydride, acid chloride or activated ester. When Z is an OM group, the corresponding acid is carbonic acid, and the monochloride, namely Cl-CO-OM chloroformate, is used as the functional derivative.

Соединения с формулой (XVII*) известны или могут быть легко получены в соответствии с методом, описанным G. Helmchen et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1979, 1, 18, 65, согласно следующей схеме 3

Figure 00000016
.Compounds of formula (XVII * ) are known or can be readily prepared according to the method described by G. Helmchen et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1979, 1, 18, 65, according to the following scheme 3
Figure 00000016
.

Полученные таким образом продукты формулы (I*) выделяются в виде свободного основания или соли в соответствии с упомянутыми методами.Thus obtained products of the formula (I * ) are isolated in the form of a free base or salt in accordance with the above methods.

Когда соединение с формулой (I*) получается в виде свободного основания, то образование соли осуществляется при действии выбранной кислоты в органическом растворителе. При обработке свободного основания, растворенного, например, в таком спирте, как изопропанол, при помощи раствора выбранной кислоты в том же растворителе, получают соответствующую соль, которая выделяется в соответствии с упомянутыми методами.When the compound with the formula (I * ) is obtained in the form of a free base, the salt is formed by the action of the selected acid in an organic solvent. When treating a free base, dissolved, for example, in an alcohol such as isopropanol, with a solution of the selected acid in the same solvent, the corresponding salt is obtained which is liberated in accordance with the above methods.

Таким образом, получают, например, хлоргидрат, бромгидрат, сульфат, гидросульфат, дигидрофосфат, метансульфонат, метилсульфат, оксалат, малеат, фумарат, 2-нафталинсульфонат. Thus, for example, hydrochloride, bromohydrate, sulfate, hydrogen sulfate, dihydrogen phosphate, methanesulfonate, methyl sulfate, oxalate, maleate, fumarate, 2-naphthalene sulfonate are obtained.

По окончании реакции соединения формулы (I*) могут быть выделены в виде одной из их солей, например хлоргидрата или оксалата, в этом случае, если это необходимо, свободное основание может быть получено при нейтрализации указанной соли неорганическим или органическим основанием.At the end of the reaction, the compounds of formula (I * ) can be isolated in the form of one of their salts, for example hydrochloride or oxalate, in which case, if necessary, the free base can be obtained by neutralizing the salt with an inorganic or organic base.

Соединения согласно изобретению подвергались биохимическим и фармакологическим исследованиям. Compounds according to the invention were subjected to biochemical and pharmacological studies.

Соединения формулы (I*) и их соли проявили свойства, противодействующие связыванию вещества P, в опытах, проведенных на мембранах из коры головного мозга крысы и лимфобластических клеток 1 М9, согласно M.A. Cascieri et al., J. Biol. Chem., 1983, 258, 5158-5164 и D.D. Paya et al., J. Immunol., 1984, 133, 3260-3265.The compounds of formula (I * ) and their salts exhibited anti-substance P binding properties in experiments performed on membranes from rat cerebral cortex and 1 M9 lymphoblastic cells, according to MA Cascieri et al., J. Biol. Chem., 1983, 258, 5158-5164 and DD Paya et al., J. Immunol., 1984, 133, 3260-3265.

Те же самые соединения и их соли проявили свойства, противодействующие связыванию NKA, в опытах, проведенных на мембранах из двенадцатиперстной кишки крысы, согласно L. Bergstom et al., Mol. Pharmacol., 1987, 32, 764-771. The same compounds and their salts showed anti-NKA binding properties in experiments performed on rat duodenal membranes according to L. Bergstom et al., Mol. Pharmacol., 1987, 32, 764-771.

Те же самые соединения и их соли проявили свойства, противодействующие специфическим агонистам рецепторов NK1, NK2, NK3, в опытах, проведенных на различных выделенных органах, согласно D. Regoli et al., Trends Pharmacol. Sci., 1988, 9, 290-295.The same compounds and their salts showed properties that counteract specific NK 1 , NK 2 , NK 3 receptor agonists in experiments performed on various isolated organs according to D. Regoli et al., Trends Pharmacol. Sci., 1988, 9, 290-295.

Те же самые соединения и их соли проявили свойства глобальных антагонистов NK1, NK2, NK3 в опытах, проведенных на различных выделенных органах, согласно D. Regoli et al., Trends Pharmacol. Sci., 1988, 9, 290-295 и Pharmacology, 1989, 38, 1-15.The same compounds and their salts showed the properties of global antagonists of NK 1 , NK 2 , NK 3 in experiments conducted on various isolated organs, according to D. Regoli et al., Trends Pharmacol. Sci., 1988, 9, 290-295; and Pharmacology, 1989, 38, 1-15.

Те же самые соединения и их соли проявили свойства, противодействующие сверхподвижности, вызванной у крысы веществом P, в фармакологических опытах, проведенных Elliot et al., Brain Res., 1986, 381, 68-76. The same compounds and their salts showed properties that counteract the supermobility caused by substance P in rats in pharmacological experiments conducted by Elliot et al., Brain Res., 1986, 381, 68-76.

Свойства, противодействующие слюнотечению, вызванному у крысы веществом P или специфическим агонистом NK1 (/Sar9Met (02) 11/SP), были выявлены в фармакологических опытах, проведенных согласно Takeda Y. and Krause J.E. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, 86, 392-3963.Properties that counteract the salivation caused in rats by substance P or a specific agonist NK 1 (/ Sar 9 Met (02) 11 / SP) were identified in pharmacological experiments conducted according to Takeda Y. and Krause JE Proc. Natl. Acad Sci. USA, 1989, 86, 392-3963.

Обезболивающие свойства были выявлены в фармакологических опытах, проведенных над крысой, больной артритом, согласно U. Kayser et al.; Proceedings of the V-th World Congress on Pain, Dummer R. et al., ed. Elsevier Biomedical Division, 1988, 72-79. Analgesic properties have been identified in pharmacological tests performed on a rat with arthritis, according to U. Kayser et al .; Proceedings of the V-th World Congress on Pain, Dummer R. et al., Ed. Elsevier Biomedical Division, 1988, 72-79.

Соединения по настоящему изобретению являются малотоксичными, как раз такая их токсичность совместима с их применением в качестве лекарства. Для такого использования вводят млекопитающим эффективное количество соединения формулы (I*) или одной из его солей, фармацевтически допустимых.The compounds of the present invention are low toxic, just such their toxicity is compatible with their use as a medicine. For such use, an effective amount of a compound of formula (I * ) or one of its pharmaceutically acceptable salts is administered to mammals.

Соединения по настоящему изобретению обычно вводятся в единичных дозах. Указанные единицы дозировки преимущественно сформулированы в фармацевтических составах, в которых активный компонент смешан с фармацевтическими индифферентными веществами. The compounds of the present invention are usually administered in unit doses. These dosage units are preferably formulated in pharmaceutical formulations in which the active ingredient is mixed with pharmaceutical indifferent substances.

Соединения формулы (I*) и их соли, фармацевтически допустимые, могут быть использованы с дневными дозами от 0,01 до 100 мг на кг веса тела млекопитающего, подлежащего лечению, преимущественно с дневными дозами от 0,1 до 50 мг/кг. Для человека доза может варьироваться преимущественно от 0,56 до 4000 мг в день, предпочтительнее от 2,5 до 1000 мг, в соответствии с возрастом субъекта, подлежащего лечению, или с типом лечения: профилактическое или для выздоровления.The compounds of formula (I * ) and their salts, pharmaceutically acceptable, can be used with daily doses from 0.01 to 100 mg per kg of body weight of the mammal to be treated, mainly with daily doses from 0.1 to 50 mg / kg. For humans, the dose may vary predominantly from 0.56 to 4000 mg per day, preferably from 2.5 to 1000 mg, in accordance with the age of the subject to be treated, or with the type of treatment: prophylactic or for recovery.

Фармацевтические составы могут выпускаться для орального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, а также для нанесения через кожу, местного или ректального применения. Pharmaceutical formulations can be produced for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, as well as for application through the skin, local or rectal administration.

Соответственно, препаративными формами этих составов могут быть таблетки, капсулы, порошки, гранулы и растворы или суспензии для орального введения, формы подъязычного введения и через рот, формы для введения подкожного, внутримышечного, внутривенного, внутриносового или внутриглазного и формы ректального введения. Accordingly, the formulations of these formulations may be tablets, capsules, powders, granules and solutions or suspensions for oral administration, sublingual and oral forms, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular and rectal administration forms.

Когда готовят твердые составы в форме таблеток, то смешивают основной активный компонент с фармацевтическим носителем, таким как желатина, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, гуммиарабик или их аналоги. Можно покрыть таблетки сахарозой или другими подходящими веществами или еще можно их обработать таким образом, чтобы они имели длительную или замедленную активность и чтобы они высвобождали непрерывно предопределенное количество активного компонента. When solid formulations in the form of tablets are prepared, the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or their analogs. The tablets may be coated with sucrose or other suitable substances, or else they may be treated so that they have a prolonged or delayed activity and that they release a continuously predetermined amount of the active component.

Препарат в капсулах получают при смешении активного компонента с разбавителем, приливая полученную смесь в мягкие или твердые капсулы. The capsule preparation is prepared by mixing the active ingredient with a diluent, pouring the resulting mixture into soft or hard capsules.

Препарат в форме сиропа или эликсира может содержать активный компонент вместе с подслащивающим компонентом, преимущественно бескалорийным, с метилпарабеном и с пропилпарабеном в качестве антисептика, а также с агентом, придающим вкус и с подходящим красителем. The preparation in the form of a syrup or elixir may contain the active component together with a sweetening component, mainly non-caloric, with methyl paraben and propyl paraben as an antiseptic, as well as with a flavoring agent and a suitable coloring agent.

Порошки или гранулы, диспергируемые в воде, могут содержать активный компонент в смеси с диспергирующими агентами, или со смачивающими агентами, или с агентами для перевода в суспензию, например поливинилпирролидон, а также с подслащивающими компонентами или с корректорами вкуса. Water dispersible powders or granules may contain the active component in a mixture with dispersing agents, or with wetting agents, or with agents for suspension, for example polyvinylpyrrolidone, as well as with sweetening ingredients or with flavor correctors.

Для ректального введения используют свечи, которые готовят со связующими веществами, плавящимися при ректальной температуре, например масло, какао или полиэтиленгликоли. For rectal administration, suppositories are used which are prepared with binders melting at the rectal temperature, for example, butter, cocoa or polyethylene glycols.

Для введения парентерального, внутриносового или внутриглазного применяют водные суспензии, солевые изотонические растворы или стерильные растворы, способные к впрыскиванию, которые содержат диспергирующие агенты и/или смачивающие агенты, фармакологически допустимые, например пропиленгликоль или бутиленгликоль. For parenteral, intranasal or intraocular administration, aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile injectable solutions are used which contain dispersing agents and / or wetting agents that are pharmacologically acceptable, for example propylene glycol or butylene glycol.

Активный компонент может быть также использован в виде микрокапсул в случае необходимости с одним или несколькими носителями или добавками. The active component can also be used in the form of microcapsules, if necessary, with one or more carriers or additives.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не являясь в то же время ограничивающими. The following examples illustrate the invention, while not being limiting.

Пример 1. Хоргидрат N-/4-(4-бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4- дихлорфенил)-бутил/-2,4-дихлорбензамида /+/SR 47050 А. Example 1. N- / 4- (4-benzyl-1-piperidinyl) -2- (3,4-dichlorophenyl) butyl / -2,4-dichlorobenzamide hydrochloride / + / SR 47050 A.

Figure 00000017

Вращательные способности соединений, приведенных ниже, были измерены при 25oC.
Figure 00000017

The rotational capabilities of the compounds below were measured at 25 o C.

А) N-/1-фенилэтил/- β -/трет-бутоксикарбониламинометил/-3,4- дихлорбензолпропанамид. A) N- (1-phenylethyl) - β - (tert-butoxycarbonylaminomethyl) -3,4-dichlorobenzenepropanamide.

Стадия 1
В трехгорлую колбу с объемом 2 л, продуваемую азотом, вносят 39,6 мл диизопропиламина, растворенных в 200 мл безводного ТГФ. Охлаждают до -60oC и прибавляют при этой температуре в следующем порядке:
176 мл 1,6 М расвтора бутиллития в гексане,
50 г 3,4-дихлорбензолацетонитрила в 300 мл ТГФ, затем
39,4 мл трет-бутилбромацетата в 100 мл ТГФ.Stage 1
39.6 ml of diisopropylamine dissolved in 200 ml of anhydrous THF are added to a three-necked flask with a volume of 2 L, purged with nitrogen. Cooled to -60 o C and added at this temperature in the following order:
176 ml of 1.6 M butyl lithium in hexane,
50 g of 3,4-dichlorobenzeneacetonitrile in 300 ml of THF, then
39.4 ml of tert-butyl bromoacetate in 100 ml of THF.

Температуру доводят до 0oC за 2 ч 30 мин. Реакционную смесь приливают к 3 л насыщенного водного раствора хлорида аммония. Экстрагируют 2 раза эфиром, сушат над сульфатом магния, выпаривают растворители. Полученную маслянистую жидкость хроматографируют на 1 кг диоксида кремния H. Элюирование осуществляют смесью циклогексан/этилацетат : 95/5. Таким образом получают 44,3 г β -циано-3,4-дихлор-третбутилбензолпропаноата. Т.пл. = 67oC.The temperature was adjusted to 0 ° C. in 2 hours and 30 minutes. The reaction mixture was poured into 3 L of a saturated aqueous solution of ammonium chloride. It is extracted 2 times with ether, dried over magnesium sulfate, and the solvents are evaporated. The resulting oily liquid is chromatographed on 1 kg of silica H. The elution is carried out with a mixture of cyclohexane / ethyl acetate: 95/5. Thus, 44.3 g of β-cyano-3,4-dichloro-tert-butylbenzene propanoate are obtained. Mp = 67 o C.

Стадия 2
Смесь, содержащая 40 г полученного перед этим продукта (на стадии 1), 700 мл абсолютного этанола, 200 мл концентрированного гидрата окиси аммония (20%) и 3 шпателя с никелем Ренея, перемешивают в атмосфере водорода в течение 5 ч. После фильтрования от катализатора и выпаривания растворителей получают 38,8 г β - аминометил-3,4-дихлор-третбутилбензопропаноата в виде маслянистой жидкости,
Стадия 3
Раствор, содержащий 23,5 г полученного перед этим продукта (на стадии 2) в 150 мл дихлорметана, охлаждают до -10oC. Прибавляют 250 мл трифторуксусной кислоты, температуру доводят до 20oC за 1 ч 30 мин.Stage 2
A mixture containing 40 g of the product obtained before (in step 1), 700 ml of absolute ethanol, 200 ml of concentrated ammonium oxide hydrate (20%) and 3 spatulas with Raney nickel is stirred in a hydrogen atmosphere for 5 hours. After filtration from the catalyst and evaporating the solvents, 38.8 g of β-aminomethyl-3,4-dichloro-tert-butylbenzopropanoate are obtained in the form of an oily liquid,
Stage 3
A solution containing 23.5 g of the product previously obtained (in step 2) in 150 ml of dichloromethane is cooled to -10 ° C. 250 ml of trifluoroacetic acid are added, the temperature is brought to 20 ° C in 1 hour and 30 minutes.

После удаления растворителей получают 27 г трифторацетата β - аминометил-3,4-дихлор-бензолпропановой кислоты в виде масляной жидкости. After removal of the solvents, 27 g of β-aminomethyl-3,4-dichloro-benzenepropanoic acid trifluoroacetate are obtained in the form of an oily liquid.

Стадия 4
К 27 к полученного перед этим продукта (на стадии 3), растворенного в 150 мл воды, добавляют 150 мл диоксана, затем 30 мл триэтиламина, потом раствор, содержащий 23 г дитретбутилдикарбоната в 50 мл диоксана. Нагревают при 100oC в течение 1 ч. Диоксан удаляют под вакуумом и полученный раствор промывают изопропиловым эфиром. Водную фазу приливают к 1,5 л фосфатного буферного раствора (pH 2). После экстрагирования эфиром и сушки над сульфатом магния выпаривают растворители. Полученное жидкое масло кристаллизуется в изопропиловом эфире, что дает 20,3 г β -/трет-бутоксикарбониламинометил/-3,4-дихлорбензолпропановой кислоты.Stage 4
To 27 to the product obtained earlier (in step 3), dissolved in 150 ml of water, 150 ml of dioxane are added, then 30 ml of triethylamine, then a solution containing 23 g of ditretbutyl dicarbonate in 50 ml of dioxane. Heated at 100 ° C. for 1 hour. Dioxane was removed in vacuo and the resulting solution was washed with isopropyl ether. The aqueous phase is poured into 1.5 L of phosphate buffered saline (pH 2). After extraction with ether and drying over magnesium sulfate, the solvents were evaporated. The resulting liquid oil crystallizes in isopropyl ether, which affords 20.3 g of β - / tert-butoxycarbonylaminomethyl / -3,4-dichlorobenzenepropanoic acid.

Стадия 5
К 10 г полученного перед этим продукта (на стадии 4), растворенного в 150 мл дихлорметана, прибавляют в следующем порядке:
8 мл триэтиламина,
3,5 г S/-/- α -метилбензиламина,
14 г БОФ /гексафторфосфата бензотриазолил-N-окситрисдиметиламинофосфония/.Stage 5
To 10 g of the product obtained before (in step 4), dissolved in 150 ml of dichloromethane, are added in the following order:
8 ml of triethylamine,
3.5 g S / - / - α-methylbenzylamine,
14 g of BOF (benzotriazolyl-N-hydroxytrisdimethylaminophosphonium hexafluorophosphate).

После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч промывают водой, затем фосфатным буферным раствором (pH 2), потом насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Сушат на сульфате магния, удаляют растворители под вакуумом, в результате чего получают 12 г /N-(1-фенилэтил)/- β -трет-бутоксикрабониламинометил/ -3,4-дихлорбензолпропанамида. After stirring at room temperature for 1 h, it is washed with water, then with phosphate buffered saline (pH 2), then with saturated aqueous sodium bicarbonate. It is dried over magnesium sulfate, the solvents are removed in vacuo, whereby 12 g of / N- (1-phenylethyl) / - β-tert-butoxycrabonylaminomethyl / -3,4-dichlorobenzenepropanamide are obtained.

B) Метиловый эфир β -/2,4-дихлорбензоиламинометил/-3,4-дихлорбензолпропановой /+/ кислоты. B) β - (2,4-Dichlorobenzoylaminomethyl) -3,4-dichlorobenzenepropanoic acid methyl ester.

Стадия 1
Разделение диастереоизомеров /N-(1-фенилэтил)/- β -/трет-бутоксикарбониламинометил/-3,4-дихлорбензолпропанамида.Stage 1
Separation of diastereoisomers / N- (1-phenylethyl) / - β - / tert-butoxycarbonylaminomethyl / -3,4-dichlorobenzenepropanamide.

Сырой продукт является смесью двух диастереоизомеров. Они могут быть разделены методом тонкослойной хроматографии. Их разделяют препаративным методом хроматографии на 400 г диоксида кремния H при элюировании смесью толуол/этилацетат : 80/20. Менее полярный изомер выходит первым и его собирают в количестве 5,8 г. Т.пл. = 146 - 147oC.The crude product is a mixture of two diastereoisomers. They can be separated by thin layer chromatography. They are separated by preparative chromatography on 400 g of silica H with elution with a mixture of toluene / ethyl acetate: 80/20. The less polar isomer comes first and is collected in an amount of 5.8 g. = 146 - 147 o C.

(α)D = -43,6o (c = 1 в хлороформе).(α) D = -43.6 ° (c = 1 in chloroform).

Стадия 2
Раствор, содержащий 5 г полученного перед этим продукта в 10 мл диоксана и 50 мл 6 н хлороводородной кислоты, нагревают при орошении флегмой в течение ночи. После охлаждения раствора его промывают эфиром, затем постепенно нейтрализуют водную фазу твердым бикарбонатом натрия до pH 7. В результате получают осадок, который фильтруют, промывают водой, изопропанолом, затем эфиром. После сушки получают 1,88 г β -аминометил-3,4-дихлорбензолпропановой кислоты. Т.пл. = 202 - 204oC.Stage 2
A solution containing 5 g of the product obtained previously in 10 ml of dioxane and 50 ml of 6 N hydrochloric acid is heated under reflux overnight. After cooling the solution, it is washed with ether, then the aqueous phase is gradually neutralized with solid sodium bicarbonate to pH 7. As a result, a precipitate is obtained, which is filtered, washed with water, isopropanol and then with ether. After drying, 1.88 g of β-aminomethyl-3,4-dichlorobenzenepropanoic acid are obtained. Mp = 202 - 204 o C.

Стадия 3
К суспензии, состоящей из 1,85 г полученного перед этим продукта (на стадии 2) в 20 мл метанола, которую охлаждают азотом до -20oC, прибавляют 1,10 мл тионилхлорида, затем дают температуре подняться до 230oC. Спустя 2 ч добавляют 200 мл эфира, фильтруют и промывают эфиром продукт, который затем перекристаллизовывают. После сушки получают 2,15 г β -аминометил-3,4-дихлорбензол-метилпропаноата /-/. Т.пл. = 184 - 186oC.Stage 3
To a suspension of 1.85 g of the product previously obtained (in step 2) in 20 ml of methanol, which is cooled with nitrogen to -20 o C, 1.10 ml of thionyl chloride are added, then the temperature rises to 230 o C. After 2 200 ml of ether are added, filtered and the product washed with ether, which is then recrystallized. After drying, 2.15 g of β-aminomethyl-3,4-dichlorobenzene-methylpropanoate / - / are obtained. Mp = 184 - 186 o C.

(α)D = -4,3o (c = 1 в метаноле).(α) D = -4.3 o (c = 1 in methanol).

Стадия 4
К охлажденному до 0oC раствору, содержащему 2,0 г полученного перед этим продукта (на стадии 3) и 1,5 г триэтиламина в 20 мл дихлорметана, прибавляют раствор, содержащий 1,54 г 2,4-дихлорбензоилхлорида в 5 мл дихлорметана. Спустя 5 мин раствор концентрируют досуха, добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Затем полученный остаток кристаллизуют в изопропиловом эфире. Получают в результате 2,72 г β -/2,4 дихлорбензоиламиноэтил/-бензолметилпропаноата /+/. Т.пл. = 105 - 107oC.Stage 4
To a solution cooled to 0 ° C. containing 2.0 g of the product obtained previously (in step 3) and 1.5 g of triethylamine in 20 ml of dichloromethane, a solution containing 1.54 g of 2,4-dichlorobenzoyl chloride in 5 ml of dichloromethane is added . After 5 minutes, the solution was concentrated to dryness, water was added and extracted with ethyl acetate. Then, the resulting residue is crystallized in isopropyl ether. The result of 2.72 g of β - / 2,4 dichlorobenzoylaminoethyl / -benzenemethylpropanoate / + /. Mp = 105 - 107 o C.

(α)D = +26,6o (c = 1 в хлороформе).(α) D = +26.6 ° (c = 1 in chloroform).

C) Метиловый эфир β -/2,4-бихлорбензоиламинометил/-3,4-дихлорбензолпропановой /-/ кислоты. C) β - (2,4-Bichlorobenzoylaminomethyl) -3,4-dichlorobenzenepropanoic acid methyl ester.

Стадия 1
Поступая, как это описано в примере -B на стадии 1, собирают более полярный изомер при элюировании смесью толуолэтилацетат : 80/20, потом 60/40. Концентрирование фракций приводит к получению 5,4 г /N-(1-фенилэтил)- β -/трет-бутоксикарбониламинометил/-3,4-дихлорбензолпропанамида. Т.пл. = 161 - 162oC.Stage 1
By proceeding as described in Example -B in step 1, the more polar isomer is collected by elution with a mixture of toluene ethyl acetate: 80/20, then 60/40. Concentration of the fractions afforded 5.4 g / N- (1-phenylethyl) - β - / tert-butoxycarbonylaminomethyl / -3,4-dichlorobenzenepropanamide. Mp = 161 - 162 o C.

(α)D = -18,4o (c = 1 в хлороформе).(α) D = -18.4 ° (c = 1 in chloroform).

Стадия 2
Поступая, как это описано в примере 1-B на стадии 2, получают β -аминометил-3,4-дихлорбензолпропановую кислоту. Т.пл.= 202 - 204oC.Stage 2
By proceeding as described in Example 1-B in Step 2, β-aminomethyl-3,4-dichlorobenzenepropanoic acid is obtained. Mp = 202 - 204 o C.

Стадия 3
Поступая, как это описано в примере 1-B на стадии 3, получают β -аминометил-3,4-дихлорбензолметилпропаноат /+/. Т.пл.= 184 - 185oC.Stage 3
Proceeding as described in Example 1-B in step 3, β-aminomethyl-3,4-dichlorobenzenemethylpropanoate / + / is obtained. Mp = 184 - 185 o C.

(α)D = +3,9o (c = 1 в метаноле).(α) D = +3.9 o (c = 1 in methanol).

Стадия 4
Поступая, как это описано в примере 1-B на стадии 4, получают β -/2,4-дихлорбензоиламинометил/3,4-дихлорбензолметилпропаноат /-/. Т. пл. = 108 - 109oC.Stage 4
Proceeding as described in Example 1-B in step 4, β - / 2,4-dichlorobenzoylaminomethyl / 3,4-dichlorobenzenemethylpropanoate / - / is obtained. T. pl. = 108 - 109 o C.

(α)D = -27,7o (c = 1 в хлороформе).(α) D = -27.7 ° (c = 1 in chloroform).

D) Восстановление метиловых эфиров β -/2,4-дихлорбензоиламинометил/-3,4-дихлорбензолпропановой кислоты /+/ или /-/. D) Recovery of methyl esters of β - / 2,4-dichlorobenzoylaminomethyl / -3,4-dichlorobenzenepropanoic acid / + / or / - /.

Приготавливают сначала 0,5 М раствор боргидрата кальция в ТГФ при перемешивании в течение 3 ч суспензии, состоящей из боргидрида натрия (0,1 моль) и хлорида кальция (0,05 моль) в 100 мл ТГФ. Затем прибавляют 13 мл этого раствора к раствору, содержащему 2,5 г метилового эфира β -/2,4-дихлорбензоиламинометил/-3,4-дихлорбензолпропановой кислоты /+/ или /-/ в 20 мл ТГФ. Перемешивают в течение ночи. На следующий день раствор охлаждают до 0oC, затем гидролизуют водой, а потом разбавленной хлороводородной кислотой. После экстрагирования эфиром получают спирт /+/ или /-/, практически чистый, в виде маслянистой жидкости.First, prepare a 0.5 M solution of calcium borohydrate in THF with stirring for 3 hours a suspension consisting of sodium borohydride (0.1 mol) and calcium chloride (0.05 mol) in 100 ml THF. Then 13 ml of this solution are added to a solution containing 2.5 g of β - / 2,4-dichlorobenzoylaminomethyl / -3,4-dichlorobenzenepropanoic acid methyl ester / + / or / - / in 20 ml THF. Stirred overnight. The next day, the solution is cooled to 0 o C, then hydrolyzed with water, and then diluted with hydrochloric acid. After extraction with ether, alcohol / + / or / - /, almost pure, is obtained in the form of an oily liquid.

E/ Получение мезилатных производных: метансульфоната γ -/2,4-дихлорбензоиламинометил/-3,4-дихлорбензолпропанола /+/ или /-/. E / Preparation of mesylate derivatives: γ - / 2,4-dichlorobenzoylaminomethyl / -3,4-dichlorobenzenepropanol methanesulfonate / + / or / - /.

Растворяют 1,3 г полученного перед этим спирта в 30 мл дихлорметана, затем прибавляют к охлажденному до 0oC раствору 0,5 мл триэтиламина и 0,3 мл мезилхлорида. Реакционную смесь перемешивают при 0oC в течение 45 мин, промывают 3 раза ледяной водой, декантируют, сушат над MgSO4, и концентрируют под вакуумом.1.3 g of the previously obtained alcohol are dissolved in 30 ml of dichloromethane, then 0.5 ml of triethylamine and 0.3 ml of mesyl chloride are added to a solution cooled to 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 45 minutes, washed 3 times with ice water, decanted, dried over MgSO 4 , and concentrated in vacuo.

Остаток хроматографируют на силикагеле, элюент - этилацетат/пентан: 60/40. Фракции, не содержащие примесей, концентрируют под вакуумом. The residue was chromatographed on silica gel, eluent ethyl acetate / pentane: 60/40. The impurity-free fractions were concentrated in vacuo.

Таким образом, получают, исходя из сложного эфира /+/, остаток, который перекристаллизовывают в изопропиловом эфире, что дает 1,1 г метансульфоната γ - /2,4 - дихлорбензоиламинометил/-3,4-дихлорбензолпропанола - /+/. Т. пл. = 74 - 77oC.Thus, starting from the ester / + /, a residue is obtained which is recrystallized in isopropyl ether to give 1.1 g of γ - / 2,4-dichlorobenzoylaminomethyl / -3,4-dichlorobenzenepropanol - / + / methanesulfonate. T. pl. = 74 - 77 o C.

(α)D = +21,2o (с = 1 в хлороформе).(α) D = +21.2 ° (c = 1 in chloroform).

Таким же образом получают, исходя из сложного эфира /-/, проводя реакцию, как описано выше, метансульфонат γ /-/ 2,4-дихлорбензоиламинометил/ - 3,4 - дихлорбензолпропанола /-/. Т.пл. = 72 - 76oC.In the same way, starting from the ester / - /, by carrying out the reaction as described above, γ / - / 2,4-dichlorobenzoylaminomethyl / - 3,4-dichlorobenzenepropanol methanesulfonate / - /. Mp = 72 - 76 o C.

(α)D = - 22,5o (с = 1 в хлороформе).(α) D = - 22.5 ° (c = 1 in chloroform).

F/ Получение хлоргидрата N-/4-(4-бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)- бутил/2,4-дихлорбензамида /+/ SR 47050 A. F / Preparation of N- / 4- (4-benzyl-1-piperidinyl) -2- (3,4-dichlorophenyl) butyl / 2,4-dichlorobenzamide hydrochloride / + / SR 47050 A.

Растворяют 0,6 г полученного перед этим мезилата /+/ и 0,54 г - 4-бензилпиперидина в 1 мл диметилформамида и реакционную смесь нагревают при 60oC в течение 30 мин. Прибавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу концентрируют под вакуумом и остаток хроматографируют на силикагеле, элюент - дихлорметан/метанол: 97/3.0.6 g of the previously obtained mesylate / + / and 0.54 g of 4-benzylpiperidine are dissolved in 1 ml of dimethylformamide and the reaction mixture is heated at 60 ° C for 30 minutes. Water was added and extracted with ethyl acetate. The organic phase is concentrated in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel, eluent dichloromethane / methanol: 97/3.

Фракции с чистым продуктом концентрируют под вакуумом, остаток разбавляют дихлорметаном, а добавление хлорристоводородного эфира позволяет получить хлоргидрат. m = 0,5 г. The pure product fractions were concentrated in vacuo, the residue was diluted with dichloromethane, and the addition of hydrochloric ether gave the hydrochloride. m = 0.5 g.

(α)D = +14,0o (с = 1 в хлороформе).(α) D = +14.0 ° (c = 1 in chloroform).

Пример 2. Хлоргидрат N-/4-(4-бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)-бутил/-2,4- дихлорбензамида /-/. SR 47051 A. Example 2. N- / 4- (4-benzyl-1-piperidinyl) -2- (3,4-dichlorophenyl) butyl / -2,4-dichlorobenzamide hydrochloride / - /. SR 47051 A.

Figure 00000018

Поступая тем же способом, как указано выше (в соответствии с примером 1 F), но используя в качестве исходного продукта изомер /-/ мезилата, получают целевой продукт SR = 47051 A.
Figure 00000018

Using the same method as described above (in accordance with Example 1 F), but using the isomer / - / mesylate as the starting product, the expected product SR = 47051 A.

(α)D = -14,5o (с = 1 в хлороформе).(α) D = -14.5 ° (c = 1 in chloroform).

Пример 3. Поступая, как это описано в приведенном выше примере 1, получают
хлоргидрат N-/4-(4-бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дифторфенил) - бутил/-2,4-дихлорбензамида /-/. SR 47243 A.Example 3. Acting as described in the above example 1, get
N- / 4- (4-benzyl-1-piperidinyl) -2- (3,4-difluorophenyl) butyl / -2,4-dichlorobenzamide hydrochloride / - /. SR 47243 A.

Figure 00000019

(α)D = -8,5o (с = 1 в хлороформе).
Figure 00000019

(α) D = -8.5 ° (c = 1 in chloroform).

Пример 4. Поступая, как это описано в приведенном выше примере, получают
хлоргидрат N-/4-(4-бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-фторфенил)-бутил/- 2,4-дихлорбензамида /+/. SR 47238 A.Example 4. Acting as described in the above example, get
N- / 4- (4-benzyl-1-piperidinyl) -2- (3,4-fluorophenyl) butyl / - 2,4-dichlorobenzamide hydrochloride / + /. SR 47238 A.

Figure 00000020

Figure 00000021

(α)D = + 7,3o (c = 1 в хлороформе).
Figure 00000020

Figure 00000021

(α) D = + 7.3 ° (c = 1 in chloroform).

Пример 5. Хлоргидрат N-/4-(4-бензил-1-пиперидинил)-2- (3,4-дихлорфенил)-бутил/-4-фтор-1-нафталинкарбоксамида /+/ и /-/. Example 5. N- / 4- (4-benzyl-1-piperidinyl) -2- (3,4-dichlorophenyl) butyl / -4-fluoro-1-naphthalene carboxamide hydrochloride / + / and / - /.

Figure 00000022

Стадия 1
1-амино-2-/3,4-дихлорфенил/-4-гидрокси бутан.
Figure 00000022

Stage 1
1-amino-2- / 3,4-dichlorophenyl / -4-hydroxy butane.

Прибавляют 150 мл насыщенного раствора хлористоводородного эфира к 149 г 4-/2-тетрагидропиранилокси/-2-/3,4-дихлорфенил/-1-амино бутана, растворенного в 700 мл метанола. Смесь перемешивают в течение получаса при комнатной температуре, концентрируют под вакуумом и остаток извлекают посредством 500 мл воды и промывают эфиром. Водную фазу подщелачивают раствором гидроксида натрия и экстрагируют 2 раза дихлорметаном. Органические фазы сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток извлекают посредством 400 мл изопропилового эфира и смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. Осадок фильтруют и промывают эфиром. m = 98,2 г. Т. пл. = 90 - 91oC.150 ml of a saturated solution of hydrochloric ether are added to 149 g of 4- / 2-tetrahydropyranyloxy / -2- / 3,4-dichlorophenyl / -1-amino butane dissolved in 700 ml of methanol. The mixture was stirred for half an hour at room temperature, concentrated in vacuo and the residue was taken up in 500 ml of water and washed with ether. The aqueous phase is made alkaline with sodium hydroxide solution and extracted 2 times with dichloromethane. The organic phases are dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue was taken up in 400 ml of isopropyl ether and the mixture was stirred for one hour at room temperature. The precipitate was filtered and washed with ether. m = 98.2 g. T. pl. = 90 - 91 o C.

Стадия 2
Энантиомер /+/ 1-амино-2-/3,4-дихлорфенил/-4-гидроксибутана.Stage 2
Enantiomer of / + / 1-amino-2- / 3,4-dichlorophenyl / -4-hydroxybutane.

К нагретому до образования флегмы раствору, содержащему 59, 65 г винной кислоты Д /-/ в 2 л метанола, прибавляют 93 г рацемической смеси, полученной перед этим в соответствии со стадией 1 и растворенной в 300 мл метанола. Температуру доводят до комнатной, фильтруют кристаллы, промывают метанолом и сушат под вакуумом при 50oC на P2O5. m= 64,8 г.To a solution heated to reflux, containing 59.65 g of tartaric acid D / - / in 2 l of methanol, 93 g of the racemic mixture obtained before in accordance with stage 1 and dissolved in 300 ml of methanol are added. The temperature was brought to room temperature, the crystals were filtered, washed with methanol and dried under vacuum at 50 ° C on P 2 O 5 . m = 64.8 g

(α)D = -5,2 (c = 1 в воде).(α) D = -5.2 (c = 1 in water).

Затем перекристаллизовывают из 2,96 л метанола, фильтруют кристаллы, промывают их в метаноле и сушат под вакуумом при 50oC на P2O5. m = 45,3 г.It is then recrystallized from 2.96 L of methanol, the crystals are filtered, washed in methanol and dried under vacuum at 50 ° C on P 2 O 5 . m = 45.3 g

(α)D = -4,5o (c= 1 в воде). Т.пл. = 201oC.(α) D = -4.5 o (c = 1 in water). Mp = 201 o C.

Тартрат Д /-/ извлекают посредством 250 мл воды, смесь подщелачивают концентрированным раствором гидроксида натрия и экстрагируют 3 раза 200 мл дихлорметана, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, декантируют, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток извлекают изопропиловым эфиром, смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре, кристаллы фильтруют и промывают изопропиловым эфиром. m= 24,7 г
(α)D = +9,0o (c =1 в метаноле). Т.пл. = 79 - 80oC.The tartrate D / - / is removed by means of 250 ml of water, the mixture is made basic with a concentrated sodium hydroxide solution and extracted with 3 times 200 ml of dichloromethane, washed with a saturated sodium chloride solution, decanted, dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The residue is taken up with isopropyl ether, the mixture is stirred for one hour at room temperature, the crystals are filtered and washed with isopropyl ether. m = 24.7 g
(α) D = +9.0 ° (c = 1 in methanol). Mp = 79 - 80 o C.

Энантиомер /-/ 1-амино-2-/3,4-дихлорфенил/-4-гидрокси-бутана. Enantiomer / - / 1-amino-2- / 3,4-dichlorophenyl / -4-hydroxy-butane.

Поступая, как указано выше, и используя L/ +/ винную кислоту, получают энантиомер /-/. By proceeding as described above and using L / + / tartaric acid, the enantiomer / - / is obtained.

(α)D = -9,2o (c = 1 в метаноле). Т.пл. = 79-80oC.(α) D = -9.2 ° (c = 1 in methanol). Mp = 79-80 o C.

Стадия 3
N-/2-(3,4- дихлорфенил)-4-мезилоксибутил/4-фтор-1- нафталинкарбоксамид/ энантиомер (-)/.Stage 3
N- / 2- (3,4-dichlorophenyl) -4-mesyloxybutyl / 4-fluoro-1-naphthalene carboxamide / enantiomer (-) /.

Раствор, содержащий 4,45 г хлорангидрида 4-фторнафтойной кислоты в 50 мл дихлорметана, прибавляют по каплям при -60oC к раствору, содержащему 5 г полученного перед этим продукта (энантиомера (+)) в 100 мл дихлорметана в присутствии 2,6 г триэтиламина. Перемешивают смесь в течение 15 мин при -60oC и доводят затем температуру до -30oC. Затем добавляют 2,5 г триэтиламина и 2,7 г мезилхлорида и температуру доводят до комнатной. Промывают водой, сушат органическую фазу над MgSO4 и концентрируют под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюент : дихлорметан/метанол 99,5/ 0,5.A solution containing 4.45 g of 4-fluoronaphthoic acid chloride in 50 ml of dichloromethane is added dropwise at -60 ° C to a solution containing 5 g of the previously obtained product (enantiomer (+)) in 100 ml of dichloromethane in the presence of 2.6 g of triethylamine. The mixture is stirred for 15 minutes at -60 ° C and then brought to -30 ° C. Then 2.5 g of triethylamine and 2.7 g of mesyl chloride are added and the temperature is brought to room temperature. Washed with water, dried the organic phase over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel, eluent: dichloromethane / methanol 99.5 / 0.5.

Фракции, не содержащие примесей, концентрируют под вакуумом. m = 8,4 г. The impurity-free fractions were concentrated in vacuo. m = 8.4 g

(α)D = -22,8 (c = 1 в метаноле).(α) D = -22.8 (c = 1 in methanol).

N-/2-(3,4-дихлорфенил)-4-мезилоксибутил/-4-фтор-1- нафталинкарбоксамид/энантиомер (+)/. N- / 2- (3,4-dichlorophenyl) -4-mesyloxybutyl / -4-fluoro-1-naphthalene carboxamide / enantiomer (+) /.

Энантиомер /+/ получают согласно условиям, описанным на стадии 3, но используя энантиомер /-/, полученный на стадии 2. The enantiomer / + / is obtained according to the conditions described in stage 3, but using the enantiomer / - / obtained in stage 2.

(α)D = +22,7o (c = 1 в метаноле).(α) D = + 22.7 ° (c = 1 in methanol).

Стадия 4
Хлоргидрат N-/4-(4-бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил) - бутил/-4-фтор-1-нафталинкарбоксамида. Энантиомер /-/ SR 48225 A.Stage 4
N- / 4- (4-benzyl-1-piperidinyl) -2- (3,4-dichlorophenyl) butyl / -4-fluoro-1-naphthalene carboxamide hydrochloride. Enantiomer / - / SR 48225 A.

Растворяют 7 г полученного на стадии 3 энантиомера /-/ и 5,02 г 4- бензилпиперидина в 15 мл диметилформамида и нагревают реакционную смесь при 70oC в течение 2 ч. Смесь приливают к воде экстрагируют этилацетатом, органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над MgSO4 и концентрируют под вакуумом. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюент - дихлорметан/ метанол : 97/3.7 g of the enantiomer / - / obtained in stage 3 and 5.02 g of 4-benzylpiperidine are dissolved in 15 ml of dimethylformamide and the reaction mixture is heated at 70 ° C for 2 hours. The mixture is poured into water, extracted with ethyl acetate, the organic phases are washed with saturated sodium chloride solution. dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel, eluent dichloromethane / methanol: 97/3.

Фракции с чистым продуктом концентрируют под вакуумом, остаток разбавляют дихлорметаном, а добавление хлористоводородного эфира позволяет получить хлоргидрат. m= 6,2 г. The pure product fractions were concentrated in vacuo, the residue was diluted with dichloromethane, and the addition of hydrochloric ether gave the hydrochloride. m = 6.2 g

(α)D = -35,5o (c = 1 в метаноле).(α) D = -35.5 ° (c = 1 in methanol).

Энантомер /+/. SR 48226 A. Enantomer / + /. SR 48226 A.

Поступая тем же образом, как и для получения энантиомера /-/, но исходя из энантиомера /+/, полученного на стадии 3, получают энантиомер /+/. m = 7 г. Proceeding in the same manner as for obtaining the enantiomer / - /, but starting from the enantiomer / + / obtained in stage 3, the enantiomer / + / is obtained. m = 7 g.

(α)D = + 36,0o (c = 1 в метаноле).(α) D = + 36.0 ° (c = 1 in methanol).

1.Фармакологические исследования in vitro
A. Сродство соединений к рецепторам нейрокининов различных мембранных препаратов.1. Pharmacological studies in vitro
A. The affinity of the compounds for the neurokinin receptors of various membrane preparations.

Сродство соединений к рецепторам нейрокининов было выявлено в результате следующих опытов:
ингибирование связывания вещества P с его рецептором на мембранах коры головного мозга крысы и лимфобластических клеток человека (IM9) с использованием в качестве лиганда 1251 - вещество P (согласно Cascieri M.A., и Lang T., J.Biol. Chem., 258: 5158-5164 (1983); Payan D.G, Brewster D.R., и Gaetrl, F. J., J.Immunol., 133: 3260-3265 (1984));
ингибирование связывание нейрокинина - A с его рецептором в опытах на мембранах двенадцатиперстной кишки крысы с использованием в качестве лиганда 125I - нейрокинин- A, (согласно Berstrom и др. Molecular Pharmacol., 32: 764-771 (1987));
ингибирование связывания нейрокинина B с его рецептором на мембранах из коры головного мозга крысы с использованием в качестве лиганда 125I - эледуазина (согласно Cascieri M.A. и др. J.Biol.Chem., 260: 1501-1507 (1985)).The affinity of the compounds for neurokinin receptors was revealed as a result of the following experiments:
inhibition of the binding of substance P to its receptor on membranes of the cerebral cortex of rats and human lymphoblastic cells (IM9) using 1251 as substance ligand P (according to Cascieri MA, and Lang T., J. Biol. Chem., 258: 5158- 5164 (1983); Payan DG, Brewster DR, and Gaetrl, FJ, J. Immunol. 133: 3260-3265 (1984));
inhibition of the binding of neurokinin-A to its receptor in experiments on rat duodenal membranes using neurokinin-A as a ligand 125 I (according to Berstrom et al. Molecular Pharmacol. 32: 764-771 (1987));
inhibition of binding of neurokinin B to its receptor on membranes from the cerebral cortex of rats using 125 I-eleduazine as a ligand (according to Cascieri MA et al. J. Biol. Chem., 260: 1501-1507 (1985)).

Активность соединений выражена в % ингибирования при концентрации 10 мкМ и в Ki(нМ), рассчитанном из IC50 (согласно Burt, D.R., in Receptor Binding in drug research, Clinical Pharmacology 5, O'Brien R.A., изд. Marcel Dekker, Inc., Нью-Йорк, 3-29 (1986)).The activity of the compounds is expressed as% inhibition at a concentration of 10 μM and in Ki (nM) calculated from IC 50 (according to Burt, DR, in Receptor Binding in drug research, Clinical Pharmacology 5, O'Brien RA, published by Marcel Dekker, Inc. New York, 3-29 (1986)).

Результаты
В табл.1 представлены значения % ингибирования при 10 мкМ и К; (нМ) для различных исследуемых соединений. Результаты показывают, что эти соединения обладают сродством к рецепторам нейрокининов, особенно к рецептору вещества - P, и в меньшей степени к рецептору нейрокинина - A (табл.1).results
Table 1 shows the% inhibition values at 10 μM and K; (nM) for various test compounds. The results show that these compounds have an affinity for neurokinin receptors, especially for the substance receptor - P, and to a lesser extent for neurokinin receptor - A (Table 1).

B. Антагонистические свойства соединений по отношению к рецепторам нейрокининов различных выделенных органов. Рецепторы нейрокининов были выявлены на многочисленных препаратах и классифицированы на три типа; NK1, NK2 и NK3. B. Antagonistic properties of compounds with respect to the neurokinin receptors of various isolated organs. Neurokinin receptors have been identified in numerous drugs and are classified into three types; NK1, NK2 and NK3.

Антагонистические свойства соединений были исследованы в соответствии с методикой: Regoli, D. и др., Trends Pharmacol. Sci., 9:290-295 (1988). Regoli, D. и др. Pharmacology, 38:1-15 (1989) с использованием препаратов и агонистов, приведенных в табл.2. Антагонистические свойства соединений характеризуются величиной pA2. Значения pA2 были подсчитаны по методу: Van Rossum, J.M., Arch. Int. Pharmacodym. Ther., 143: 299-330 (1963).The antagonistic properties of the compounds were investigated in accordance with the methodology: Regoli, D. et al., Trends Pharmacol. Sci., 9: 290-295 (1988). Regoli, D. et al. Pharmacology 38: 1-15 (1989) using the preparations and agonists shown in Table 2. The antagonistic properties of the compounds are characterized by pA 2 . PA 2 values were calculated by the method of: Van Rossum, JM, Arch. Int. Pharmacodym. Ther., 143: 299-330 (1963).

Результаты. Results.

В табл.3 представлены значения pA2 для различных исследуемых соединений. Результаты исследований показывают, что эти соединений являются антагонистами нейрокининов, в особенности на уровне рецептора NKI, и в меньшей степени на уровне рецепторов NK2.Table 3 shows the pA 2 values for the various compounds studied. Research results show that these compounds are antagonists of neurokinins, especially at the NKI receptor level, and to a lesser extent at the NK2 receptor level.

Таблица 2
Выделенные органы, агонисты и характер ответа, используемые для измерения антагонистических свойств соединений по отношению к рецепторам нейрокининов.table 2
Isolated organs, agonists, and the nature of the response used to measure the antagonistic properties of compounds with respect to neurokinin receptors.

II. Фармакологические исследования in vivo
A. Модель нейрогенного воспаления
Раздражающий препарат капсаицин вызывает выделение целого набора нейромедиаторов, среди которых находятся нейрокинины и, в частности, вещество P. Местное наложение капсаицина на ухо или лапу мыши провоцирует нейрогенное воспаление, что вызывает определенные поведенческие реакции: почесывание уха или облизывание лапы. На данной модели соединение примера 1(-) препятствует появлению этих поведенческих реакций при интраперитональном введении в дозе 5 мг/кг (почесывание) или при оральном введении в дозе 20 мг/кг (облизывание).II. Pharmacological studies in vivo
A. Model of neurogenic inflammation
The irritating drug capsaicin causes the release of a whole set of neurotransmitters, among which there are neurokinins and, in particular, substance P. Local application of capsaicin to the ear or paw of the mouse provokes neurogenic inflammation, which causes certain behavioral reactions: scratching the ear or licking the paws. In this model, the compound of Example 1 (-) prevents the onset of these behavioral reactions when administered intraperitoneally at a dose of 5 mg / kg (scratching) or when administered orally at a dose of 20 mg / kg (licking).

B. Модель сердечно-сосудистой системы
Внутривенное введение животному вещества P вызывает у него гипотонию (см. Regoli D. и др. TIPS, 9:290-295 (1988) и Maggi C.A. и др. J.Autton Pharmacol., 7:11-32 (1987)).B. Model of the cardiovascular system
Intravenous administration of substance P to an animal causes hypotension (see Regoli D. et al. TIPS, 9: 290-295 (1988) and Maggi CA et al. J. Autton Pharmacol. 7: 11-32 (1987)).

Моделируют гипотонию у кролика введением 5 нг/кг вещества P согласно методу Maggi C.A. и др. J.Autton Pharmacol., 1987. Соединение примеров I(-) ингибирует гипотонию при их внутривенном введении в дозе 5 мг/кг. Hypotension in a rabbit is simulated by administering 5 ng / kg of substance P according to Maggi C.A. and others J. Autton Pharmacol., 1987. The compound of Examples I (-) inhibits hypotension when administered intravenously at a dose of 5 mg / kg.

C. Модель центральной нервной системы
Крысе вводят интрацеребравентрикулярным путем (ИВВ) 10 мг вещества P, вызывающего у нее сверхподвижное поведение (см. Elliott, P.J. и Iversem, S. D., Brain Res, 381: 68-76 (1986)).C. Central nervous system model
A rat is given an intracerebroventricular (IVV) route of 10 mg of substance P, which causes her supermobile behavior (see Elliott, PJ and Iversem, SD, Brain Res, 381: 68-76 (1986)).

I. Интрацеребровентрикулярное введение крысе 2 мкг вещества P ингибирует позыв к утолению жажды, вызванной различными факторами, такими как подкожное вливание раствора NaCl, ИЦВ - вливание карбахолина или лишение питья (см. De Caro и др. J.Physiology, 279:133-140 (1978), De Caro и Massi Peptides, 6 : 181-185 (1985), Cautalamessa и др.J.Physiology, 79:524-530 (1984)). I. Intracerebroventricular administration of 2 μg of substance P to a rat inhibits the urge to quench thirst caused by various factors, such as subcutaneous infusion of NaCl solution, IVC - carbacholine infusion or deprivation of drinking (see De Caro et al. J. Psychysiology, 279: 133-140 (1978), De Caro and Massi Peptides, 6: 181-185 (1985), Cautalamessa et al. J. Physiology, 79: 524-530 (1984)).

В данной модели соединения примера 5(-), вводимое интерперитонально с дозировкой 10 мг/кг, ослабляет действие вещества P в случае, когда жажда вызвана лишением питья. In this model, the compounds of Example 5 (-), administered intermittently at a dosage of 10 mg / kg, attenuate the effect of substance P when thirst is caused by the loss of drinking.

Claims (7)

1. Энантиомеры ароматических азотсодержащих производных общей формулы I*
Figure 00000023

где * означает, что помеченный таким образом атом углерода имеет определенную (+) или (-) абсолютную конфигурацию,
Ar - фенил;
X X' - водород;
Y - группа CH;
m = 2 или 3;
Ar' - фенил, замещенный одним или двумя атомами галогена;
Q - водород;
R - водород;
T - группа C(O);
Z - фенил или нафтил, замещенные одним или двумя атомами галогена;
и их соли с неорганическими или органическими кислотами.1. Enantiomers of aromatic nitrogen-containing derivatives of the general formula I *
Figure 00000023

where * means that the carbon atom so labeled has a certain (+) or (-) absolute configuration,
Ar is phenyl;
XX 'is hydrogen;
Y is a CH group;
m is 2 or 3;
Ar 'is phenyl substituted with one or two halogen atoms;
Q is hydrogen;
R is hydrogen;
T is the group C (O);
Z is phenyl or naphthyl substituted with one or two halogen atoms;
and their salts with inorganic or organic acids. 2. Соединение по п.1, представляющее собой N-[4-(4-бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)-бутил]-2,4-дихлорбе- нзамид в оптически чистой (+)- или (-)-форме или одна из его солей с неорганической или органической кислотой. 2. The compound according to claim 1, which is N- [4- (4-benzyl-1-piperidinyl) -2- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -2,4-dichlorobenzamide in optically pure (+ ) - or (-) - form or one of its salts with an inorganic or organic acid. 3. Соединение по п.1, представляющее собой N-[4-(4-бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дифторфенил)-бутил]-2,4-дихлорбе- нзамид в оптически чистой (+)- или (-)-форме или одна из его солей с неорганической или органической кислотой. 3. The compound according to claim 1, which is N- [4- (4-benzyl-1-piperidinyl) -2- (3,4-difluorophenyl) butyl] -2,4-dichlorobenzamide in optically pure (+ ) - or (-) - form or one of its salts with an inorganic or organic acid. 4. Соединение по п.1, представляющее собой N-[4-(4-бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)-бутил] -4-фтор-1-наф- талинкарбоксамид в оптически чистой (+)- или (-)-форме или одна из его солей с неорганической или органической кислотой. 4. The compound according to claim 1, which is N- [4- (4-benzyl-1-piperidinyl) -2- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -4-fluoro-1-naphthalinkarboxamide in optically pure (+) - or (-) - form or one of its salts with an inorganic or organic acid. 5. Способ получения энантиомеров ароматических азотсодержащих производных общей формулы I*
Figure 00000024

где * означает, что атом углерода, помеченный таким образом, имеет определенную (+) или (-) абсолютную конфигурацию;
Ar, X, X', Y, Q, Ar', R, T, Z и m имеют значения по п.1,
или одной из их солей с неорганическими или органическими кислотами, отличающийся тем, что соединение общей формулы XVII*
Figure 00000025

где Ro - водород или трет-бутилкарбонильная N-защитная группа,
подвергают кислому гидролизу в растворителе для получения аминокислоты формулы XVIII*
Figure 00000026

которую этерифицируют в алканоле AlkOH, где Alk-C1-C4-алкил, в кислой среде, образующийся эфир формулы XIX*
Figure 00000027

подвергают взаимодействию с функциональным производным кислоты формулы III
HO-CO-Z
для получения эфира общей формулы XX*
Figure 00000028

который подвергают восстановлению, образующийся спирт формулы V*
Figure 00000029

обрабатывают хлоридом метансульфонила с последующим взаимодействием образующегося продукта общей формулы VI*
Figure 00000030

с амином общей формулы VII
Figure 00000031

где Ar, X, X' и Y имеют значения по п.1,
снятием в случае необходимости защиты и выделением продукта формулы (I*) или в случае необходимости превращением его в одну из солей.5. A method of obtaining enantiomers of aromatic nitrogen-containing derivatives of the General formula I *
Figure 00000024

where * means that the carbon atom labeled in this way has a certain (+) or (-) absolute configuration;
Ar, X, X ', Y, Q, Ar', R, T, Z and m are as defined in claim 1,
or one of their salts with inorganic or organic acids, characterized in that the compound of general formula XVII *
Figure 00000025

where R o is hydrogen or a tert-butylcarbonyl N-protecting group,
subjected to acid hydrolysis in a solvent to obtain an amino acid of the formula XVIII *
Figure 00000026

which is esterified in alkanol AlkOH, where Alk-C 1 -C 4 is alkyl, in an acidic medium, the resulting ester of formula XIX *
Figure 00000027

react with a functional derivative of an acid of formula III
HO-CO-Z
to obtain an ether of General formula XX *
Figure 00000028

which is reduced, the resulting alcohol of the formula V *
Figure 00000029

treated with methanesulfonyl chloride followed by reaction of the resulting product of General formula VI *
Figure 00000030

with an amine of the general formula VII
Figure 00000031

where Ar, X, X 'and Y have the meanings according to claim 1,
removing, if necessary, protection and isolating a product of formula (I * ) or, if necessary, converting it into one of the salts. 6. Способ получения по п.5 N-[4-(4-бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дихлорфенил)-бутил] -2,4-дихлорбензамид в оптически чистой (+)- или (-)-форме или одной из его солей, отличающийся тем, что применяют соединение формулы XVII*, в которой m = 2, Ar' - 3,4-дихлорфенильная группа, Ro - водород, функциональное производное кислоты формулы III, в которой Z - 2,4-дихлорфенильная группа, вторичный амин формулы VII, в которой Ar - фенильная группа, X и X' - водород, Y - группа CH.6. The production method according to claim 5 of N- [4- (4-benzyl-1-piperidinyl) -2- (3,4-dichlorophenyl) butyl] -2,4-dichlorobenzamide in optically pure (+) - or ( -) - form or one of its salts, characterized in that the compound of formula XVII * is used , in which m = 2, Ar 'is a 3,4-dichlorophenyl group, R o is hydrogen, a functional derivative of the acid of formula III, in which Z - a 2,4-dichlorophenyl group, a secondary amine of formula VII in which Ar is a phenyl group, X and X 'are hydrogen, Y is a CH group. 7. Способ получения по п.5 N-[4-(4-бензил-1-пиперидинил)-2-(3,4-дифторфенил)-бутил] -2,4-дихлорбензамида в оптически чистой (+)- или (-)-форме или одной из его солей, отличающийся тем, что применяют соединение формулы XVII*, в которой m = 2, Ar - 3,4-дифторфенильная группа и Ro - водород, функциональное производное кислоты формулы III, в которой Z - 2,4-дихлорфенильная группа, вторичный амин формулы VII, в которой Ar - фенильная группа, X и X' - водород и Y - группа CH.7. The method of obtaining according to claim 5 N- [4- (4-benzyl-1-piperidinyl) -2- (3,4-difluorophenyl) butyl] -2,4-dichlorobenzamide in optically pure (+) - or ( -) - form or one of its salts, characterized in that a compound of formula XVII * is used , in which m = 2, Ar is a 3,4-difluorophenyl group and R o is hydrogen, a functional derivative of the acid of formula III in which Z is 2,4-dichlorophenyl group, a secondary amine of formula VII in which Ar is a phenyl group, X and X 'are hydrogen and Y is a CH group.
RU93045020A 1990-06-15 1990-11-05 Enantiomers of aromatic nitrogen-containing derivatives and their salts with inorganic or organic acids and a method of their synthesis RU2114828C1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9007534A FR2663329B1 (en) 1990-06-15 1990-06-15 AMINO AROMATIC COMPOUNDS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM.
FR9007534 1990-06-15

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU4831627 Division 1990-11-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU93045020A RU93045020A (en) 1996-06-20
RU2114828C1 true RU2114828C1 (en) 1998-07-10

Family

ID=9397688

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU93045020A RU2114828C1 (en) 1990-06-15 1990-11-05 Enantiomers of aromatic nitrogen-containing derivatives and their salts with inorganic or organic acids and a method of their synthesis

Country Status (3)

Country Link
FR (1) FR2663329B1 (en)
PL (1) PL165854B1 (en)
RU (1) RU2114828C1 (en)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW432061B (en) * 1994-08-09 2001-05-01 Pfizer Res & Dev Lactams

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0660160B2 (en) * 1985-12-13 1994-08-10 テルモ株式会社 Amide derivative and antiallergic agent containing the same
IT1182010B (en) * 1985-12-30 1987-09-30 Consiglio Nazionale Ricerche PROCEDURE FOR OBTAINING, IN EPITESSIAL FILMS, MAGNETIC GRANATES LAYERS HAVING DIFFERENT PROPERTIES OF MAGNETIC ANISOTROPY
FR2620704B1 (en) * 1987-09-17 1991-04-26 Sanofi Sa (BENZYL-4 PIPERIDINO) -1 PROPANOL-2 DERIVATIVES, THEIR PREPARATION, THEIR USE AS ANTIMICROBIALS AND THE PRODUCTS CONTAINING THEM

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EP, з аявка, 0308328, кл. C 07 D 211/14, 1989. *

Also Published As

Publication number Publication date
PL293824A1 (en) 1993-01-25
FR2663329A1 (en) 1991-12-20
PL165854B1 (en) 1995-02-28
FR2663329B1 (en) 1992-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2084453C1 (en) Method of synthesis of aromatic derivatives or their salts with organic or inorganic acids or their racemates
RU2089547C1 (en) N-alkylenepiperidine derivatives, method of their synthesis, pharmaceutical composition based on thereof, optically pure derivatives of n-alkylenepiperidine
RU2070196C1 (en) Arylalkylamines and pharmaceutical composition based on thereof
RU2351588C2 (en) N-phenyl(piperidine-2-yl)methyl-benzamide derivatives, and their application in therapy
RU2133744C1 (en) Piperazine compounds
RU2083574C1 (en) Polycyclic amine-containing compounds or their salts, their optically pure isomers, method of synthesis of polycyclic amine-containing compounds, cyclic amine-containing compounds or their salts, their optically pure isomers and pharmaceutical composition showing antagonistic activity with respect to neurokinin receptors
DE69332882T2 (en) OPIOID DIARYL METHYL PIPERAZINE AND PIPERIDINE
EP0591040B1 (en) Quaternary basic amides as tachykinines antagonists
RU2099327C1 (en) 4-alkylenepiperidine derivatives or their salts with mineral or organic acids, or quaternary ammonium salts showing activity with respect to neurokinin system, a method of their synthesis and pharmaceutical composition
RU2076863C1 (en) Piperidine compounds and pharmaceutical composition showing activity as antagonist of opioid peripheral action
EP2271613B1 (en) Hydroxymethylcyclohexylamines
EP1753725B1 (en) Tetrahydroisoquinoline sulfonamide derivatives, the preparation thereof, and the use of the same in therapeutics
JP2005504028A (en) Substituted piperidines as modulators of melanocortin receptors
CZ4994A3 (en) Pyrrolidine derivatives, process of their preparation and medicaments in which said derivatives are comprised
US5382590A (en) N-phenyl-N-acetamidoglycinamides, their preparation and medicaments containing them
JPH0372467A (en) Piperazine derivative
KR100196985B1 (en) Piperidine derivatives, their preraration method and their pharmaceutical compositions
US9463187B2 (en) Methylphenidate derivatives and uses of them
WO1991011995A1 (en) Arylalkyl-amines and -amides having anticonvulsant and neuroprotective properties
WO2005030754A1 (en) Indole or quinoline derivatives as non-pepticid npy y2 receptor inhibitors useful for the treatment of anxiolytic and depressive disorders and obesity
JPH08503229A (en) 2-Substituted morpholine and thiomorpholine derivatives as GABA-B antagonists
RU2114828C1 (en) Enantiomers of aromatic nitrogen-containing derivatives and their salts with inorganic or organic acids and a method of their synthesis
JPH01186866A (en) Split aminopyrolisine nerve protecting agent
US5625060A (en) Polycyclic amine compounds and their enantiomers, their method of preparation and pharmaceutical compositions on which they are present
JP2000516615A (en) Pharmaceutically active compounds and methods of use