RU2106353C1 - 5-h-phosphonate-3-azido-3-desoxyttemidine salts which are specific inhibitors vich-1 and vich-2 - Google Patents
5-h-phosphonate-3-azido-3-desoxyttemidine salts which are specific inhibitors vich-1 and vich-2 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2106353C1 RU2106353C1 RU96105303/04A RU96105303A RU2106353C1 RU 2106353 C1 RU2106353 C1 RU 2106353C1 RU 96105303/04 A RU96105303/04 A RU 96105303/04A RU 96105303 A RU96105303 A RU 96105303A RU 2106353 C1 RU2106353 C1 RU 2106353C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- azido
- phosphonate
- vich
- compounds
- deoxythymidine
- Prior art date
Links
Images
Abstract
Description
Изобретение относится к вирусологии и касается новых биологически активных соединений, а именно 5'-H-фосфоната 3'-азидо-3'-дезокситимидина общей формулы:
где R - атом щелочного или щелочноземельного металла.The invention relates to virology and relates to new biologically active compounds, namely 5'-H-phosphonate 3'-azido-3'-deoxythymidine of the General formula:
where R is an alkali or alkaline earth metal atom.
Новые соединения обладают способностью специфически ингибировать продукцию вируса иммунодефицита человека, что позволяет предполагать возможность их использования в медицине для лечения СПИД. New compounds have the ability to specifically inhibit the production of human immunodeficiency virus, which suggests the possibility of their use in medicine for the treatment of AIDS.
В настоящее время известны различные соединения, ингибирующие продукцию вируса иммунодефицита человека. Наибольшее распространение из них получил 3'-азидо-3'-дезокситимидин (АЗТ) [1]. Various compounds are currently known to inhibit the production of human immunodeficiency virus. The greatest distribution of them was 3'-azido-3'-deoxythymidine (AZT) [1].
Известны также 5'-фосфонаты 3'-азидо-2',3'-дидезоксинуклеозидов [2], в том числе 5'-H-фосфонат 3'-азидо-3'-дезокситимидина, которые обладают ингибирующей активностью в отношении ВИЧ-1 и ВИЧ-2, но при этом менее токсичны, чем АЗТ. Однако создание лекарственной формы на основе 5'- фосфонатов 3'-азидо-2', 3'-дидезоксинуклеозидов крайне затруднено из-за их высокой гигроскопичности. 5'-phosphonates of 3'-azido-2 ', 3'-dideoxynucleosides [2], including 5'-H-phosphonate of 3'-azido-3'-deoxythymidine, which have inhibitory activity against HIV-1, are also known and HIV-2, but less toxic than AZT. However, the creation of a dosage form based on 5'-phosphonates of 3'-azido-2 ', 3'-dideoxynucleosides is extremely difficult due to their high hygroscopicity.
Заявляемые соли 5'-H-фосфонат 3'-азидо-3'-дезокситимидина по активности и токсичности не уступают кислотной форме 5'-H-фосфоната 3'-азидо-З'-дезокситимидина, но в тоже время им присуща существенно меньшая гигроскопичность. Кроме того, новые соли расширяют круг соединений, обладающих ингибирующей активностью в отношении ВИЧ-1 и ВИЧ-2. The claimed salts of 5'-H-phosphonate of 3'-azido-3'-deoxythymidine are not inferior in activity and toxicity to the acid form of 5'-H-phosphonate of 3'-azido-3'-deoxythymidine, but at the same time they are characterized by significantly lower hygroscopicity . In addition, new salts expand the range of compounds with inhibitory activity against HIV-1 and HIV-2.
Новые вещества представляют собой белые кристаллические вещества, хорошо растворимые в воде, ограниченно растворимые в спиртах, хлороформе и хлористом метилене. New substances are white crystalline substances, highly soluble in water, sparingly soluble in alcohols, chloroform and methylene chloride.
Их получение проводят нейтрализацией 5'-H-фосфоната 3'-азидо-3'-дезокситимидина гидратами окисей соответствующих металлов в воде до pH 7-7,2. Образующиеся растворимые соли упаривают до малых объемов, из которых начинается самопроизвольная кристаллизация и оставляют при 4oC на 5-6 ч до окончания кристаллизации, выпавшие осадки отфильтровывают, промывают малыми объемами охлажденной до 4oC воды и сушат. Выход целевых веществ составляет 95-98%.Their preparation is carried out by neutralization of 5'-H-phosphonate of 3'-azido-3'-deoxythymidine with hydrates of the oxides of the corresponding metals in water to a pH of 7-7.2. The resulting soluble salts are evaporated to small volumes, from which spontaneous crystallization begins and left at 4 ° C for 5-6 hours until crystallization is complete, precipitated precipitates are filtered off, washed with small volumes of water cooled to 4 ° C and dried. The yield of target substances is 95-98%.
Чистота и структура новых соединений подтверждены данными ВЭЖХ и УФ- и ЯМР-спектроскопии. The purity and structure of the new compounds are confirmed by HPLC and UV and NMR spectroscopy.
Ниже приводятся примеры получения конкретных солей 5'-H-фосфоната 3'-азидо-3'-дезокситимидина. The following are examples of the preparation of specific salts of 5'-H-phosphonate 3'-azido-3'-deoxythymidine.
Пример 1. Синтез натриевой соли 5'-H-фосфоната 3'-азидо-3'-дезокситимидина
К раствору 166 г (0,5 молей) 5'-H-фосфоната 3'-азидо-3'-дезокситимидина в 200 мл дистиллированной воды при охлаждении водой со льдом и перемешивании в течение 20 мин приливают 100 мл (0,5 моля) 5н. раствора гидрата окиси натрия (квалификации хч) до pH среды 7,2. Образовавшийся прозрачный белый раствор упаривают на роторном испарителе при температуре бани не более 45oC С до 150-170 мл суммарного объема и оставляют на 6 ч при 4oC. Выпавший мелкокристаллический осадок отделяют на стеклянном фильтре, промывают 40 мл охлажденной до 4oC дистиллированной воды и сушат в вакуум-эксикаторе. Выход 164 г (95,4%), т. пл. > 300oC (обугливание). Вещество малогигроскопично.Example 1. Synthesis of the sodium salt of 5'-H-phosphonate 3'-azido-3'-deoxythymidine
To a solution of 166 g (0.5 moles) of 5'-H-phosphonate 3'-azido-3'-deoxythymidine in 200 ml of distilled water, 100 ml (0.5 mol) are added while cooling with ice-water and stirring for 20 min. 5n a solution of sodium hydroxide hydrate (qualification hch) to a pH of 7.2. The resulting clear white solution is evaporated on a rotary evaporator at a bath temperature of not more than 45 o C to 150-170 ml of the total volume and left for 6 hours at 4 o C. The precipitated fine crystalline precipitate is separated on a glass filter, washed with 40 ml cooled to 4 o C distilled water and dried in a vacuum desiccator. Yield 164 g (95.4%), mp. > 300 o C (carbonization). The substance is low-hygroscopic.
Время удерживания на колонке Nucleosil 120-7 NH2 в линейном градиенте KH2PO4 (0,05-1 М) 7,2 мин, скорость потока 1 мл/мин.The retention time on a Nucleosil 120-7 NH 2 column in a linear gradient of KH 2 PO 4 (0.05-1 M) was 7.2 minutes, flow rate 1 ml / min.
УФ-спектр (вода) λmax 266 нм ( ε 9600), 1Н ЯМР-спектр (D2O, δ ), м.д.: 1,93 д (3H, CH3, JCH3-H6 0,5 Гц); 2,55 м (2H, H2'); 4,60-3,95 м (4H, H3' + H4' + 2H5'); 6,15 т (1H, H1', JH1'H2' 6 Гц); 7,66 д (1H,H6, JH6,CH3 1 Гц). 31Р-ЯМР-спектр (D2O, δ ), м.д.: 6,5 д (1H, HP, JH,P 626 Гц; JP-H5' 6,3 Гц, JP-H4' 1,6 Гц).UV spectrum (water) λ max 266 nm (ε 9600), 1H NMR spectrum (D 2 O, δ), ppm: 1.93 d (3H, CH 3 , J CH3-H6 0.5 Hz ); 2.55 m (2H, H2 '); 4.60-3.95 m (4H, H3 '+ H4' + 2H5 '); 6.15 t (1H, H1 ', J H1'H2' 6 Hz); 7.66 d (1H, H6, J H6, CH3 1 Hz). 31 P-NMR spectrum (D 2 O, δ), ppm: 6.5 d (1H, H P , J H, P 626 Hz; J P-H5 ' 6.3 Hz, J P-H4 ' 1.6 Hz).
Пример 2. Синтез калиевой соли 5'-H-фосфоната 3'-азидо-3'-дезокситимидина. Example 2. The synthesis of the potassium salt of 5'-H-phosphonate 3'-azido-3'-deoxythymidine.
К раствору 166 г (0,5 молей) 5'-H-фосфоната 3'-азидо-3'-дезокситимидина в 200 мл дистиллированной воды при охлаждении водой со льдом и перемешивании в течение 20 мин приливают 100 мл (0,5 моля) 5н. раствора гидрата окиси калия (квалификации хч) до pH среды 7,2. Образовавшийся прозрачный белый раствор упаривают на роторном испарителе при температуре бани не более 45oC до 150-170 мл суммарного объема и оставляют на 6 ч при 4oC. Выпавший мелкокристаллический осадок отделяют на стеклянном фильтре, промывают 40 мл охлажденной до 4oC дистиллированной воды и сушат в вакуум-эксикаторе. Выход 172 г (97,1%), т.пл. > 300oC (обугливание). Вещество не гигроскопично.To a solution of 166 g (0.5 moles) of 5'-H-phosphonate 3'-azido-3'-deoxythymidine in 200 ml of distilled water, 100 ml (0.5 mol) are added while cooling with ice-water and stirring for 20 min. 5n a solution of potassium oxide hydrate (qualification of hch) to a pH of 7.2. The resulting clear white solution is evaporated on a rotary evaporator at a bath temperature of not more than 45 o C to 150-170 ml of the total volume and left for 6 hours at 4 o C. The precipitated fine crystalline precipitate is separated on a glass filter, washed with distilled with 40 ml cooled to 4 o C water and dried in a vacuum desiccator. Yield 172 g (97.1%), mp. > 300 o C (carbonization). The substance is not hygroscopic.
Время удерживания на колонке Nucleosil 120-7 NH2 в линейном градиенте KH2PO4 (0,05-1 М) 7,2 мин, скорость потока 1 мл/мин.The retention time on a Nucleosil 120-7 NH 2 column in a linear gradient of KH 2 PO 4 (0.05-1 M) was 7.2 minutes, flow rate 1 ml / min.
УФ-спектр (вода) λmax 266 нм ( ε 9600), 1H ЯМР-спектр (D2O, δ ), м.д.: 1,93 д (3H, CH3, JCH3-H6 0,5 Гц); 2,55 м (2H,H2'); 4,60-3,95 м (4H, H3'+H4'+2H5'); 6,15 т (1H, H1', JH1'H2' 6 Гц); 7,66 д (1H,H6, JH6,CH3 1 Гц). 31P-ЯМР-спектр (D2O, δ ), м.д.: 6,5 д (1H,HP, JH,P 626 Гц; JP-5H' 6,3 Гц, JP-H4' 1,6 Гц).UV spectrum (water) λ max 266 nm (ε 9600), 1H NMR spectrum (D 2 O, δ), ppm: 1.93 d (3H, CH 3 , J CH3-H6 0.5 Hz ); 2.55 m (2H, H2 '); 4.60-3.95 m (4H, H3 '+ H4' + 2H5 '); 6.15 t (1H, H1 ', J H1'H2' 6 Hz); 7.66 d (1H, H6, J H6, CH3 1 Hz). 31 P-NMR spectrum (D 2 O, δ), ppm: 6.5 d (1H, H P , J H, P 626 Hz; J P-5H ' 6.3 Hz, J P-H4 ' 1.6 Hz).
Пример 3. Синтез кальциевой соли 5'-H-фосфоната 3'-азидо-3'-дезокситимидина. Example 3. Synthesis of the calcium salt of 5'-H-phosphonate 3'-azido-3'-deoxythymidine.
К раствору 166 г (0,5 молей) 5'-H-фосфоната 3'-азидо-3'-дезокситимидина в 200 мл дистиллированной воды при охлаждении водой со льдом и перемешивании в течение 20 мин приливают 1000 мл (0,25 моля) 0,5н. предварительно профильтрованного раствора гидрата окиси кальция (квалификации хч) до pH среды 7,0. Образовавшийся прозрачный белый раствор упаривают на роторном испарителе при температуре бани не более 45oC до примерно 200 мл суммарного объема и оставляют на 6 ч при 4oC. Выпавший мелкокристаллический осадок отделяют на стеклянном фильтре, промывают 40 мл охлажденной до 4oC дистиллированной воды и сушат в вакуум-эксикаторе. Выход 174 г (97,1%), т.пл. > 300oC (обугливание). Вещество не гигроскопично.To a solution of 166 g (0.5 moles) of 5'-H-phosphonate 3'-azido-3'-deoxythymidine in 200 ml of distilled water, 1000 ml (0.25 mol) are added while cooling with ice and water for 20 minutes. 0.5n pre-filtered solution of calcium oxide hydrate (qualification of chemically pure) to a pH of 7.0. The resulting clear white solution is evaporated on a rotary evaporator at a bath temperature of not more than 45 o C to about 200 ml of the total volume and left for 6 hours at 4 o C. The precipitated fine crystalline precipitate is separated on a glass filter, washed with 40 ml of distilled water cooled to 4 o C and dried in a vacuum desiccator. Yield 174 g (97.1%), mp. > 300 o C (carbonization). The substance is not hygroscopic.
Время удерживания на колонке Nucleosil 120-7 NH2 в линейном градиенте KH2PO4 (0,05-1 М) 7,2 мин, скорость потока 1 мл/мин.The retention time on a Nucleosil 120-7 NH 2 column in a linear gradient of KH 2 PO 4 (0.05-1 M) was 7.2 minutes, flow rate 1 ml / min.
УФ-спектр (вода) λmax 266 нм ( ε 9600), 1H ЯМР-спектр (D2O, δ ), м.д.: 1,93 д (3H, CH3, JCH3-H6 0,5 Гц); 2,55 м (2H,H2'); 4,60-3,95 м (4H, H3'+H4'+2H5'); 6,15 т (1H, H1', JH1'H2' 6 Гц); 7,66 д (1H,H6, JH6,CH3 1 Гц). 31P-ЯМР-спектр (D2O, δ ), м.д.: 6,5 д (1H,HP, JH,P 626 Гц; JP-5H' 6,3 Гц, JP-H4' 1,6 Гц). Пример 4. Синтез бариевой соли 5'-H-фосфоната 3'-азидо-3'-дезокситимидина.UV spectrum (water) λ max 266 nm (ε 9600), 1H NMR spectrum (D 2 O, δ), ppm: 1.93 d (3H, CH 3 , J CH3-H6 0.5 Hz ); 2.55 m (2H, H2 '); 4.60-3.95 m (4H, H3 '+ H4' + 2H5 '); 6.15 t (1H, H1 ', J H1'H2' 6 Hz); 7.66 d (1H, H6, J H6, CH3 1 Hz). 31 P-NMR spectrum (D 2 O, δ), ppm: 6.5 d (1H, H P , J H, P 626 Hz; J P-5H ' 6.3 Hz, J P-H4 ' 1.6 Hz). Example 4. Synthesis of the barium salt of 5'-H-phosphonate 3'-azido-3'-deoxythymidine.
К раствору 166 г (0,5 молей) 5'-H-фосфоната 3'-азидо-3'-дезокситимидина в 200 мл дистиллированной воды при охлаждении водой со льдом и перемешивании в течение 20 мин приливают 1000 мл (0,25 моля) 0,5 н. предварительно профильтрованного раствора гидрата окиси бария (квалификации хч) до pH среды 7,0. Образовавшийся прозрачный белый раствор упаривают на роторном испарителе при температуре бани не более 45oC до примерно 3300 мл суммарного объема и оставляют на 6 ч при 48oC. Выпавший мелкокристаллический осадок отделяют на стеклянном фильтре, промывают 40 мл охлажденной до 4oC дистиллированной воды и сушат в вакуум-эксикаторе. Выход 226 г (98,5%), т.пл. > 300oC (обугливание). Вещество не гигроскопично.To a solution of 166 g (0.5 moles) of 5'-H-phosphonate 3'-azido-3'-deoxythymidine in 200 ml of distilled water, 1000 ml (0.25 mol) are added while cooling with ice and water for 20 minutes. 0.5 n pre-filtered solution of barium oxide hydrate (qualification of chemically pure) to a pH of 7.0. The resulting clear white solution is evaporated on a rotary evaporator at a bath temperature of not more than 45 o C to about 3300 ml of the total volume and left for 6 hours at 48 o C. The precipitated fine crystalline precipitate is separated on a glass filter, washed with 40 ml of distilled water cooled to 4 o C and dried in a vacuum desiccator. Yield 226 g (98.5%), mp. > 300 o C (carbonization). The substance is not hygroscopic.
Время удерживания на колонке Nucleosil 120-7 NH2 в линейном градиенте KH2PO4 (0,05-1 М) 7,2 мин, скорость потока 1 мл/мин.The retention time on a Nucleosil 120-7 NH 2 column in a linear gradient of KH 2 PO 4 (0.05-1 M) was 7.2 minutes, flow rate 1 ml / min.
УФ-спектр (вода) λmax 266 нм ( ε 9600), 1H ЯМР-спектр (D2O, δ ), м.д.: 1,93 д (3H, CH3, JCH3-H6 0,5 Гц); 2,55 м (2H,H2'); 4,60-3,95 м (4H, H3'+H4'+2H5'); 6,15 т (1H, H1', JH1'H2' 6 Гц); 7,66 д (1H,H6, JH6,CH3 1 Гц). 31P-ЯМР-спектр (D2O, δ ), м.д.: 6,5 д (1H,HP, JH,P 626 Гц; JP-5H' 6,3 Гц, JP-H4' 1,6 Гц).UV spectrum (water) λ max 266 nm (ε 9600), 1H NMR spectrum (D 2 O, δ), ppm: 1.93 d (3H, CH 3 , J CH3-H6 0.5 Hz ); 2.55 m (2H, H2 '); 4.60-3.95 m (4H, H3 '+ H4' + 2H5 '); 6.15 t (1H, H1 ', J H1'H2' 6 Hz); 7.66 d (1H, H6, J H6, CH3 1 Hz). 31 P-NMR spectrum (D 2 O, δ), ppm: 6.5 d (1H, H P , J H, P 626 Hz; J P-5H ' 6.3 Hz, J P-H4 ' 1.6 Hz).
Спектры ЯМР регистрировали на спектрометре Brucker 250 МГц. Спектры УФ определяли на спектрофотометре Specord UV-vis М-40. ВЭЖХ осуществляли с использованием колонки Nucleosil 120-7 NH2.NMR spectra were recorded on a 250 MHz Brucker spectrometer. UV spectra were determined on a Specord UV-vis M-40 spectrophotometer. HPLC was performed using a Nucleosil 120-7 NH 2 column.
Были изучены биологические свойства новых соединений, а именно их способность специфически ингибировать продукцию вируса иммунодефицита человека и токсичность. Исследования проводили на культурах лимфоцитов человека- перевиваемых лимфобластоидных линиях клеток человека H9/IIIВ, МТ-4 и PBL. Продукция вируса клетками контролировалась в реакциях непрямой иммунофлуоресценции и иммуноферментного анализа. Активность соединений характеризовали с помощью величины ЭД-эффективной концентрации, подавляющей продукцию ВИЧ-1 и ВИЧ-2 на 50%, токсичность - с помощью величины ТД-концентрации, подавляющей рост клеток на 50%. Индекс селективности вычисляли как отношение ТД к ЭД. Для сравнения использовали кислотную форму 5'-H-фосфоната 3'-азидо-3'-дезокситимидина. Данные экспериментов приведены в табл. 1-3. The biological properties of the new compounds were studied, namely their ability to specifically inhibit the production of human immunodeficiency virus and toxicity. Studies were carried out on human lymphocyte cultures — transplantable lymphoblastoid cell lines of human H9 / IIIB, MT-4 and PBL. Cell production of the virus was monitored in indirect immunofluorescence and enzyme immunoassay reactions. The activity of the compounds was characterized by the value of the ED-effective concentration, which suppresses the production of HIV-1 and HIV-2 by 50%, toxicity - by the value of the TD-concentration, which suppresses cell growth by 50%. The selectivity index was calculated as the ratio of TD to ED. For comparison, the acid form of 5'-H-phosphonate of 3'-azido-3'-deoxythymidine was used. The experimental data are given in table. 1-3.
Таким образом новые вещества- соли 5'-H-фосфоната 3'-азидо-3'-дезокситимидина -ингибируют размножение ВИЧ-1 и ВИЧ-2 в культурах лимфоцитов человека H9, МТ-4 и PBL, причем примерно с той же активностью, с которой это наблюдалось и для кислотной формы 5'-H-фосфоната 3'-азидо-3'-дезокситимидина. Токсичность заявляемых солей 5'-H-фосфоната 3'-азидо-3'-дезокситимидина также находится в пределах токсичности кислотной формы 5'-H-фосфоната 3'-азидо-3'-дезокситимидина. В то же время новые соединения являются мало- или негигроскопичными, что облегчает создание лекарственных форм на их основе. Thus, new substances — salts of 3′-azido-3′-deoxythymidine 5′-H-phosphonate salts — inhibit the reproduction of HIV-1 and HIV-2 in human lymphocyte cultures H9, MT-4, and PBL, with approximately the same activity with which this was also observed for the acid form of 5'-H-phosphonate 3'-azido-3'-deoxythymidine. The toxicity of the claimed salts of 5'-H-phosphonate 3'-azido-3'-deoxythymidine is also within the toxicity of the acid form of 5'-H-phosphonate 3'-azido-3'-deoxythymidine. At the same time, new compounds are low- or non-hygroscopic, which facilitates the creation of dosage forms based on them.
Claims (1)
где R - атом щелочного или щелочноземельного металла, являющиеся специфическими ингибиторами продукции вируса иммунодефицита человека ВИЧ-1 и ВИЧ-2.Salts of 3'-azido-3'-deoxythymidine 5'-H-phosphonate of the general formula:
where R is an alkali or alkaline earth metal atom, which are specific inhibitors of the production of human immunodeficiency virus HIV-1 and HIV-2.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU96105303/04A RU2106353C1 (en) | 1996-03-19 | 1996-03-19 | 5-h-phosphonate-3-azido-3-desoxyttemidine salts which are specific inhibitors vich-1 and vich-2 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU96105303/04A RU2106353C1 (en) | 1996-03-19 | 1996-03-19 | 5-h-phosphonate-3-azido-3-desoxyttemidine salts which are specific inhibitors vich-1 and vich-2 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2106353C1 true RU2106353C1 (en) | 1998-03-10 |
RU96105303A RU96105303A (en) | 1998-04-27 |
Family
ID=20178241
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU96105303/04A RU2106353C1 (en) | 1996-03-19 | 1996-03-19 | 5-h-phosphonate-3-azido-3-desoxyttemidine salts which are specific inhibitors vich-1 and vich-2 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2106353C1 (en) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004011480A1 (en) * | 2002-07-26 | 2004-02-05 | Zakrytoe Aktsionernoe Obshcestvo 'proizvodstvenno -Kommercheskaya Assotsiatsiya Azt' | 5' choline phosphate 3'-azido 3'-deoxythymidine |
WO2006015261A2 (en) * | 2004-07-27 | 2006-02-09 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleoside phosphonate conjugates as anti hiv agents |
WO2007014352A2 (en) * | 2005-07-27 | 2007-02-01 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral phosphonate conjugates for inhibition of hiv |
US8658617B2 (en) | 2008-07-08 | 2014-02-25 | Gilead Sciences, Inc. | Salts of HIV inhibitor compounds |
AU2011218664B2 (en) * | 2004-07-27 | 2014-08-21 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
US8871785B2 (en) | 2003-04-25 | 2014-10-28 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral phosphonate analogs |
US10851125B2 (en) | 2017-08-01 | 2020-12-01 | Gilead Sciences, Inc. | Crystalline forms of ethyl ((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl(-L-alaninate |
-
1996
- 1996-03-19 RU RU96105303/04A patent/RU2106353C1/en active
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
1. Mitsuya atal., Proc. Natl. Acad. Sci, 82, 1985, p.7096 - 7100. 2. * |
Cited By (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004011480A1 (en) * | 2002-07-26 | 2004-02-05 | Zakrytoe Aktsionernoe Obshcestvo 'proizvodstvenno -Kommercheskaya Assotsiatsiya Azt' | 5' choline phosphate 3'-azido 3'-deoxythymidine |
US8871785B2 (en) | 2003-04-25 | 2014-10-28 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral phosphonate analogs |
US9139604B2 (en) | 2003-04-25 | 2015-09-22 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral phosphonate analogs |
AU2005267800B2 (en) * | 2004-07-27 | 2012-05-24 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleoside phosphonate conjugates as anti HIV agents |
US8329926B2 (en) | 2004-07-27 | 2012-12-11 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
NO20161612A1 (en) * | 2004-07-27 | 2007-04-26 | Gilead Sciences Inc | Phosphonate analogues for HIV inhibitor compounds |
NO342571B1 (en) * | 2004-07-27 | 2018-06-18 | Gilead Sciences Inc | Phosphonate analogues for HIV inhibitor compositions |
US7871991B2 (en) | 2004-07-27 | 2011-01-18 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs of HIV inhibitor compounds |
WO2006015261A3 (en) * | 2004-07-27 | 2006-11-16 | Gilead Sciences Inc | Nucleoside phosphonate conjugates as anti hiv agents |
US8318701B2 (en) | 2004-07-27 | 2012-11-27 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs of HIV inhibitor compounds |
US9579332B2 (en) | 2004-07-27 | 2017-02-28 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs of HIV inhibitor compounds |
AP2629A (en) * | 2004-07-27 | 2013-03-28 | Gilead Sciences Inc | Nucleoside phosphonate conjugates as anti HIV agents |
US9457035B2 (en) | 2004-07-27 | 2016-10-04 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
US8697861B2 (en) | 2004-07-27 | 2014-04-15 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
EA019559B1 (en) * | 2004-07-27 | 2014-04-30 | Джилид Сайэнс, Инк. | Antiviral compounds, in particular that inhibitis hiv, pharmaceutical composition based thereon and method for inhibiting using same |
AU2011218664B2 (en) * | 2004-07-27 | 2014-08-21 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
WO2006015261A2 (en) * | 2004-07-27 | 2006-02-09 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleoside phosphonate conjugates as anti hiv agents |
JP2009502964A (en) * | 2005-07-27 | 2009-01-29 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Antiviral phosphonate conjugates for inhibiting HIV |
WO2007014352A3 (en) * | 2005-07-27 | 2007-03-29 | Gilead Sciences Inc | Antiviral phosphonate conjugates for inhibition of hiv |
WO2007014352A2 (en) * | 2005-07-27 | 2007-02-01 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral phosphonate conjugates for inhibition of hiv |
US8951986B2 (en) | 2008-07-08 | 2015-02-10 | Gilead Sciences, Inc. | Salts of HIV inhibitor compounds |
US9381206B2 (en) | 2008-07-08 | 2016-07-05 | Gilead Sciences, Inc. | Salts of HIV inhibitor compounds |
US8658617B2 (en) | 2008-07-08 | 2014-02-25 | Gilead Sciences, Inc. | Salts of HIV inhibitor compounds |
US9783568B2 (en) | 2008-07-08 | 2017-10-10 | Gilead Sciences, Inc. | Salts of HIV inhibitor compounds |
US10851125B2 (en) | 2017-08-01 | 2020-12-01 | Gilead Sciences, Inc. | Crystalline forms of ethyl ((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl(-L-alaninate |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4575550A (en) | Platinum complexes | |
EP0219936B1 (en) | Novel platinum complexes | |
JPS6123183B2 (en) | ||
US4057548A (en) | Process for preparing methotrexate or an N-substituted derivative thereof and/or a di (lower) alkyl ester thereof and precursor therefor | |
RU2106353C1 (en) | 5-h-phosphonate-3-azido-3-desoxyttemidine salts which are specific inhibitors vich-1 and vich-2 | |
JP2919867B2 (en) | Antitumor agent | |
US4067867A (en) | Process for preparing pyrazine precursor of methotrexate or an N-substituted derivative thereof and/or a di(lower)alkyl ester thereof | |
AU747096B2 (en) | Crystal of diuridine tetraphosphate or salt thereof and method for preparing the same, and method for producing said compound | |
US5637703A (en) | Derivatives of genistein | |
KR20030092117A (en) | ANHYDROUS CRYSTAL OF β-LACTAM COMPOUND AND METHOD FOR PREPARATION THEREOF | |
US4293700A (en) | 2,6-Dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid esters and method for preparing same | |
RU2207343C2 (en) | Substituted 3'-azido-3'-deoxythymidine 5'-h-phosphonate ammonium salt as selective inhibitors of production of human immunodeficiency virus hiv-1 and hiv-2 | |
Contant et al. | A new convergent synthesis of thiamine hydrochloride | |
Botta et al. | 6-Alkyl-2-hethoxy-4-(3h)-pyrimidinones in the transformation of pyrimidines: regiospecific preparation, antitumor and antimicrobial activity of 4-O-acylated pyrimidine derivatives. New agents for selective acylation of amines | |
RU2538593C2 (en) | NOVEL STABLE CRYSTALS OF 1-(2-β-D-ARABINOFURANOSYL)CYTOSINE MONOHYDRATE | |
EP0094639B1 (en) | Sodium 7-beta-(2d-2-amino-2-carboxyethylthioacetamido)-7-alpha-methoxy-3-(1-methyl-1h-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate heptahydrate, process for its preparation as well as pharmaceutical compositions containing same | |
RU2132841C1 (en) | Method of purifying oxytetracycline, and intermediate product | |
US4224327A (en) | 4-Pyrimidyl sulfides for the treatment of gastric ulcers | |
CA1281327C (en) | Anti-tumour platinum complexes, their preparation and their use | |
JPH01156990A (en) | Novel platium complex and use thereof | |
EP0308910A2 (en) | Novel platinum complex | |
Sosnovsky et al. | In the Search for New Anticancer Drugs. 27. Synthesis and Comparison of Anticancer Activity in Vivo of Amino Acids, Carbohydrates, and Carbohydrate-Amino Acid Conjugates Containing the [N′‐(2‐chloroethyl)‐N′‐nitrosoamino] carbonyl group | |
SU763338A1 (en) | Method of preparing 2,4-dichloro-5-mono- or di-(2'-hydrooxyethyl)-aminopyrimidine derivatives | |
JPH078853B2 (en) | Method for producing dopamine derivative | |
HU185208B (en) | Process for producing the water-soluble derivatives of 6,6-methylene-bis/2,2,4-trimetyl-1,2-dihidric quinoline/ |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20051028 |