RU2104272C1 - Imidazole derivatives, method of their synthesis and pharmaceutical composition decreasing blood pressure - Google Patents
Imidazole derivatives, method of their synthesis and pharmaceutical composition decreasing blood pressure Download PDFInfo
- Publication number
- RU2104272C1 RU2104272C1 SU5010754A RU2104272C1 RU 2104272 C1 RU2104272 C1 RU 2104272C1 SU 5010754 A SU5010754 A SU 5010754A RU 2104272 C1 RU2104272 C1 RU 2104272C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- nitrogen atom
- formula
- phenyl
- Prior art date
Links
- 0 CCCCC1=NC(C=O)=C(C*)C1Cc(cc1)ccc1-c1ccccc1S(=NCOCC)=O Chemical compound CCCCC1=NC(C=O)=C(C*)C1Cc(cc1)ccc1-c1ccccc1S(=NCOCC)=O 0.000 description 2
- URKYAMDLAQKXOB-UHFFFAOYSA-N CCCCC(C1Cc(cc2)ccc2-c2ccccc2S(NOOCc2ccccc2)(=O)=O)=NC(SC)=C1C(O)=O Chemical compound CCCCC(C1Cc(cc2)ccc2-c2ccccc2S(NOOCc2ccccc2)(=O)=O)=NC(SC)=C1C(O)=O URKYAMDLAQKXOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к производным азола, к способу их получения и к фармацевтическим композициям на их основе. Из европейского патента A-28834 известно 1-бензил-замещенные производные имидазола, из европейского патента A-253310 и из европейского патента A-0401030 известны производные имидазола с функцией диарилкарбоновой кислоты, из европейского патента A-323841 известны производные пиразола и триазола и из европейского патента A-0409332 известны производные триазола соответственно с функцией диарилкарбоновой кислоты, а также из европейского патента A-324377 известны производные имидазола с группой диарил-тетразолила и их применение в качестве антагонистов ангиотензин-11-рецепторов. The invention relates to derivatives of azole, to a method for their preparation and to pharmaceutical compositions based on them. From European patent A-28834, 1-benzyl-substituted imidazole derivatives are known, from European patent A-253310 and from European patent A-0401030 imidazole derivatives with the function of diarylcarboxylic acid are known, from pyrazole and triazole derivatives are known from European patent A-323841 and from European A-0409332 discloses triazole derivatives with a diaryl carboxylic acid function, respectively, and European Patent A-324377 discloses imidazole derivatives with a diaryl-tetrazolyl group and their use as angiotis antagonists gasoline-11 receptors.
Кроме того, в патенте ФРГ А 4010797 (соответствующем заявке патент США N 07/679,233) представлены замещенные азолы, которые содержат группу сульфонилмочевины. In addition, in the patent of Germany And 4010797 (corresponding application US patent N 07 / 679,233) presents substituted azoles that contain a sulfonylurea group.
Были найдены новые производные азола, которые имеют новую структуру сульфонилмочевины, сульфонилуретана или сульфонилсульфонамида и являются высокоэффективными антагонистами ангиотензин-11-рецепторов как в пробирке, так и на живом организме. New azole derivatives have been found that have a new structure of sulfonylurea, sulfonylurethane or sulfonyl sulfonamide and are highly effective angiotensin-11 receptor antagonists both in vitro and in vivo.
Изобретение относится к производным имидазола общей формулы 1:
или их физиологически переносимые соли.The invention relates to imidazole derivatives of the general formula 1:
or their physiologically tolerated salts.
где
R1 - означает (C2-C7)алкил;
R2 - означает галоген, (C1-C3)-алкилтио, (C1-C3)-алкокси;
R2′ - означает CHO, COOH, CH2OH, COO(C1-C3)алкил;
R15- означает группу: SO2NH-CO-NR6R9,
где
R6 и R9 различные и означают водород, (C1-C6)алкил, который может быть замещен 1-3 различными радикалами, выбранными из ряда: гидроксил, фенил, карбоксил, C3-C6-алкинил, (C3-C8)-циклоалкилен, (C1-C4)алкоксикарбонил, (C2-C4)-алкенил, который может быть замещен фенилом, (C1-C3)-алкоксикарбонилом; (C3-C8)циклоалкил, (C3-C6)-циклоалкил - (C1-C3)-алкил; фенил, фенил - (C1- C4)алкил, который может быть замещен 1-2 одинаковыми или различными радикалами, выбранными из ряда трифторметил, метокси-; (C1-C9)-гетероарил, который может быть частично или полностью гидрирован, причем в качестве гетероатома может быть 1-4 атома азота или один атом азота и один атом серы, или (C1-C9) - гетероарил - (C1-C3)алкил, который может быть частично или полностью гидрирован, в качестве гетероатома может содержать один атом азота или один атом азота и один атом кислорода, и который может быть замещен одним радикалом, выбранным из NO2, метила, оксо;
или R6 и R9 вместе с атомом азота образуют (C5-C6) - гетероарильное кольцо, которое может быть частично или полностью гидрировано и содержит в качестве гетероатома один атом азота и один атом кислорода или серы, или один атом азота, причем последний гетероарил может быть замещен (C1-C4)-алкокси- карбониламино-группой, или R15 представляет собой группу - SO2NH-CO-OR6′ , где R6′ означает (C1-C6) алкил, который может быть замещен (C1-C6)алкилом, тиенилом, (C3-C8) циклоалкиленом или бензилокси-группой, (C2-C5)-алкенил, который может быть замещен фенилом, (C3-C6)-алкинил, (C3-C8)-циклоалкил - (C1-C3)алкил, фенил - (C1-C4)алкил, или R15 представляет собой группу - SO2NH - SO2R6″ , где R6″ - означает - N - (C1-C4)-алкил 2, тиенил или нитрофенил.Where
R 1 - means (C 2 -C 7 ) alkyl;
R 2 - means halogen, (C 1 -C 3 ) -alkylthio, (C 1 -C 3 ) -alkoxy;
R 2 ′ is CHO, COOH, CH 2 OH, COO (C 1 -C 3 ) alkyl;
R 15 - means a group: SO 2 NH-CO-NR 6 R 9 ,
Where
R 6 and R 9 are different and mean hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, which may be substituted by 1-3 different radicals selected from the series: hydroxyl, phenyl, carboxyl, C 3 -C 6 alkynyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkylene, (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl, (C 2 -C 4 ) alkenyl which may be substituted with phenyl, (C 1 -C 3 ) alkoxycarbonyl; (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl - (C 1 -C 3 ) -alkyl; phenyl, phenyl - (C 1 - C 4 ) alkyl, which may be substituted with 1-2 identical or different radicals selected from the range of trifluoromethyl, methoxy-; (C 1 -C 9 ) -heteroaryl, which can be partially or completely hydrogenated, moreover, there may be 1-4 nitrogen atoms or one nitrogen atom and one sulfur atom as a heteroatom, or (C 1 -C 9 ) - heteroaryl - ( C 1 -C 3 ) alkyl, which may be partially or fully hydrogenated, as a heteroatom may contain one nitrogen atom or one nitrogen atom and one oxygen atom, and which may be substituted by one radical selected from NO 2 , methyl, oxo;
or R 6 and R 9 together with a nitrogen atom form a (C 5 -C 6 ) heteroaryl ring, which can be partially or completely hydrogenated and contains as a heteroatom one nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, or one nitrogen atom, and the last heteroaryl may be substituted with a (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonylamino group, or R 15 is a —SO 2 NH-CO-OR 6 ′ group, where R 6 ′ is (C 1 -C 6 ) alkyl, which may be substituted by (C 1 -C 6 ) alkyl, thienyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkylene or benzyloxy group, (C 2 -C 5 ) alkenyl, which may be substituted by phenyl, (C 3 -C 6 ) -alkynyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl - (C 1 -C 3 ) alkyl, phenyl - (C 1 -C 4 ) alkyl, or R 15 represents a group - SO 2 NH - SO 2 R 6 ″ where R 6 ″ - means - N - (C 1 -C 4 ) -alkyl 2 , thienyl or nitrophenyl.
Изобретение относится так же к производным имидазола, представляющим собой этил-1- [(2'-H-пропил- аминокабониламиносульфонилбифенил-4-ил) -метил] -2-H-бутил-4-метилтиоимидазол-5-карбоксилат или его физиологически переносимую соль или 1- [(2'-Н-пропиламинокарбониламиносульфонилбифенил-4-ил) метил] -2-n-бутил-4-метилтиоимидазол-5-карбоновой кислоты или его физиологически переносимую соль. The invention also relates to imidazole derivatives, which is ethyl-1- [(2'-H-propyl-aminocabonylaminosulfonylbiphenyl-4-yl) methyl] -2-H-butyl-4-methylthioimidazole-5-carboxylate or its physiologically tolerated a salt or 1- [(2'-H-propylaminocarbonylaminosulfonylbiphenyl-4-yl) methyl] -2-n-butyl-4-methylthioimidazole-5-carboxylic acid or a physiologically tolerable salt thereof.
Предпочтительно, изобретение относится к производным имидазола общей формулы 1 по п. 1:
где
R1 - означает (C2-C7)алкил;
R2 - означает галоген, (C1-C3)-алкилтио, (C1-C3)- алкокси;
R2′ - означает CHO, COOH, CH2OH, COO(C1-C3)алкил;
R15 - означает группу: SO2NH-CO-NR6R9,
где
R6 и R9 различные и означают водород, (C1-C6)алкил, который может быть замещен 1-3 различными радикалами, выбранными из ряда: гидроксил, фенил, карбоксил, (C3-C8)-цикло-алкилен, (C1-C4)алкоксикарбонил, (C2-C4)-алкенил, который может быть замещен фенилом, (C1-C3)алкосикарбонилом; (C3-C6) алкинил; (C3-C8)циклоалкил, (C3-C6)-циклоалкил - (C1-C3)-алкил; фенил, фенил - (C1-C4)-алкил, который может быть замещен 1-2 одинаковыми или различными радикалами, выбранными из ряда трифторметил, метокси-; (C1-C9)-гетеоарил, который может быть частично или полностью гидрирован, причем в качестве гетероатома может быть 1-4 атома азота или один атом азота и один атом серы,
или
(C1-C9) - гетероарил - (C1-C3) алкил, который может быть частично или полностью гидрирован, в качестве гетероатома может содержать один атом азота или один атом азота и один атом кислорода, и который может быть замещен одним радикалом, выбранным из NO2, метила, оксо;
или
R6 и R9 вместе с атомом азота образуют (C5-C6)-гетероарильное кольцо, которое может частично или полностью гидрировано и содержит в качестве гетероатома один атом азота и один атом кислорода или серы, или один атом азота, причемпоследнийгетероарилможетбытьзамещен(C1-C4)-алкоксикарбониламино-группой.Preferably, the invention relates to imidazole derivatives of the
Where
R 1 - means (C 2 -C 7 ) alkyl;
R 2 - means halogen, (C 1 -C 3 ) -alkylthio, (C 1 -C 3 ) - alkoxy;
R 2 ′ is CHO, COOH, CH 2 OH, COO (C 1 -C 3 ) alkyl;
R 15 - means a group: SO 2 NH-CO-NR 6 R 9 ,
Where
R 6 and R 9 are different and mean hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, which may be substituted by 1-3 different radicals selected from the series: hydroxyl, phenyl, carboxyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkylene , (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl, (C 2 -C 4 ) alkenyl which may be substituted with phenyl, (C 1 -C 3 ) alkoxycarbonyl; (C 3 -C 6 ) alkynyl; (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl - (C 1 -C 3 ) -alkyl; phenyl, phenyl - (C 1 -C 4 ) -alkyl, which may be substituted with 1-2 identical or different radicals selected from the range of trifluoromethyl, methoxy-; (C 1 -C 9 ) -heteroaryl, which can be partially or completely hydrogenated, moreover, as a heteroatom there can be 1-4 nitrogen atoms or one nitrogen atom and one sulfur atom,
or
(C 1 -C 9 ) - heteroaryl - (C 1 -C 3 ) alkyl, which may be partially or fully hydrogenated, may contain one nitrogen atom or one nitrogen atom and one oxygen atom, and which may be substituted by one a radical selected from NO 2 , methyl, oxo;
or
R 6 and R 9 together with a nitrogen atom form a (C 5 -C 6 ) heteroaryl ring which can be partially or completely hydrogenated and contains as a heteroatom one nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, or one nitrogen atom, the last heteroaryl being substituted (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonylamino group.
Кроме того, изобретение относится к способу получения производных имидазола общей формулы I по п. 1, отличающемуся тем, что соединение формулы II:
алкилирует соединением формулы III:
где
V - отщепляемая группа, с получением соединения формулы 1:
где
R15 представляет защитную сульфамидную группу с последующим снятием защитной группы и полученный сульфонамид при необходимости превращают в сульфонилуретаны или сульфонилмочевины или сульфонилсульфонамиды формулы 1.In addition, the invention relates to a method for producing imidazole derivatives of general formula I according to
alkylates with a compound of formula III:
Where
V is a leaving group to give a compound of formula 1:
Where
R 15 represents a sulfamide protecting group, followed by deprotection, and the resulting sulfonamide is optionally converted to sulfonylurethanes or sulfonylureas or sulfonyl sulfonamides of the
Изобретение так же относится к фармацевтической композиции, понижающей кровяное давление, включающей активное соединение и фармацевтически приемлемую добавку, отличающейся тем, что в качестве активного соединения она содержит соединение производные имидазола формулы 1 в эффективном количестве, описанные выше. The invention also relates to a pharmaceutical composition for lowering blood pressure, comprising an active compound and a pharmaceutically acceptable additive, characterized in that as an active compound it contains a compound of imidazole derivatives of
Соединения согласно изобретению формулы (1) имеют антагонистическое действие на ангиотензин-11-рецепторы и могут поэтому применяться для лечения зависимой от ангиотензина-11 гипертензии. Другие возможности применения существуют при недостаточности сердца, кардиозащите, инфаркте миокарда, гипертрофии сердца, артериосклерозе, нефропатии, почечной недостаточности, а также при сосудистых заболеваниях головного мозга, как транзисторные ишемические приступы и кровоизлияние в мозг. The compounds of the invention of formula (1) have an antagonistic effect on angiotensin-11 receptors and can therefore be used to treat angiotensin-11 dependent hypertension. Other applications are for heart failure, cardioprotection, myocardial infarction, heart hypertrophy, arteriosclerosis, nephropathy, renal failure, and also for vascular diseases of the brain, such as transistor ischemic attacks and cerebral hemorrhage.
Ренин представляет протеолитический фермент из класса аспертил-протеаз, который как результат различных стимулов (уменьшение объема, дефицит натрия, стимуляция β -рецепторов) смежноагломерированных клеток почек выделяют в кровообращение. Там он отщепляет от выделенного из печени ангиотензиногена декапептид ангиотензин 1. Последний через angiotenzin converting enzyme (ACE) переводят в ангиотензин 11. Ангиотензин 11 играет существенную роль при регуляции кровяного давления, так как он повышает непосредственно кровяное давление благодаря ангиоспазму. Дополнительно он стимулирует секрецию альдосторона из надпочечника и повышает таким образом через торможение выделения натрия внеклеточный объем жидкости, который, в свою очередь, способствует повышению кровяного давления. Renin is a proteolytic enzyme from the class of asertyl proteases, which, as a result of various stimuli (volume reduction, sodium deficiency, stimulation of β-receptors) of adjacent agglomerated kidney cells, is secreted into the blood circulation. There he cleaves the
Пострецепторными действиями являются, между прочим, стимуляция превращения фосфоинозита (освобождение Ca+2), активирование протеинкиназы C) и помощь зависящих от c-AMP гормональных рецепторов.Postreceptor actions include, among other things, stimulating the conversion of phosphoinositol (Ca + 2 release), activating protein kinase C) and helping c-AMP-dependent hormone receptors.
Сродство соединений формулы 1 с ангиотензин-11-рецептором может быть определено измерением 125J-ангиотензин-11- или 3H-ангиотензин-11-вытеснения рецепторов на мембранах зоны гломерулоза надпочечников крупного рогатого скота. Для этого препарирование мембраны суспендируют в буферном растворе при pH 7,4.The affinity of the compounds of
Чтобы препятствовать деградации радиолиганд во время инкубирования, добавляют апротинин, ингибитор пептидазы. Дополнительно применяют около 14000 ср изотопного индикатора с удельной активностью 74 TBq/ммол (продает фирма Амерсхам Бюхлер Брауншвейг, ФРГ) и количество рецепторного протеина, которое связывает 50% изотопного индикатора. Реакцию начинают добавкой 50 мл мембранной суспензии к смеси 100 мл буферного раствора + апротинина; 50 мл буферного раствора с ангиотензином-11 или антагонистом рецептора или без ангиотензина-11 или антагониста рецептора и 50 мл изотопного индикатора. По прошествии инкубационного периода 60 мин при температуре 25oC отделяют связанный и свободный радиолиганд опытами с фильтрованием при помощи Whatmann® GFIC фильтров на - собирателе клеток Скатрон® .To prevent the degradation of the radioligand during incubation, aprotinin, a peptidase inhibitor, is added. Additionally, about 14,000 cf isotope indicator with a specific activity of 74 TBq / mmol (sold by Amersham Buchler Braunschweig, Germany) and the amount of receptor protein that binds 50% of the isotope indicator are used. The reaction is started by adding 50 ml of a membrane suspension to a mixture of 100 ml of buffer solution + aprotinin; 50 ml of buffer solution with angiotensin-11 or a receptor antagonist or without angiotensin-11 or a receptor antagonist and 50 ml of an isotopic indicator. After an incubation period of 60 minutes at 25 ° C, the bound and free radioligand are separated by filtering experiments using Whatmann ® GFIC filters on a Scatron ® cell collector.
Неспецифические связи предотвращают обработкой фильтров при помощи 0,3% полиэтиленимина с pH=10 (Сигма, N 3143). Измерением радиоактивности в гамма-сцинтилляционном счетчике определяют интенсивность вытеснения радиолиганда рецептором. IC50-величины, которые обозначают концентрацию ингибитора, чтобы вытеснять 50% лиганда, определяют по J.Theor. Biol 59, 253 (1970). Они лежат в области от 1,10-4 до 1,10-9 М для соединений формулы (1).Non-specific bonds are prevented by treating the filters with 0.3% polyethyleneimine with pH = 10 (Sigma, N 3143). By measuring the radioactivity in a gamma scintillation counter, the intensity of the displacement of the radioligand by the receptor is determined. IC 50 values that indicate the concentration of inhibitor to displace 50% of the ligand are determined by J. Theor. Biol 59,253 (1970). They range from 1.10 -4 to 1.10 -9 M for the compounds of formula (1).
В качестве альтернативы можно определять сродство соединений формулы 1 с ангиотензин-11-рецептором измерением 125J- ангиотензин-11- или 3H-ангиотензи-11-вытеснения рецепторными препаратами из различным органов (печень, легкое, надпочечник, головной мозг и т.д.).Alternatively, you can determine the affinity of compounds of
Для этого препарированные мембраны суспендируют в инкубационном буферном растворе (20 ммол Трис, pH 7,4, содержащем 135 ммол NaCl, 10 ммол KCl, 10 ммол MgCl2, 5 ммол глюкозы, 0,2% сывороточного альбумина крупного рогатого скота и ингибиторы протеазы PMSF 0,3 ммол и бацитрация 0,1 ммол) и инкубируют с радиоактивно маркированным ангиотензином-11 и с различными концентрациями испытываемых соединений в течение 90 мин при 25oC. Затем связанный и свободный радиолиганд отделяют фильтрованием через фильтр с микростекловолокном (GF51, Schleicher - Shiill на собирателе клеток (СКАТРОН).For this, the prepared membranes are suspended in an incubation buffer solution (20 mmol Tris, pH 7.4, containing 135 mmol NaCl, 10 mmol KCl, 10 mmol MgCl 2 , 5 mmol glucose, 0.2% bovine serum albumin and PMSF protease inhibitors 0.3 mmol and bacitration 0.1 mmol) and incubated with radiolabeled angiotensin-11 and with different concentrations of the test compounds for 90 min at 25 o C. Then the bound and free radioligand is separated by filtration through a filter with a microglass fiber (GF51, Schleicher - Shiill on a cell collector (SCATR HE).
Измерением связанной рецептором радиоактивности на фильтрах при помощи бета- или гамма-спектрометра определяют степень вытеснения радиолиганда рецептором благодаря испытываемым соединениям. Интенсивность вытеснения радиолиганда рецептором благодаря испытываемым соединениям указывают величиной lC50, т.е. концентрация ингибитора, которая вытесняет 50% связанного радиолиганда рецептором. Вычисление величин lC50 производят при помощи PC-математического обеспечения (ЛИГАНД, C. A. Mepherson 1985, Elsivier-BIOSOFT, 68 Hills Road, Cambridge CB 2 ILA, UK). Измеренные для соединений формулы (I) lC50-величины лежат в области от 1•10-5 до 1•10-11 М (ср. нижеследующую табл. 1, в которой сопоставлены lC50-величины для соединений по изобретению).By measuring the radioactivity associated with the receptor on the filters with a beta or gamma spectrometer, the degree of displacement of the radioligand by the receptor is determined by the tested compounds. The intensity of the radioligand displacement by the receptor due to the tested compounds is indicated by lC 50 , i.e. an inhibitor concentration that displaces 50% of the bound radioligand by the receptor. Calculation of lC 50 values is carried out using PC-software (LIGAND, CA Mepherson 1985, Elsivier-BIOSOFT, 68 Hills Road, Cambridge CB 2 ILA, UK). The lC 50 values measured for compounds of formula (I) lie in the range from 1 • 10 -5 to 1 • 10 -11 M (cf. the following table 1, which compares lC 50 values for the compounds of the invention).
Таблица 1. Table 1.
Пример - lC50 нМ
1 - 5000
2 - 8000
3 - 1100
4 - 1100
5 - 16000
22 - 2000
24 - 800
25 - 1400
29 - 1,1
30 - 2030,0
31 - 153,0
32 - 3,5
33 - 34,0
34 - 1,0
35 - 50,0
36 - 16,0
37 - 1,1
55 - 8,8
56 - 4,6
57 - 1100
58 - 3,0
59 - 1,3
60 - 2,2
61 - 1,1
62 - 3,6
63 - 1,3
64 - 0,5
65 - 1,8
66 - 6,9
67 - 0,91
68 - 12,0
69 - 3,2
70 - 4,4
71 - 2,2
73 - 2,5
76 - 9,5
79 - 5,8
80 - 0,69
81 - 0,79
83 - 0,96
84 - 4,3
85 - 3,9
89 - 1,1
90 - 0,69
92 - 280,0
93 - 3,3
95 - 1,8
98 - 1,4
99 - 26,6
100 - 68,5
101 - 2,4
102 - 2,3
105 - 3,0
107 - 2,5
108 - 0,95
109 - 0,6
110 - 0,5
111 - 2,9
112 - 1,5
113 - 0,3
115 - 0,9
116 - 2,4
117 - 1,2
124 - 1,8
125 - 2,8
127 - 3,0
128 - 5,6
129 - 1,5
134 - 180,0
135 - 5,6
138 - 1,7
139 - 2,8
140 - 8,2
141 - 4,4
144 - 5,3
146 - 40,0
151 - 0,4
152 - 1,5
153 - 0,88
154 - 1,8
155 - 6,0
156 - 4,7
157 - 1,4
159 - 8,7
160 - 0,73
161 - 57,0
162 - 3,9
163 - 3,7
164 - 0,86
165 - 2,3
166 - 1,2
167 - 4,0
168 - 7,0
169 - 2,9
170 - 2,7
171 - 0,7
172 - 0,48
174 - 5,1
179 - 2,6
181 - 1,0
183 - 1,7
185 - 5,9
186 - 6,5
187 - 1,2
190 - 22,0
191 - 21,4
194 - 21,7
195 - 3,0
Для определения антагонистического действия соединений формулы (I) можно измерять их эффект на индуцированном ангиотензином-II повышении кровяного давления на наркотизированных Spragie-Dawley крысах. В качестве наркотического средства служит Na-тиобарбитал Трапанал® , товарный знак Бук Гулден, ФРГ) при дозе 100 мг/кг внутрибрюшинно. Внутривенное применение производят в яремную вену. Кровяное давление измеряют в сонной артерии. Сначала животных обрабатывают тартратом пентолина (10 мг/кг внутримышечно), так что достигают более низкого уровня кровяного давления (блокада ганглиев). ANGII (гипертензин ЦИБА) применяют в объеме 0,1 мл/ 100 г через 10-минутные интервалы внутривенно. Доза составляет 0,5 μ г/кг. Соединения формулы (1) растворяют в дистиллированной воде и применяют при дозах от 0,1 до 1,0 мк/кг внутривенно или 10 и 100 мг/кг интрадуоденально.Example - lC 50 nM
1 - 5000
2 - 8000
3 - 1100
4 - 1100
5 - 16000
22 - 2000
24 - 800
25 - 1400
29 - 1.1
30 - 2030.0
31 - 153.0
32 - 3,5
33 - 34.0
34 - 1,0
35 - 50.0
36 - 16.0
37 - 1.1
55 - 8.8
56 - 4.6
57 - 1100
58 - 3.0
59 - 1.3
60 - 2.2
61 - 1.1
62 - 3.6
63 - 1.3
64 - 0.5
65 - 1.8
66 - 6.9
67 - 0.91
68 - 12.0
69 - 3.2
70 - 4.4
71 - 2.2
73 - 2.5
76 - 9.5
79 - 5.8
80 - 0.69
81 - 0.79
83 - 0.96
84 - 4.3
85 - 3.9
89 - 1.1
90 - 0.69
92 - 280.0
93 - 3.3
95 - 1.8
98 - 1.4
99 - 26.6
100 - 68.5
101 - 2.4
102 - 2,3
105 - 3.0
107 - 2.5
108 - 0.95
109 - 0.6
110 - 0.5
111 - 2.9
112 - 1.5
113 - 0.3
115 - 0.9
116 - 2.4
117 - 1.2
124 - 1.8
125 - 2.8
127 - 3.0
128 - 5.6
129 - 1.5
134 - 180.0
135 - 5.6
138 - 1.7
139 - 2.8
140 - 8.2
141 - 4.4
144 - 5.3
146 - 40.0
151 - 0.4
152 - 1.5
153 - 0.88
154 - 1.8
155 - 6.0
156 - 4.7
157 - 1.4
159 - 8.7
160 - 0.73
161 - 57.0
162 - 3.9
163 - 3.7
164 - 0.86
165 - 2,3
166 - 1.2
167 - 4.0
168 - 7.0
169 - 2.9
170 - 2.7
171 - 0.7
172 - 0.48
174 - 5.1
179 - 2.6
181 - 1.0
183 - 1.7
185 - 5.9
186 - 6.5
187 - 1.2
190 - 22.0
191 - 21.4
194 - 21.7
195 - 3.0
To determine the antagonistic effect of the compounds of formula (I), their effect on angiotensin-II-induced increase in blood pressure in Spragie-Dawley anesthetized rats can be measured. The drug is Na-thiobarbital Trapanal ® , trademark Buk Gulden, Germany) at a dose of 100 mg / kg intraperitoneally. Intravenous administration is performed in the jugular vein. Blood pressure is measured in the carotid artery. First, animals are treated with pentoline tartrate (10 mg / kg intramuscularly), so that lower blood pressure (ganglion block) is achieved. ANGII (CIBA hypertensin) is used in a volume of 0.1 ml / 100 g at 10-minute intervals intravenously. The dose is 0.5 μg / kg. The compounds of formula (1) are dissolved in distilled water and used at doses from 0.1 to 1.0 μg / kg intravenously or 10 and 100 mg / kg intraduodenally.
Соединения формулы (1) эффективны особенно в области 0,1-100 мг/кг, предпочтительно 0,1-3 мг/кг. The compounds of formula (1) are particularly effective in the range of 0.1-100 mg / kg, preferably 0.1-3 mg / kg.
Изобретение относится также к фармацевтическим составам, состоящим из соединения формулы (1) и других активных веществ, как, например, мочегонные средства или нестероидальные противовоспалительные активные вещества. Соединения формулы (1) можно применять также как диагностические средства для системы ренин-ангиотензин. The invention also relates to pharmaceutical compositions consisting of a compound of formula (1) and other active substances, such as diuretics or non-steroidal anti-inflammatory active substances. The compounds of formula (1) can also be used as diagnostic tools for the renin-angiotensin system.
Фармацевтические препараты содержат активное количество активного вещества формулы (1) и при случае другие активные вещества вместе с неорганическим или органическим фармацевтическим применяемым веществом-носителем. Применение может осуществляться через нос, внутривенно, подкожно или через рот. Дозировка активного вещества зависит от вида теплокровных, от веса тела, от возраста и от вида применения. The pharmaceutical preparations contain an active amount of the active substance of the formula (1) and, if appropriate, other active substances together with the inorganic or organic pharmaceutical carrier substance used. Application can be carried out through the nose, intravenously, subcutaneously or through the mouth. The dosage of the active substance depends on the type of warm-blooded, on body weight, on age and on the type of application.
Фармацевтические препараты настоящего изобретения получают известными способами растворения, смешивания, гранулирования или дражирования. The pharmaceutical preparations of the present invention are prepared by known methods of dissolving, mixing, granulating or pelleting.
Для оральной формы применения активные соединения смешивают с обычными для этой цели добавками, как вещества-носители, стабилизаторы или инертные растворители и обычными методами приводят в подходящие формы введения, как таблетки, драже, капсулы, водные, спиртовые или масляные суспензии или водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертных носителей можно применять, например, гуммиарабик, магнезию, карбонат магния, фосфат калия, молочный сахар, глюкозу, стеарилфумарат магния или крахмал, особенно кукурузный крахмал. При этом лекарственную форму можно получать как сухой и влажный гранулят. В качестве маслянистых веществ-носителей или растворителей принимают во внимание, например, растительные и животные масла, как подсолнечное масло и рыбий жир. For oral administration, the active compounds are mixed with additives customary for this purpose, such as carrier materials, stabilizers or inert solvents, and are conventionally formulated into suitable administration forms as tablets, dragees, capsules, aqueous, alcoholic or oily suspensions, or aqueous, alcoholic or oil solutions. As inert carriers, for example, gum arabic, magnesia, magnesium carbonate, potassium phosphate, milk sugar, glucose, magnesium stearyl fumarate or starch, especially corn starch, can be used. In this case, the dosage form can be obtained as dry and wet granules. As oily carrier substances or solvents, for example, vegetable and animal oils such as sunflower oil and fish oil are taken into account.
Для подкожного или внутривенного применения активные соединения или их физиологически совместимые соли, в случае необходимости с обычными для этого веществами, как агенты растворения эмульгаторы или другие вспомогательные вещества, приводят в формы растворов, суспензий или эмульсий. В качестве растворителей принимают в расчет, например, воду, физиологический раствор хлористого натрия или спирты, как этанол, пропандиол или глицерин, а также растворы сахара, как растворы глюкозы или маннита, или смеси из названных растворителей. For subcutaneous or intravenous use, the active compounds or their physiologically compatible salts, if necessary with the usual substances for this purpose, such as dissolution agents emulsifiers or other auxiliary substances, are given in the form of solutions, suspensions or emulsions. As solvents take into account, for example, water, physiological solution of sodium chloride or alcohols, such as ethanol, propanediol or glycerin, as well as sugar solutions, such as glucose or mannitol solutions, or mixtures of these solvents.
Список сокращений:
DMF - N,N-диметилформамид
NBS - N-бромсукцинимид
AIBN - L,L-азобис-изобутиронитрил
EI - ударный электрон
DCI - десорбция-химическая ионизация
RT - комнатная температура
EE - этилацетат (EtOAc)
DIP - диизопропиловый эфир
MTB - метилтретбутиловый эфир
mp - точка плавления
HEP - n-гептан
DME - диметоксиэтан
FAB - бомбардировка прочными атомами
CH2Cl2 - дихлорметан
Изобретение поясняют нижеследующими примерами:
Пример 1. Синтез 1-[(2'-фениламинокарбониламиносульфонил-бифенил- 4-ил)-метил]-2 n-бутил-4-хлор-имидазол-5-карбоксальдегида
a) получение 4'-метилбифенил-2-амина
К 23,9 г (0,112 мол) 4'-метил-2-нитробифенила (R.B. Muller и S.Dugar, Organometallics 1984, 3, 1261) в 50 мл метанола добавляют 3 г никеля Ренея и гидрируют при нормальном давлении при комнатной температуре до поглощения теоретического количества H2. После этого отделяют катализатор для фильтрования и сгущают фильтрат. Хроматография на SiO2 (500 г) с EE/HEP (1/6) в качестве растворителя дает 19 г соединения указанного в названии в виде масла (92,5%).List of abbreviations:
DMF - N, N-dimethylformamide
NBS - N-Bromosuccinimide
AIBN - L, L-azobis-isobutyronitrile
EI - shock electron
DCI - Desorption-Chemical Ionization
RT - room temperature
EE - ethyl acetate (EtOAc)
DIP - diisopropyl ether
MTB - methyl tert-butyl ether
mp - melting point
HEP - n-heptane
DME - dimethoxyethane
FAB - atomic bombardment
CH 2 Cl 2 - dichloromethane
The invention is illustrated by the following examples:
Example 1. Synthesis of 1 - [(2'-phenylaminocarbonylaminosulfonyl-biphenyl-4-yl) methyl] -2 n-butyl-4-chloro-imidazole-5-carboxaldehyde
a) obtaining 4'-methylbiphenyl-2-amine
To 23.9 g (0.112 mol) of 4'-methyl-2-nitrobiphenyl (RB Muller and S. Dugar,
Коэффициент Rf (EE/HEP 1/4) = 0,3 MS (El) = 183 (M+)
b) 4' - метил-бифенил-2-аммонийгидрохлорид
10 г соединения 1a) растворяют в 50 мл 6 в HCl и 100 мл диоксана. Отгонка растворителя дает титульное соединение, которое применяют без дальнейшей очистки.Coefficient Rf (EE /
b) 4 '- methyl biphenyl-2-ammonium hydrochloride
10 g of compound 1a) are dissolved in 50 ml of 6 in HCl and 100 ml of dioxane. Removal of the solvent afforded the title compound, which was used without further purification.
c) 4' - метилфенил-2-сульфонамид. c) 4 '- methylphenyl-2-sulfonamide.
К суспензии 31 г (140 ммол) соединения 1b) в 200 мл 6 н HCl добавляют при -10oC 7,9 г (114 ммол) нитрита натрия, причем образуется прозрачный раствор. Последний при 0oC добавляют к раствору, состоящему из 200 мл ледяной уксусной кислоты, насыщенной SO2, 17 г C и Cl2 • H2O и 25 мл H2O. После этого доводят до комнатной температуры и перемешивают 2 ч при этой температуре. Затем добавляют 250 мл EE, отделяют фазы и сушат органическую фазу при помощи сульфата магния. Сгущение дает масло, которое растворяют в 300 мл ацетона. После этого добавляют 150 мл 25%-ного аммиака и перемешивают 2 ч. Потом сгущают и добавляют 500 мл EE. EE-фазу промывают 1•H2O, сушат на MgSO4 и сгущают. Хроматография на SiO2 с EE/HEP (1/1) дает титульное соединение (4,6 г).To a suspension of 31 g (140 mmol) of compound 1b) in 200 ml of 6 N HCl, 7.9 g (114 mmol) of sodium nitrite are added at -10 ° C, and a clear solution is formed. The latter at 0 o C is added to a solution consisting of 200 ml of glacial acetic acid saturated with SO 2 , 17 g of C and Cl 2 • H 2 O and 25 ml of H 2 O. After that, it is brought to room temperature and stirred for 2 hours at this temperature. Then 250 ml of EE are added, the phases are separated and the organic phase is dried with magnesium sulfate. Condensation gives an oil which is dissolved in 300 ml of acetone. Then add 150 ml of 25% ammonia and stir for 2 hours. Then it is concentrated and 500 ml of EE are added. The EE phase is washed with 1 • H 2 O, dried on MgSO 4 and concentrated. Chromatography on SiO 2 with EE / HEP (1/1) gives the title compound (4.6 g).
Rf (EE/HEP 1/1)= 0,25 MS(DCI) = 248 (M+ + H).Rf (EE /
Точка плавления: 122oC.Melting point: 122 o C.
d) 4' - метилбифенил-2-N,N-диметиламиноформилсульфонамид
4,6 г (18,6 ммол) соединения 1c) и 2,5 г (19,3 ммол) N,N -диметилформамиддиметилацеталя в 30 мл DMF перемешивают 2 ч при комнатной температуре, затем добавляют 100 мл H2O и образованный осадок отсасывают на нутче и сушат на воздухе, причем получают 4,2 г титульное соединение.d) 4 '- methylbiphenyl-2-N, N-dimethylaminoformylsulfonamide
4.6 g (18.6 mmol) of compound 1c) and 2.5 g (19.3 mmol) of N, N-dimethylformamide dimethyl acetal in 30 ml of DMF are stirred for 2 hours at room temperature, then 100 ml of H 2 O and the precipitate formed are added. suctioned off and dried in air, whereby 4.2 g of the title compound are obtained.
Rf (EE/HEP 1/1) 00,2 MS (DCI) = 303 (M+ + H).Rf (EE /
e) 4' -бромметилбифенил-2-N,N-диметиламино-формилсульфонамид. e) 4'-bromomethylbiphenyl-2-N, N-dimethylamino-formylsulfonamide.
К 2,76 г (13,5 ммол) соединения 1d) и 2,4 г NBS (13,5 ммол) в 50 мл хлорбензола добавляют 150 мг перекиси бензоила. Через 4 ч при флегме сгущают, добавляют 50 мл EE и промывают EE-фазу 1 х 10%-ным раствором Na2SO3 и 1 х H2O. После сушки с Na2SO4 сгущают и хроматографируют на SiO2- Получают 1,2 г титульного соединения.To 2.76 g (13.5 mmol) of compound 1d) and 2.4 g of NBS (13.5 mmol) in 50 ml of chlorobenzene was added 150 mg of benzoyl peroxide. After 4 hours, it is concentrated under reflux, 50 ml of EE are added and the EE phase is washed with 1 x 10% Na 2 SO 3 solution and 1 x H 2 O. After drying with Na 2 SO 4, it is concentrated and chromatographed on SiO 2 —1 , 2 g of the title compound.
Rf (EE/HEP 2/1) = 0,23 MS (DCl) = 381, 383 (M++ H)
f) 2 - n-бутил-4-хлор-5-формил-имидазол
К 20 г (0,106 мол) 2-n-бутил-4-хлор-5-гидроксиметилимидазола (полученного по европейскому патенту А 253 310) в 350 мл ледяной уксусной кислоты медленно добавляют при 10-15oC 305 мл 1-молярного раствора (NH4)2 Ce(NO3)6 в H2O. После 2,5 ч при комнатной температуре устанавливают величину pH при помощи 2 и KOH до 4 (20oC во время добавки основания). Затем экстрагируют 4 х с 500 мл CH2Cl2 и промывают соединенные органические экстракты 3 х по 300 мл насыщенного водного раствора NaHCO3, сушат при помощи Na2SO4 и сгущают, причем получается титульное соединение как бесцветное твердое вещество (18 г, 92%).Rf (EE /
f) 2 - n-butyl-4-chloro-5-formyl-imidazole
To 20 g (0.106 mol) of 2-n-butyl-4-chloro-5-hydroxymethylimidazole (prepared according to European Patent A 253 310) in 350 ml of glacial acetic acid, 305 ml of a 1 molar solution are slowly added at 10-15 ° C ( NH 4 ) 2 Ce (NO 3 ) 6 in H 2 O. After 2.5 hours at room temperature, the pH was adjusted with 2 and KOH to 4 (20 o C during addition of the base). It was then extracted 4 x with 500 ml of CH 2 Cl 2 and the combined organic extracts were washed with 3 x 300 ml of a saturated aqueous solution of NaHCO 3 , dried with Na 2 SO 4 and concentrated to give the title compound as a colorless solid (18 g, 92 %).
Точка плавления: = 90oC
Rf (DIP/MTV 1/1) = 0,5
g) 1- [(2'-N, N-диметиламиноформилсульфонамидобифенил-4-ил)- метил]-2 n-бутил-4-хлоро-имидазол-5-карбоксальдегид.Melting point: = 90 o C
Rf (DIP /
g) 1- [(2'-N, N-dimethylaminoformylsulfonamidobiphenyl-4-yl) methyl] -2 n-butyl-4-chloro-imidazole-5-carboxaldehyde.
690 мг (1,98 ммол) соединения 1e), 370 мг (1,98 ммол) соединения 1f) и 270 мг (1,98 ммол) карбоната калия перемешивают в DMF (10 мл) при комнатной температуре 2 ч. После этого добавляют 50 мл EE и промывают 2 раза H2O. Органическую фазу сушат (a2 O4) и сгущают. Хроматография на SiO2 с EE/HEP (2/1) в качестве растворителя даеттитульное соединение (380 мг; 40%).690 mg (1.98 mmol) of compound 1e), 370 mg (1.98 mmol) of compound 1f) and 270 mg (1.98 mmol) of potassium carbonate are stirred in DMF (10 ml) at room temperature for 2 hours. After this, add 50 ml of EE and washed 2 times with H 2 O. The organic phase is dried (a 2 O 4 ) and concentrated. Chromatography on SiO 2 with EE / HEP (2/1) as solvent gives the title compound (380 mg; 40%).
Rf (EE/HEP 2/1) = 0,15 MS (DCl) = 487 (M+ + H)
h) 1- [(2'-сульфонамидобифенил-4-ил)-метил] -2-n-бутил-4- хлороимидазол-5-карбоксальдегид, 280 мг (0,58 ммол) соединения 1g) в 7 мл метанола и 14 мл H2O смешивают с 110 мг (2,88 ммол) гидроокиси натрия и нагревают 4 ч до кипения. После охлаждения до комнатной температуры при помощи 4 и HCl устанавливают pH около 6 и экстрагируют 3 х с 30 мл EE, сушат EE-фазы (Na2SO4) и сгущают, причем получают 190 мг титульное соединение.Rf (EE /
h) 1- [(2'-sulfonamidobiphenyl-4-yl) methyl] -2-n-butyl-4-chloroimidazole-5-carboxaldehyde, 280 mg (0.58 mmol) of compound 1g) in 7 ml of methanol and 14 ml of H 2 O is mixed with 110 mg (2.88 mmol) of sodium hydroxide and heated for 4 hours to a boil. After cooling to room temperature, pH was adjusted to about 6 with 4 and HCl and extracted 3 × with 30 ml of EE, dried on the EE phase (Na 2 SO 4 ) and concentrated to give 190 mg of the title compound.
Rf (EE/HEP 3/1) = 0,45 MS (DCl) = 432 (M+ + H).Rf (EE /
i) 1-[(2'-фениламинокарбониламиносульфонилбифенил-4-ил)- метил] -2'-бутил-4-хлоро-имидазол-5-карбоксальдегид. i) 1 - [(2'-phenylaminocarbonylaminosulfonylbiphenyl-4-yl) methyl] -2'-butyl-4-chloro-imidazole-5-carboxaldehyde.
730 мг (1,69 ммол) соединения 1) нагревают в 10 мл фенилизоцианата до 80oC. Через 4 ч сгущают и хроматографируют на SiO2 (растворитель EE/HEP (2/1), причем образуют 400 мг титульное соединение.730 mg (1.69 mmol) of compound 1) is heated in 10 ml of phenylisocyanate to 80 ° C. After 4 hours, it is concentrated and chromatographed on SiO 2 (solvent EE / HEP (2/1), whereby 400 mg of the title compound is formed.
Rf (EE/HEP 2/1) = 0,15 MS (DCI) = 551 (М++H).Rf (EE /
Альтернативное получение соединения id (4' -метил-2-N,N- диметиламиноформилсульфонамид). Alternative preparation of compound id (4'-methyl-2-N, N-dimethylaminoformylsulfonamide).
К 11 г (37,9 ммол)
2-N, N-диметиламиноформилсульфонамидобромбензола (полученного из 2-броманилина аналогично 1b - 1d); 1 г трифенилфосфина, 8 г Na2CO3 в 150 мл толуола и 40 мл H2O добавляют в атмосфере аргона сначала 420 мг Pd (OAc)2 и затем 5,66 г (41,9 ммол) 4-толилбороновой кислоты в 100 мл этанола. Затем нагревают 4 ч до кипения. После этого сгущают и поглощают в 500 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты и 500 мл H2O. Образующийся осадок отфильтровывают и характеризуют как титульное соединение. Фазу сложного эфира уксусной кислоты отделяют, сушат (Na2SO4) и сгущают. Хроматография на SiO2 с сложным этиловым эфиром уксусной кислоты дает другую часть титульного соединения (всего 7,6 - 66%).K 11 g (37.9 mmol)
2-N, N-dimethylaminoformylsulfonamidobromobenzene (obtained from 2-bromaniline analogously to 1b - 1d); 1 g of triphenylphosphine, 8 g of Na 2 CO 3 in 150 ml of toluene and 40 ml of H 2 O are added under argon atmosphere, first 420 mg of Pd (OAc) 2 and then 5.66 g (41.9 mmol) of 4-tolylboronic acid in 100 ml of ethanol. Then heated for 4 hours to a boil. Then it is concentrated and taken up in 500 ml of ethyl acetate and 500 ml of H 2 O. The resulting precipitate is filtered off and characterized as the title compound. The acetic acid ester phase was separated, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated. Chromatography on SiO 2 with ethyl ester of acetic acid gives another part of the title compound (only 7.6 - 66%).
Альтернативное получение 2-бромбензолсульфонамида (аналогичной промежуточной стадии к 1c). Alternative preparation of 2-bromobenzenesulfonamide (similar to intermediate step 1c).
В 4,7 г 2-бромтиофенила в 60 мл H2O вводят при 0-10oC в течение 30 мин газообразный Cl2. После этого перемешивают 30 мин при 0oC и затем без охлаждения в течение 30 мин продувают через раствор воздух. После добавки 60 мл ацетона и повторного охлаждения до 0oC медленно закапывают 10 мл насыщенного NH4 OH-раствора. Еще через 30 мин устанавливают величину pH раствора при помощи 4 н HCl до величины 3 и получают фильтрование продукта.In 4.7 g of 2-bromothiophenyl in 60 ml of H 2 O is introduced at 0-10 o C for 30 min gaseous Cl 2 . Then it is stirred for 30 minutes at 0 ° C. and then, without cooling, air is blown through the solution for 30 minutes. After adding 60 ml of acetone and re-cooling to 0 ° C., 10 ml of a saturated NH 4 OH solution are slowly added. After another 30 minutes, the pH of the solution was adjusted with 4 N HCl to a value of 3 and product filtration was obtained.
Выход 4,5 г (77%). Yield 4.5 g (77%).
Точка плавления = 190-191oC.Melting point = 190-191 o C.
Пример 3. Синтез 1- [(2' -n-пропиламинокарбониламиносульфонилбифенил-4-ил)- метил] -2 n-бутил-4-хлороимидазол-5-карбоксальдегида осуществляли аналогично примеру 1. Example 3. The synthesis of 1- [(2 '-n-propylaminocarbonylaminosulfonylbiphenyl-4-yl) methyl] -2 n-butyl-4-chloroimidazole-5-carboxaldehyde was carried out analogously to example 1.
Rf (EE) = 0,6 MS (FAB) = 517 (M+ + H)
Пример 3. Синтез 1- (2'-пиридил-2-аминокарбониламиносульфонилбифенил-4-ил) метил -2-n-бутил-4-хлороимидазол-5-карбоксальдегида
a) 1- [(2'-этоксикарбониламиносульфонилбифенил-4-ил)-метил] -2- n-бутил-4-хлоро-имидазол-5-карбоксальдегид.Example 3. Synthesis of 1- (2'-pyridyl-2-aminocarbonylaminosulfonylbiphenyl-4-yl) methyl -2-n-butyl-4-chloroimidazole-5-carboxaldehyde
a) 1- [(2'-ethoxycarbonylaminosulfonylbiphenyl-4-yl) methyl] -2-n-butyl-4-chloro-imidazole-5-carboxaldehyde.
К 1,1 г (2,5 ммол) соединения Ih) и 0,78 г (5,6 ммол) карбоната калия в 20 мл сухого DME добавляют 0,48 мл (5,1 ммол) сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Через 1 ч охлаждают до комнатной температуры и смешивают с 50 мл 10%-ного раствора KH2PO4. После экстракции с EE сушат с Na2SO4 и сгущают. Хроматография на SiO2 с EE/HEP (2/1) в качестве растворителя дает 840 мг титульного соединения. Rf (EE/HEP 2/1 = 0,32 MS (DCI) = 504 (M+ + H).To 1.1 g (2.5 mmol) of compound Ih) and 0.78 g (5.6 mmol) of potassium carbonate in 20 ml of dry DME was added 0.48 ml (5.1 mmol) of chloroformic acid ethyl ester. After 1 h, cool to room temperature and mix with 50 ml of 10% KH 2 PO 4 solution. After extraction with EE, it is dried with Na 2 SO 4 and concentrated. Chromatography on SiO 2 with EE / HEP (2/1) as solvent gives 840 mg of the title compound. Rf (EE /
b) 1- 1(2'-пиридил-2-аминокарбониламиносульфонилбифенил-4-ил)-метил -2-n-бутил-4-хлоро-имидазол-5-карбоксальдегид. b) 1-1 (2'-pyridyl-2-aminocarbonylaminosulfonylbiphenyl-4-yl) methyl -2-n-butyl-4-chloro-imidazole-5-carboxaldehyde.
150 мг (0,3 ммол) соединения 3a) и 28,5 мг (0,3 ммол) 2-аминопиридина нагревают в 8 мл сухого толуола 2 ч до кипения. Затем сгущают и хроматографируют на SiO2 (растворитель EE), причем образуют 34 мг титульного соединения.150 mg (0.3 mmol) of compound 3a) and 28.5 mg (0.3 mmol) of 2-aminopyridine are heated in 8 ml of dry toluene for 2 hours to boil. It is then concentrated and chromatographed on SiO 2 (solvent EE), whereupon 34 mg of the title compound are formed.
Rf (ЕЕ/метанол 10/1) = 0,4 MS (FAB) = 552 (M++1).Rf (EE /
Соединения примеров 4 - 39 можно синтезировать аналогично примеру 3. (см. табл. 2)
Эти соединения имеют следующую общую формулу (A)
These compounds have the following general formula (A)
Пример 40. Синтез 1-[(2' -фениламинокарбониламиносульфонилбифенил-4-ил)-метил] -2-n-бутил-4-хлоро-5-гидроксиметилимидазола. Example 40. Synthesis of 1 - [(2'-phenylaminocarbonylaminosulfonylbiphenyl-4-yl) methyl] -2-n-butyl-4-chloro-5-hydroxymethylimidazole.
100 мг (0,18 ммол) соединения 1) растворяют в 5 мл этанола и смешивают при комнатной температуре с 10 мг (0,27 ммол) борогидрида натрия. Через 20 ч добавляют 10 мл 5%-ного раствора бисульфата натрия и экстрагируют 3 х с EE. Органическую фазу сушат при помощи Na3SO4 и сгущают. Хроматография на SiO2 с EE/HEP (3/1) дает 55 мг заглавного соединения.100 mg (0.18 mmol) of compound 1) was dissolved in 5 ml of ethanol and mixed at room temperature with 10 mg (0.27 mmol) of sodium borohydride. After 20 hours, add 10 ml of a 5% sodium bisulfate solution and extract 3x with EE. The organic phase is dried with Na 3 SO 4 and concentrated. Chromatography on SiO 2 with EE / HEP (3/1) gives 55 mg of the title compound.
Rf (EE/HEP 3/1) = 0,25 MS (DCI) = 553 (М++H).Rf (EE /
Соединения (см. формулу B) примеров 41-54 синтезируют аналогично примеру 40 из соединений примеров 2,3 и 16-27 (табл. 3). The compounds (see formula B) of examples 41-54 are synthesized analogously to example 40 from the compounds of examples 2,3 and 16-27 (table. 3).
Пример 55. Получение 1- [(2'-аллиламинокарбониламиносульфонилбифенил-4-ил)-метил] -2-n-бутил-4-хлоро-имидазол-5-карбоксальдегида
730 мг (1,69 ммол) соединения Ih) нагревают в 10 мл аллилизоцианата до 80oC. Через 4 ч сгущают и хроматографируют на SiO2 (растворитель EE/HEP (2/1), причем получают 400 мг заглавного соединения.730 mg (1.69 mmol) of compound Ih) is heated in 10 ml of allyl isocyanate to 80 ° C. After 4 hours, it is concentrated and chromatographed on SiO 2 (solvent EE / HEP (2/1) to obtain 400 mg of the title compound.
Rf (EE/HEP 2/1) = 0,15 MS (FAB) = 515 (M+ + H)
Пример 56. Получение 1-[(2'-аллиламинокарбониламиносульфонилбифенил-4-ил)-метил] -2-n-бутил-4-метилтио-имидазол-5-карбоновой кислоты.Rf (EE /
Example 56. Preparation of 1 - [(2'-allylaminocarbonylaminosulfonylbiphenyl-4-yl) methyl] -2-n-butyl-4-methylthio-imidazole-5-carboxylic acid.
a) Сложный этиловый эфир 2-амино-2-циано-уксусной кислоты.
a) Ethyl 2-amino-2-cyano-acetic acid ethyl ester.
К 35 г (0,246 мол) 2-оксима-сложного этилового эфира 2- цианоглиоксиловой кислоты в 350 мл H2O и 280 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия при комнатной температуре добавляют частями (15 мин) 119 г дитионита натрия. Затем нагревают 1 ч до 35oC; потом насыщают NaCl и экстрагируют 5 х дихлорметаном. После сушки хлористым кальцием сгущают органическую фазу. Получают 11,8 г заглавного соединения как масло.To 35 g (0.246 mol) of 2-cyano-glyoxylic acid 2-oxime-ethyl ester in 350 ml of H 2 O and 280 ml of saturated sodium bicarbonate solution at room temperature, 119 g of sodium dithionite are added in portions (15 min). Then heated for 1 h to 35 o C; then saturated with NaCl and extracted with 5 x dichloromethane. After drying with calcium chloride, the organic phase is concentrated. 11.8 g of the title compound are obtained as an oil.
Rf (CH2Cl2/CH3OH 9/1) =0,6
b) Сложный этиловый эфир 2-циано-2-n-бутилкарбониламиноуксусной кислоты.Rf (CH 2 Cl 2 / CH 3 OH 9/1) = 0.6
b) 2-Cyano-2-n-butylcarbonylaminoacetic acid ethyl ester.
В 3,6 г (28,09 мол) соединения 56а) и 50 мл сухого CH2Cl2 и 2,3 мл (28,09 ммол) пиридина закапывают при от -5oC до 0oC 3,39 мл (28,09 ммол) хлористого валероила в 5 мл CH2Cl2. Затем перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Потом промывают органическую фазу 3 х H2O и 1 х насыщенным раствором NaCl, сушат при помощи хлористого кальция и сгущают.In 3.6 g (28.09 mol) of compound 56a) and 50 ml of dry CH 2 Cl 2 and 2.3 ml (28.09 mmol) of pyridine are instilled at -5 o C to 0 o C 3.39 ml ( 28.09 mmol) of valeroil chloride in 5 ml of CH 2 Cl 2 . Then stirred for 1 h at room temperature. Then the organic phase is washed with 3 x H 2 O and 1 x saturated NaCl solution, dried with calcium chloride and concentrated.
Кристаллизация из DIP дает 1,7 г заглавного соединения. Crystallization from DIP gives 1.7 g of the title compound.
Rf (CH2Cl2/CH3OH 9/1) = 0,35.Rf (CH 2 Cl 2 / CH 3 OH 9/1) = 0.35.
Точка плавления: 87oC.Melting point: 87 o C.
с) Сложный этиловый эфир З-амино-2-n-бутилкарбониламино-метилтиакриловой кислоты. c) Z-amino-2-n-butylcarbonylamino-methylthiacrylic acid ethyl ester.
К 2,9 г (13,67 ммол) соединения 56 б) и 0,19 мл (1,36 ммол) триэтиламина и 60 мл абсолютного этанола добавляют при комнатной температуре 2 мл (27,26 ммол) конденсированного метилмеркаптана. Через 3 дня добавляют еще 0,5 мл метилмеркаптана. Через следующие 24 ч при комнатной температуре впрыскивают еще 0,5 мл метилмеркаптана и 0,19 мл триэтиламина и перемешивают еще 24 ч при комнатной температуре. Затем удаляют растворитель и кристаллизуют остаток из DIP, причем образуются 2,4 г заглавного соединения. To 2.9 g (13.67 mmol) of compound 56 b) and 0.19 ml (1.36 mmol) of triethylamine and 60 ml of absolute ethanol, 2 ml (27.26 mmol) of condensed methyl mercaptan was added at room temperature. After 3 days, another 0.5 ml of methyl mercaptan is added. After another 24 hours at room temperature, another 0.5 ml of methyl mercaptan and 0.19 ml of triethylamine are injected and stirred for another 24 hours at room temperature. The solvent was then removed and the residue crystallized from DIP, whereby 2.4 g of the title compound were formed.
Rf (CH2Cl2/EE 4/1) = 0,3.Rf (CH 2 Cl 2 /
Точка плавления: 120oC.Melting point: 120 o C.
d) Сложный этиловый эфир 2-n-бутил-4-метило-имидазол-5-карбоновой кислоты. d) 2-n-Butyl-4-methyl-imidazole-5-carboxylic acid ethyl ester.
В 4,17 г (20,0 ммол) пентахлорида фосфора в 20 мл CH3Cl2 закапывают при -78oC 2,44 г (20,0 ммол) 4-диметиламинопиридина в 12 мл CH2Cl2. Через 5 мин закапывают 2,42 г (10,0 г ммол) соединения 56c в 25 мл CH2Cl2. Затем доводят до комнатной температуры и разбавляют 30 мл CH2Cl2. Через 2 ч при охлаждении льдом добавляют 300 мл 1 н раствора бикарбоната натрия и перемешивают 1 ч. Потом отделяют фазы, экстрагируют водную фазу 3 х с EE и сушат соединенные органические фазы при помощи хлористого кальция. Хроматография на SiO2 с CH2Cl2/EE 9/1).In 4.17 g (20.0 mmol) of phosphorus pentachloride in 20 ml of CH 3 Cl 2, 2.44 g (20.0 mmol) of 4-dimethylaminopyridine in 12 ml of CH 2 Cl 2 are instilled at -78 ° C. After 5 minutes, 2.42 g (10.0 g mmol) of compound 56c are instilled into 25 ml of CH 2 Cl 2 . Then brought to room temperature and diluted with 30 ml of CH 2 Cl 2 . After 2 hours, while cooling with ice, 300 ml of a 1N sodium bicarbonate solution was added and stirred for 1 hour. Then the phases were separated, the aqueous phase was extracted with 3 × EE and the combined organic phases were dried using calcium chloride. Chromatography on SiO 2 with CH 2 Cl 2 /
Rf (CH2Cl2/EE 9/1) = 0,6 MS (DCI) = 243 (M+ + H)
e) Сложный этиловый эфир 1-[(2'-сульфонамидобифенил-4-ил)- метил] -2-n-бутил-4-метилтио-имидазол-5-карбоновой кислоты.Rf (CH 2 Cl 2 /
e) 1 - [(2'-Sulphonamidobiphenyl-4-yl) methyl] -2-n-butyl-4-methylthio-imidazole-5-carboxylic acid ethyl ester.
К 1,35 г (2,5 ммол) сложного этилового эфира 1- (2'- -диметиламиноформилсульфонамидобифенил-4-ил)-метил -2-n-бутил-4-метилтио-имидазол-5-карбоновой кислоты полученного из примера 56d) и примера 1e) аналогично примеру 1g) в 30 мл метанола добавляют 15 мл концентрированной HCl. Через 20 мин при флегме охлаждают до комнатной температуры и при помощи 2 н раствора NaOH устанавливают величину pH= 5-6. Затем экстрагируют 3 х по 100 мл EE, сушат органические экстракты при помощи Na2SO4 и сгущают, причем заглавное соединение получают как пену, которую без последующей очистки применяют для следующей стадии реакции.To 1.35 g (2.5 mmol) of 1- (2'-dimethylaminoformylsulfonamidobiphenyl-4-yl) methyl -2-n-butyl-4-methylthio-imidazole-5-carboxylic acid ethyl ester obtained from Example 56d ) and Example 1e), as in Example 1g), add 15 ml of concentrated HCl to 30 ml of methanol. After 20 minutes with reflux, it was cooled to room temperature and a pH value of 5-6 was established using a 2 N NaOH solution. It is then extracted with 3 x 100 ml of EE, the organic extracts are dried with Na 2 SO 4 and concentrated, and the title compound is obtained as a foam, which is used without further purification for the next reaction step.
Rf (EE/HEP 1/1) = 0,2 MS (FAB) = 488 (M+ + H)
f) Заглавное соединение 56 получают в результате того, что 120 мг сложного этилового эфира 1- [(2'-аллиламинокарбониламино-сульфонил-бифенил-4-ил)-метил] -2-n-бутил-4-метилтиоимидазол-5-карбоновой кислоты (полученного аналогично примеру 55) в 10 мл этанола и 1 мл 2 н раствора гидрокиси натрия перемешивают 4 для при комнатной температуре. После этого сгущают, добавляют H2O и при помощи 1 н HCl устанавливают величину pH=4, причем заглавное соединение осаждают и отделяют фильтрованием.Rf (EE /
f) The
Rf (EE/MeOH 10/1) = 0,1 MS (FAB) = 543 (M+ + H)
Пример 57. Синтез 1-[(2'-пиридиэтил-2-аминокарбониламиносульфонилбифенил-4-ил)-метил] -2-n-бутил-4-метилтиоимидазол-4-карбоновой кислоты
a) Сложный этиловый эфир 1-[(2'-этоксикарбониламиносульфонилбифенил-4-ил)-метил] -2-n-бутил-4-метилтиоимидазол-5-карбоновой кислоты.Rf (EE /
Example 57. Synthesis of 1 - [(2'-pyridiethyl-2-aminocarbonylaminosulfonylbiphenyl-4-yl) methyl] -2-n-butyl-4-methylthioimidazole-4-carboxylic acid
a) 1 - [(2'-Ethoxycarbonylaminosulfonylbiphenyl-4-yl) methyl] -2-n-butyl-4-methylthioimidazole-5-carboxylic acid ethyl ester.
1,21 г (2,5 ммол) соединения 56e) и 0,78 г (5,6 ммол) карбоната калия в 20 мл сухого DME нагревают до кипения и добавляют 2,48 мл (5,1 ммол) сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Через 1 ч охлаждают до комнатной температуры и смешивают с 50 мл 10%-ного раствора KH2PO4. После экстракции с EE сушат при помощи Na2SO4 и сгущают. Хроматография на SiO2 с EE/MEP (2/1) в качестве растворителя дает 840 мг заглавного соединения.1.21 g (2.5 mmol) of compound 56e) and 0.78 g (5.6 mmol) of potassium carbonate in 20 ml of dry DME are heated to boiling and 2.48 ml (5.1 mmol) of chloroformate ethyl ester are added acids. After 1 h, cool to room temperature and mix with 50 ml of 10% KH 2 PO 4 solution. After extraction with EE, it is dried with Na 2 SO 4 and concentrated. Chromatography on SiO 2 with EE / MEP (2/1) as solvent gives 840 mg of the title compound.
Rf (EE/HEP 2/1) = 0,5 MS (DCI) = 559 (M+ + H)
b) Сложный этиловый эфир 1-[(2'-пиридилэтил-2-амминокарбонил-аминосульфонилбифенил-4-ил)-метил] - 2-n-бутил-4-метилтиоимидазоло-5-карбоновой кислоты 168 мг (0,3 ммол) соединения 57 a) и 37 мг (0,3 ммол) 2-(2-аминоэтил)-пиридина нагревают в 8 мл сухого толуола 2 ч до кипения. Затем сгущают и хроматографируют на SiO2 (растворитель EE), причем образуются 34 мг заглавного соединения.Rf (EE /
b) 1 - [(2'-Pyridylethyl-2-aminocarbonyl-aminosulfonylbiphenyl-4-yl) methyl] - 2-n-butyl-4-methylthioimidazolo-5-carboxylic
Fr (EE) = 0,15 MS (FAB) = 636 (M+ + H)
c) Заглавное соединение 57 получают аналогично 56 f).Fr (EE) = 0.15 MS (FAB) = 636 (M + + H)
c) The
Rf (EE/MeON 5/1) = 0,1 MS (FAB) = 608 (M+ + H)
Аналогичным образом, как описано в примере 57, можно синтезировать соединения следующей табл. 4.Rf (EE /
Similarly, as described in example 57, you can synthesize the compounds of the following table. 4.
Эти соединения имеют формулу (C)
Соединения следующей табл. 5 можно синтезировать аналогично примеру 57.These compounds have the formula (C)
Compounds of the following table. 5 can be synthesized analogously to example 57.
Эти соединения имеют следующую формулу (D). These compounds have the following formula (D).
Пример 150. Получение 1-{[(2'-бензоилоксикарбониламиносульфонил)-бифенил-4-ил]-метил} -2-n-бутил-4-хлоро-имидазол-5-карбальдегида.
Example 150. Preparation of 1 - {[(2'-benzoyloxycarbonylaminosulfonyl) biphenyl-4-yl] methyl} -2-n-butyl-4-chloro-imidazole-5-carbaldehyde.
Заглавное соединение 150 получают нагреванием 215 мг (0,5 ммол) соединение lh), 71,3 мл (0,5 ммол) сложного бензилового эфира хлормуравьиной кислоты и 70 мг (0,5 ммол) K2CO3 в 10 мл DMF (безводного) 1,5 ч при флегме. Затем сгущают, добавляют 100 мл EE и промывают по 1 х 40 мл раствора NaHSO4 и раствора NCl. Органическую фазу сушат над Na2SO4 и вращают. Хроматография с MBT дает 120 мг (42%) заглавного соединения 150 T.пл. = 56oC.The title compound 150 was prepared by heating 215 mg (0.5 mmol) of the compound lh), 71.3 ml (0.5 mmol) of chloroformic acid benzyl ester and 70 mg (0.5 mmol) of K 2 CO 3 in 10 ml of DMF ( anhydrous) 1.5 hours with phlegm. Then it is concentrated, 100 ml of EE are added and washed with 1 x 40 ml of NaHSO 4 solution and NCl solution. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and rotated. Chromatography with MBT gives 120 mg (42%) of the title compound 150 T. pl. = 56 o C.
Rf (MTC) = 0,20 MS (FAB) = 566 (М+ + H)
Соединения следующей табл. 6 можно синтезировать аналогично примеру 150 или 57a.Rf (MTC) = 0.20 MS (FAB) = 566 (M + + H)
Compounds of the following table. 6 can be synthesized analogously to example 150 or 57a.
Эти соединения имеют следующую формулу (E). These compounds have the following formula (E).
Пример 178. Получение сложного этилового эфира 1-[(2'-диметилсульфамоиламиносульфонил-бифенил-4-ил)-метил-] 2-n-бутил-4-метилтио-имидазол-5-карбоновой кислоты
Example 178. Obtaining the ethyl ester of 1 - [(2'-dimethylsulfamoylaminosulfonyl-biphenyl-4-yl) methyl-] 2-n-butyl-4-methylthio-imidazole-5-carboxylic acid
Заглавное соединение 178 получают нагреванием 244 мг (0,5 ммол) соединения 56 e), 108 мл (1,0 ммол) хлористого сульфамоила и 140 мг (1,0 ммол) K2CO3 в 10 мл DMF (безводного) 5 дней при флегме. Разбавляют 50 мл EE и промывают 50 мл KHSO4/H2SO4 (pH = 1,0). Органическую фазу сушат над Na2SO4 и вращают. Хроматография с EE дает 69 мг (23%) бесцветного масла.The title compound 178 was obtained by heating 244 mg (0.5 mmol) of compound 56 e), 108 ml (1.0 mmol) of sulfamoyl chloride and 140 mg (1.0 mmol) of K 2 CO 3 in 10 ml of DMF (anhydrous) for 5 days with phlegm. Dilute with 50 ml of EE and wash with 50 ml of KHSO 4 / H 2 SO 4 (pH = 1.0). The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and rotated. Chromatography with EE gives 69 mg (23%) of a colorless oil.
Rf (EE) = 0,15 MS (FAB) = 617 (M+ + Na)
Пример 179. Получение 1-[1-(2'-диметилсульфамоиламиносульфонилбифeнил-4-ил)-метил] -2-n-бутил-4-метилтио-имидазол-5-карбоновой кислоты.Rf (EE) = 0.15 MS (FAB) = 617 (M + + Na)
Example 179. Preparation of 1- [1- (2'-dimethylsulfamoylaminosulfonylbiphenyl-4-yl) methyl] -2-n-butyl-4-methylthio-imidazole-5-carboxylic acid.
50 мг (84 ммол) заглавного соединения примера 178 и 0,84 мл 1 н NaOH растворяют в 3 мл этанола и перемешивают 2 дня при комнатной температуре. Этанол отгоняют, добавляют 5 мл H2O и при помощи HCl устанавливают величину pH = 2. Осадок промывают 2 х с 1 мл воды и сушат в вакууме. Получают 33 мг (70%) бесцветного порошка.50 mg (84 mmol) of the title compound of Example 178 and 0.84 ml of 1 N NaOH were dissolved in 3 ml of ethanol and stirred for 2 days at room temperature. Ethanol was distilled off, 5 ml of H 2 O was added and pH = 2 was adjusted with HCl. The precipitate was washed with 2 x 1 ml of water and dried in vacuo. Obtain 33 mg (70%) of a colorless powder.
Rf (EE/метанол 5:1) = 0,11 MS (FAB) = 567 (М+ + H).Rf (EE / methanol 5: 1) = 0.11 MS (FAB) = 567 (M + + H).
Пример 180. Сложный этиловый эфир 1-[(2'-аллилоксикарбониламиносульфонилбифенил-4-ил)метил] -2-n-бутил-4-метило-имидазол-5-карбоновой кислоты
244 мг (0,5 ммол) соединения 56 e), 106 мл (1,0 ммол) сложного аллилового эфира хлормуравьиной кислоты и 140 мг (1,0 ммол) K2CO3 кипятят 1 ч при флегме. Затем добавляют 50 мл 10%-ного раствора KHSO4 и экстрагируют 3 х по 50 мл EE. Органическую фазу сушат над Na2SO4 и выпаривают. Хроматография с MTB/DIP 1:1 дает 115 мг (40%) бесцветного масла.244 mg (0.5 mmol) of compound 56 e), 106 ml (1.0 mmol) of chloroformic acid allyl ester and 140 mg (1.0 mmol) of K 2 CO 3 are refluxed for 1 hour. Then add 50 ml of a 10% solution of KHSO 4 and extract 3 x 50 ml of EE. The organic phase was dried over Na 2 SO 4 and evaporated. Chromatography with 1: 1 MTB / DIP gives 115 mg (40%) of a colorless oil.
Rf (MTB/DIP 1:1) = 0,15 MS (FAB) : 572 (M+ + H).Rf (MTB / DIP 1: 1) = 0.15 MS (FAB): 572 (M + + H).
Пример 181. Синтез 1-[(2'-аллилоксикарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил)метил] -2-n-бутил-4-метилтио-имидазол-5-карбоновой кислоты. Example 181. Synthesis of 1 - [(2'-allyloxycarbonylaminosulfonyl-biphenyl-4-yl) methyl] -2-n-butyl-4-methylthio-imidazole-5-carboxylic acid.
95 мг (0,17 ммол) соединения 180 омыляют, как в примере 179. Получают 30 мг (33%) бесцветной пены. 95 mg (0.17 mmol) of compound 180 are saponified, as in Example 179. 30 mg (33%) of a colorless foam are obtained.
Rf (EE/MeOH 10:1)=0,1 MS(FAB) =544
Пример 182. Сложный этиловый эфир 1-[(2'-бензилокарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил)метил] -2-n-бутил-4-метилтио-имидазол-5-карбоновой кислоты.Rf (EE / MeOH 10: 1) = 0.1 MS (FAB) = 544
Example 182 1 - [(2'-Benzyloxycarbonylaminosulfonylbiphenyl-4-yl) methyl] -2-n-butyl-4-methylthio-imidazole-5-carboxylic acid ethyl ester
Заглавное соединение синтезируют аналогично примеру 180. The title compound is synthesized analogously to example 180.
Rf (MTB-DIP 1:1) = 0,15 MS (FAB) = 622 (M+ + H).Rf (MTB-DIP 1: 1) = 0.15 MS (FAB) = 622 (M + + H).
Пример 183. 1-[(2' -бензилоксикарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил)метил] -2-n-бутил-4-метилтио-имидазол-5-карбоновая кислота
Заглавное соединение синтезируют аналогично примеру 181. The title compound is synthesized analogously to example 181.
Rf (EE/MeOH 10:1) = 0,1 MS (FAB) - 594 (M+ + H)
Пример 184. 1-{ [2'-аллиаламинокарбониламиносульфонил]-бифенил- 4-ил-метил}-2-n-бутил-4-метокси-имидазол-5-карбальдегид
a) 1-[2'-сульфонамидобифенил-4-ил)-метил] -2-n-бутил-4-метоксиимидазол-5-карбальдегид.Rf (EE / MeOH 10: 1) = 0.1 MS (FAB) - 594 (M + + H)
Example 184. 1- {[2'-allylaminocarbonylaminosulfonyl] biphenyl-4-yl-methyl} -2-n-butyl-4-methoxy-imidazole-5-carbaldehyde
a) 1- [2'-sulfonamidobiphenyl-4-yl) methyl] -2-n-butyl-4-methoxyimidazole-5-carbaldehyde.
215 мг (0,5 ммол) соединения lh) и 1,5 мол 1 н NaOH кипятят в 10 мл метанола 19 ч при флегме. Затем метанол вращают, при помощи раствора NaHSO4 устанавливают pH= 2 и экстрагируют 3 х по 50 мл EE. Органическую фазу сушат над Na2SO4 и вращают. Хроматография с MTB/DIP (1:1) дает 170 мг (80%) заглавного соединения, точка плавления: = 189oC.215 mg (0.5 mmol) of compound lh) and 1.5 mol of 1 N NaOH are boiled in 10 ml of methanol for 19 hours under reflux. Then methanol is rotated, pH = 2 is adjusted with NaHSO 4 solution and extracted with 3 x 50 ml of EE. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and rotated. Chromatography with MTB / DIP (1: 1) gives 170 mg (80%) of the title compound, melting point: = 189 ° C.
Rf (MTB/DIP 1:1) = 0,19 MS (DCI)=426(M+ + H).Rf (MTB / DIP 1: 1) = 0.19 MS (DCI) = 426 (M + + H).
b) Заглавное соединение 184 получают в результате кипячения 150 мг (0,35 ммол) соединения 184 a) и 3 мл аллилизоцианата 5 ч при флегме. Затем вращают и хроматографируют с EE. Получают 60 мг (34%) бесцветной пены. b) The title compound 184 is obtained by boiling 150 mg (0.35 mmol) of compound 184 a) and 3 ml of allyl isocyanate for 5 hours under reflux. Then rotate and chromatograph with EE. 60 mg (34%) of a colorless foam are obtained.
Rf (EE) = 0,34 MS (FAB) = 511 (M+ + H).Rf (EE) = 0.34 MS (FAB) = 511 (M + + H).
Пример 185. 1-{[(2'-этоксикарбониламиносульфон)-бифенил-4-ил]-метил} -2-n-бутил-4-метокси-имидазол-5-карбальдегид
1,0 г (2,34 ммол) соединения 184 а) растворяют в 50 мл ацетона (безводного) и присоединяют 560 мг K2CO3. Нагревают до флегмы, затем при этой температуре медленно впрыскивают 0,45 мл сложного этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Нагревают еще 4 ч при флегме, затем вращают. При помощи раствора NaHSO4 подкисляют до pH = 2, потом экстрагируют 3 х по 100 мл EE. Сушат над Na2SO4, затем вращают и хроматографируют с MTB /DIP/ HOAc (15:83: 2). Полученное масло можно кристаллизовать с простым диэтиловым эфиром. Получают 550 мг бесцветных кристаллов с точкой плавления 134oC.1.0 g (2.34 mmol) of compound 184 a) is dissolved in 50 ml of acetone (anhydrous) and 560 mg of K 2 CO 3 are added. Heated to reflux, then 0.45 ml of chloroformic acid ethyl ester is slowly injected at this temperature. Heated for another 4 hours with phlegm, then rotate. Using a solution of NaHSO 4, it is acidified to pH = 2, then extracted with 3 x 100 ml of EE. Dry over Na 2 SO 4 , then rotate and chromatograph with MTB / DIP / HOAc (15:83: 2). The resulting oil can be crystallized with diethyl ether. Obtain 550 mg of colorless crystals with a melting point of 134 o C.
Rf (MTB) = 0,24 MS (FAB) = 500 (M+ + H)
Пример 186. 1-{[(2'-бензилоксикарбониламиносульфонил)-бифенил-4-]-метил} -2-n-бутил-4-метокси-имидазол-5-карбальдегид.Rf (MTB) = 0.24 MS (FAB) = 500 (M + + H)
Example 186. 1 - {[(2'-Benzyloxycarbonylaminosulfonyl) biphenyl-4 -] - methyl} -2-n-butyl-4-methoxy-imidazole-5-carbaldehyde.
Пример 186 синтезируют аналогично примеру 185. Example 186 is synthesized analogously to example 185.
Rf (МТВ) = 0,16 MS (FAB) = 562 (M+ + H)
Пример 187. Сложный этиловый эфир 1-{[(2' -бензиламинокарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил]-метил} -2-n -бутил-имидазол-5-карбоновой кислоты.Rf (MTB) = 0.16 MS (FAB) = 562 (M + + H)
Example 187. Ethyl ester of 1 - {[(2'-benzylaminocarbonylaminosulfonyl-biphenyl-4-yl] methyl} -2-n-butyl-imidazole-5-carboxylic acid.
К 150 мг (0,24 ммол) соединения примера 73, растворенного в 50 мл MeOH, и 5 мл HOAc присоединяют каталитическое количество Pd/C. Смесь перемешивают в H2-атмосфере 12 ч при комнатной температуре. Затем смесь вращают и хроматографируют с EE. Получают 30 мг (22%) бесцветной пены.A catalytic amount of Pd / C was added to 150 mg (0.24 mmol) of the compound of Example 73 dissolved in 50 ml of MeOH and 5 ml of HOAc. The mixture was stirred in an H 2 atmosphere for 12 hours at room temperature. Then the mixture is rotated and chromatographed with EE. 30 mg (22%) of a colorless foam are obtained.
Rf (EE) = 0,42 MS (FAB) = 575 (M+ + H)
Пример 188. Сложный этиловый эфир 1-{[(2-этоксикарбониламиносульфонил)-бифенил-4-ил]-метил} -2-n-бутил-имидазол-5-карбоновой кислоты.Rf (EE) = 0.42 MS (FAB) = 575 (M + + H)
Example 188. Ethyl ester of 1 - {[(2-ethoxycarbonylaminosulfonyl) biphenyl-4-yl] methyl} -2-n-butyl-imidazole-5-carboxylic acid.
К 300 мг (0,5 ммол) соединения 57 a), растворенного в 10 мл E OH, добавляют около 200 мг никеля Ренея. Нагревают 10 ч и при флегме, добавляют остальные 200 мг на никель Ренея и снова нагреваю 5 ч при флегме. Катализатор отфильтровывают и растворитель вращают. Остаток хроматографируют с MTB и получают 50 мг (18%) бесцветной пены. About 300 mg of Raney nickel is added to 300 mg (0.5 mmol) of compound 57 a) dissolved in 10 ml of E OH. Heated for 10 hours and with phlegm, add the remaining 200 mg per Raney nickel and again heated for 5 hours with phlegm. The catalyst is filtered off and the solvent is rotated. The residue was chromatographed with MTB to give 50 mg (18%) of a colorless foam.
Rf (EE) = 0,27 MS (FAB) = 514 (М+ + H).Rf (EE) = 0.27 MS (FAB) = 514 (M + + H).
Пример 189. Сложный этиловый эфир 1- [(2'-{2-тиенилсульфониламино-сульфонил} -бифенил-4-ил)-метил] -2-n-бутил-4-метилтиодазол-5-карбоновой кислоты. Example 189. Ethyl ester of 1- [(2 '- {2-thienylsulfonylamino-sulfonyl} biphenyl-4-yl) methyl] -2-n-butyl-4-methylthiodazole-5-carboxylic acid.
244 мг (0,5 ммол) сульфонамида примера 56 e) растворяют в 10 мл простого диэтиленгликольдиметилового эфира (безводного). Затем добавляют 346 мг (2,5 ммол) K2CO3 и 81 мг (0,5 ммол) хлористого 2-тиенилсульфонила. Нагревают 2 ч при флегме, затем выливают охлажденную реакционную смесь в 50 мл 50%-ного раствора NaHSO4 и экстрагируют 3 х по 50 мл EE. Сушат над Na2SO4, вращают и хроматографируют с EE. Получают 310 мг бледно-желтых кристаллов, точка плавления = 120 - 122oC.244 mg (0.5 mmol) of the sulfonamide of Example 56 e) was dissolved in 10 ml of diethylene glycol dimethyl ether (anhydrous). Then 346 mg (2.5 mmol) of K 2 CO 3 and 81 mg (0.5 mmol) of 2-thienylsulfonyl chloride are added. It is heated for 2 hours under reflux, then the cooled reaction mixture is poured into 50 ml of a 50% NaHSO 4 solution and extracted with 3 x 50 ml of EE. Dry over Na 2 SO 4 , rotate and chromatograph with EE. Obtain 310 mg of pale yellow crystals, melting point = 120 - 122 o C.
Rf (EE) = 0,24 MS (FAB) = 634 (М+ + H)
Пример 190. 1-[2'{2-тиенилсульфониламиносульфонил}-бифенил-4-ил)метил] -2-n-бутил-4-метилтио-имидазол-5-карбоновая кислота.Rf (EE) = 0.24 MS (FAB) = 634 (M + + H)
Example 190. 1- [2 '{2-thienylsulfonylaminosulfonyl} biphenyl-4-yl) methyl] -2-n-butyl-4-methylthio-imidazole-5-carboxylic acid.
Омыление сложного этилового эфира из примера 189 происходит аналогично примеру 56 f). The saponification of the ethyl ester of Example 189 is carried out analogously to Example 56 f).
Rf (EE/MeOH 5:1) = 0,13 MS (FAB) = 606 (М+ + H).Rf (EE / MeOH 5: 1) = 0.13 MS (FAB) = 606 (M + + H).
Соединения следующей табл. 7 можно синтезировать аналогично примеру 189 или аналогично примеру 190 (или 56 f). Compounds of the following table. 7 can be synthesized analogously to example 189 or analogously to example 190 (or 56 f).
Эти соединения имеют следующую формулу F). These compounds have the following formula F).
Пример 195. Сложный этиловый эфир 1-[(2'-метиламинокарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил)-метил] -2-n-бутил-4-метилтио-имидазол-5-карбоновой кислоты. Example 195. Ethyl ester of 1 - [(2'-methylaminocarbonylaminosulfonyl-biphenyl-4-yl) methyl] -2-n-butyl-4-methylthio-imidazole-5-carboxylic acid.
В автоклаве к 1 г сульфонилкарбамата из примера 57 a) в 50 мл толуола при 80oC вводят в течение 5 мин меиламин. Затем нагревают 8 ч до 80oC. После этого сгущают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле (EE/n-HEP 2/1), причем заглавное соединение получается как аморфный порошок.In an autoclave to 1 g of the sulfonylcarbamate from example 57 a) in 50 ml of toluene at 80 o C is introduced for 5 min melamine. It is then heated for 8 hours to 80 ° C. After this it is concentrated in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel (EE / n-
Rf (EE/n-HEP 2/1) = 0,1 MS (PAB) = 545 (M+ + H).Rf (EE / n-
Аналогичным образом, как в примере 195 или в примере 56f), можно синтезировать соединения следующей табл. 8 (приведено также соединение из примера 195). Similarly, as in example 195 or in example 56f), you can synthesize the compounds of the following table. 8 (the compound of Example 195 is also shown).
Эти соединения имеют формулу C. These compounds have the formula C.
Пример получения соли (дикалиевая соль соединения согласно примеру 106):
Дикалиевая соль 2-бутил-4-(метилтио)-1-((2'-((((пропиламино)- карбонил)амино)сульфонил)-(1,1'-бифенил)-4-ил)метил) -1H-имидазол-5-карбоновой кислоты
К охлажденной (3-5oC) суспензии соединения примера 105 (2 г, 3,5 ммолей) в этаноле (40 мл) прибавляют по каплям 6N KOH (2,3 мл, 13,8 ммолей). Реакционную смесь оставляют для нагревания до комнатной температуры и перемешивают 72 ч. Сырой осадок отфильтровывают, промывают 96% этанолом и получают 1,92 г (89%) 2-бутил-4-(метилтио)-1-((2'-((((пропиламино)-карбонил)амино) сульфонил)-(1,1'-бифенил)-4-ил)метил)-1H-имидазол-5-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов дикалиевой соли: т. пл. > 260oC; Элементный анализ (C26H30 K2N4O5S2), C, H, N, S;
1H ЯМР (Д2O) 0,77 (т, 2H), 1,31 (м, 4H), 1,58 (м, 2H), 2,47 (с, 3H), 2,72 (т, 2H), 2,80 (м, 2H), 5,63 (с, 2H), 7,05- 7,32 (AA'BB',4H), 7,25 (д, 1H), 7,56 (м, 2H), 9,04 (д, 1H); MS (FAB) m/e 621 (M + 1).An example of the production of salt (dipotassium salt of the compound according to example 106):
2-Butyl-4- (methylthio) -1 - ((2 '- ((((propylamino) carbonyl) amino) sulfonyl) - (1,1'-biphenyl) -4-yl) methyl) -1H salt -imidazole-5-carboxylic acid
To a cooled (3-5 ° C) suspension of the compound of Example 105 (2 g, 3.5 mmol) in ethanol (40 ml) was added dropwise 6N KOH (2.3 ml, 13.8 mmol). The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and was stirred for 72 hours. The crude precipitate was filtered off, washed with 96% ethanol, and 1.92 g (89%) of 2-butyl-4- (methylthio) -1 - ((2 '- (( ((propylamino) -carbonyl) amino) sulfonyl) - (1,1'-biphenyl) -4-yl) methyl) -1H-imidazole-5-carboxylic acid as colorless crystals of dipotassium salt: so pl. > 260 o C; Elemental analysis (C 26 H 30 K 2 N 4 O 5 S 2 ), C, H, N, S;
1 H NMR (D 2 O) 0.77 (t, 2H), 1.31 (m, 4H), 1.58 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 2.80 (m, 2H), 5.63 (s, 2H), 7.05-7.32 (AA'BB ', 4H), 7.25 (d, 1H), 7.56 ( m, 2H); 9.04 (d, 1H); MS (FAB) m / e 621 (M + 1).
Действие дикалиевой соли 2-бутил-4-(метилтио)-1-((2'-((((пропиламино) карбонил)амино)сульфонил)-(1,1'-бифенил)-4-ил)метил)-1Н-имидазол-5- карбоновой кислоты (HR720) на систолическое артериальное кровяное давление у крыс-гипертоников с пониженным потреблением натрия. The action of the dipotassium salt of 2-butyl-4- (methylthio) -1 - ((2 '- ((((propylamino) carbonyl) amino) sulfonyl) - (1,1'-biphenyl) -4-yl) methyl) -1H -imidazole-5-carboxylic acid (HR720) for systolic blood pressure in hypertensive rats with low sodium intake.
Эксперимент выполняют на собаках-гипертониках (Beagle, 15 - 21 кг) каждого пола. За несколько месяцев до эксперимента и при анестезии две почки собак обертывают целлофаном (метод Page). Вторую операцию проводят для введения радиотелеметрического устройства (Data Sciences, Mn) для регистрации кровяного давления. За 17 ч до эксперимента вводят фуросемид (Hoechst) в дозе 10 мг/кг при подкожном введении и за 1 ч до препарата вводят внутривенно в дозе 10 мг/кг для того, чтобы повысить примерно в 6 раз активность ренита в плазме. При желудочном введении вводят пустые капсулы контрольной группе и HR720 в дозе 3 мг/кг опытной группе. Систолическое артериальное кровяное давление регистрируют в течение 30 ч после введения с интервалом в 2 ч. The experiment is performed on hypertensive dogs (Beagle, 15-21 kg) of each gender. A few months before the experiment and during anesthesia, the two kidneys of the dogs are wrapped with cellophane (Page method). The second operation is performed to introduce a radio telemetry device (Data Sciences, Mn) for registering blood pressure. 17 hours before the experiment, furosemide (Hoechst) was administered at a dose of 10 mg / kg with subcutaneous injection and 1 hour before the drug, it was administered intravenously at a dose of 10 mg / kg in order to increase plasma activity by approximately 6 times. With gastric administration, empty capsules are administered to the control group and HR720 at a dose of 3 mg / kg to the experimental group. Systolic arterial blood pressure is recorded within 30 hours after administration with an interval of 2 hours.
Пример 1. Приготовление средства для орального применения:
1000 таблеток, содержащие каждая 20 мг 2-n-бутил-1-[(2' n-пропиламино-карбониламино-сульфонил-бифенил-4-ил)метил] - 4-метилтио-имидазол-5-карбоновой кислоты, приготавливаются с применением следующих вспомогательных средств:
2-n-бутил-1- [(2'n-пропиламинокарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил)метил] - 4-метилтио-итидазол-5-карбоновой кислоты - 20,0 г
Кукурузный крахмал - 140,0 г
Желатина - 7,5 г
Микрокристаллическая целлюлоза - 2,5 г
Стеарат магния - 2,5 г
2-n-бутил-1- [2'n-пропиламинокарбониламиносульфонилбифенил-4-ил)метил] -4-метилтио-имидазол-5-карбоновой кислоты и кукурузный крахмал смешивают с водным раствором желатина. Смесь сушат и размалывают с получением гранулата. Смешивают с гранулатом микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния. Из полученного гранулата прессуют 1000 таблеток, причем в каждой такой таблетке содержатся 20 мг рецепторного антагониста ангиотензин II.Example 1. Preparation of funds for oral administration:
1000 tablets each containing 20 mg of 2-n-butyl-1 - [(2 'n-propylamino-carbonylamino-sulfonyl-biphenyl-4-yl) methyl] - 4-methylthio-imidazole-5-carboxylic acid are prepared using following aids:
2-n-butyl-1- [(2'n-propylaminocarbonylaminosulfonyl-biphenyl-4-yl) methyl] - 4-methylthio-itidazole-5-carboxylic acid - 20.0 g
Corn Starch - 140.0 g
Gelatin - 7.5 g
Microcrystalline cellulose - 2.5 g
Magnesium Stearate - 2.5 g
2-n-butyl-1- [2'n-propylaminocarbonylaminosulfonylbiphenyl-4-yl) methyl] -4-methylthio-imidazole-5-carboxylic acid and corn starch are mixed with an aqueous solution of gelatin. The mixture is dried and ground to obtain a granulate. Microcrystalline cellulose and magnesium stearate are mixed with granulate. 1000 tablets are pressed from the obtained granulate, each tablet containing 20 mg of the angiotensin II receptor antagonist.
Пример 2. Аналогично примеру 1 приготавливают 1000 таблеток, каждая из которых содержит 3 мг 2-n-бутил-1- [(2'-n-пропиламинокарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил)метил] -4-метилтиоимидазол-5-карбоновой кислоты, причем 3 г этого соединения применяют в приведенной в примере 1 композиции. Example 2. Analogously to example 1, 1000 tablets are prepared, each of which contains 3 mg of 2-n-butyl-1- [(2'-n-propylaminocarbonylaminosulfonyl-biphenyl-4-yl) methyl] -4-methylthioimidazole-5-carboxylic acid wherein 3 g of this compound are used in the composition shown in Example 1.
Пример 3. Желатиновые капсулы, каждая из которых содержит 20 г 2-n-бутил-1-[(2'-n-пропиламинокарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил) метил]-4-метилтио-имидазол-5-карбоновой кислоты, начинаются следующей смесью:
2-n-бутил-1-[(2'-n-пропиламинокарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил) метил]-4-метилтио-имидазол-5-карбоновой кислоты - 20 мг
Стеарат калия - 1 мг
Лактоза - 124 мг
Пример 4. Аналогично примеру 3 и с использованием 3 мг биологически активного вещества приготавливают желатиновые капсулы, каждая из которых содержит 3 мг 2-n-бутил-1-[(2'-n-пропиламинокарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил) метил]-4- метилтио-имидазол-5-карбоновой кислоты.Example 3. Gelatin capsules, each of which contains 20 g of 2-n-butyl-1 - [(2'-n-propylaminocarbonylaminosulfonyl-biphenyl-4-yl) methyl] -4-methylthio-imidazole-5-carboxylic acid the following mixture:
2-n-butyl-1 - [(2'-n-propylaminocarbonylaminosulfonyl-biphenyl-4-yl) methyl] -4-methylthio-imidazole-5-carboxylic acid - 20 mg
Potassium Stearate - 1 mg
Lactose - 124 mg
Example 4. Analogously to example 3 and using 3 mg of biologically active substance, gelatin capsules are prepared, each of which contains 3 mg of 2-n-butyl-1 - [(2'-n-propylaminocarbonylaminosulfonyl-biphenyl-4-yl) methyl] - 4-methylthio-imidazole-5-carboxylic acid.
Пример 5. Приготовление раствора для инъекций:
2-n-бутил-1-[(2'-n-пропиламинокарбониламиносульфонил-бифенил-4-ил) метил]-4-метилтио-имидазол-5-карбоновой кислоты 1 г
Метилпарабен - 5 г
Пропилпарабен - 1 г
Хлорид натрия - 25 г
Вода для инъекций - 5 л
2-n-бутил-1-[(2'-n-пропиламинокарбониламиносульфонилбифенил-4-ил) метил] -4-метилтио-имидазол-5-карбоновой кислоты, консерванты и хлорид натрия растворяют в 3 л воды для инъекций, добавляя затем воду для инъекций до 5 л. Производят стерильную фильтрацию раствора, разливают асептически по предварительно простерилизованным склянкам, закрываемым прошедшими стерилизацию резиновыми колпачками. В каждой склянке содержится 5 мл раствора.Example 5. Preparation of a solution for injection:
2-n-butyl-1 - [(2'-n-propylaminocarbonylaminosulfonyl-biphenyl-4-yl) methyl] -4-methylthio-imidazole-5-carboxylic acid 1 g
Methylparaben - 5 g
Propylparaben - 1 g
Sodium Chloride - 25 g
Water for injection - 5 l
2-n-butyl-1 - [(2'-n-propylaminocarbonylaminosulfonylbiphenyl-4-yl) methyl] -4-methylthio-imidazole-5-carboxylic acid, preservatives and sodium chloride are dissolved in 3 L of water for injection, then adding water for injection up to 5 liters. Sterile filtration of the solution is carried out, aseptically poured into pre-sterilized bottles closed with sterilized rubber caps. Each bottle contains 5 ml of solution.
Claims (9)
или их физиологически переносимые соли,
где R1 C2 C7-алкил;
R2 галоген, C1 C3-алкилтио, C1 - C3-алкокси;
R2′- CНО, CООН, CН2ОН, CООC1 C3-алкил;
R1 5 группа SO2NH-CO-NR6R9, где R6 и R9 различные водород, C1 C6-алкил, который может быть замещен 1 3 различными радикалами, выбранными из ряда гидроксил, фенил, карбоксил, C3 C8-циклоалкилен, C1 - C4-алкоксикарбонил, C2 C4-алкенил, который может быть замещен фенилом, C1 C3-алкоксикарбонилом, C3
C6-алкинил, C3 C8-циклоалкил, C3 - C6-циклоалкил-C1 C3-алкил, фенил, фенил-C1 - C4-алкил, который может быть замещен 1 2 одинаковыми или различными радикалами, выбранными из ряда трифторметил, метокси-, C1 - C9-гетероарил, который может быть частично или полностью гидрирован, причем в качестве гетероатома может быть 1 4 атома азота или один атом азота и один атом серы, или C1 C9-гетероарил-C1 - C3-алкил, который может быть частично или полностью гидрирован, в качестве гетероатома может содержать один атом азота или один атом азота и один атом кислорода и который может быть замещен одним радикалом, выбранным из NO2, метила, оксо, или R6 и R9 вместе с атомом азота образуют C5 C6-гетероарильное кольцо, которое может быть частично или полностью гидрировано и содержит в качестве гетероатома один атом азота и один атом кислорода или серы, или один атом азота, причем последний гетероарил может быть замещен C1 - C4-алкоксикарбониламиногруппой, или R1 5 группа -SO2NH-CO-OR6′, где R6′- C1 С6-алкил, который может быть замещен C1 - C6-алкокси, тиенилом, C3 C8-циклоалкиленом или бензилоксигруппой, C2 C5-алкенил, который может быть замещен фенилом, C3 C6-алкинил, C3 - C8-циклоалкил-C1 C3-алкил, фенил-C1 - C4-алкил, или R1 5 группа -SO2NH-SO2-OR6″, где R6″ - N-(C1 C4)2-алкил, тиенил или нитрофенил.1. Imidazole derivatives of the general formula I
or their physiologically tolerated salts,
where R 1 C 2 C 7 is alkyl;
R 2 is halogen, C 1 -C 3 -alkylthio, C 1 -C 3 -alkoxy;
R 2 ′ - CHO, COOH, CH 2 OH, COOC 1 C 3 -alkyl;
R 1 5 group SO 2 NH-CO-NR 6 R 9 , where R 6 and R 9 are different hydrogen, C 1 C 6 -alkyl, which may be substituted by 1 3 different radicals selected from the series hydroxyl, phenyl, carboxyl, C 3 C 8 -cycloalkylene, C 1 - C 4 alkoxycarbonyl, C 2 C 4 alkenyl which may be substituted with phenyl, C 1 C 3 alkoxycarbonyl, C 3
C 6 -alkynyl, C 3 C 8 -cycloalkyl, C 3 - C 6 -cycloalkyl-C 1 C 3 -alkyl, phenyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, which may be substituted by 1 2 identical or different radicals, selected from the range of trifluoromethyl, methoxy, C 1 - C 9 heteroaryl, which may be partially or completely hydrogenated, and as a heteroatom there may be 1 4 nitrogen atoms or one nitrogen atom and one sulfur atom, or C 1 C 9 heteroaryl -C 1 - C 3 alkyl which may be partially or totally hydrogenated, as a heteroatom can contain one nitrogen atom or one nitrogen atom and one oxygen atom, and otorrhea may be substituted with one radical selected from NO 2, methyl, oxo, or R 6 and R 9 together with the nitrogen atom form a C 5 C 6 -geteroarilnoe ring which may be partially or fully hydrogenated and contains as a heteroatom one nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, or one nitrogen atom, the last heteroaryl may be substituted with a C 1 -C 4 alkoxycarbonylamino group, or R 1 5 -SO 2 NH-CO-OR 6 ′ group, where R 6 ′ is C 1 C 6 alkyl which may be substituted by C 1 - C 6 alkoxy, thienyl, C 3 C 8 -tsikloalkilenom or benzyloxy, C 2 C 5 alkenyl, koto th can be substituted by phenyl, C 3 C 6 alkynyl, C 3 - C 8 -cycloalkyl-C 1 C 3 -alkyl, phenyl-C 1 - C 4 alkyl, or R 1 group 5 -SO 2 NH-SO 2 -OR 6 ″ , where R 6 ″ is N- (C 1 C 4 ) 2 -alkyl, thienyl or nitrophenyl.
или их физиологически переносимые соли,
где R1 C2 C7-алкил;
R2 галоген, C1 C3-алкилтио, C1 - C3-алкокси;
R2′- CНО, CООН, CН2ОН, CООC1 C3алкил;
R1 5 группа SO2NH-CO-NR6R9, где R6 и R9 различные водород, C1 C6-алкил, который может быть замещен 1 3 различными радикалами, выбранными из ряда гидроксил, фенил, карбоксил, C3 C8-циклоалкилен, C1 - C4-алкоксикарбонил, C2 C4-алкенил, который может быть замещен фенилом, C1 C3-алкоксикарбонилом, C3
C6-алкинил, C3 C8-циклоалкил, C3 - C6-циклоалкил-C1 C3-алкил, фенил, фенил-C1 - C4-алкил, который может быть замещен 1 2 одинаковыми или различными радикалами, выбранными из ряда трифторметил, метокси-, C1 - C9-гетероарил, который может быть частично или полностью гидрирован, причем в качестве гетероатома могут быть 1 4 атома азота или один атом азота и один атом серы, или C1 C9-гетероарил-C1 - C3-алкил, который может быть частично или полностью гидрирован, в качестве гетероатома может содержать один атом азота или один атом азота и один атом кислорода и который может быть замещен одним радикалом, выбранным из NO2, метила, оксо, или R6 и R9 вместе с атомом азота образуют C5 C6-гетероарильное кольцо, которое может быть частично или полностью гидрировано и содержит в качестве гетероатома один атом азота и один атом кислорода или серы или один атом азота, причем последний гетероарил может быть замещен C1 - C4-алкоксикарбониламиногруппой.4. Imidazole derivatives of the general formula I according to claim 1
or their physiologically tolerated salts,
where R 1 C 2 C 7 is alkyl;
R 2 is halogen, C 1 -C 3 -alkylthio, C 1 -C 3 -alkoxy;
R 2 ′ is CHO, COOH, CH 2 OH, COOC 1 C 3 alkyl;
R 1 5 group SO 2 NH-CO-NR 6 R 9 , where R 6 and R 9 are different hydrogen, C 1 C 6 -alkyl, which may be substituted by 1 3 different radicals selected from the series hydroxyl, phenyl, carboxyl, C 3 C 8 -cycloalkylene, C 1 - C 4 alkoxycarbonyl, C 2 C 4 alkenyl which may be substituted with phenyl, C 1 C 3 alkoxycarbonyl, C 3
C 6 -alkynyl, C 3 C 8 -cycloalkyl, C 3 - C 6 -cycloalkyl-C 1 C 3 -alkyl, phenyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, which may be substituted by 1 2 identical or different radicals, selected from the range of trifluoromethyl, methoxy, C 1 - C 9 heteroaryl, which may be partially or completely hydrogenated, and as a heteroatom there may be 1 4 nitrogen atoms or one nitrogen atom and one sulfur atom, or C 1 C 9 heteroaryl -C 1 - C 3 alkyl which may be partially or totally hydrogenated, as a heteroatom can contain one nitrogen atom or one nitrogen atom and one oxygen atom, and otorrhea may be substituted with one radical selected from NO 2, methyl, oxo, or R 6 and R 9 together with the nitrogen atom form a C 5 C 6 -geteroarilnoe ring which may be partially or fully hydrogenated and contains as a heteroatom one nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom or one nitrogen atom, wherein the last heteroaryl may be substituted with a C 1 -C 4 alkoxycarbonylamino group.
алкилируют соединением формулы III
где V отщепляемая группа,
с получением соединения формулы I
где R15′ защитная сульфамидная группа,
с последующим снятием защитной группы и полученный сульфонамид при необходимости превращают в сульфонилуретаны, или сульфонилмочевины, или сульфонилсульфонамиды формулы I.5. The method of obtaining imidazole derivatives of General formula I according to claim 1, characterized in that the compound of formula II
alkylate with a compound of formula III
where V is a leaving group,
to obtain the compounds of formula I
where R 15 ′ is a sulfamide protecting group,
followed by deprotection, and the resulting sulfonamide, if necessary, is converted to sulfonylurethanes, or sulfonylureas, or sulfonyl sulfonamides of the formula I.
04.01.91 по пп.5 и 6;
27.06.91 по п.1.Priority on points:
01/04/91 according to claims 5 and 6;
06/27/91 according to claim 1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LVP-93-286A LV10435B (en) | 1991-01-04 | 1993-05-04 | Azole derivatives, method for their preparation and use |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEP4100109.5 | 1991-01-04 | ||
| DE4100109 | 1991-01-04 | ||
| DE4121229 | 1991-06-27 | ||
| DEP4121229.0 | 1991-06-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2104272C1 true RU2104272C1 (en) | 1998-02-10 |
Family
ID=25900076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU5010754 RU2104272C1 (en) | 1991-01-04 | 1992-01-03 | Imidazole derivatives, method of their synthesis and pharmaceutical composition decreasing blood pressure |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1028755C (en) |
| RU (1) | RU2104272C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2552350C2 (en) * | 2009-09-29 | 2015-06-10 | ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи,ЭлЭлСи | Method of biphenylimidazole compounds |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2708612B1 (en) * | 1993-08-05 | 1996-03-01 | Roussel Uclaf | New bicyclic derivatives of imidazole, their preparation process, the new intermediates obtained, their application as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them. |
| CN110724106B (en) * | 2019-10-11 | 2023-05-05 | 成都麻沸散医药科技有限公司 | Substituted pyrazole formate derivative and application thereof |
-
1992
- 1992-01-03 CN CN 92100036 patent/CN1028755C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-03 RU SU5010754 patent/RU2104272C1/en active
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2552350C2 (en) * | 2009-09-29 | 2015-06-10 | ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи,ЭлЭлСи | Method of biphenylimidazole compounds |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1066844A (en) | 1992-12-09 |
| CN1028755C (en) | 1995-06-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2116300C1 (en) | Imidazole derivatives or their physiologically acceptable salts, method of their synthesis, agent for blood hypertension decrease and pharmaceutical composition for blood pressure decrease | |
| JPH07110854B2 (en) | Imidazole derivative and process for producing the same | |
| US5196444A (en) | 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof | |
| RU2047604C1 (en) | Substituted azoles and a method of their synthesis | |
| DE69919397T2 (en) | Thrombin Inhibitors | |
| PT96399A (en) | PREPARATION PROCESS OF IMIDAZOLE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM | |
| EP0427463B1 (en) | Substituted N-(imidazolyl)alkyl alanine derivatives | |
| CN104349774A (en) | Substituted pyrrolidine-2-carboxamides | |
| KR20060056352A (en) | Angiotensin ii receptor blocker derivatives | |
| PT98143A (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF SUBSTITUTED HYSTITHINES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS | |
| DE69724098T2 (en) | CHINOLINE AND BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AS BRADYKININE AGONISTS | |
| JPH06505474A (en) | Endothelin convertase inhibitor | |
| PT98524A (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF (1 H-IMIDAZOLINE-5-IL) ALCANOIC ACIDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THAT CONTAIN THEM | |
| US8063090B2 (en) | Mineralocorticoid receptor modulators | |
| CA2079268A1 (en) | Substituted imidazolyl-propenoic acid derivatives | |
| RU2104272C1 (en) | Imidazole derivatives, method of their synthesis and pharmaceutical composition decreasing blood pressure | |
| DE3842067A1 (en) | ENZYME-INHIBITABLE AMINOSA-E-LEED DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR MANUFACTURE, THESE AGENTS, AND THEIR USE | |
| US5248689A (en) | Substituted N-(imidazolyl)alkyl alanine derivatives | |
| US5268361A (en) | Hydroxyazido derivatives and related compounds as renin inhibitors | |
| US5753667A (en) | 1-oxo-2- (phenylsulphonylamino) pentylpiperidine derivatives, their preparation and their therapeutic application | |
| CZ424698A3 (en) | Derivatives of piperidine acetic acid, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
| RU2179976C2 (en) | Novel derivatives of 2,4-dioxopyrrolidine and 2,4-dioxotetra-hydrofuran and medicinal agents containing their as active component | |
| WO1994022830A1 (en) | Chemical compounds | |
| CN109715609A (en) | Cyclohexylbenzoyl amine compounds | |
| SK14393A3 (en) | Sulfonylbenzene substituted derivatives of imidazolylpropene acid |