RU2114617C1 - Succinic acid-base antidiabetic agent - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine, endocrinology. SUBSTANCE: antidiabetic agent has succinic acid or its salt, for example, ammonium and sodium succinate in mixtures with sorbitol or xylitol. EFFECT: broadened pattern of natural antidiabetic agents. 4 ex, 4 tbl

Description

Изобретение относится к области медико-биологических исследований, в частности к поиску и изучению природных соединений, обладающих антидиабетической активностью, и может быть использовано в медицине, фармакологии, ветеринарии, в пищевой промышленности для медицинских целей в качестве биологически активного средства, препятствующего проявления симптомов диабета и облегчающего состояния больных диабетом. The invention relates to the field of biomedical research, in particular to the search and study of natural compounds with antidiabetic activity, and can be used in medicine, pharmacology, veterinary medicine, in the food industry for medical purposes as a biologically active agent that prevents the manifestation of symptoms of diabetes and the alleviating condition of patients with diabetes.

Известно применение инсулина в качестве антидиабетического средства. Так, подкожное, внутримышечное или внутривенное введение инсулина диабетикам вызывает быстрое снижение концентрации сахара в крови и предохраняет больных от диабетической комы (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, ч.1, 1993, с. 649 - 654). The use of insulin as an antidiabetic agent is known. So, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration of insulin to diabetics causes a rapid decrease in blood sugar concentration and protects patients from a diabetic coma (Mashkovsky M.D. Medicines. M: Medicine, part 1, 1993, pp. 649 - 654).

Известно применение синтетических веществ - производных сульфонилмочевины и бигуанидов - в качестве средств, обладающих антидиабетической активностью и применяемых перорально (Машковский М.Д., там же, с. 655 - 663). It is known to use synthetic substances - sulfonylurea derivatives and biguanides - as agents with antidiabetic activity and used orally (Mashkovsky M.D., ibid., Pp. 655-663).

Названные препараты имеют определенные недостатки. Так, инсулин применяется путем подкожного или внутримышечного введения, противопоказан при многих заболеваниях (остром гепатите, циррозе печени, гемолитической желтухе, нефритах, амилоидозе почек, мочекаменной болезни, язвах желудка и двенадцатиперстной кишки, декомпенсированном пороке сердца, коронарной недостаточности, нарушениях мозгового кровообращения; часто возникают аллергические реакции на инсулин); передозировка даже в небольшой, 1,5 - 2-кратной степени грозит гипогликемической комой и даже смертью. Перорально принимаемые синтетические антидиабетические препараты обладают побочным действием и токсичны в небольших дозах. Препараты сульфонилмочевины и бигуаниды противопоказаны при беременности, лактации, инфекционных заболеваниях, в предоперационный период, при кетоацидозе, почечной и печеночной недостаточности и в других случаях (Балаболкин М.И. Эндокринология. М.: Медицина, 1993, с. 274 - 283). These drugs have certain disadvantages. So, insulin is used by subcutaneous or intramuscular injection, it is contraindicated in many diseases (acute hepatitis, cirrhosis of the liver, hemolytic jaundice, nephritis, amyloidosis of the kidneys, urolithiasis, stomach and duodenal ulcers, decompensated heart disease, coronary heart disease, coronary insufficiency, coronary insufficiency, coronary insufficiency, coronary insufficiency, coronary insufficiency; allergic reactions to insulin occur); an overdose even in a small, 1.5 - 2-fold degree threatens a hypoglycemic coma and even death. Orally administered synthetic antidiabetic drugs have side effects and are toxic in small doses. Sulfonylurea and biguanide preparations are contraindicated in pregnancy, lactation, infectious diseases, in the preoperative period, with ketoacidosis, renal and hepatic insufficiency, and in other cases (Balabolkin M.I. Endocrinology. M .: Medicine, 1993, p. 274 - 283).

Известно применение янтарной кислоты в качестве добавки в пище (Гигиенический сертификат Госкомсанэпиднадзора РФ N 1-П/II-132 от 08.02.94), а также аммония в качестве диуретика (Машковский М.Д., там же, с. 590) и янтарно-кислого аммония как энергопротектора (авт.св. N 1090405 от 08.01.84). Ранее было показано, что янтарная кислота является биологически активной добавкой к пище, эффективной как общеукрепляющее средство в экстремальных, неблагоприятных условиям: при длительном стрессе, хроническом ослаблении организма, утомлении, в пожилом возрасте. Янтарно-кислый аммоний повышает содержание адениннуклеотидов в печени, сниженное при старении организма, приближая его к уровню у молодых животных. Янтарная кислота, янтарно-кислый аммоний и янтарно-кислый натрий обладают актопротекторной активностью, повышая работоспособность подопытных животных (заявка 94026302/14, приоритет от 14.07.94). Известно антидиабетическое средство на основе янтарной кислоты и ее солей (JP 61181417, A, 02.08.86, A 61 K 31/19). The use of succinic acid as an additive in food is known (Hygienic certificate of the State Committee for Sanitary and Epidemiological Supervision of the Russian Federation N 1-P / II-132 of 08/02/94), as well as ammonia as a diuretic (Mashkovsky MD, ibid., P. 590) and amber - ammonium acid as an energy protector (ed. St. N 1090405 from 01/08/84). It was previously shown that succinic acid is a biologically active food supplement, effective as a general strengthening agent in extreme, unfavorable conditions: with prolonged stress, chronic weakening of the body, fatigue, in old age. Succinic acid ammonium increases the content of adenine nucleotides in the liver, reduced with aging, bringing it closer to the level in young animals. Succinic acid, succinic ammonium and succinic sodium possess act-protective activity, increasing the working capacity of experimental animals (application 94026302/14, priority from 07/14/94). Known antidiabetic agent based on succinic acid and its salts (JP 61181417, A, 02.08.86, A 61 K 31/19).

Задачей настоящего изобретения является расширение арсенала природных антидиабетических средств, применяемых перорально. Предложен препарат, содержащий янтарную кислоту формулы C₄H₆O₄ или соли янтарной кислоты, например, янтарно-кислый аммоний янтарно-кислый натрий, янтарно-кислый калий и ксилит или сорбит. Исследование действия янтарной кислоты, янтарно-кислого аммония и янтарно-кислого натрия как антидиабетических средств проводили на крысах с аллоксановым диабетом, которым вводили препараты в желудок через зонд. Определяли концентрацию глюкозы в крови через разное время после введения.The objective of the present invention is to expand the arsenal of natural antidiabetic agents used orally. A preparation is proposed that contains succinic acid of the formula C ₄ H ₆ O ₄ or salts of succinic acid, for example, succinic acid ammonium succinic acid sodium, succinic acid potassium and xylitol or sorbitol. The study of the effects of succinic acid, succinic ammonium and succinic sodium as antidiabetic agents was performed on rats with alloxan diabetes, which were injected into the stomach through a tube. The concentration of glucose in the blood was determined at different times after administration.

Сущность изобретения поясняется примерами. The invention is illustrated by examples.

Пример 1. Влияние однократного введения янтарной кислоты и янтарно-кислого аммония на концентрацию глюкозы в крови у крыс с аллоксановым диабетом. Example 1. The effect of a single injection of succinic acid and succinic ammonium on the concentration of glucose in the blood in rats with alloxan diabetes.

Крысам массой 220 - 250 г вводили внутрибрюшинно аллоксан в дозе 60 мг/кг массы тела. Через 3-4 дня у животных развивался диабет: концентрация глюкозы в крови достигала 18 мМ при норме 6,8 мМ, и в моче появлялась глюкоза (до 2 мМ при норме не более 0,5 мМ). На 5-й день контрольным животным с диабетом вводили подкожно физраствор, а опытным - подкожно инсулин, либо в желудок янтарную кислоту или янтарно-кислый аммоний, и через 3 ч после введения измеряли концентрацию глюкозы в крови. Результаты приведены в табл. 1. Rats weighing 220 - 250 g were injected intraperitoneally with alloxan at a dose of 60 mg / kg body weight. After 3-4 days, the animals developed diabetes: the concentration of glucose in the blood reached 18 mm with a norm of 6.8 mm, and glucose appeared in the urine (up to 2 mm with a norm of not more than 0.5 mm). On the 5th day, control animals with diabetes were injected subcutaneously with saline, and experimental animals were injected subcutaneously with insulin, or succinic acid or succinic ammonium in the stomach, and blood glucose was measured 3 hours after administration. The results are shown in table. one.

Пример 2. Влияние разных доз янтарной кислоты и янтарно-кислого аммония на концентрацию глюкозы в крови у крыс с аллоксановым диабетом. Example 2. The effect of different doses of succinic acid and succinic ammonium on the concentration of glucose in the blood in rats with alloxan diabetes.

Схема проведения эксперимента описана в примере 1. Результаты приведены в табл. 2. The experimental design is described in example 1. The results are shown in table. 2.

Из табл. 2 видно, что оптимальными для янтарной кислоты и янтарно-кислого аммония являются дозы 20 - 50 мг/кг. Как указано в табл. 1, при введении препаратов в таких дозах концентрация глюкозы в крови снижается в той же степени, как и после введения лечебной дозы инсулина. From the table. 2 it can be seen that doses of 20-50 mg / kg are optimal for succinic acid and succinic ammonium. As indicated in the table. 1, with the introduction of drugs at such doses, the concentration of glucose in the blood decreases to the same extent as after the introduction of a therapeutic dose of insulin.

Пример 3. Изменение глюкозной кривой у крыс с аллоксановым диабетом при действии янтарной кислоты, янтарно-кислого аммония и янтарно-кислого натрия в близких к оптимальным дозах. Example 3. Changes in the glucose curve in rats with alloxan diabetes when exposed to succinic acid, succinic ammonium and succinic sodium in close to optimal doses.

В опыте использовали 24 крысы, разделенных на 4 группы. Шести крысам одной группы на 5-й день аллоксанового диабета вводили в желудок янтарную кислоту, животным 2-й группы - янтарно-кислый аммоний, животным 3-й группы - янтарно-кислый натрий в дозах 20 мг/кг в 0,5 мл физраствора либо 0,5 мл физраствора (6 крыс 4-й группы). Через 30 мин каждому животному вводили в желудок глюкозу в дозе 1 г/кг. Через 5 мин и 1 ч после введения глюкозы отбирали кровь из хвостовой вены у одной пары крыс одной группы, через 15 мин и 2 ч - у другой пары, через 30 мин и 3 ч - у двух оставшихся животных этой же группы. Через 6 ч после введения глюкозы забивали всех животных каждой группы и отбирали у них кровь для анализа. Таким образом, n = 6 для графы "6 час" и n = 2 для всех остальных случаев в табл. 3. In the experiment used 24 rats, divided into 4 groups. On the 5th day of alloxan diabetes, six rats of one group were injected with succinic acid in the stomach, animals of the 2nd group - succinic ammonium, animals of the 3rd group - succinic acid in doses of 20 mg / kg in 0.5 ml of saline or 0.5 ml of saline (6 rats of the 4th group). After 30 minutes, each animal was injected with glucose in the stomach at a dose of 1 g / kg. 5 minutes and 1 hour after glucose administration, blood was taken from the tail vein in one pair of rats of one group, after 15 minutes and 2 hours - from the other pair, after 30 minutes and 3 hours - from the two remaining animals of the same group. 6 hours after glucose administration, all animals of each group were sacrificed and their blood was taken for analysis. Thus, n = 6 for the column "6 hours" and n = 2 for all other cases in the table. 3.

Таким образом, можно сделать вывод, что янтарная кислота и ее аммонийная и натриевая соли обладают антидиабетическими свойствами и, кроме того, могут применяться перорально. Thus, we can conclude that succinic acid and its ammonium and sodium salts have antidiabetic properties and, in addition, can be used orally.

Янтарная кислота имеет кислый вкус, и применяемый в лечебных целях раствор янтарной кислоты противопоказан лицам, страдающим повышенной кислотностью желудочного сока, обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, стоматитом, эзофалитом, истонченностью зубной эмали. Соли янтарной кислоты также имеют специфическую вкусовую окраску, субъективно воспринимаемую некоторыми больными как неприятную. Поэтому в качестве лечебного средства и пищевой добавки при диабете может оказаться целесообразным применение янтарной кислоты или ее солей в смеси с сахарами, улучшающими вкус и ослабляющими местнораздражающее действие препаратов. Для диабетиков недопустимо использование быстро обмениваемых в организме сахаров - сахарозы, глюкозы, фруктозы, маннозы и других, однако ксилит и сорбит широко известны как сахара, рекомендуемые для диабетиков. Succinic acid has an acidic taste, and the succinic acid solution used for medicinal purposes is contraindicated for people suffering from increased acidity of gastric juice, exacerbation of gastric and duodenal ulcers, stomatitis, esophalitis, and thinning of tooth enamel. Succinic acid salts also have a specific taste, which is subjectively perceived by some patients as unpleasant. Therefore, as a therapeutic agent and dietary supplement for diabetes, it may be appropriate to use succinic acid or its salts in a mixture with sugars that improve the taste and weaken the locally irritating effect of the drugs. For diabetics, it is unacceptable to use sugars quickly exchanged in the body - sucrose, glucose, fructose, mannose and others, but xylitol and sorbitol are widely known as sugars recommended for diabetics.

Пример 4 демонстрирует, что смеси янтарной кислоты и ее солей с сахарами тоже обладают антидиабетическими свойствами. Example 4 demonstrates that mixtures of succinic acid and its salts with sugars also have antidiabetic properties.

Схема проведения эксперимента описана в примере 1, но части крыс вводили перорально смесь янтарной кислоты с ксилитом или смесь янтарно-кислого натрия с сорбитом. Результаты приведены в табл. 4. The experimental design is described in Example 1, but parts of the rats were orally administered with a mixture of succinic acid with xylitol or a mixture of succinic acid with sorbitol. The results are shown in table. 4.

Таким образом, смеси янтарной кислоты и ее солей с ксилитом и сорбитом также обладают антидиабетиечскими свойствами и могут применяться с лечебными целями лицами, для которых янтарная кислота и ее соли противопоказаны или неприятны на вкус. Thus, mixtures of succinic acid and its salts with xylitol and sorbitol also have anti-diabetic properties and can be used for medicinal purposes by persons for whom succinic acid and its salts are contraindicated or unpleasant in taste.

Янтарная кислота, янтарно-кислый аммоний, янтарно-кислый натрий и другие соли янтарной кислоты (янтарно-кислый калий, янтарно-кислый кальций и т.д.) являются веществами природного происхождения, имеются в составе любого организма и производятся в промышленных масштабах. В применяемых дозах янтарная кислота и ее соли не оказывают отрицательного воздействия на организм. Succinic acid, succinic ammonium, succinic sodium and other salts of succinic acid (succinic potassium, succinic calcium, etc.) are substances of natural origin, are present in any organism and are produced on an industrial scale. In the doses used, succinic acid and its salts do not adversely affect the body.

Claims (1)

1. Антидиабетический препарат, содержащий янтарную кислоту или ее соли, отличающийся тем, что он содержит ее в дозах 0,01 - 100,0 мг/кг и дополнительно ксилит или сорбит при соотношении не более 1000 мас.ч. ксилита или сорбита на 1 мас.ч. кислоты. 1. An antidiabetic preparation containing succinic acid or its salts, characterized in that it contains it in doses of 0.01-100.0 mg / kg and additionally xylitol or sorbitol in a ratio of not more than 1000 parts by weight. xylitol or sorbitol per 1 wt.h. acids.

Images