RU2105567C1 - Method for treating malignant tumors - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine. SUBSTANCE: method involves administering alpha-fetoprotein in parenteral mode or as external applications at a single dose of 500-5000 IU/kg once or twice a day during 4-6 weeks. Before being applied, the preparation is diluted with 5-200 ml of physiological salt solution. EFFECT: enhanced effectiveness of treatment; excluded adverse side effects. 1 tbl

Description

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, клинической иммунологии, и может быть преимущественно использовано для лечения онкологических заболеваний. The invention relates to medicine, namely to oncology, clinical immunology, and can be mainly used for the treatment of cancer.

В настоящее время наибольшее распространение получила стратегия комплексного лечения злокачественных опухолей, направленная, с одной стороны на торможение роста опухолевых клеток с помощью цитостатиков, а с другой стороны на повышение противоопухолевой резистентности организма. Currently, the most widely used strategy is the complex treatment of malignant tumors, aimed, on the one hand, to inhibit the growth of tumor cells using cytostatics, and on the other hand, to increase the antitumor resistance of the body.

Известно, что противоопухолевые препараты по механизму действия и химическому строению разделяются на несколько групп: алкилирующие соединения, антиметаболиты, антибиотики, вещества растительного или животного происхождения, гормольные препараты, ферменты и другие. It is known that antitumor drugs according to the mechanism of action and chemical structure are divided into several groups: alkylating compounds, antimetabolites, antibiotics, substances of plant or animal origin, hormonal preparations, enzymes and others.

В основе противоопухолевого действия этих соединений лежит нарушение (подавление) обмена нуклеиновых кислот, особенно ядерных нуклеотидов, что ведет к прекращению клеточного деления и роста опухоли (1, 2, 3). Но, поскольку известные противоопухолевые препараты способствуют только подавлению клеточной активности, не затрагивая причины, вызывающей опухоль, то рецидивы опухоли и метастазирование не исключаются. The antitumor effect of these compounds is based on the violation (suppression) of the exchange of nucleic acids, especially nuclear nucleotides, which leads to the cessation of cell division and tumor growth (1, 2, 3). But, since well-known antitumor drugs only contribute to the suppression of cellular activity, without affecting the causes of the tumor, relapse of the tumor and metastasis are not excluded.

Известен, например, способ лечения рака яичников, шейки матки и молочной железы путем введения диоксадата в дозе 10-15 мг 2-3 раза в неделю в течение 2-6 недель или однократно в дозе 60-80 мг путем эндолимфатической инфузии (4). Для достижения положительного эффекта необходимо провести 2-3 курса лечения. Недостатком способа является возникновение побочных осложнений, выражающихся в лейкопении, болях в сердце, нарушении аппетита, тошноте. There is, for example, a method for treating cancer of the ovaries, cervix and breast by administering dioxadate in a dose of 10-15 mg 2-3 times a week for 2-6 weeks or once in a dose of 60-80 mg by endolymphatic infusion (4). To achieve a positive effect, it is necessary to carry out 2-3 courses of treatment. The disadvantage of this method is the occurrence of side complications, expressed in leukopenia, pain in the heart, impaired appetite, nausea.

Известен способ специфической иммунотерапии больных раком молочной железы с помощью клеточных лизатов ауто- или гомологичных опухолевых тканей (5). Недостатком известного способа является его недостаточная эффективность из-за слабой антигенности опухолевых клеток, а также серьезный характер осложнений. A known method of specific immunotherapy of patients with breast cancer using cell lysates of auto- or homologous tumor tissues (5). The disadvantage of this method is its lack of effectiveness due to the weak antigenicity of tumor cells, as well as the serious nature of the complications.

Особым направлением в терапии злокачественных опухолей является разработка способов лечения рака с использованием препаратов из животного сырья, преимущественно из эмбриональных органов животных и человека (6, 7). Препараты, получаемые из животных тканей, обладают существенным преимуществом по сравнению с известным цитостатиками химического происхождения, так как обладают слабым гепатотоксическим и тератогенным действием. Однако применение данных сдерживается из-за ограниченности сырьевой базы и из-за опасности развития аллергических осложнений в виду того, что последние обладают видимой антигенной специфичностью. A special direction in the treatment of malignant tumors is the development of cancer treatment methods using preparations from animal raw materials, mainly from the embryonic organs of animals and humans (6, 7). Preparations obtained from animal tissues have a significant advantage over the known cytostatics of chemical origin, as they have weak hepatotoxic and teratogenic effects. However, the use of data is constrained due to the limited raw material base and because of the danger of allergic complications in view of the fact that the latter have visible antigenic specificity.

Наиболее близким к заявляемому способу является способ (прототип) лечения рака с помощью гомогената эмбриональной ткани (8). Известный способ заключается в следующем: при наружной локализации опухолевого процесса больному наносят в виде аппликаций гомогенат (суспензию) эмбриональной ткани в смеси с фармацевтически пригодным наполнителем, а в случае внутренней локализации опухоли парэнтерально вводят 10 мл 10%-ного водно-солевого гомогената эмбриональной ткани 1-2 раза в день в течение 4-12 недель. В качестве наполнителя используют изотонический раствор хлорида натрия. После месяца лечения частоту введения гомогената эмбриональной ткани постепенно уменьшают до 1-2 раза в неделю и продолжают лечение еще 2-3 мес. Способ особенно эффективен при наружной локализации опухоли, так как часто наблюдается отделение опухоли от соседних здоровых тканей, что благоприятствует успешному хирургическому удалению опухоли. Ближайший противоопухолевый эффект наблюдается через 2-3 недели после начала лечения. Средняя длительность ремиссии составляет 9 мес. Closest to the claimed method is a method (prototype) for the treatment of cancer using homogenate of embryonic tissue (8). The known method consists in the following: with external localization of the tumor process, the patient is applied, in the form of applications, a homogenate (suspension) of embryonic tissue mixed with a pharmaceutically acceptable excipient, and in the case of internal localization of the tumor, 10 ml of 10% aqueous saline homogenate of embryonic tissue is administered parenterally -2 times a day for 4-12 weeks. An isotonic sodium chloride solution is used as a filler. After a month of treatment, the frequency of administration of embryonic tissue homogenate is gradually reduced to 1-2 times a week and treatment is continued for another 2-3 months. The method is especially effective in the external localization of the tumor, since the separation of the tumor from neighboring healthy tissues is often observed, which favors the successful surgical removal of the tumor. The nearest antitumor effect is observed 2-3 weeks after the start of treatment. The average duration of remission is 9 months.

Недостатком известного способа является то, что использование ксеногенной эмбриональной ткани ограничено видовой антигенной специфичностью. Кроме того, предлагаемый для лечения гомогенат эмбриональной ткани представляет собой смесь неустановленного состава, содержащий фетальные белки, пептиды, нуклеиновые кислоты и другие компоненты. Поэтому предлагаемое средство нельзя стандартизовать по составу, так как он будет зависеть от исходной ткани и в процессе лечения могут возникнуть побочные осложнения из-за токсических реакций. The disadvantage of this method is that the use of xenogenic embryonic tissue is limited by species antigenic specificity. In addition, the homogenate of the embryonic tissue proposed for treatment is a mixture of an unknown composition containing fetal proteins, peptides, nucleic acids and other components. Therefore, the proposed tool cannot be standardized in composition, since it will depend on the source tissue and during the treatment process, side effects may occur due to toxic reactions.

Технической задачей изобретения является ускорение ближайшего клинического противоопухолевого эффекта, удлинение сроков ремиссии, уменьшение побочных осложнений. An object of the invention is to accelerate the immediate clinical antitumor effect, lengthening the terms of remission, reducing side complications.

Поставленная задача достигается предлагаемым способом лечения злокачественных опухолей путем введения альфа-фетопротеина (АФП) в разовой дозе 500-5000 МЕ/кг веса больного 1-2 раза в сутки в течение 4-6 недель. За МЕ (международная единица) АФП принимают количество белка, равное 1,25 нг. Далее по тексту все будет приведены в МЕ. The problem is achieved by the proposed method for the treatment of malignant tumors by introducing alpha-fetoprotein (AFP) in a single dose of 500-5000 IU / kg of patient weight 1-2 times a day for 4-6 weeks. For ME (international unit) AFP take the amount of protein equal to 1.25 ng. Further on, everything will be given in ME.

АФП представляет собой онкофетальный белок, который получают из абортивного материала человека (природный альфа-фетопротеин) или из осповакцины на эмбриональных клетках легких человека (рекомбинантный альфа-фетопротеин) (9). В заявляемом способе может быть использован любой тип альфа-фетопротеина (природный или рекомбинантный). АФП не пирогенен, не кумулируется в организме, не обладает тератогенным, анафилактогенным, эмбриотоксическим, аллергизирующим и гистаминоподобным свойствами. AFP is an oncofetal protein that is obtained from human abortive material (natural alpha-fetoprotein) or from smallpox vaccine on human embryonic cells (recombinant alpha-fetoprotein) (9). In the claimed method, any type of alpha-fetoprotein (natural or recombinant) can be used. AFP is not pyrogenic, does not cumulate in the body, does not have teratogenic, anaphylactogenic, embryotoxic, allergenic and histamine-like properties.

Теоретическим обоснованием механизма противоопухолевого действия АПФ является следующее: известно, что процессы трансформации здоровой клетки в опухолевую сопряжены с дерепрессией некоторых эмбриональных генов (10). Это приводит к появлению на клеточной поверхности и в сыворотке крови больного онкофетальных белков, в норме обнаруживаемых только в органах и тканях эмбрионов. К ним относится и АФП. Введение природного или рекомбинантного АФП позволяет снять специфическую иммунологическую толерантность к поверхностным белкам опухолевых клеток и активизировать механизмы противоопухолевой защиты. The theoretical justification of the mechanism of antitumor action of ACE is the following: it is known that the processes of transformation of a healthy cell into a tumor are associated with the repression of some embryonic genes (10). This leads to the appearance of oncofetal proteins on the cell surface and in the blood serum of the patient, normally found only in organs and tissues of embryos. These include AFP. The introduction of natural or recombinant AFP allows you to remove specific immunological tolerance to the surface proteins of tumor cells and activate the mechanisms of antitumor protection.

Предлагаемый способ заключается в следующем: в зависимости от характера и тяжести заболевания АФП применяют местно или вводят парэнтерально в дозе 500-5000 МЕ/кг. Непосредственно перед применением АПФ, представляющий собой белый порошок или пористую массу, уплотненную в таблетку, растворяют в воде или в 0,9%-ном растворе хлористого натрия до определенной концентрации. The proposed method is as follows: depending on the nature and severity of the disease, AFP is applied topically or administered parenterally at a dose of 500-5000 IU / kg. Immediately before use, ACE, which is a white powder or porous mass, packed in a tablet, is dissolved in water or in a 0.9% solution of sodium chloride to a certain concentration.

Местное применение наружные аппликации при раке кожи, губы, слизистой полости рта, при длительно не заживающих ранах и трофических язвах. Альфа-фетопротеином смачивают марлевую салфетку и накладывают на место расположения опухоли, затем фиксируют и покрывают сверху полиэтиленовой пленкой с целью предохранения от высыхания. Процедуру проводят один раз в сутки. Разовая доза АПФ составляет 500 5000 МЕ/кг веса больного в сутки. Курс лечения 4-6 недель. Topical application of external applications for cancer of the skin, lips, oral mucosa, non-healing wounds and trophic ulcers. Alpha-fetoprotein is moistened with a gauze cloth and applied to the location of the tumor, then fixed and covered with a plastic wrap on top to prevent drying. The procedure is carried out once a day. A single dose of ACE is 500 5000 IU / kg of patient weight per day. The course of treatment is 4-6 weeks.

Парэнтеральное применение АФП вводят подкожно, внутримышечно, внутривенно, струйно или капельно в дозе 500 5000 МЕ/кг 1-2 в сутки в течение 4-6 недель. Средняя длительность ремиссии у больных, пролеченных предлагаемым способом, составляет 26 мес. Специфических противопоказаний не отмечается. Parenteral use of AFP is administered subcutaneously, intramuscularly, intravenously, stream or drop at a dose of 500 to 5000 IU / kg 1-2 per day for 4-6 weeks. The average duration of remission in patients treated with the proposed method is 26 months. There are no specific contraindications.

Предлагаемым способом было пролечено 55 больных IV клинической группы с онкологическими заболеваниями, прогрессирующими после традиционных видов лечения (рак молочной железы, легких, желудка, поджелудочной железы, толстой кишки, слепой кишки, языка; базалиома носа, бластоцитома боковой кисты шеи, рак почки, мочевого пузыря, кожи). Полный или частичный клинический эффект получен у 34 больных из 55 61,8%). Сроки ремиссии от 2 мес до 4 лет. Ни в один из наблюдений не отмечено побочных эффектов, индивидуальной непереносимости, аллергических реакций. В большинстве случае для получения четкого клинического эффекта было достаточно одного курса лечения. При использовании предложенного способа возможно совместное применение АПФ с антибиотиками широкого спектра действия, иммуномодуляторами и другими лекарственными средствами. При этом АФП сохраняет свое свойство блокировать механизм "иммунологического усиления" (11) и не уменьшает активности антибиотиков и иммуномодуляторов. The proposed method was used to treat 55 patients of the IV clinical group with oncological diseases progressing after traditional types of treatment (breast, lung, stomach, pancreas, colon, cecum, tongue; nasal basal cell carcinoma, blastocytoma of the lateral cyst of the neck, kidney, urinary cancer bladder, skin). Full or partial clinical effect was obtained in 34 patients out of 55 61.8%). Duration of remission from 2 months to 4 years. None of the observations noted side effects, individual intolerance, allergic reactions. In most cases, a single course of treatment was sufficient to obtain a clear clinical effect. Using the proposed method, it is possible to use ACE together with broad-spectrum antibiotics, immunomodulators and other drugs. Moreover, AFP retains its ability to block the mechanism of “immunological amplification” (11) and does not reduce the activity of antibiotics and immunomodulators.

Основным существенным отличием предлагаемого способа по сравнению с прототипом является использование в качестве противоопухолевого средства индивидуального препарата высокой степени чистоты онкофетального белка альфа-фетопротеина в экспериментально подобранном оптимальном режиме: разовая доза 500-5000 МЕ/кг местно или парэнтерально, 1-2 раза в сутки в течение 4-6 недель, что позволяет улучшить клинический эффект лечения, уменьшить побочные осложнения при лечении. Опытным путем при применении препарата в клинике было установлено, что использование АФП в разовой дозе меньше 500 МЕ на кг веса больного не оказывает достоверного противоопухолевого эффекта, а использование препарата в дозе, превышающей 5000 МЕ/кг, приводит к неоправданному увеличению расхода препарата без соответствующего усилия лечебного эффекта. The main significant difference of the proposed method compared to the prototype is the use of an individual preparation of high purity alpha-fetoprotein oncofetal protein as an antitumor agent in experimentally selected optimal mode: a single dose of 500-5000 IU / kg topically or parenterally, 1-2 times a day for 4-6 weeks, which allows to improve the clinical effect of treatment, reduce side complications during treatment. Empirically, when using the drug in the clinic, it was found that the use of AFP in a single dose of less than 500 IU per kg of patient weight does not have a significant antitumor effect, and the use of the drug in a dose exceeding 5000 IU / kg leads to an unjustified increase in drug consumption without appropriate effort therapeutic effect.

Противоопухолевый эффект АФП обуславливается тем, что последний стимулирует специфический противоопухолевый иммунитет у больных со злокачественными опухолями. Более того, в противоположность известным цитостатическим препаратам АФП не подавляет, а регулирует иммунологические реакции в организме и может быть использован для лечения заболеваний с аутоиммунными нарушениями. The antitumor effect of AFP is due to the fact that the latter stimulates specific antitumor immunity in patients with malignant tumors. Moreover, in contrast to the known cytostatic drugs, AFP does not suppress, but regulates the immunological reactions in the body and can be used to treat diseases with autoimmune disorders.

В таблице представлены сравнительные данные эффективности лечения злокачественных опухолей в сравнении с прототипом. The table shows comparative data on the effectiveness of the treatment of malignant tumors in comparison with the prototype.

Из таблицы видно, что использование АФП позволяет ускорить ближайший клинический эффект на 4-10 дней, сократить длительность лечения и увеличить длительность ремиссии. The table shows that the use of AFP allows you to accelerate the immediate clinical effect by 4-10 days, reduce the duration of treatment and increase the duration of remission.

Известно использование АФП для изготовления различных иммунодиагностикумов, необходимых для распознавания ранних стадий рака, угрожающего выкидыша при беременности, а также внутриутробных патологий развития плода (12). It is known to use AFPs for the manufacture of various immunodiagnostics necessary for recognizing the early stages of cancer, threatening miscarriage during pregnancy, as well as intrauterine pathologies of fetal development (12).

Известно также использование АФП для наработку транспортных антител, применяемых в составе противоопухолевых препаратов, представляющих собой конъюгаты антител к фетальным белкам с токсическими компонентами (например дифтерийным токсином), для адресной доставки токсина к опухоли (13, 14). Однако конъюгаты антител к онкофетальным белком с высокотоксичными соединениями при введении в организм человека могут расщепляться протеазами с развитием общетоксического резорбтивного действия. It is also known to use AFP to generate transport antibodies used in antitumor preparations, which are conjugates of antibodies to fetal proteins with toxic components (e.g. diphtheria toxin), for targeted delivery of toxin to the tumor (13, 14). However, conjugates of antibodies to oncofetal protein with highly toxic compounds, when introduced into the human body, can be cleaved by proteases with the development of a general toxic resorptive action.

В предлагаемом техническом решении АФП использован по новому функциональному назначению: в качестве противоопухолевого лекарственного средства для лечения больных со злокачественными опухолевыми, преимущественно эпителиального и мезенхимального происхождения. In the proposed technical solution, AFP was used for a new functional purpose: as an antitumor drug for the treatment of patients with malignant tumors, mainly of epithelial and mesenchymal origin.

В связи с тем, что в известных патентных и научно-технических источниках аналогичного способа лечения злокачественных опухолей с помощью АФП не обнаружено, можно сделать вывод о соответствии заявляемого технического решения критериям "новизна и изобретательский уровень". Due to the fact that a similar method for the treatment of malignant tumors using AFP was not found in the known patent and scientific and technical sources, it can be concluded that the claimed technical solution meets the criteria of "novelty and inventive step".

Пример 1. Больная З. 33 года. История болезни 4178/571. Диагноз при поступлении: острый монобластный лейкоз. Развернутая стадия первого этапа. Алейкемический моноклональный вариант. Example 1. Patient Z. 33 years. Medical history 4178/571. Diagnosis at admission: acute monoblastic leukemia. The expanded stage of the first stage. Aleukemic monoclonal variant.

На первом этапе лечения больной был использован природный альфа-фетопротеин в дозе 250 МЕ/кг. С учетом веса больной суммарная разовая доза составила 20000 МЕ. Препарат вводили внутримышечно 1 раз в сутки в течение 7 дней. Однако, в связи с отсутствием признаков регрессии процесса, увеличили дозу до 500 МЕ/кг (суммарная разовая доза 40000 МЕ). Лечение продолжали еще 3 недели. Ближайший клинический эффект, подтвержденный результатами лабораторных и морфологических анализов, зафиксирован через 7 дней после начала лечения АФП в дозе 500 МЕ/кг. Симптомов интоксикации и аллергии не обнаружено. Вспомогательное лечение витаминотерапия, иммуномодуляторы. At the first stage of treatment, the patient used natural alpha-fetoprotein at a dose of 250 IU / kg. Given the weight of the patient, the total single dose was 20,000 IU. The drug was administered intramuscularly 1 time per day for 7 days. However, due to the absence of signs of regression of the process, the dose was increased to 500 IU / kg (total single dose of 40,000 IU). Treatment continued for another 3 weeks. The immediate clinical effect, confirmed by the results of laboratory and morphological analyzes, was recorded 7 days after the start of treatment with AFP at a dose of 500 IU / kg. Symptoms of intoxication and allergies were not found. Auxiliary treatment vitamin therapy, immunomodulators.

До начала терапии величина поражения костного мозга бластными клетками составляла 75% По окончании лечения результаты лабораторных, клинических и морфологических исследований позволили однозначно утверждать о регрессии процесса. При исследовании пунктатов и трепанобиопсий костного мозга показано, что процент бластных клеток постоянно снижался. Через один месяц лечения зафиксирована нормализация морфологического состава миелограмм и трепанобиопсий. Отмечено восстановление всех показателей периферической крови до нормы. Выписана из клиники в удовлетворительном состоянии. Срок ремиссии 14 мес. Before the start of therapy, the bone marrow damage by blast cells was 75%. At the end of treatment, the results of laboratory, clinical and morphological studies made it possible to unequivocally state the regression of the process. When examining punctate and trepanobiopsies of the bone marrow, it was shown that the percentage of blast cells was constantly decreasing. After one month of treatment, the morphological composition of myelograms and trepanobiopsies was normalized. The recovery of all peripheral blood indices to normal was noted. Discharged from the hospital in satisfactory condition. The term of remission is 14 months.

Пример 2. Больная Л. 54 г. История болезни 14533, 9516, 16344. Заболела в июле 1990 г. когда случайно была выявлена лейкопения в анализах крови. В связи с этим госпитализирована в гематологическое отделение Омской областной клинической больницы. В пунктате и трепанате выявлены изменения, характерные для острого миеломонобластного лейкоза, подтвержденного цитохимическими исследованиями. Проведено лечение по схеме "7+3" 3 курса с явлениями миелодепрессии и последующей ремиссией. В ноябре-декабре 1991 г. находилась на лечении в г. Санкт-Петербурге в НИИ Онкологии им. Петрова, где во время проведения очередного курса полихимиотерапии по агрессивной схеме произошла токсическая остановка сердца, клиническая смерть. Реанимация, постреанимационная болезнь. В июне 1991 г. проведено лечение малыми дозами цитозара, проводилась профилактика нейтролейкемии метотрексатом. Example 2. Patient L. 54. Case history 14533, 9516, 16344. She became ill in July 1990 when leukopenia was accidentally detected in blood tests. In this regard, she was hospitalized in the hematology department of the Omsk Regional Clinical Hospital. Punctate and trepanate revealed changes characteristic of acute myelomonoblastic leukemia, confirmed by cytochemical studies. The treatment was carried out according to the scheme "7 + 3" 3 courses with the phenomena of myelodepression and subsequent remission. In November-December 1991 she was treated in St. Petersburg at the Oncology Research Institute named after Petrova, where during the next course of chemotherapy according to an aggressive scheme, toxic cardiac arrest, clinical death occurred. Resuscitation, postresuscitation disease. In June 1991, treatment with small doses of cytosar was carried out, and methotrexate was prevented by neutoleukemia.

В октябре 1991 г. при исследовании костного мозга обнаружено появление миелобластов в виде скоплений (гнезд), а местами и диффузно. Хотя показатели миелограмм были в пределах нормы, больной предложена химиотерапия, но ввиду обширной серьезной сопутствующей патологии, консилиумом врачей и на основании просьб больном и родственников назначен курс лечения альфа-фетопротеином природным человеческим в дозе 1000 МЕ/кг, который вводили в/м, ежедневно, один раз в сутки, в суммарной дозе 65000 МЕ (вес большой 65 кг) в течение одного месяца. Курс фетальной терапии протекал без симптомов интоксикации, аллергических реакций не было. Ближайший клинический эффект был зафиксирован через 10 дней после начала лечения. In October 1991, the study of bone marrow revealed the appearance of myeloblasts in the form of clusters (nests), and in some places diffuse. Although the rates of myelograms were within normal limits, the patient was offered chemotherapy, but due to the extensive serious concomitant pathology, a consultation of doctors and on the basis of requests from the patient and relatives prescribed a course of treatment with natural human fetoprotein at a dose of 1000 IU / kg daily / m , once a day, in a total dose of 65,000 IU (large weight 65 kg) for one month. The course of fetal therapy proceeded without symptoms of intoxication, there were no allergic reactions. The immediate clinical effect was recorded 10 days after the start of treatment.

Через один месяц лечения при исследовании костного мозга на месте "расцветающих" очагов бластных клеток выявлен очаговый миелофиброз с отсутствием бластных форм клеток. After one month of treatment, when examining the bone marrow, focal myelofibrosis with the absence of blast forms of cells was detected at the site of “blossoming” foci of blast cells.

Больная в удовлетворительном состоянии выписана из клиники под наблюдение гематолога. The patient in satisfactory condition was discharged from the clinic under the supervision of a hematologist.

Устойчивая ремиссия в течение 12 мес. Stable remission for 12 months.

Пример 3. Больная Ч. 1937 г. рождения. История болезни 3517. Диагноз: плоскоклеточный ороговевающий рак кожи правой височной области (гистологическое исследование от 13.10.89). Example 3. Patient C. born in 1937. The medical history is 3517. Diagnosis: squamous keratinizing cancer of the skin of the right temporal region (histological examination from 13.10.89).

Жалобы: на наличие опухоли в височной области справа. Болен с мая 1989 г. Complaints: for the presence of a tumor in the temporal region on the right. Sick since May 1989

Локальный статус: на кожи правой височной области определяется выступающая над кожной поверхностью опухоль размерами 5•6 см, мокнущая, синюшного цвета. При пальпации болезненна, с костью не соединена. Начато лечение аппликациями рекомбинантного в дозе 3000 МЕ/кг, с учетом веса больного (70 кг) суммарная разовая доза составила 200000 МЕ. Аппликации выполняли один раз в сутки. Через 14 дней после начала лечения отмечена выраженная реверсия опухолевого очага путем его лизиса. По данным гистологического исследования динамика выражалась в дистрофических изменениях опухолевых клеток, их гибель и резком уменьшении их количества, с замещением соединительной тканью. Local status: on the skin of the right temporal region, a tumor protruding above the skin surface with a size of 5 • 6 cm, weeping, bluish in color is determined. On palpation painful, not connected to the bone. The treatment with recombinant applications at a dose of 3000 IU / kg was started, taking into account the weight of the patient (70 kg), the total single dose was 200,000 IU. Applications were performed once a day. 14 days after the start of treatment, a marked reversion of the tumor focus by its lysis was noted. According to a histological study, the dynamics was expressed in degenerative changes in tumor cells, their death and a sharp decrease in their number, with the replacement of connective tissue.

Через 4 недели размеры опухоли составляли 2•2,5 см, лечение продолжено. В ходе лечения постепенно исчезал болевой синдром, со стороны органов и систем изменений не обнаружено. After 4 weeks, the tumor size was 2 • 2.5 cm, treatment continued. During the treatment, the pain syndrome gradually disappeared; no changes were found from organs and systems.

Через 6 недель опухолевый очаг практически единичные скопления опухолевых клеток в состоянии дистрофии, замурованные в фиброзную ткань на фоне обычного эпидермиса. Последующие гистологические исследования не позволили выявить наличия опухолевых клеток. Устойчивая ремиссия в течение 3 лет. After 6 weeks, the tumor site is almost a single accumulation of tumor cells in a state of dystrophy, immured into fibrous tissue against the background of the usual epidermis. Subsequent histological studies did not reveal the presence of tumor cells. Stable remission for 3 years.

Пример 4. Больная Ю. 52 года, поступила в отделение общей онкологии НКЦ "Биотерапия" 22.02.93 (и/б N 56) с диагнозом: рак молочной железы справа, Т3, N1 М1. Example 4. Patient Yu. 52 years old, was admitted to the Department of General Oncology of the NCC "Biotherapy" 02.22.93 (and / b N 56) with a diagnosis of breast cancer on the right, T3, N1 M1.

Жалобы на наличие болезненного опухолевого образования в верхнем квадранте правой молочной железы размером 6•8 см, повышенной плотности. В подмышечной области справа определяется увеличенный, плотный лимфоузел. Complaints about the presence of a painful tumor formation in the upper quadrant of the right mammary gland measuring 6 • 8 cm, increased density. In the axillary region on the right, an enlarged, dense lymph node is determined.

Гистологически установлен диагноз: карцинома молочной железы, протоковый вариант железисто-солидного рака. The histological diagnosis was made: breast carcinoma, ductal variant of glandular solid cancer.

Больная категорически отказалась от оперативного лечения, лучевой и химиотерапии. The patient categorically refused surgical treatment, radiation and chemotherapy.

При рентгенологическом (маммография) и ультразвуковом обследовании в правом молочной железе в верхнем квадранте определяются диффузные изменения в строме, кожа утолщена. На границе центрального и наружного квадрантов - узловое образование с неровными краями, плотное, размером 3,7•2,2 см. Справа в аксилярной области определяется плотной лимфоузел диаметром 1,5 см. During X-ray (mammography) and ultrasound examination in the right mammary gland, diffuse changes in the stroma are determined in the upper quadrant, the skin is thickened. At the border of the central and outer quadrants, there is a nodular formation with uneven edges, dense, measuring 3.7 • 2.2 cm. On the right in the axillary region, a dense lymph node with a diameter of 1.5 cm is determined.

На обзорной теплограмме молочных желез в верхних квадрантах правой молочной железы имеется несколько очагов выраженного излучения неправильной формы с тенденцией к слиянию, очаг излучения в правой подмышечной области на 3 градуса интенсивнее симметричного участка слева, теплоасимметрия субмаммарных складок за счет усиления излучения справа. On the survey thermogram of the mammary glands in the upper quadrants of the right mammary gland there are several foci of pronounced irregular-shaped radiation with a tendency to merge, the focus of radiation in the right axillary region is 3 degrees more intense than the symmetrical portion on the left, and the heat asymmetry of the submammar folds due to increased radiation on the right.

Заключение: имеется несколько "горячих" узлов в верхних квадрантах правой молочной железы с поражением подмышечных лимфоузлов справа. Conclusion: there are several "hot" nodes in the upper quadrants of the right breast with damage to the axillary lymph nodes on the right.

По настоятельной просьбе больной ей начато лечение альфа-фетопротеином природным человеческим, в дозе 5000 МЕ/кг (суммарная разовая доза с учетом веса больной составила 400000 МЕ), который разводили в 200,0 мл физ. р-ра, вводили 1 раз в сутки в/в на протяжении 2 мес. At the urgent request of the patient, she began treatment with natural human alpha-fetoprotein at a dose of 5000 IU / kg (the total single dose taking into account the patient's weight was 400,000 IU), which was diluted in 200.0 ml of physical. r-ra, was administered 1 time a day in / in for 2 months.

После первых введений больная отмечала усиление болевых ощущений в областях опухолевых очагов. Через 1,5-2 ч после каждого введения вслед за усилением болей отмечалась умеренная гипертермия тела (до 37,9^o).After the first injections, the patient noted an increase in pain in the areas of tumor foci. After 1.5-2 hours after each administration, after increased pain, moderate body hyperthermia was noted (up to 37.9 ^o ).

Ближайший клинический эффект отмечен через 14 дней, заключающийся в размягчении основного опухолевого узла в правой молочной желез, исчезновение с-ма "лимонной корочки", наблюдаемого ранее, уменьшение подмышечного лимфоузла справа. The immediate clinical effect was noted after 14 days, consisting in softening of the main tumor node in the right mammary glands, disappearance of the sm-lemon peel observed earlier, reduction of the axillary lymph node on the right.

На контрольной теплограмме молочных желез очаг излучения в верхне-внутреннем квадранте исчез, в верхне-наружном квадранте очаг излучения стал менее интенсивным (температурный градиент с симметричным участком равен 1^o). Термоасимметрия субмаммарных складок исчезла. Исчез очаг излучения в правой подмышечной впадине.In the control thermogram of the mammary glands, the focus of radiation in the upper-inner quadrant disappeared, in the upper-outer quadrant, the focus of radiation became less intense (the temperature gradient with a symmetrical portion is 1 ^o ). The thermal asymmetry of the submammar folds has disappeared. The focus of radiation in the right armpit disappeared.

Заключение: в входе лечения термографически отмечается значительная положительная динамика. Сохранился только один "горячий" очаг в верхне-наружнем квадранте правой молочной железы, интенсивность его свечения стала меньше, нет заинтересованности правого подмышечного лимфоузла. Conclusion: at the entrance to treatment, thermographically significant significant dynamics are noted. Only one “hot” lesion has survived in the upper-outer quadrant of the right mammary gland, the intensity of its glow has decreased, there is no interest in the right axillary lymph node.

По данным рентгенологического и ультразвукового исследований получены следующие результаты: в наружных отделах правой молочной железы определяется участок фиброза неправильной (звездчатой) формы 2,4•2,3 см с нечеткими контурами неоднородной структуры. Периферические лимфоузлы не определяются. According to the data of X-ray and ultrasound studies, the following results were obtained: in the external departments of the right mammary gland, an irregular (star-shaped) fibrosis site of 2.4 • 2.3 cm with fuzzy contours of an inhomogeneous structure is determined. Peripheral lymph nodes are not detected.

По данным маммографии отмечается положительная динамика, проявляющаяся в уменьшении толщины кожи в ареолярной области и наружных отделах правой молочной железы. According to mammography, there is a positive trend, manifested in a decrease in skin thickness in the areolar region and the outer parts of the right breast.

Через 6 недель терапии по данным клинического и специального обследования опухолевые очаги не выявлены. After 6 weeks of therapy, according to clinical and special examination, tumor foci were not detected.

На контрольной термографии очагов усиления излучения в проекции правой молочной железы не выявлено. Субмаммарные складки симметричные. Тип рисунка васкулярный. Имеются признаки лимфангита в правой подмышечной области. On the control thermography, foci of amplification of radiation in the projection of the right breast were not detected. Submammary folds are symmetrical. The type of pattern is vascular. There are signs of lymphangitis in the right axillary region.

Карциноэмбриональный антиген 1,29 нг/мл (норма). СА 19-9 13,71 Е/мл (норма). После лечения из места бывшего опухолевого очага и лимфоузла трижды взята пункционная биопсия. Carcinoembryonic antigen 1.29 ng / ml (normal). CA 19-9 13.71 U / ml (normal). After treatment, a puncture biopsy was taken three times from the site of the former tumor site and lymph node.

Заключение: в поле зрения клеточный некротический детрит, клетки с пикнотическими гиперхромными ядрами и коллабированной цитоплазмой, некротические клетки. Conclusion: in the field of view, cell necrotic detritus, cells with pycnotic hyperchromic nuclei and collapsed cytoplasm, necrotic cells.

Больная выписана по месту жительства. Срок ремиссии 32 мес. The patient was discharged at the place of residence. The term of remission is 32 months.

Пример 5. Больная Х. 55 лет, поступила в отделение общей онкологии НКЦ "Биотерапия" 19.04.93 (и/б N 67) с диагнозом: рак правой молочной железы Т2 N 0 M0, состояние после комбинированного лечения. Рецидив опухоли. Example 5. Patient H., 55 years old, was admitted to the Department of General Oncology of the NCC "Biotherapy" 04/19/93 (and / b N 67) with a diagnosis of cancer of the right breast T2 N 0 M0, condition after combined treatment. Relapse of the tumor.

Жалобы на наличие опухолевого узла в области п/о рубца. Complaints about the presence of a tumor node in the area of the scars.

Диагноз установлен осенью 1992 г. В январе 1993 г. прошла курс предоперационной лучевой терапии и химиотерапии. В марте 1993 г. оперирована. Произведена расширенная секторальная резекция правой молочной железы. The diagnosis was made in autumn 1992. In January 1993, she underwent a course of preoperative radiation therapy and chemotherapy. In March 1993, operated. An extended sectoral resection of the right breast was performed.

При поступлении в НКЦ "Биотерапия": правая молочная железа меньше левой. По средней линии груди, с переходом на правую молочную железу определяется поперечный послеоперационный рубец в хорошем состоянии. В правой молочной железе по ходу рубца пальпируется плотное опухолевое образование размером 3•4 см. Upon admission to the NCC "Biotherapy": the right mammary gland is smaller than the left. In the midline of the chest, with the transition to the right mammary gland, a transverse postoperative scar in good condition is determined. In the right mammary gland, a dense tumor formation 3–4 cm in size is palpated along the scar.

Произведена пункционная биопсия опухолевого образования. Гистология - инфильтрирующая карционома молочной железы. A puncture biopsy of the tumor was performed. Histology is an infiltrating carcinoma of the mammary gland.

На обзорной теплограмме молочных желез в прямой и полубоковой проекциях имеется ограниченный очаг усиления излучения в верхне-наружном квадранте правой молочной железы с участком гипотермии в центре, очаг неправильной формы с тенденцией к слиянию в верхне- и нижневнутренних квадрантах правой молочной железы. Термоасимметрия подмышечных впадин и субмаммарных складок за счет гипертермии справа. The survey thermogram of the mammary glands in the direct and semi-lateral projections has a limited focus of radiation amplification in the upper outer quadrant of the right breast with a hypothermia in the center, an irregular focus with a tendency to merge in the upper and lower inner quadrants of the right breast. Thermo-asymmetry of axillary hollows and submammary folds due to hyperthermia on the right.

Заключение: имеются "горячие" очаги в верхне- и нижне-внутренних квадрантах и в верхне-наружном квадранте правой молочной железы. В процесс вовлечены подмышечные л/у справа. Conclusion: there are "hot" foci in the upper and lower inner quadrants and in the upper outer quadrant of the right mammary gland. The axillary l / y on the right is involved in the process.

По настоятельной просьбе больной ей начато лечение альфа-фетопротеином рекомбинантным человеческим в дозе 5000 МЕ/кг (с учетом веса больной суммарная разовая доза составила 300000 МЕ), который разводили в 5,0 мл физ. р-ра и вводили 2 раза в сутки внутримышечно в течение 6 недель. At the urgent request of the patient, she began treatment with recombinant human alpha-fetoprotein at a dose of 5000 IU / kg (taking into account the patient's weight, the total single dose was 300,000 IU), which was diluted in 5.0 ml of physical. solution and was administered 2 times a day intramuscularly for 6 weeks.

Лечение сопровождалось умеренными болевыми ощущениями в местах локализации опухоли (правая молочная железа, подмышечные л/у справа). Отмечалась умеренная гипертермия тела до 37,4^o.The treatment was accompanied by moderate pain at the sites of tumor localization (right mammary gland, axillary lymph nodes on the right). There was moderate hyperthermia of the body up to 37.4 ^o .

Через 12 дней от начала отмечена положительная динамика, заключавшаяся в уменьшении основного опухолевого очага в правой молочной железе и исчезновении подмышечных л/у справа. After 12 days from the beginning, a positive dynamics was noted, consisting in a decrease in the main tumor focus in the right mammary gland and the disappearance of axillary l / y on the right.

На контрольной обзорной теплограмме молочных желез в прямой и полубоковой проекциях имеется умеренная термоасимметрия субмаммарных складок. On the control survey thermogram of the mammary glands in the direct and semi-lateral projections there is moderate thermal asymmetry of the submammary folds.

В верхне- и нижневнутреннием квадрантах правой молочной железы имеется очаг усиления излучения неправильной формы. Температурный градиент с левой молочной железой 2^o. Подмышечные л/у не определяются.In the upper and lower inner quadrants of the right mammary gland there is a focus for irradiation of irregular shape. Temperature gradient with the left mammary gland 2 ^o . Underarm axillary are not detected.

Заключение: термографически имеется положительная динамика. Уменьшалась площадь и интенсивность излучения в области правой молочной железы, исчезло усиление излучения в проекции подмышечных и подключенных л/у справа, исчез очаг некроза в правой молочной железе. Conclusion: thermographically there is a positive trend. The area and intensity of radiation in the region of the right mammary gland decreased, the radiation amplification in the projection of axillary and connected l / y on the right disappeared, the focus of necrosis in the right mammary gland disappeared.

Через 6 недель терапии признаков наличия опухолевого роста у пациентки не выявлено. Контрольная теплограмма в норме. Неоднократные пункционные биопсии из мест локализации опухолевых очагов позволили установить следующую картину: в мазках клетки зрелого многослойного плоского эпителия, клетки эпителия протоков молочной железы без атипичных признаков, жировая ткань. Опухолевых клеток нет. After 6 weeks of therapy, the patient showed no signs of tumor growth. The control thermogram is normal. Repeated puncture biopsies from localization sites of tumor foci made it possible to establish the following picture: in smears of cells of mature stratified squamous epithelium, cells of the epithelium of the ducts of the mammary gland without atypical signs, adipose tissue. No tumor cells.

Больная выписана по месту жительства. Срок ремиссии 30 мес. The patient was discharged at the place of residence. The term of remission is 30 months.

Пример 6. Больная А. 56 лет, поступила в отделение общей онкологии НКЦ "Биотерапия" 01.02.93 (и/б N 36) с диагнозом: рак левого легкого T3 N2 M1, состояние после радикальной пульмонэктомии слева, метастаз в 5 ребро слева, с-м Ляриша. Example 6. Patient A., 56 years old, was admitted to the Department of General Oncology of the NCC "Biotherapy" 02/01/93 (and / b N 36) with a diagnosis of cancer of the left lung T3 N2 M1, condition after radical pulmonectomy on the left, metastasis in the 5th rib on the left, Mr. Larisha.

Жалобы на наличие опухолевого образования в области 5 ребра слева по ходу операционного ребра. Жалобы на одышку, слабость, быструю утомляемость, боли в мышцах ног при ходьбе (через 100-150 м), при незначительной физической нагрузке отмечает головокружение и головные боли. Complaints about the presence of a tumor in the region of the 5th rib on the left along the surgical rib. Complaints of shortness of breath, weakness, fatigue, pain in the muscles of the legs when walking (after 100-150 m), with little physical exertion, dizziness and headaches are noted.

При осмотре больного слева в области 5 ребра определяется болезненное образование хрящевой плотности размером 12х8 см, спаянное с ребром. When examining the patient on the left in the region of the 5th rib, a painful formation of cartilage density of 12x8 cm in size, soldered to the rib, is determined.

Пункционная биопсия злокачественная дермоидная карцинома. Начато лечение альфа-фетопротеином природным человеческим в дозе 4000 МЕ/кг (с учетом веса больного суммарная разовая доза составила 260000 МЕ). Препарат разводили в 100 мл физ. р-ра и вводили 1 раз в сутки в/в в течение 6 недель. Puncture biopsy, malignant dermoid carcinoma. The treatment with natural human alpha-fetoprotein was started at a dose of 4000 IU / kg (taking into account the weight of the patient, the total single dose was 260,000 IU). The drug was diluted in 100 ml of physical. r-ra and was administered 1 time a day iv for 6 weeks.

Лечение сопровождалось болевыми ощущениями в месте локализации локализация метастатического очага (5 ребро слева). Через 1-1,5 после введения эмбрионального препарата возникала гипертермия тела до 39,1^o, были выражены явления интоксикации вследствие гибели опухолевых клеток.The treatment was accompanied by pain at the site of localization, localization of the metastatic focus (5 rib on the left). After 1-1.5 after the administration of the embryonic preparation, hyperthermia of the body occurred up to 39.1 ^o , intoxication phenomena were expressed due to the death of tumor cells.

Ближайший клинический эффект зарегистрирован через 10 дней от начала лечения. Через 4 недели лечения опухолевый очаг уменьшился в размерах в 4 раза, стал мягкий, подвижный. Через 6 недель терапии опухолевый очаг определялся, исчезли болевые ощущения, явления интоксикации и гипертермические реакции, несмотря на продолжение лечения. The immediate clinical effect was recorded 10 days after the start of treatment. After 4 weeks of treatment, the tumor lesion decreased in size by 4 times, became soft, mobile. After 6 weeks of treatment, the tumor focus was determined, pain, intoxication and hyperthermic reactions disappeared, despite continued treatment.

Из места локализации опухоли взята операционная биопсия. Опухолевых клеток не выявлено. В ходе лечения у больного исчезли явления с-ма Ляриша. Больной без признаков опухолевого роста выписан домой. Срок ремиссии 32 мес. An operative biopsy was taken from the location of the tumor. No tumor cells were detected. During the treatment, the patient disappeared with the appearance of S. Larish. The patient with no signs of tumor growth was discharged home. The term of remission is 32 months.

Использование предлагаемого способа по сравнению с прототипом позволяет:
сократить срок появления ближайшего клинического эффекта;
уменьшить побочные осложнения за счет введения индивидуального высокоочищенного онкофетального белка специфического действия;
продлить средний срок ремиссии с 9 до 26 мес;
расширить ассортимент противоопухлевых средств животного происхождения, не обладающих токсичностью и стимулирующих специфических противоопухолевый иммунитет больных.Using the proposed method in comparison with the prototype allows you to:
shorten the onset of the immediate clinical effect;
reduce side complications due to the introduction of an individual highly purified oncofetal protein of a specific action;
extend the average remission period from 9 to 26 months;
expand the range of antitumor agents of animal origin that do not have toxicity and stimulate specific antitumor immunity of patients.

Альфа-фетопротеин легко переносится больными, не угнетает органов кроветворения, у больных улучшается аппетит, что положительно сказывается на состоянии больных с запущенными формами заболевания. Alpha-fetoprotein is easily tolerated by patients, does not inhibit blood formation organs, patients have better appetite, which positively affects the condition of patients with advanced forms of the disease.

Источники информации:
1. Патент США N 4622325, кл. A 61 K 31/505, опубл. 11.11.86.Sources of information:
1. US patent N 4622325, CL. A 61 K 31/505, publ. 11.11.86.

2. Авторское свидетельство ССР N 1208619, кл. A 61 K 31/28. 2. Copyright certificate of the SSR N 1208619, cl. A 61 K 31/28.

3. Патент России N 2040255, кл. A 61 K 31/15. 3. Patent of Russia N 2040255, cl. A 61 K 31/15.

4. Авторское свидетельство СССР N 1264423, кл. A 61 K 31/00. 4. Copyright certificate of the USSR N 1264423, cl. A 61 K 31/00.

5. Иммунологические аспекты экспериментальной терапии и профилактики рака. /Под ред. Н.В. Васильева. Томск, 1980, 54 с. 5. Immunological aspects of experimental therapy and cancer prevention. / Ed. N.V. Vasilieva. Tomsk, 1980, 54 p.

6. Заявка ГДР N 228739, кл. A 61 K 45/00, 29.04.83. 6. Application GDR N 228739, CL A 61 K 45/00, 04.29.83.

7. Заявка ФРГ N 2600442, кл. A 61 K 35/12, 08.01.76. 7. Application of Germany N 2600442, CL A 61 K 35/12, 08.01.76.

8. Заявка Франции N 2451193, кл. A 61 K 35/54, 13.03.79. 8. Application of France N 2451193, cl. A 61 K 35/54, 03/13/79.

9. Авторское свидетельство СССР N 583536, кл. A 61 K 37/02, опубл. 05.10.79. 9. Copyright certificate of the USSR N 583536, cl. A 61 K 37/02, publ. 10/05/79.

10. Абелев Г.И. "25 лет излучения альфа-фетопротеина" / Онтогенез. 1989, т. 20, N 6, с. 607-615. 10. Abelev G.I. "25 years of alpha-fetoprotein radiation" / Ontogenesis. 1989, v. 20, N 6, p. 607-615.

11. Ройт А. Основы иммунологии. М. Мир, 1991, 328 с. 11. Royt A. Fundamentals of immunology. M. Mir, 1991, 328 p.

12. Патент США N 4966753, кл. A 61 K 39/00, 45/05 опубл. 30.10.90. 12. US patent N 4966753, CL. A 61 K 39/00, 45/05 publ. 10.30.90.

13. Cawley D.B. Simpson D.L. Herschman H.R. "Asialoglycoprotein receptor mediates the toxic effectsof an asialofetnin diphteria toxin fragment A conjugate of cultured rat hepatocytes /Prog. Nat I Acad. Sci USA, 1981, v. 78, N 6, p. 3383-3387/. 13. Cawley D.B. Simpson D.L. Herschman H.R. "Asialoglycoprotein receptor mediates the toxic effectsof an asialofetnin diphteria toxin fragment A conjugate of cultured rat hepatocytes / Prog. Nat I Acad. Sci USA, 1981, v. 78, No. 6, p. 3383-3387 /.

14. Hirai H. Jaga H. Kaneda H. et al "Alpha-fetoprotcin: its diagrostic specificity and therapeutic use of its antibody" (Human tumor Markers: Biol. Clin. Appl. Proc. 3 rd Jnt. Conf. Jacco. Ameno d' Jschia Napls, Apr. 23-26, 1986, Berlin, New-Iork, 1987, p. 181-201. 14. Hirai H. Jaga H. Kaneda H. et al "Alpha-fetoprotcin: its diagrostic specificity and therapeutic use of its antibody" (Human tumor Markers: Biol. Clin. Appl. Proc. 3 rd Jnt. Conf. Jacco. Ameno d 'Jschia Napls, Apr. 23-26, 1986, Berlin, New-York, 1987, p. 181-201.

Claims (1)

Способ лечения злокачественных опухолей путем введения лекарственных средств, отличающийся тем, что в качестве лекарственного средства используют альфа-фетопротеин в дозах 500 5000 МЕ/кг один два раза в сутки в течение 4 6 недель. A method of treating malignant tumors by administering drugs, characterized in that alpha-fetoprotein is used as a medicine in doses of 500-5000 IU / kg once twice a day for 4-6 weeks.

Images