RU2098422C1 - Производное пиранона, способ его получения и фармацевтическая композиция - Google Patents
Производное пиранона, способ его получения и фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2098422C1 RU2098422C1 RU9494013445A RU94013445A RU2098422C1 RU 2098422 C1 RU2098422 C1 RU 2098422C1 RU 9494013445 A RU9494013445 A RU 9494013445A RU 94013445 A RU94013445 A RU 94013445A RU 2098422 C1 RU2098422 C1 RU 2098422C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- compounds
- acid
- salts
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical class O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 5
- -1 isobutyryl Chemical group 0.000 claims description 63
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 claims description 6
- 230000001361 thrombopoietic effect Effects 0.000 claims description 6
- NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidenemethanone Chemical group O=C=C1CCCCC1 NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 2
- VOLMSPGWNYJHQQ-UHFFFAOYSA-N Pyranone Natural products CC1=C(O)C(=O)C(O)CO1 VOLMSPGWNYJHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 241000593945 Streptomyces platensis Species 0.000 description 7
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 4
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 4
- UNXNGGMLCSMSLH-UHFFFAOYSA-N dihydrogen phosphate;triethylazanium Chemical compound OP(O)(O)=O.CCN(CC)CC UNXNGGMLCSMSLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 210000002196 fr. b Anatomy 0.000 description 3
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 3
- 210000000540 fraction c Anatomy 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical compound CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 2
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 2
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229960002017 echothiophate Drugs 0.000 description 2
- BJOLKYGKSZKIGU-UHFFFAOYSA-N ecothiopate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)SCC[N+](C)(C)C BJOLKYGKSZKIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- ODLMAHJVESYWTB-UHFFFAOYSA-N propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=CC=C1 ODLMAHJVESYWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010013043 Acetylesterase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010021511 Aspergillus oryzae carboxyl proteinase Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019733 Fish meal Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 102100036617 Monoacylglycerol lipase ABHD2 Human genes 0.000 description 1
- 102000013967 Monokines Human genes 0.000 description 1
- 108010050619 Monokines Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010055297 Sterol Esterase Proteins 0.000 description 1
- 102000000019 Sterol Esterase Human genes 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000003139 biocide Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- GHLITDDQOMIBFS-UHFFFAOYSA-H cerium(3+);tricarbonate Chemical compound [Ce+3].[Ce+3].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O GHLITDDQOMIBFS-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- HEZQRPHEDDAJTF-UHFFFAOYSA-N chloro(phenyl)methanol Chemical compound OC(Cl)C1=CC=CC=C1 HEZQRPHEDDAJTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000004467 fishmeal Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011256 inorganic filler Substances 0.000 description 1
- 229910003475 inorganic filler Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940041476 lactose 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- ZYSAHMPRXHPPAK-QNIAGQLOSA-N leustroducsin b Chemical compound C1[C@@H](OC(=O)CCCC[C@@H](C)CC)CCC[C@H]1\C=C/C=C\[C@H](O)C[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@](O)(CCN)\C=C\[C@H]1[C@@H](CC)C=CC(=O)O1 ZYSAHMPRXHPPAK-QNIAGQLOSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000032 lithium hydrogen carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen carbonate Chemical compound [Li+].OC([O-])=O HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013575 mashed potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012766 organic filler Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 1
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
- C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
Изобретение обеспечивает новое соединение, которое мы назвали лейстродуксин H (Leustroducsin H) и которое имеет формулу (I), приведенную в описании. Изобретение обеспечивает также способ получения этого соединения, а также композицию и способы лечения с использованием этого соединения.
Соединения изобретения являются новым соединением, которое стимулирует образование лимфоцитов и, следовательно, является полезным для лечения тромбоцитопении. Тромбопения может быть вызвана различными причинами, такими как иммунные нарушения или неблагоприятные реакции на химиотерапию или радиотерапию опухолей. Это тяжелое заболевание, которое, будучи отягощено, вызывает кровотечения во всем теле и иногда может служить причиной смерти. В настоящее время единственным надежным способом лечения тромбопении является симптоматическое, включающее трансфузию тромбоцитов.
Известны различные типы цитокинов, обладающих гемопоэтической (кроветворной) активностью. Они включают определенные интерлейкины, например, интерлейкин 6 (в настоящем документе используется сокращение ИЛ-6), интерлейкин II (ИЛ-II) и фактор, ингибирующий лейкемию (ФИЛ). Среди прочих свойств известно, что эти соединения стимулируют выработку тромбоцитов и в качестве таковых предположительно являются полезными в клинике (Ishibashi и др. Blood 74, 1241-1244 (1989), Asano и др. Blood 75, 1602-1605 (1990); Okada др. Blood' Tumor 22, 23-31, (1991). Было обнаружено, что введение этих соединений людям различными путями приводит к отчетливым фармакологическим эффектам, что влечет за собой возможное применение этих соединений в терапии. Однако думается, что эти соединения в значительной степени вырабатываются in vivo определенными видами клеток (например, лимфоцитами, моноцитами, фибробластами, клетками индотелия сосудов и клетками стромы) посредством сложной регуляторной системы и что они играют гомеостатическую роль в выработке различных видов клеток крови. Соответственно если эти соединения применять без оглядки на тонкий баланс этого регуляторного механизма, могут наблюдаться побочные эффекты, вызванные разбалансировкой этого регуляторного механизма; примеры таких побочных эффектов включают повреждения печеночной ткани, потери веса, лихорадку и озноб.
Известно также, что различные виды низкомолекулярных иммуноактиваторов, таких как мурамилдипептиды (МДП), способны повышать общее количество тромбоцитов (R. Nakajima и др. Arzneimittel-Forsch/Drug Research 41, 60-65 (1989). Предполагают, что эти соединения стимулируют выработку ИЛ-6 косвенно, посредством активирования моноцитов и макрофагов. Выработанный ИЛ-6 затем вызывает повышение количества тромбоцитов. Однако известно также, что одновременно наблюдаются другие, возможно, менее желательные, физиологические эффекты, основанные на активации макрофагов, например, образование монокинов, таких как интерлейкин 1 (ИЛ-1) и фактор некроза опухоли (ФНО). Также наблюдаются неблагоприятные реакции, такие как лихорадка (Jap. J. Radiotherapy 48 (4), 514 (1988).
Таким образом, очевидно, что остается потребность в агенте, который способен стимулировать образование тромбоцитов и который, следовательно, может применяться для лечения тромбоцитопении, но который не вызывает разбалансировки внутреннего регуляторного механизма и не приводит к неприятным эффектам, подобным описанным выше.
Опубликованная заявка на Европейский пат. N 506 463 раскрывает некоторые новые производные пиранона, названные лейстродуксинами A, B и C, имеющие следующую формулу (X):
где R представляет метилгексаноил, 6-метилоктаноил или 7-метилоксаноил соответственно.
где R представляет метилгексаноил, 6-метилоктаноил или 7-метилоксаноил соответственно.
Эти соединения, выделенные из штамма Streptomyces platensis, обладают активностью в отношении уменьшения неблагоприятных реакций на химиотерапию или радиотерапию рака, эащиты от инфекций, активации макрофагов, улучшения церебральной функции, а также противогрибковой активностью. Японская патентная заявка Hei 5-213 758, опубликованная 24 августа 1993 г. описывает применение лейстродуксинов A, B и C для воздействия на тромбоцитопоэз.
Европейская патентная публикация N 329 361 раскрывает некоторые новые производные 2-пиранона (Pyranone), которые напоминают соединения изобретения, за исключением того, что они замещены сходным образом с соединениями Европейской патентной публикации N 506 463, выше. Более того, эти соединения-прототипы заявлены в качестве сельскохозяйственных биоцидов, а в опубликованной литературе нет данных о том, что они обладают полезными терапевтическими и профилактическими свойствами, присущими соединению настоящего изобретения.
Некоторые другие соединения, очень схожие с описанными в Европейской патентной публикации N 329 361 и применяемые главным образом также описаны в японской патентной заявке Kokai Hei 2-186.
Journal of Antibiotics, 42 (1989) 1331-1343 раскрывает новое противоопухолевое соединение, которое авторы называют "фосфолином" (phospholine) и которое вырабатывается микроорганизмом рода Streptomyces. Это соединение, подобно соединению изобретения, имеет аминогруппу и остаток фосфорной кислоты, но его молекулярная формула другая. Это соединение, следовательно, совершенно очевидно отличается от такового изобретения.
Целью изобретения является создание нового лейстродуксина, обладающего полезной фармакологической активностью.
В частности, полагают, что соединение настоящего изобретения обладает огромным потенциалом в лечении тромбопении, особенно вызванной химиотерапией и радиотерапией рака и иммунными нарушениями.
Таким образом, изобретение обеспечивает соединение формулы (I):
и его фармацевтически приемлемые соли. Это соединение мы назвали "лейстродуксин H".
и его фармацевтически приемлемые соли. Это соединение мы назвали "лейстродуксин H".
Изобретение обеспечивает также способ получения лейстродуксина H, который будет описан более подробно ниже.
Изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую лейстродуксин H или его фармацевтически приемлемую соль, в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Изобретение в дальнейшем обеспечивает также способ лечения или профилактики тромбопении, особенно вызванной лечением рака химиотерапией или радиотерапией, включающий введение эффективного количества лейстродуксина H или его фармацевтически эффективной соли млекопитающему, которое может быть также человеком, страдающему от тромбопении, или подверженному этому заболеванию.
Как видно из приведенной выше формулы, лейстродуксин настоящего изобретения содержит ряд асимметричных углеродных атомов и несколько двойных связей. Следовательно, он может образовать различные оптические и геометрические изомеры. Хотя все они представлены в настоящем документе одной молекулярной формулой, изобретение включает как отдельные изомеры, так и их смеси, включая рацематы. В случае применения методик стереоспецифичного синтеза или в случае использования в качестве исходных материалов оптически активных соединений отдельные изомеры могут быть приготовлены прямым путем; с другой стороны, если приготовлена смесь изомеров, индивидуальные изомеры можно получить с помощью стандартных методик разделения.
Лейстродуксин настоящего изобретения содержит как кислотную группу (остаток фосфорной кислоты), так и основную группу (аминогруппу) и может, следовательно, образовать соли. Не существует каких-либо особенных ограничений в том, что касается природы этих солей; если они предназначены для терапевтического применения, они должны быть фармацевтически приемлемыми. Когда они предназначены не для терапевтических целей, например, служат промежуточными веществами при приготовлении других, возможно, более активных, соединений, не применяют даже это ограничение. Соединения изобретения могут образовать соли с основаниями. Примеры таких солей включают: соли щелочных металлов, таких как натрий, калий или литий; соли щелочноземельных металлов, таких как кальций или барий; соли других металлов, таких как магний или алюминий; соли органических оснований, такие как соли дициклогексиламина; и соли основных аминокислот, таких как лизин или аргинин. Соединения изобретения могут также образовать соли с кислотами. Примеры таких солей включают: соли неорганических кислот, особенно галогеноводородных кислот (таких как бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота или хлористоводородная кислота), соли азотной кислоты, соли хлорной кислоты, соли угольной кислоты, соли серной кислоты или соли фосфорной кислоты; соли низших алкилсульфокислот, таких как метансульфокислота, трифторметансульфокислота или этансульфокислота; соли арилсульфокислот, таких как бензолсульфокислота или p-толуолсульфокислота; соли органических карбоновых кислот, таких как уксусная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота или лимонная кислота; и соли аминокислот, таких как глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота.
Лейстродуксин изобретения можно получить путем гидролиза соединения формулы (II) или его соли
где Z является ацильной группой с последующим (необязательным) образованием соли полученного соединения.
где Z является ацильной группой с последующим (необязательным) образованием соли полученного соединения.
Реакция гидролиза может быть произведена с использованием гидролизущего агента, обычно используемого в реакциях такого типа, например, с гидролитическим ферментом или основанием.
В формуле (II), выше, Z является ацильной группой. Точная природа ацильной группы не существенна для изобретения, поскольку эту группу можно удалить путем гидролиза для получения соединения формулы (I). В целом мы обнаружили, что соединения, в которых Z является алифатической ацильной группой с прямой или разветвленной цепью или циклической алифатической группой, имеющей от 2 до 16 атомов углерода, являются подходящими исходными продуктами. Эта ацильная группа в таком случае может быть, например, одной из следующих групп: бутирил, изобутирил, изовалерил, 2-метилбутирил, 4-метилвалерил, циклогексан-карбонил, 4-метилгексаноил, 5-метилгексаноил, 6-метилгептаноил, циклогексилэтилкарбонил, октаноил, 6-метилоктаноил, или 7-метилоктаноил.
Соединения формулы (II) для использования в качестве исходных материалов в процессе изобретения, в которых Z представляет изобутирил, изовалерил, 4-метилвалерил, циклогексанкарбонил или 4-метилгексаноил, известны и описаны, например, в Journal of antibiotics 42, 1019-1036 (1989).
Соединения формулы (II) для использования в качестве исходных материалов в процессе изобретения, в которых Z представляет бутирил, изобутирил, изовалерил, 2-метилбутирил, циклогексанкарбонил, 4-метиленгексаноил, 6-метилгептаноил, циклогексилэтилкарбонил или октаноил, известны и раскрыты, например, в Европейской патентной публикации N 329 361. Исходные материалы, в которых Z является одной из этих групп, могут быть получены культивированием штамма микроорганизма Streptomyces platensis SAM 0654 и выделением желаемого соединения из культурной жидкости. Streptomyces platensis SAM 0654 хранится под номером FERM BP-1668 в связи с Европейской патентной публикацией N 329 361 в Fermentation Rearch Institute, Agency of Industrial Science and Technology от 22 января 1988 г. Соответствующие методики культивирования этого микроорганизма и выделения желаемого соединения приводятся в Европейской патентной публикации N 329 361.
Соединения формулы (II), в которых Z представляет 5-метилгексаноил, 6-метилоктаноил или 7-метилоктаноил, также известны и описаны, например, в Европейской патентной публикации N 506 403.
Соединения формулы (II) для использования в качестве исходных материалов в процессе изобретения, в которых Z представляет 4-метилгексаноил, 5-метилгексаноил, 6-метилгептаноил, циклогексилэтилкарбонил, октаноил, 6-метилоктаноил или 7-метилоктаноил, известны и могут быть приготовлены, например, путем культивирования Streptomyces platensis SANK 60191 с последующим выделением из культуральной жидкости. Соответствующие условия для культивирования этого микроорганизма, приводятся, например, в Европейской патентной публикации N 506 463. Streptomyces platensis SANK 60191 хранится под номером FERM BP-3288 в Fermentation Rearch Institute, Agency of Industrial Science and Technology, от 20 февраля 1991 г. в связи с Европейской патентной публикацией N 506 463.
Способ 1. Использование гидролитического фермента.
В этом способе соединение формулы (I) приготавливают путем реакции соединения формулы (II) с гидролитическим ферментом.
Точная природа этого фермента не является существенной для изобретения, и в равной степени можно использовать любой гидролитический фермент, который обычно применяют в реакциях подобного типа. В целом мы предпочитаем использовать такие ферменты, как эстераза свиной печени (ЭСП), липаза, ацетилэстераза, Takadiastase (отсутствует в Номенклатуре ферментов: Рекомендации Международного биохимического союза) или холестеролэстераза.
Эта реакция обычно и предпочтительно протекает в присутствии растворителя. Каких-либо особых ограничений в отношении природы применяемого растворителя не существует, достаточно, если он не будет оказывать неблагоприятного влияния на реакцию или на реагенты и будет способен растворять реагенты, по крайней мере, частично. Примеры подходящих растворителей включают: смесь спирта, такого как метанол, или этанол с буферным раствором, предпочтительно с фосфатным буфером, с pH приблизительно от 6 до 8, или смесь кетона, такого как ацетон или метилэтилкетон с буферным раствором, предпочтительно с фосфатным буфером с pH приблизительно от 6 до 8.
Мы, в частности, предпочитаем осуществлять эту реакцию с применением ЭСП или липазы в качестве гидролитического фермента, в растворителе, включающем смесь фосфатного буфера pH от 6 до 8 с ацетоном и метанолом.
Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная температура реакции не существенна для изобретения, хотя предпочтительная температура может варьироватьcя в зависимости от природы исходного соединения и фермента, а также от природы растворителя. В целом мы находим удобным выполнять эту реакцию при температуре приблизительно от 10 до 40oC, предпочтительно приблизительно от 20 до 40oC.
Время, необходимое для реакции, также может широко варьировать в зависимости от множества факторов, особенно от температуры реакции и природы исходного соединения, фермента и растворителя. Однако обычно для реакции, протекающей при предпочтительных условиях, перечисленных выше, достаточно периода времени от 12 ч до 30 дней, предпочтительно от 3 до 15 дней.
По завершении реакции соединение формулы (I) может быть выделено из реакционной смеси и очищено стандартными способами. Один пример подходящей методики включает удаление смешивающегося с водой растворителя, такого как ацетон, дистилляцией в условиях пониженного давления, с последующей экстракцией полученного водного слоя с помощью органического растворителя, такого как этилацетат. Затем может последовать фракционирование и очистка водного слоя, например, с применением открытой колонки Cosmosil (зарегистрированная торговая марка).
Способ 2. Применение основания.
В этом способе соединение формулы (I) получают путем реакции соединения формулы (II) с основанием.
В том, что касается природы используемого основания, существенных ограничений не существует; можно использовать любое основание, которое обычно применяют в реакциях такого типа, при условии, что оно не оказывает неблагоприятного влияния на какую-либо часть молекулы или на реагенты. Примеры предпочтительных оснований включают: неорганическое основание, например, карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат церия или карбонат лития; гидрокарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или гидрокарбонат лития; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид лития; или гидроксид щелочноземельного металла, такой как гидроксид бария, гидроксид магния или гидроксид кальция. Среди этих реагентов мы предпочитаем использовать карбонат щелочного металла или гидрокарбонат щелочного металла, наиболее предпочтительно карбонат натрия, карбонат калия или гидрокарбонат натрия.
Эта реакция обычно и предпочтительно протекает в присутствии растворителя. Не существует особых ограничений в том, что касается природы этого растворителя, достаточно, если он не оказывает неблагоприятного влияния на реагенты и способен их растворять, по крайней мере, частично. Примеры подходящих растворителей включают: смесь спирта, такого как метанол или этанол, с водой; или смесь кетона, такого как ацетон или метилэтилкетон, с водой.
Реакция может протекать при широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является существенной для изобретения, однако предпочтительная температура может варьироваться в зависимости от природы исходного соединения и основания, а также от природы растворителя. В целом мы находим адекватным протекание реакции при температуре приблизительно от 0 до 40oC, предпочтительно приблизительно от 5 до 30oC.
Время, необходимое для завершения реакции, также может широко варьировать в зависимости от множества факторов, а именно от температуры реакции и от природы исходного соединения, основания и растворителя. Однако в случае, если реакция протекает при оптимальных условиях, перечисленных выше, обычно достаточно периода времени приблизительно от 3 ч до 5 дней, предпочтительно от 3 ч до 2 дней.
По завершении реакции соединение формулы (I) может быть экстрагировано из реакционной смеси и очищено с помощью стандартных методик. Один из примеров подходящей методики включает удаление смешивающегося с водой растворителя, такого как ацетон, путем дистилляции в условиях пониженного давления, с последующей экстракцией полученного водного слоя с помощью органического растворителя, такого как этилацетат. Затем можно предпринять фракционирование и очистку водного слоя, например, используя открытую колонку Cosmosil (зарегистрированная торговая марка).
Биологическая активность.
Следующее исследование демонстрирует активность соединения изобретения как тромбопоэтического агента. Мы используем термин "тромбопоэтический агент" для обозначения агента, который, будучи введен в организм, индуцирует выработку тромбоцитов in vivo, а также агента, который может быть применен для лечения тромбоцитопении, вызванной различными причинами, такими как иммунные нарушения и неблагоприятные реакции на радиотерапию или химиотерапию рака.
Эксперимент 1.
Усиление тромбоцитопоэза у мышей после внутривенного введения лейстродуксина H.
Тромбопоэтическую активность соединения изобретения можно изучить, используя методику Ishibashi и др. описанную в Blood 74, 1241-1244 (1989).
Более подробно испытуемое соединение изобретения растворяли в физиологическом растворе, содержащем 1,25 об. водного этанола. Образец этой смеси внутривенно вводили 7-недельным самкам мышей линии C57BL с 24-часовым интервалом в течение 5 дней. Контрольные мыши получали только физиологический раствор, содержащий 1,25 об. водного этанола. Спустя 72 ч после последнего введения брали образцы крови из орбиты глаза подопытных животных и подсчитывали количество тромбоцитов. Исследование проводили методом электрического сопротивления с применением автоматического счетчика крови (K-1000, Toa-Iyo Denshi Co.) Результаты приведены в табл. 1.
Точные условия эксперимента, перечисленные выше, не являются существенными для определения количества тромбоцитов, и могут существовать варианты касательно животных для эксперимента, способа введения, общего времени эксперимента и интервалов времени между введениями препарата. Так, например, подопытными животными могут быть мыши, крысы, собаки или обезьяны, а испытуемое соединение можно вводить парентерально, интраперитонеально, внутримышечно или подкожно.
Эксперимент 4.
Изучение токсичности.
Мышам BALBIC внутривенно вводили 4 мг/кг лейстроцуксина H. Спустя 10 дней не было отмечено ни одного летального исхода.
Из приведенных выше данных очевидно, что лейстродуксин H изобретения демонстрирует отличную тромбопоэтическую активность in vivo и низкую токсичность и поэтому полезен в качестве терапевтического агента для лечения тромбоцитопении, вызванной различными причинами, в частности, иммунными нарушениями и неблагоприятными реакциями после химиотерапии или радиотерапии рака.
Для целей такого лечения соединения формулы (I) могут вводиться орально в форме таблеток, капсул, гранул, порошков или сиропов, или парентерально путем внутривенных, подкожных или внутримышечных инъекций, с помощью суппозиториев и т. п. Эти фармацевтические композиции можно приготавливать путем смешивания соединений изобретения с одним или более адъювантов, таких как наполнители (например, органические наполнители, такие как сахара, например, лактоза, сахароза, глюкоза, а также маннитол или сорбитол; производные крахмала, такие как крахмал зерновых культур, картофельное пюре, α -крахмал, декстрин или карбоксиметил-крахмал; производные целлюлозы, такие как кристаллическая целлюлоза, целлюлоза с гидроксипропильным заместителем, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, соединение карбоксиметилцеллюлозы с кальцием, соединение карбоксиметилцеллюлозы с натрием; аравийская камедь; декстран; Pullulan; неорганические наполнители, включая силикаты, такие как легкий ангидрид кремниевой кислоты, синтетический алюмосиликат или силикат магния/алюминат магния; фосфаты, такие как фосфат кальция; карбонаты, такие как карбонат кальция; сульфаты, такие как сульфат кальция); лубриканты (например, стеараты металлов, такие как стеарат кальция или стеарат магния; тальк; коллоидная двуокись кремния; воски, такие как пчелиный воск или спермацет; борная кислота; адипиновая кислота; сульфаты, такие как сульфат натрия; гликоль; фумаровая кислота; бензоат натрия; DL-лейцин; натриевые соли алифатических кислот; лаурилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия или лаурилсульфат магния; силикаты, такие как двуокись кремния или гидроксид кремния; и упомянутые выше производные крахмала); связующие вещества (например, поливинилпиридон, Macrodol, и вещества, подобные перечисленным выше наполнителям); дезинтегрирующие агенты (например, вещества, подобные описанным выше наполнителям и химически модифицированные крахмал-целлюлозы, такие как кросскармелоза-натрий, натрий-карбоксиметилкрахмал или поливинилпирролидон с мостиковой связью), стабилизаторы (например, p-гидроксибензоаты, такие как метилпарабен или пропилпарабен; спирты, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт или фенилэтиловый спирт; хлорбензиловый спирт; фенолы, такие как фенол или крезол; дегидрацетовая кислота и сорбиновая кислота); кооригенты (например, подслащивающие вещества, уксус или отдушки, которые обычно применяют для подобных целей); растворители и т.п.
Дозы варьируют в зависимости от состояния и возраста пациента, а также от способа и типа введения препарата, однако, например, соединения изобретения могут вводиться в суточной дозе от 0,01 до 10 мг/кг (предпочтительно от 0,01 до 1 мг/кг) как в виде разовой дозы, так и в виде разделенной дозы.
Получение некоторых соединений изобретения далее иллюстрируется примерами. В разделе "Приготовление" описывается получение некоторых исходных материалов, применяемых далее в примерах.
Пример 1. 5,61 г сырого маслянистого вещества, полученного на стадии B приготовления 1 (см. ниже), растворяли в 130 мл ацетона. Затем добавляли 1400 мл 0,05 М раствора фосфатного буфера (NaH2PO4/Na2HPO4, pH 6,7) и полученную смесь перемешивали. Затем добавляли 807 мг эстеразы свиной печени (ЭСП, продукт компании Amano Pharm. Co. Ltd.) и смесь перемешивали при температуре 35oC. Исходный материал имел время удерживания 8,8 мин при жидкостной хроматографии высокого разрешения, и протекание реакции, таким образом, контролировалось с помощью этой методики. ЭСП добавляли в количестве 0,82 г, 1,52 г, 1,02 г и 0,9 г смеси в течение периода времени в две недели при 35oC и полученную смесь перемешивали в течение двух недель. По окончании этого времени реакционный раствор фильтровали с помощью фильтрующей системы Celite (зарегистрированная торговая марка) для удаления ЭСП. Фильтрат затем экстрагировали этилацетатом, а водный слой фракционировали и очищали колоночной хроматографией посредством 400 г Cosmosil 75C18-OPN (зарегистрированная торговая марка для продукта компании Nakaraitesque, Inc. ), используя водный метанол в качестве элюента, для получения 1,73 г лейстродуксина H.
Жидкостную хроматографию высокого разрешения выполняли при следующих условиях.
Колонка: Cosmosil 5C18-ARIM 4.6•250 мм (продукт компании Nakaraitesque, Inc.);
элюент: 20% (об.) ацетонитрил: 0,5 об. триэтиламин; 79,5 об. фосфатный буфер (pH 3.0);
скорость потока: 1,0 мл/мин;
длина волны: 230 нм.
элюент: 20% (об.) ацетонитрил: 0,5 об. триэтиламин; 79,5 об. фосфатный буфер (pH 3.0);
скорость потока: 1,0 мл/мин;
длина волны: 230 нм.
Масс-спектроскопия при бомбардировке быстрыми атомами:
m/z 530 (м + 1), 528 (м 1).
m/z 530 (м + 1), 528 (м 1).
ЯМР: (270 МГц, D2O) d частей на миллион (ppm): 7,02 (1H, дублет дублетов, J 5,4 и 9,6 Гц); 6,21 (1H, дублет дублетов, J 11,7 и 20,5 Гц); 6,12 (1H, дублет дублетов, J 12,2 и 20,5 Гц); 5,93-5,84 (2H, мультиплет); 5,71 (1H, дублет, J 16,6 Гц); 5,32-5,25 (2H, мультиплет); 3,94 (1H, дублет триплетов, J 3,4 и 10,3 Гц); 3,48 (1H, мультиплет); 2,93 (2H, триплет, J 7,8 Гц); 2,53-2,40 (2H, мультиплет); 2,03 (1H, мультиплет); 1,80-0,73 (13H, мультиплет); 0,73 (3H, триплет, J 7,8 Гц).
Пример 2. 20 мг соединения формулы (II) (см. выше), в котором представляет 4-метилгексаноил (приготовленного, как описано на стадии B приготовления 1, см. ниже) растворяли в небольшом количестве метанола. Полученный раствор разводили фосфатным буфером (pH 6,7), после чего добавляли 10 мг ЭСП (продукт компании Amano Pharm. Co. Ltd.) и смесь перемешивали в течение 6 дней при 30oC. По истечении этого времени реакционный раствор фильтровали. Оставшийся метанол удаляли из фильтрата путем дистилляции в условиях пониженного давления, а полученный водный раствор фракционировали и очищали на колонке C18-Cosmosil, используя водный метанол в качестве элюента. Фракцию элюировали 20 об. водного метанола и получили 13 мг соединения с теми же физическими свойствами, что и у соединения, полученного в примере 1, см. выше.
Пример 3. Была выполнена та же процедура, что описана в вышеприведенном примере 2, но с использованием 50 мг соединения формулы (II), см. выше, где Z представляет 5-метилгексаноил (полученный, как описано на стадии 3 приготовления 1, см. ниже), и было получено 30 мг лейстродуксина H. Следуя процедуре, подобной той, что описана в примере 2, см. выше, лейстродуксин H с теми же свойствами, что приведены в примере 1, см. выше, также приготавливали из соединения формулы (II), в котором Z представляло следующие группы. Количества исходного материала и полученного соединения изобретения приведены ниже.
Пример 8. 20 мг соединения формулы (II), в котором Z представляет 6-метилгептаноил (полученный, как описано на стадии B приготовления 1, см. ниже) растворяли в небольшом количестве водного метанола. Затем к смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученный раствор перемешивали в течение одного дня. По истечении этого времени pH реакционного раствора доводили до 2 добавлением соответствующего количества водной хлористоводородной кислоты, а полученную смесь фракционировали и очищали на колонке Cosmosil C18, в результате чего получали 3 мг лейстродуксина H.
Приготовление 1. Культура и выделение исходных соединений.
1 (A) Культура. Одну платиновую петлю спор Streptomyces platensis SANK 60191 инокулировали в 500 мл флакон Эрленмейера, снабженный разделительной перегородкой и содержащий 100 мл предварительно простерилизованной культуральной среды (состав описан ниже), и микроорганизм культивировали в течение 3 дней при 28oC и вращении 200 об/мин (радиус вращения 7 см), при использовании ротационного шейкера.
Культуральная среда
Растворимый крахмал 30 г
Сырые дрожжи 10 г
Порошок соевых бобов 7 г
Рыбная мука 5 г
Настойка кукурузы 2 г
Мясной экстракт 1 г
Карбонат кальция 1 г
Вода До 1000 мл
pH 7 (перед стерилизацией)
По 15 л той же среды, которая использовалась для культивирования, загружалось в четыре 30-литровых ферментера из нержавеющей стали и стерилизовались нагреванием до 120oC в течение 30 мин. Затем добавляли по 150 мл культуральной среды, приготовленной, как описано выше. Смесь культивировали 3 дня при 28oC с аэрацией при скорости воздушного потока 15 л/мин при постоянном перемешивании. Чтобы поддерживать концентрацию кислорода в жидкости, равную 5 частям на миллион (ppm), скорость перемешивания автоматически контролировалась и оставалась в пределах от 100 до 300 об/мин.
Растворимый крахмал 30 г
Сырые дрожжи 10 г
Порошок соевых бобов 7 г
Рыбная мука 5 г
Настойка кукурузы 2 г
Мясной экстракт 1 г
Карбонат кальция 1 г
Вода До 1000 мл
pH 7 (перед стерилизацией)
По 15 л той же среды, которая использовалась для культивирования, загружалось в четыре 30-литровых ферментера из нержавеющей стали и стерилизовались нагреванием до 120oC в течение 30 мин. Затем добавляли по 150 мл культуральной среды, приготовленной, как описано выше. Смесь культивировали 3 дня при 28oC с аэрацией при скорости воздушного потока 15 л/мин при постоянном перемешивании. Чтобы поддерживать концентрацию кислорода в жидкости, равную 5 частям на миллион (ppm), скорость перемешивания автоматически контролировалась и оставалась в пределах от 100 до 300 об/мин.
1 (B) Выделение. К 60 л культуральной жидкости, полученной, как описано выше в пункте 1 (A), добавляли в качестве фильтрующей системы 2,4 кг Celite 545 (торговое наименование продукта компании Johns and Manville Project Corporation USA) и смесь фильтровали. После фильтрации культуральной жидкости получили 7,2 кг бактериальных клеток. Клетки однократно экстрагировали 30 л 50 об. водного ацетона, и дважды 20 л 80 об. водного ацетона. Эти экстракты объединяли, а органический растворитель выпаривали с помощью вращающегося выпарного аппарата. К остатку добавляли водный раствор хлористоводородной кислоты в количестве, достаточном для получения pH 2,0, а затем смесь дважды экстрагировали, каждый раз 10 л этилацетата. Экстракты объединяли и добавляли 10 л 1% (вес/объем) водного раствора гидрокарбоната натрия. Активные фракции переходили в водный слой, а слой этилацетата удаляли. Этот слой этилацетата еще раз экстрагировали 5 л 1% (вес/объем) водного раствора гидрокарбоната натрия. Растворы гидрокарбоната натрия объединяли и pH объединенного раствора доводили до 2 добавлением водного раствора хлористоводородной кислоты. Этот раствор дважды экстрагировали, каждый раз 10 л этилацетата. Органические экстракты объединяли, отмывали водой, а затем насыщенным водным раствором хлорида натрия; затем высушивали над безводным сульфатом натрия. После постепенного добавления метанола полученный раствор конденсировали выпариванием в условиях пониженного давления с использованием вращающегося выпарного аппарата, в результате чего получали 10 мл маслянистого вещества. Это маслянистое вещество растворяли в 100 мл 60 об. водного метанола и полученный раствор адсорбировали на Sep-Pack Vac 20 cc C18) (торговое наименование продукта компании Water Co. USA). Загрязнения элюировали 30 мл 60 об. водного метанола. Затем элюировали лейстродуксины 15 мл 100% метанола, а элюат конденсировали, в результате чего получали 600 мг маслянистого вещества. Это маслянистое вещество непосредственно, без дальнейшей очистки использовали в примере 1 (см. выше). С тем чтобы очистить этот материал, его растворяли в 10 мл метанола и подвергали жидкостной хроматографии высокого разрешения. Фракции с пиками около 13 мин, 19 мин и 24 мин собирали и обозначали как "сырая фракция A", "сырая фракция B" и "сырая фракция C" соответственно. Условия хроматографии приведены ниже.
Препаративная жидкостная хроматография.
Колонка: Radial-Pak 25•10 (Waters, USA);
элюирующий раствор: 50% по объему водный ацетонитрил, содержащий 0,5% триэтиламин-фосфатного буфера, pH 3,0;
скорость потока: 9 мл/мин;
длина волны: 230 нм.
элюирующий раствор: 50% по объему водный ацетонитрил, содержащий 0,5% триэтиламин-фосфатного буфера, pH 3,0;
скорость потока: 9 мл/мин;
длина волны: 230 нм.
После конденсации всех этих пиков полученные фракции подвергали препаративной жидкостной хроматографии высокого разрешения. Сырая фракция A подвергалась препаративной хроматографии для сбора пиков около 53 и 56 мин при нижеприведенных условиях; затем она была обессолена и сконденсирована с помощью Sep-Pak, в результате чего получили 22,03 мг соединения формулы (II), в котором Z представляет 4-метилгексаноил, и 11,66 мг лейстродуксина A.
Препаративные условия для сырой фракции A.
Колонка: Cosmosil 5C 18-AR 20•250 мм (Nakaraitesque, Inc.);
элюирующий раствор: 42 об. водный ацетонитрил, содержащий 0,5% триэтиламин-фосфатного буфера, pH 3,0;
cкорость потока: 9 мл/мин;
длина волны: 230 нм.
элюирующий раствор: 42 об. водный ацетонитрил, содержащий 0,5% триэтиламин-фосфатного буфера, pH 3,0;
cкорость потока: 9 мл/мин;
длина волны: 230 нм.
Сырая фракция B подвергалась препаративной хроматографии для сбора пиков около 74 мин, 79 мин и 82 мин при нижеприведенных условиях, затем ее обессоливали и конденсировали с помощью Sep-Pak, в результате чего получили 26,16 мг соединения формулы (II), в котором Z представляет циклогексилэтилкарбонил, и 3,24 мг соединения формулы (II), в котором представляет октаноил.
Препаративные условия для сырой фракции B.
Колонка: Cosmosil 5C 18-AR 20•250 мм (Nakaraitesque, Inc.);
элюирующий раствор: 47 об. водный ацетонитрил, содержащий 0,5% триэтиламин-фосфатный буфер, pH 3,0;
скорость потока: 9 мл/мин;
длина волны: 230 нм.
элюирующий раствор: 47 об. водный ацетонитрил, содержащий 0,5% триэтиламин-фосфатный буфер, pH 3,0;
скорость потока: 9 мл/мин;
длина волны: 230 нм.
Сырая фракция C подвергалась препаративной хроматографии для сбора пиков около 47 мин и 51 мин при нижеперечисленных условиях; затем ее обессоливали и конденсировали с помощью Sep-Pak, в результате чего получали 9,83 мг лейстродуксина B и 5,22 мг лейстродуксина C.
Препаративные условия для сырой фракции C.
Колонка: Cosmosil 5C 18-AR 20•250 мм (Nakaraitesque, Inc.);
элюирующий раствор: 47 об. водный ацетонитрил, содержащий 0,5% триэтиламин-фосфатный буфер, pH 3,0;
cкорость потока: 9 мл/мин;
длина волны: 230 нм.
элюирующий раствор: 47 об. водный ацетонитрил, содержащий 0,5% триэтиламин-фосфатный буфер, pH 3,0;
cкорость потока: 9 мл/мин;
длина волны: 230 нм.
Приготовление 2. Культура и выделение исходных соединений. Streptomyces platensis SAN-0654 (FERM BP-1668) культивировали и соединения формулы (II), в которых Z представляет бутирил, изобутирил, изовалерил, 2-метилбутирил, циклогексанкарбонил, 4-метилгексаноил, 6-метилгептаноил, циклогексилэтилкарбонил и октаноил, выделяли из культуральной жидкости в соответствии со способами, описанными в Европейской патентной публикации N 329 361.
Рецептура 1.
Приготовление капсул
Лейстродуксин H 100 мг
Лактоза 100 мг
Кукурузный крахмал 148,8 мг
Стеарат магния 1,2 мг
Общее количество 350 мг
Вышеперечисленные ингредиенты смешивали, полученный порошок пропустили через просеивающую машину меш 20 (Tyles standard) и затем наполняли им капсулы.
Лейстродуксин H 100 мг
Лактоза 100 мг
Кукурузный крахмал 148,8 мг
Стеарат магния 1,2 мг
Общее количество 350 мг
Вышеперечисленные ингредиенты смешивали, полученный порошок пропустили через просеивающую машину меш 20 (Tyles standard) и затем наполняли им капсулы.
Claims (7)
2. Фармацевтическая композиция, проявляющая тромбопоэтическую активность, содержащая активный компонент и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного компонента используют соединение формулы I по п.1, в эффективном количестве.
3. Соединение формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, проявляющее тромбопоэтическую активность.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что гидролиз проводят с использованием основания или гидролитического фермента.
6. Способ по п.4, отличающийся тем, что Z алифатическая ацильная группа с прямой или разветвленной цепью или циклическая алифатическая ацильная группа с 2 16 атомами углерода.
7. Способ по п.4, отличающийся тем, что Z бутирил, изобутирил, изовалерил, 2-метилбутирил, 4-метилвалерил, циклогексанкарбонил, 4-метилгексаноил, 5-метилгексаноил, 6-метилгептаноил, циклогексилэтилкарбонил, октаноил, 6-метилоктаноил или 7-метилоктаноил.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP5-98058 | 1993-04-23 | ||
JP9805893 | 1993-04-23 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU94013445A RU94013445A (ru) | 1995-12-20 |
RU2098422C1 true RU2098422C1 (ru) | 1997-12-10 |
Family
ID=14209715
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU9494013445A RU2098422C1 (ru) | 1993-04-23 | 1994-04-22 | Производное пиранона, способ его получения и фармацевтическая композиция |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5409912A (ru) |
EP (1) | EP0622372B1 (ru) |
JP (1) | JPH072886A (ru) |
CN (1) | CN1050845C (ru) |
AT (1) | ATE166058T1 (ru) |
AU (1) | AU665488B2 (ru) |
CA (1) | CA2121735A1 (ru) |
CZ (1) | CZ286364B6 (ru) |
DE (1) | DE69410159T2 (ru) |
DK (1) | DK0622372T3 (ru) |
ES (1) | ES2116528T3 (ru) |
FI (1) | FI941850A (ru) |
HK (1) | HK1007857A1 (ru) |
HU (1) | HU220223B (ru) |
IL (1) | IL109227A (ru) |
NO (1) | NO303640B1 (ru) |
NZ (1) | NZ260364A (ru) |
PH (1) | PH30180A (ru) |
RU (1) | RU2098422C1 (ru) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2195016T3 (es) * | 1995-10-17 | 2003-12-01 | Daiichi Suntory Pharma Co Ltd | Medicamento contra la trombocitopenia. |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2865302B2 (ja) * | 1988-02-13 | 1999-03-08 | サントリー株式会社 | 2―ピラノン誘導体及びその製造法並びにそれを含む抗菌剤 |
AU649116B2 (en) * | 1991-03-27 | 1994-05-12 | Sankyo Company Limited | New compounds, named the "Leustroducins", their preparation and their therapeutic uses |
JPH05213758A (ja) * | 1992-02-06 | 1993-08-24 | Sankyo Co Ltd | 血小板増多剤 |
-
1994
- 1994-03-31 ES ES94302367T patent/ES2116528T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 EP EP94302367A patent/EP0622372B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-31 DK DK94302367T patent/DK0622372T3/da active
- 1994-03-31 AT AT94302367T patent/ATE166058T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-03-31 DE DE69410159T patent/DE69410159T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-05 IL IL10922794A patent/IL109227A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-04-08 AU AU59323/94A patent/AU665488B2/en not_active Ceased
- 1994-04-08 US US08/224,424 patent/US5409912A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-18 JP JP6078290A patent/JPH072886A/ja active Pending
- 1994-04-20 PH PH48120A patent/PH30180A/en unknown
- 1994-04-20 CA CA002121735A patent/CA2121735A1/en not_active Abandoned
- 1994-04-21 FI FI941850A patent/FI941850A/fi unknown
- 1994-04-21 CZ CZ1994964A patent/CZ286364B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-04-21 NZ NZ260364A patent/NZ260364A/en unknown
- 1994-04-22 HU HU9401159A patent/HU220223B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-04-22 RU RU9494013445A patent/RU2098422C1/ru active
- 1994-04-22 NO NO941478A patent/NO303640B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-04-23 CN CN94104621A patent/CN1050845C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-06-26 HK HK98106941A patent/HK1007857A1/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
EP, патент, 506463, кл.C 07F 9/655, 1992. EP, патент, 329361, кл.C 07F 9/117, 1989. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CZ96494A3 (en) | 1994-11-16 |
HK1007857A1 (en) | 1999-04-23 |
DE69410159T2 (de) | 1999-01-28 |
NZ260364A (en) | 1995-07-26 |
US5409912A (en) | 1995-04-25 |
AU5932394A (en) | 1994-10-27 |
FI941850A0 (fi) | 1994-04-21 |
ATE166058T1 (de) | 1998-05-15 |
HUT68015A (en) | 1995-05-29 |
AU665488B2 (en) | 1996-01-04 |
EP0622372A1 (en) | 1994-11-02 |
HU9401159D0 (en) | 1994-07-28 |
NO941478L (no) | 1994-10-24 |
PH30180A (en) | 1997-01-21 |
FI941850A (fi) | 1994-10-24 |
CZ286364B6 (cs) | 2000-03-15 |
NO941478D0 (no) | 1994-04-22 |
IL109227A0 (en) | 1994-07-31 |
DK0622372T3 (da) | 1999-02-15 |
IL109227A (en) | 1998-01-04 |
HU220223B (hu) | 2001-11-28 |
NO303640B1 (no) | 1998-08-10 |
DE69410159D1 (de) | 1998-06-18 |
CN1050845C (zh) | 2000-03-29 |
CA2121735A1 (en) | 1994-10-24 |
ES2116528T3 (es) | 1998-07-16 |
JPH072886A (ja) | 1995-01-06 |
EP0622372B1 (en) | 1998-05-13 |
CN1105027A (zh) | 1995-07-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6214978B1 (en) | Antitumor and anticholesterol preparations containing a lipoteichoic acid from streptococcus | |
JPH01157995A (ja) | 鎮痛−抗炎症活性を有するガングリオシドの内部エステル | |
HUT65910A (en) | Process for preparing oxygen containing macrocyclic organic compounds | |
KR0145680B1 (ko) | "류스트로덕신"으로 명명된 신규 화합물, 그의 제조방법 및 그의 치료학적 용도 | |
GB2071661A (en) | Physiologically active substance ebelactone and production thereof | |
US4663342A (en) | Pharmaceutical composition and method for immunopotentiation | |
RU2098422C1 (ru) | Производное пиранона, способ его получения и фармацевтическая композиция | |
EP0635479B1 (en) | Perylene quinones (UCN-1028 D) derivatives | |
JPH0359913B2 (ru) | ||
CZ281476B6 (cs) | Polyhydroxycyklopentanové deriváty, způsob výroby a produkční mikroorganismy | |
JPH0447648B2 (ru) | ||
EA002290B1 (ru) | Противоопухолевое средство | |
RU2282634C2 (ru) | Производные калопорозида, способ их получения и их применение | |
JP3993643B2 (ja) | コダイスタチンa、b、cおよびd、これらの化合物の製法および使用 | |
JP3913542B2 (ja) | 血管新生阻害作用を有する新規物質 | |
JP4833461B2 (ja) | 新規血管新生阻害剤 | |
JPS6337098B2 (ru) | ||
JPH08501687A (ja) | 新規な天然物質シクラメノールおよび化学誘導体 | |
JP2607259B2 (ja) | 新規物質ks―504類 | |
JPH10330364A (ja) | 新規物質egs−1300−1およびそれらの製造法 | |
JPH07278055A (ja) | 抗菌性物質be−40665類 | |
WO1996026956A1 (en) | Protein phosphatase inhibitor | |
JPH08131186A (ja) | 抗菌性物質be−43767類 |