RU2088579C1 - Йодированные сложные эфиры - Google Patents
Йодированные сложные эфиры Download PDFInfo
- Publication number
- RU2088579C1 RU2088579C1 SU905001111A SU5001111A RU2088579C1 RU 2088579 C1 RU2088579 C1 RU 2088579C1 SU 905001111 A SU905001111 A SU 905001111A SU 5001111 A SU5001111 A SU 5001111A RU 2088579 C1 RU2088579 C1 RU 2088579C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mmol
- solution
- group
- acetylamino
- acetyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
- A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
- A61K49/0476—Particles, beads, capsules, spheres
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/88—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom and to a carbon atom of a six-membered aromatic ring wherein at least one ortho-hydrogen atom has been replaced
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D317/34—Oxygen atoms
- C07D317/36—Alkylene carbonates; Substituted alkylene carbonates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/32—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Silicon Compounds (AREA)
- Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Использование: для рентгеновской и ультразвуковой визуализации, в частности для визуализации печени и селезенки. Сущность: продуктоводонерастворимые йодированные сложные эфиры формулы (I) с соответствующими значениями радикалов, причем молекула содержит один по крайней мере атом йода и превращается в результате процессов метаболизма в продукты, растворимые в жидкостях организма и физиологически приемлемые. Структура соединения формулы (I):
Description
Изобретение относится к контрастным новым веществам, полезным для получения с медицинскими целями рентгеновского и ультразвукового изображения, а также к их применению.
Для обнаружения повреждений в печени и селезенке используют контрастные вещества, аккумулируемые в этих органах. Предложен ряд веществ, но в настоящее время каждый из предложенных на рынке в качестве контрастных агентов веществ обладает какими-либо недостатками.
Поскольку, как хорошо известно, ретикуло-эндотелиальная система печени и селезенки захватывает частицы путем фагоцитоза, для визуализации данных органов особенно хорошо подходят контрастные вещества в дисперсном виде. Поэтому предложены эмульсии иодированных масел, в частности иодированные этиловые эфиры масла макового семени (Vermess M. et al. Radiology, 137, 1980, 217). Однако эти вещества оказались слишком токсичными.
Другая возможность заключается в использовании липосом, содержащих водорастворимые йодированные контрастные вещества (Havron A. et al. Radiology, 140, 1981, 507). Однако в связи с тем, что каждая липосома может содержать только ограниченное количество йода, приходится вводить относительно большие количества липидов для достижение адекватного повышения контраста. Кроме того, было найдено, что липосомы относительно нестабильны при хранении (Shulkin P.M. et al. Microcapsul 1, 1984, 73).
Для визуализации печени был использован диоксид тория в виде частиц субмикронного размера, клинические испытания которого показали эффективное повышение контрастности, но применение его было прервано вследствие предельно медленного выведения частиц из печени. Это в сочетании с собственной радиоактивностью тория приводило к серьезным неблагоприятным побочным эффектам, включая неоплазму и фиброз (Thomas S.F. Radiology, 78, 1962, 435).
Предложено также использовать частицы этилового эфира водорастворимого рентгеновского контрастного агента йодипамида (Violante M.R. et al. Invest, Radiol. 2, 1984, 133). Однако этиловые эфиры недостаточно легко разрушаются в процессе метаболизма, вследствие чего можно ожидать, что они будут задерживаться в печени в течение продолжительного периода времени. Действительно, и указанный эфир, и йодированный этиловый эфир, масла маковых семян привели к увеличению липидных вакуолей в гепатоцитах после внутривенного введения (Vermess et al. Radiology, 137 (1980) 217 и Violante M.R. Invest Radiol. 2, (1984) 133)). Подобные морфологические изменения указывают на неблагоприятный эффект по отношению к гепатоцитам.
Применение ацилоксиалкильных эфиров карбоновых кислот, содержащих три-йодфенильную группу, в качестве контрастных агентов известно из GB-A-1363847, US-А-4018783 и GB-A-2157283. В US-A-4018783 соединения первоначально предлагались для получения рентгеновских изображений бронхиальной системы, тогда как в GB-A-2157284 наиболее предпочтительным применением является лимфография с липосомным носителем.
Обнаружено, что наибольшие преимущества в качестве контрастных агентов для визуализации печени и селезенки обеспечивают дисперсные липофильные йодсодержащие карбонатные эфиры, разрушающиеся в процессе метаболизма с образованием водорастворимых веществ, в основном нетоксичных, которые не задерживаются в целевых органах.
Согласно данному изобретению, предлагаются разрушаемые в процессе метаболизма водонерастворимые йодированные сложные эфиры формулы (I):
где R1 замещенная C7-C20 арилалифатическая или C6-C20 арильная группа либо 3-(альфа[3-N-ацетил-N-метиламино)-5-(метиламинокарбонил)-2,4,6 -трийодбензоиламино)-ацетиламино)-)5-N-(2-гидроксиэтил)-аминокарбонил)-2,4,6 -трийодфенильная группа;
R2 водород или незамещенная C1-C6 алифатическая или C6-C10 арильная или C7-C20 аралифатическая группа;
R3 замещенная или незамещенная C1-C20 алифатическая или C7-C20 аралифатическая или C6-C20 арильная группа или S-содержащая 5-6-членная гетероциклическая или гетероцикл-алкильная группа, либо
R2 и R3 вместе представляют C1-C4 замещенную или незамещенную алкиленовую группу, либо
R3 замещенная или незамещенная трийодфенильная группа связанная с атомом кислорода мостиковой N-алкиламино, N-алкилкарбамоил или N-ациламиногруппой и где заместители групп R1 и R3 выбраны из одного или более: гидроксила C1-C5-алкокси, N-C1-C6-алкиламино, -C1-C6-ациламино, N-C1-C6-ацил-N-C1-C6-алкиламино, карбамоила или N-C1-C6-алкилкарбамоила, и где любая N-ацил или N-алкил группа в свою очередь может быть замещена одним или более: гидрокси, C1-C5-алкокси, или C1-C6-ацилокси и когда любая из R1 R3 групп содержит ароматический цикл, последний может быть дополнительно замещен одним или более C1-C4-алкилом, причем молекула содержит по крайней мере один атом йода и в результате процессов метаболизма может быть превращена в продукты, растворимые в жидкостях организма и физиологически приемлемые.
где R1 замещенная C7-C20 арилалифатическая или C6-C20 арильная группа либо 3-(альфа[3-N-ацетил-N-метиламино)-5-(метиламинокарбонил)-2,4,6 -трийодбензоиламино)-ацетиламино)-)5-N-(2-гидроксиэтил)-аминокарбонил)-2,4,6 -трийодфенильная группа;
R2 водород или незамещенная C1-C6 алифатическая или C6-C10 арильная или C7-C20 аралифатическая группа;
R3 замещенная или незамещенная C1-C20 алифатическая или C7-C20 аралифатическая или C6-C20 арильная группа или S-содержащая 5-6-членная гетероциклическая или гетероцикл-алкильная группа, либо
R2 и R3 вместе представляют C1-C4 замещенную или незамещенную алкиленовую группу, либо
R3 замещенная или незамещенная трийодфенильная группа связанная с атомом кислорода мостиковой N-алкиламино, N-алкилкарбамоил или N-ациламиногруппой и где заместители групп R1 и R3 выбраны из одного или более: гидроксила C1-C5-алкокси, N-C1-C6-алкиламино, -C1-C6-ациламино, N-C1-C6-ацил-N-C1-C6-алкиламино, карбамоила или N-C1-C6-алкилкарбамоила, и где любая N-ацил или N-алкил группа в свою очередь может быть замещена одним или более: гидрокси, C1-C5-алкокси, или C1-C6-ацилокси и когда любая из R1 R3 групп содержит ароматический цикл, последний может быть дополнительно замещен одним или более C1-C4-алкилом, причем молекула содержит по крайней мере один атом йода и в результате процессов метаболизма может быть превращена в продукты, растворимые в жидкостях организма и физиологически приемлемые.
Важно, что контрастные вещества согласно данному изобретению в основном водонерастворимы, вследствие чего они при введении в дисперсном виде будут захватываться печенью или селезенкой. При условии, что основная часть молекулы достаточно липофильна, чтобы обеспечить минимальную общую растворимость в молекуле могут присутствовать такие относительно гидрофильные группы, как гидроксил. Однако важно, чтобы после метаболического энзимолиза, продукты метаболизма обладали достаточной растворимостью в воде при физиологическом pH и выводились из органов-мишеней. Они должны также сами быть физиологически приемлемыми.
Обнаружено, что соединения в дисперсной форме согласно данному изобретению при внутривенном введении захватываются, по-видимому, ретикулоэндотелиальной системой печени и селезенки, поэтому происходящее в результате этого накапливание частиц в огромной степени способствует визуализации этих органов. С другой стороны, клетки печени, осуществляющие функцию фагоцитоза (клетки Купфера), содержат лизосомы, обладающие широким спектром гидролитических ферментов, включая ряд эстераз. Таким образом, в процессе фагоцитоза частиц они поступают в лизосомы и превращаются в водорастворимые продукты, которые затем выводятся. Относительная скорость превращения соединений в водорастворимые продукты значительно снижает опасность возникновения токсических реакций.
По сравнению с липосомами содержание йода в частицах твердого контрастного агента по данному изобретению намного выше. Следовательно, для достижения требуемого уровня контрастности, которое обеспечивается конкретным количеством йода, нужно использовать намного меньшее количество контрастного вещества, так что в огромной степени снижается риск вызвать легочную эмболию. Далее дисперсные материалы согласно данному изобретению, обычно представляющие собой кристаллические вещества, как правило, намного более стабильны при хранении по сравнению с предложенными ранее липосомами.
Соединения по данному изобретению вследствие содержания в них йода обеспечивают великолепное качество рентгеновского снимка. Вследствие присутствия относительно тяжелых атомов йода частицы отражают ультразвук и могут использоваться для улучшения ультразвуковой визуализации.
Дисперсные соединения согласно данному изобретению быстро накапливаются в печени и селезенке и затем задерживаются в этих органах, позволяя получать изображения в более удобном временном масштабе по сравнению с известными неионными контрастными веществами, задержка которых в печени очень кратковременна.
Таким образом, при достижении максимальной концентрации йода в печени возникает концентрационное "плато", что позволяет проводить визуализацию в течение длительного времени. Выведение контрастного вещества из печени, если оно началось, протекает очень быстро, так что контрастное вещество выводится из организма за короткий период.
Такой вид профиля поглощения и вывода является особенно предпочтительным и представляет значительные преимущества по сравнению с известным уровнем в данной области.
Дисперсные соединения по данному изобретению отличаются также малой токсичностью: в четыре раза, например, более низкой по сравнению с токсичностью соответствующих дисперсных производных сложных эфиров, у которых R3O•CO замещена на R3CO.
Изобретение обеспечивает также контрастную среду для инъекций, которая представляет собой суспензию соединения по данному изобретению в дисперсной форме в жидкости для инъекций.
Средний размер частиц контрастного агента в общем случае, колеблется в пределах от 0,002 до 7,0 мкм, предпочтительно от 0,01 до 3,0 мкм.
Жидкость для инъекций представляет собой любую стерильную физиологически приемлемую жидкость такую, как физиологический раствор, в котором может находиться физиологически приемлемый стабилизирующий агент, например, альбумин бычьей сыворотки, альбумин человеческой сыворотки, пропиленгликоль, желатин, поливинилпирролидон (например, молекулярного веса около 30 000 дальтон) или полисорбат (например, полисорбат 80) либо комбинации двух или более из перечисленных стабилизирующих агентов.
Конкретные среды могут быть использованы для улучшения рентгеновских и ультразвуковых изображений печени и/или селезенки человека или животных, при этом их перед визуализацией вводят в сосуды, как привило, внутривенно.
Соединения по данному изобретению могут быть получены любым удобным способом. Вообще эти соединения можно получить путем реакции этерификиции кислоты формулы COOH или ее производного по функциональной группе с соединением формулы Х-CH (где X это отщепляемая группа, например, атом галогена либо мезилокси- или толилокси-группа). Если X представляет собой отщепляемую группу, то производное по функциональной группе кислоты формулы COOH обычно является солью, например, калиевой. Такую реакцию проводят, как правило, в растворе, например, в полярном растворителе таком, как диметилформамид.
Дисперсная форма предлагаемых данных изобретением контрастных агентов может быть успешно приготовлена путем осаждения из раствора в смешивающемся с водой растворителе, например, в этаноле, в результате добавления воды, в которой может содержаться стабилизирующий агент, при интенсивном перемешивании, с помощью, например, ультразвука. Таким способом можно получить частицы среднего диаметра порядка 1,0 мкн. Годятся также механическое дробление или сушка распылением до получения частиц соответствующих размеров. Частицы могут быть диспергированы в жидкости для инъекций, описанной ранее.
Следующие примеры приводятся только для иллюстрации. Серонорм представляет собой испытываемую сыворотку, полученную от Nуcomed AS, Oslo, Norway.
Пример 1. 1-(этилоксикарбонилокси)этил-5-(N-ацетиламино)-3-(N-ацетил-N-метиламино)-2,4,6-трийодбензолкарбоксилат
1-хлорэтилкарбонат (10,00 г, 66,0 ммоль) добавили по каплям в течение 1,5 ч при комнатной температуре к раствору 5-(N-ацетиламино)-3-(N-ацетил-N-метиламино)-2,4,6-трийодбензолкарбоксилата калия (40,00 г, 60,0 ммоль) и йодида натрия (0,89 г, 6,0 ммоль) в сухом диметилформамиде (200 мл). После перемешивания при 50oC в течение 24 ч растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток растворили в хлороформе (120 мл) и промыли четыре раза насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и дважды водой. После сушки над сульфатом магния, обработки активированным углем и фильтрации названное соединение кристаллизовали в результате концентрирования раствора при пониженном давлении.
1-хлорэтилкарбонат (10,00 г, 66,0 ммоль) добавили по каплям в течение 1,5 ч при комнатной температуре к раствору 5-(N-ацетиламино)-3-(N-ацетил-N-метиламино)-2,4,6-трийодбензолкарбоксилата калия (40,00 г, 60,0 ммоль) и йодида натрия (0,89 г, 6,0 ммоль) в сухом диметилформамиде (200 мл). После перемешивания при 50oC в течение 24 ч растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток растворили в хлороформе (120 мл) и промыли четыре раза насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и дважды водой. После сушки над сульфатом магния, обработки активированным углем и фильтрации названное соединение кристаллизовали в результате концентрирования раствора при пониженном давлении.
Выход: 79% Чистота по жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР): 99%
Данные IH-ЯМР (ДМСО d6): дельта 1,25 (т, J 7 Гц, CH3); 1,64 (д, J 6 Гц, CH3); 1,67 (с, N(Me) COCH3); 2,05 (с, NCOCH3); 2,96 (с, NCH3); 4,21 (кв, J 7 Гц, CH2); (кв. J 6 Гц, CH); 10,10 м.д. (с, NH).
Данные IH-ЯМР (ДМСО d6): дельта 1,25 (т, J 7 Гц, CH3); 1,64 (д, J 6 Гц, CH3); 1,67 (с, N(Me) COCH3); 2,05 (с, NCOCH3); 2,96 (с, NCH3); 4,21 (кв, J 7 Гц, CH2); (кв. J 6 Гц, CH); 10,10 м.д. (с, NH).
Пример 2. 1-(этилоксикарбонилокси)этил-5-(N-ацетиламино)-3-(N-метиламинокарбонил) -2,4,-трийодбензолкарбоксилат
1-хлорэтилкарбонат (1,67 г, 11,0 ммоль) добавляли по каплям при комнатной температуре к раствору 5-(N-ацетиламино)-3-(N-метиламинокарбонил)-2,4,6-трийодбензолкарбоксилата калия (6,52 г, 10,0 ммоль) и йодида натрия (150 мг, 1,0 ммоль) в сухом ДМФ (50 мл). После перемешивания при 50oC в течение 24 ч растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток растворили в хлороформе и промыли четыре раза насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и дважды водой. После сушки над сульфатом магния и фильтрации удалили растворитель при пониженном давлении, в результате получили указанное соединение.
1-хлорэтилкарбонат (1,67 г, 11,0 ммоль) добавляли по каплям при комнатной температуре к раствору 5-(N-ацетиламино)-3-(N-метиламинокарбонил)-2,4,6-трийодбензолкарбоксилата калия (6,52 г, 10,0 ммоль) и йодида натрия (150 мг, 1,0 ммоль) в сухом ДМФ (50 мл). После перемешивания при 50oC в течение 24 ч растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток растворили в хлороформе и промыли четыре раза насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и дважды водой. После сушки над сульфатом магния и фильтрации удалили растворитель при пониженном давлении, в результате получили указанное соединение.
Выход: 2,2 г, 38% Чистота по ЖХВР: 98%
Данные IH-ЯМР (ДМСО d6): дельта 1,24 (m, J 7 Гц, CH3); 1,63 (д, J 6 Гц, CH3); 2,03 (с, CH3CO); 2,75 (д, J 3 Гц, NCH3); 4,21 (кв, J 7 Гц, CH2); 6,93 (кв. J 6 Гц, CH); 8,4-8,7 (т, NHMe); 10,03 м.д. (с, NHAC).
Данные IH-ЯМР (ДМСО d6): дельта 1,24 (m, J 7 Гц, CH3); 1,63 (д, J 6 Гц, CH3); 2,03 (с, CH3CO); 2,75 (д, J 3 Гц, NCH3); 4,21 (кв, J 7 Гц, CH2); 6,93 (кв. J 6 Гц, CH); 8,4-8,7 (т, NHMe); 10,03 м.д. (с, NHAC).
Пример 3. 1-(этилоксикарбонилокси)этил-3-(альфа-)3-(N-ацетил-N-метиламино)-5 -(метиламинокарбонил)-2,4,6-трийодбензоил-амино)-ацетиламино)-5 -(N-2-гидроксиэтил)-аминокарбонил)-2,4,6-трийодбензолкарбоксилат
1-хлорэтил-этилкарбонат (0,84 г, 5,5 ммоль) добавили по каплям при комнатной температуре к раствору 3-(альфа-)3-(N-ацетил-N-метиламино)-5-(метиламинокарбонил)-2,4,6 -трийодбензоиламино)-ацетиламино)-5-(N-2-гидроксиэтил)аминокарбонил)-2,4,6 -трийодбензолкарбоксилата цезия (7,00 г, 5,0 ммоль) и йодида натрия (75 мг, 0,5 ммоль) в сухом ДМФ (25 мл). После перемешивания при 50oC в течение 24 ч растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток растерли в порошок, промыли и отфильтровывали: сначала CHCl3, а затем H2O, в результате получили указанное в названии раздела соединение.
1-хлорэтил-этилкарбонат (0,84 г, 5,5 ммоль) добавили по каплям при комнатной температуре к раствору 3-(альфа-)3-(N-ацетил-N-метиламино)-5-(метиламинокарбонил)-2,4,6 -трийодбензоиламино)-ацетиламино)-5-(N-2-гидроксиэтил)аминокарбонил)-2,4,6 -трийодбензолкарбоксилата цезия (7,00 г, 5,0 ммоль) и йодида натрия (75 мг, 0,5 ммоль) в сухом ДМФ (25 мл). После перемешивания при 50oC в течение 24 ч растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток растерли в порошок, промыли и отфильтровывали: сначала CHCl3, а затем H2O, в результате получили указанное в названии раздела соединение.
Выход: 5,7 г, 82%
Данные IH-ЯМР и 13С-ЯМР соответствуют указанному соединению и исходному материалу (в виде свободной карбоновой кислоты) за исключением карбоновой кислоты, входящей в этерифицированном виде в указанное соединение. Рефлексы IН-ЯМР (ДМСО-d6) I-этилоксикарбонилокси-этил-группы указанного в названии соединения: дельта 1,24 (t, J 7 Гц, CH3); 1,63 (д, J 6 Гц, CH3); 4,21 (кв. J 7 Гц, CH2); 6,94 м.д. (кв. J 6 Гц, CH).
Данные IH-ЯМР и 13С-ЯМР соответствуют указанному соединению и исходному материалу (в виде свободной карбоновой кислоты) за исключением карбоновой кислоты, входящей в этерифицированном виде в указанное соединение. Рефлексы IН-ЯМР (ДМСО-d6) I-этилоксикарбонилокси-этил-группы указанного в названии соединения: дельта 1,24 (t, J 7 Гц, CH3); 1,63 (д, J 6 Гц, CH3); 4,21 (кв. J 7 Гц, CH2); 6,94 м.д. (кв. J 6 Гц, CH).
Указанные химические сдвиги соответствуют соединениям в заглавиях примеров 1 и 2, но не 1-хлорэтилэтилкарбонату, который был использован в качестве исходного материала (дельта 1,24 (т, J 7 Гц, CH3); 1,76 (g, J 6 Гц, CH3); 4,21 (кв, J 7 Гц, CH2); 6,51 м.д. (кв, J 6 Гц, CH).
Пример 4. 1,3-диоксолан-2-он-4-ил 5-N(N-ацетиламино-3-(N-ацетил-N-метиламино)-2,4,6-трийодбензолкарбоксилат
4-хлор-1,3-диоксоланон-2 (1,35 г, 11 ммоль) добавили по каплям к раствору 5-(N-ацетиламино)-3-(N-ацетил-N-метиламино)-2,4,6-трийодбензолкарбоксилата калия (6,66 г, 10 ммоль) и йодида натрия (0,15 г, 1 ммоль) в сухом ДМФ (50 мл). После перемешивания при 50oC в течение 6 ч и при комнатной температуре в течение 4 дней растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток растворили в хлороформе (100 мл) и промыли четыре раза насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и окончательно дважды водой. После обработки сульфатом магния раствор окончательно выпарили досуха:
Выход: 5,6 г. Чистота согласно ЖХВР: 93%
IН-ЯМР (ДМСО d6): дельта 1,67 (N(CH3)COCH3); 2,05 (NCOCH-3); 2,96(NCH3); 4,7; 4,9 (CH2); 7,02 (CH); 10,14 (м.д. (NH).
4-хлор-1,3-диоксоланон-2 (1,35 г, 11 ммоль) добавили по каплям к раствору 5-(N-ацетиламино)-3-(N-ацетил-N-метиламино)-2,4,6-трийодбензолкарбоксилата калия (6,66 г, 10 ммоль) и йодида натрия (0,15 г, 1 ммоль) в сухом ДМФ (50 мл). После перемешивания при 50oC в течение 6 ч и при комнатной температуре в течение 4 дней растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток растворили в хлороформе (100 мл) и промыли четыре раза насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и окончательно дважды водой. После обработки сульфатом магния раствор окончательно выпарили досуха:
Выход: 5,6 г. Чистота согласно ЖХВР: 93%
IН-ЯМР (ДМСО d6): дельта 1,67 (N(CH3)COCH3); 2,05 (NCOCH-3); 2,96(NCH3); 4,7; 4,9 (CH2); 7,02 (CH); 10,14 (м.д. (NH).
Пример 5. 1-(фенилоксикарбонилокси) этил-5-(N-ацетиламино)-3-N ацетил-N-метиламино)-2,4,6-трийодбензол-карбоксилат
1-хлорэтилфенилкарбонат (приготовленный согласно Synthesis 1986, 627) (2,21 г, 11 ммоль) добавили по каплям при комнатной температуре к раствору 5-(N-ацетиламино)-3-(N-ацетил-N-метиламино)-2,4,6-трийодбензолкарбоксилата калия (6,66 г, 10 ммоль) и йодида калия (0,17 г, 1 ммоль) в сухом ДМФ. После перемешивания при 50oC в течение 6 ч и при комнатной температуре в течение 4 дней растворитель удалили при пониженном давлении. Приготовили суспензию остатка в хлороформе (100 мл), промыли четыре раза насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и дважды водой. После сушки над сульфатом магния раствор выпарили досуха.
1-хлорэтилфенилкарбонат (приготовленный согласно Synthesis 1986, 627) (2,21 г, 11 ммоль) добавили по каплям при комнатной температуре к раствору 5-(N-ацетиламино)-3-(N-ацетил-N-метиламино)-2,4,6-трийодбензолкарбоксилата калия (6,66 г, 10 ммоль) и йодида калия (0,17 г, 1 ммоль) в сухом ДМФ. После перемешивания при 50oC в течение 6 ч и при комнатной температуре в течение 4 дней растворитель удалили при пониженном давлении. Приготовили суспензию остатка в хлороформе (100 мл), промыли четыре раза насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и дважды водой. После сушки над сульфатом магния раствор выпарили досуха.
Выход: 7,3 г.
Чистота по ЖХВР: 98%
IН-ЯМР (ДМСО d6): дельта 1,68 (N(CH3)COCH3); 1,74 (CHCH3); 2,05 (NCOCH3); 2,97 (NCH3); 7,05 (CH); 7,25-7,52 (аром.); 10,14 м.д. (NH).
IН-ЯМР (ДМСО d6): дельта 1,68 (N(CH3)COCH3); 1,74 (CHCH3); 2,05 (NCOCH3); 2,97 (NCH3); 7,05 (CH); 7,25-7,52 (аром.); 10,14 м.д. (NH).
Пример 6. 1-(бензилоксикарбонилокси) этил-5-(N-ацетиламино)-3-(N-ацетил-N-метиламино)-2,4,6-трийодбензолкарбоксилат
1-хлорэтилбензилкарбонат, приготовленный согласно Synthesis 1986, 627 (2,36 г, 11,0 ммоль) добавили при комнатной температуре к раствору 5-(N-ацетиламино)-3-(N-ацетил-N-метиламино)-2,4,6-трийодбензолкарбоксилата калия (6,66 г, 20 ммоль) и йодида натрия (0,15 г, 1 ммоль) в сухом ДМФ (50 мл). После перемешивания при 50oC в течение 7 ч и при комнатной температуре в течение 7 дней растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток растворили в хлороформе (100 мл) и промыли четыре раза насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и дважды водой. После обработки сульфатом магния раствор выпарили досуха.
1-хлорэтилбензилкарбонат, приготовленный согласно Synthesis 1986, 627 (2,36 г, 11,0 ммоль) добавили при комнатной температуре к раствору 5-(N-ацетиламино)-3-(N-ацетил-N-метиламино)-2,4,6-трийодбензолкарбоксилата калия (6,66 г, 20 ммоль) и йодида натрия (0,15 г, 1 ммоль) в сухом ДМФ (50 мл). После перемешивания при 50oC в течение 7 ч и при комнатной температуре в течение 7 дней растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток растворили в хлороформе (100 мл) и промыли четыре раза насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и дважды водой. После обработки сульфатом магния раствор выпарили досуха.
Выход: 6,8 г. Чистота по ЖХВР: 97%
IН-ЯМР (ДМСО d6): дельта 1,64 (CHCH3); 1,66 2,05 (NCOCH3); 5,23 (CH2); 7,00 (CH); 7,30-7,45 (аром.); 10,12 м.д. (NH).
IН-ЯМР (ДМСО d6): дельта 1,64 (CHCH3); 1,66 2,05 (NCOCH3); 5,23 (CH2); 7,00 (CH); 7,30-7,45 (аром.); 10,12 м.д. (NH).
Пример 7. 1-(тенилоксикарбонилокси) этил-5-(N-ацетиламино)-3-(N-ацетил-N-метиламино)-2,4,6-трийодбензол-карбоксилат
1) 1-хлорэтилтенилкарбонат:
1-хлорэтилхлорформиат (28,6 г, 0,2 моль) и 2-гидроксиметил-тиофен (20,6 г, 0,18 моль) растворили в хлороформе (220 мл) при 0oC. Добавили по каплям в течение 35 мин пиридин (15,8 г, 0,2 моль), поддерживая при этом температуру ниже 10oC. После перемешивания при комнатной температуре в течение 24 ч осадок отфильтровали. Органическую фазу промыли три раза 1 н. хлористоводородной кислотой, один раз насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и окончательно дважды водой. Органический раствор высушили над сульфатом магния, и удалили растворитель при пониженном давлении. Остаток перегнали под вакуумом.
1) 1-хлорэтилтенилкарбонат:
1-хлорэтилхлорформиат (28,6 г, 0,2 моль) и 2-гидроксиметил-тиофен (20,6 г, 0,18 моль) растворили в хлороформе (220 мл) при 0oC. Добавили по каплям в течение 35 мин пиридин (15,8 г, 0,2 моль), поддерживая при этом температуру ниже 10oC. После перемешивания при комнатной температуре в течение 24 ч осадок отфильтровали. Органическую фазу промыли три раза 1 н. хлористоводородной кислотой, один раз насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и окончательно дважды водой. Органический раствор высушили над сульфатом магния, и удалили растворитель при пониженном давлении. Остаток перегнали под вакуумом.
Выход: 36,5 г.
ЯIН-ЯМР (ДМСО d6): дельта 1,76 (CH); 5,41 (CH2); 6,53 (CHCH3); 7,04, 7,25; 7,59 м.д. (тиофен).
2) 1-(тенилоксикарбонилокси) этил 5-N-ацетиламино)-3-(N-ацетил-N-метиламино)-2,4,6-трийодбензолкарбоксилат
1-хлорэтилтенилкарбонат (2,43 г, 11 ммоль) добавили при комнатной температуре к раствору 5-(N-ацетиламино)-3-(N-ацетил-N-метиламино)-2,4,6-трийодбензолкарбоксилата калия (6,66 г, 10 ммоль) и йодида калия (0,17 г, 1 ммоль) в сухом ДМФ. После перемешивания при 50oC в течение 5 ч и при комнатной температуре в течение 4 дней растворитель удалили при пониженном давлении. Из остатка приготовили суспензию в хлороформе (100 мл) и промыли ее трижды насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и окончательно дважды водой. После сушки над сульфатом магния раствор выпарили досуха.
1-хлорэтилтенилкарбонат (2,43 г, 11 ммоль) добавили при комнатной температуре к раствору 5-(N-ацетиламино)-3-(N-ацетил-N-метиламино)-2,4,6-трийодбензолкарбоксилата калия (6,66 г, 10 ммоль) и йодида калия (0,17 г, 1 ммоль) в сухом ДМФ. После перемешивания при 50oC в течение 5 ч и при комнатной температуре в течение 4 дней растворитель удалили при пониженном давлении. Из остатка приготовили суспензию в хлороформе (100 мл) и промыли ее трижды насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и окончательно дважды водой. После сушки над сульфатом магния раствор выпарили досуха.
Выход: 7,9 г. Чистота по ЖХВР: 88%
IН-ЯМР (ДМСО d6): дельта 1,64 (CHCH3); 1,65 (N(CH3)COCH3); 2,05 (NCOCH3); 2,95 (NCH3); 5,41 (CH2); 7,00 (CHCH3); 7,05; 7,25; 7,61 (тиофен); 10, 11 м.д. (NH).
IН-ЯМР (ДМСО d6): дельта 1,64 (CHCH3); 1,65 (N(CH3)COCH3); 2,05 (NCOCH3); 2,95 (NCH3); 5,41 (CH2); 7,00 (CHCH3); 7,05; 7,25; 7,61 (тиофен); 10, 11 м.д. (NH).
Пример 8. 1-(2-метоксиэтилоксикарбонилокси) этил 5-(N-ацетиламино-3-(N-ацетил-N-метиламино)-2,4,6-трийодбензолкарбоксилат
1) 1-хлорэтил-2-метоксиэтан-карбонат
Растворили в хлороформе (220 мл) при 0o 1-хлорэтилхлорформиат (28,6 г, 0,2 моль) и 2-метоксиэтанол (13,7 г, 0,18 моль). Пиридин (15,8 г, 0,2 моль) добавили по каплям в течение 45 мин, поддерживая при этом температуру ниже 12oC. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч смесь промыли трижды 1 н. хлористоводородной кислотой, один раз насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и окончательно дважды водой. Органическую фазу высушили с помощью сульфата магния и удалили растворитель при пониженном давлении. Остаток подвергли дистилляции под вакуумом. Выход: 75%
IН-ЯМР: дельта 1,76 (CHCH3); 3,27 (OCH3); 3,55 (CH2OCH3); 4,27 (COOCH2); 6,51 (CH).
1) 1-хлорэтил-2-метоксиэтан-карбонат
Растворили в хлороформе (220 мл) при 0o 1-хлорэтилхлорформиат (28,6 г, 0,2 моль) и 2-метоксиэтанол (13,7 г, 0,18 моль). Пиридин (15,8 г, 0,2 моль) добавили по каплям в течение 45 мин, поддерживая при этом температуру ниже 12oC. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч смесь промыли трижды 1 н. хлористоводородной кислотой, один раз насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и окончательно дважды водой. Органическую фазу высушили с помощью сульфата магния и удалили растворитель при пониженном давлении. Остаток подвергли дистилляции под вакуумом. Выход: 75%
IН-ЯМР: дельта 1,76 (CHCH3); 3,27 (OCH3); 3,55 (CH2OCH3); 4,27 (COOCH2); 6,51 (CH).
2) 1-(2-метоксиэтилоксикарбонилокси) этил 5-(N-ацетиламино)-3-(N-ацетил-N-метиламино)-2,4,6-трийодбензолкарбоксилат
1-хлорэтил, 2-метоксиэтан-карбонат (2,0 г, 11 ммоль) добавили при комнатной температуре к раствору 5-(N-ацетиламино)-3-(N-ацетил-N-метиламино)-2,4,6-трийодбензолкарбоксилата калия (6,66 г, 10 ммоль) и йодида калия (0,17 г, 1 ммоль) в сухом ДМФ. После перемешивания смеси при 50oC в течение 4 ч и при комнатной температуре в течение 3 дней растворитель удалили при пониженном давлении. Из остатка приготовили суспензию в хлороформе (100 мл), промыли ее трижды насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и окончательно дважды водой. После сушки сульфатом магния раствор выпарили досуха.
1-хлорэтил, 2-метоксиэтан-карбонат (2,0 г, 11 ммоль) добавили при комнатной температуре к раствору 5-(N-ацетиламино)-3-(N-ацетил-N-метиламино)-2,4,6-трийодбензолкарбоксилата калия (6,66 г, 10 ммоль) и йодида калия (0,17 г, 1 ммоль) в сухом ДМФ. После перемешивания смеси при 50oC в течение 4 ч и при комнатной температуре в течение 3 дней растворитель удалили при пониженном давлении. Из остатка приготовили суспензию в хлороформе (100 мл), промыли ее трижды насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и окончательно дважды водой. После сушки сульфатом магния раствор выпарили досуха.
Выход: 7,1 г. Чистота по ЖХВР: 79%
IН-ЯМР (ДМСО d6): дельта 1,65 (CHCH3); 1,66 /N(CH3)COCH3); 2,05 (NCOCH3); 2,96 (NCH3); 3,26 (OCH3); 3,55 (CH2OCH3); 4,29 (COOCH2); 6,98 (CH); 10,12 Mg (NH).
IН-ЯМР (ДМСО d6): дельта 1,65 (CHCH3); 1,66 /N(CH3)COCH3); 2,05 (NCOCH3); 2,96 (NCH3); 3,26 (OCH3); 3,55 (CH2OCH3); 4,29 (COOCH2); 6,98 (CH); 10,12 Mg (NH).
FAB-MS M+1 775.
Пример 9. 1-(2-[N-(3,5-бис-((2,2-диметил-1,3-диоксоланил-4)-метиламинокарбонил)-2,4,6-трийодфенил)-ацетиламино] этилоксикарбонилокси)этил 5-(N-ацетиламино)-3-(N-ацетил-N-метиламино)-2,4,6-трийодбензолкарбоксилат
1) 1-хлорэтил 2-(N-(3,5-бис-((2,2-диметил-1,3-диоксоланил-4)-метиламинокарбонил)-2,4,6-трийодфенил)-ацетиламино)этилкарбонат
Растворили в дихлорметане (10 мл) при 0oС 1-хлорэтилхлорформиат (0,77 г, 5,5 ммоль) и 5-(N-ацетил-N-(2-гидроксиэтил)амино)-N, N'-бис((2,2-диметил-1,3-диоксоланил-4)метил)2,4,6-трийод-1,3-бензолдикарбоксамид (4,36 г, 5 ммоль). Добавляли пиридин (4,35 г, 5,5 ммоль) в течение 45 мин. После перемешивания при 0oC в течение 1 ч добавили дополнительно 1-хлорэтилхлорформиат (0,77 г, 5,5 ммоль) и пиридин (4,35 г, 5,5 ммоль). После выдержки в течение трех дней при комнатной температуре смесь промыли четыре раза 0,1 н. хлористоводородной кислотой, дважды насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и окончательно один раз водой. Органическую фазу высушили над сульфатом магния и выпарили растворитель при пониженном давлении.
1) 1-хлорэтил 2-(N-(3,5-бис-((2,2-диметил-1,3-диоксоланил-4)-метиламинокарбонил)-2,4,6-трийодфенил)-ацетиламино)этилкарбонат
Растворили в дихлорметане (10 мл) при 0oС 1-хлорэтилхлорформиат (0,77 г, 5,5 ммоль) и 5-(N-ацетил-N-(2-гидроксиэтил)амино)-N, N'-бис((2,2-диметил-1,3-диоксоланил-4)метил)2,4,6-трийод-1,3-бензолдикарбоксамид (4,36 г, 5 ммоль). Добавляли пиридин (4,35 г, 5,5 ммоль) в течение 45 мин. После перемешивания при 0oC в течение 1 ч добавили дополнительно 1-хлорэтилхлорформиат (0,77 г, 5,5 ммоль) и пиридин (4,35 г, 5,5 ммоль). После выдержки в течение трех дней при комнатной температуре смесь промыли четыре раза 0,1 н. хлористоводородной кислотой, дважды насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и окончательно один раз водой. Органическую фазу высушили над сульфатом магния и выпарили растворитель при пониженном давлении.
Выход 3,8 г.
2) 1-(2-[N-3,5-бис-((2,2-диметил-1,3-диоксоланил-4)-метиламинокарбонил)-2,4,6-трийодфенил)-ацетиламино)]этилоксикарбонилокси)этил 5-(N-ацетиламино)-3-(N-ацетил-N-метиламино)-2,4,6-трийодбензолкарбоксилат
1-хлорэтил 2-(N-(3,5-бис-((2,2-диметил-1,3-диоксоланил-4)-метиламинокарбонил)-2,4,6-трийодфенил)-ацетиламино)этилкарбонат (3,1 г, 3,3 ммоль) добавили при комнатной температуре к раствору 5-(N-ацетиламино)-3-(N-ацетил-N-метиламино)-2,4,6-трийодбензолкарбоксилата (2,00 г, 3 ммоль) и йодида калия (50 мг, 0,3 ммоль) в сухом ДМФ. После перемешивания при 50oC в течение 18 ч и при комнатной температуре в течение одного дня растворитель удалили при пониженном давлении. Из остатка приготовили суспензию в хлороформе (50 мл) и ДМФ (5 мл), которую затем промыли дважды раствором гидрокарбоната натрия и дважды водой. После обработки органической фазы сульфатом магния и древесным углем раствор выпарили досуха.
1-хлорэтил 2-(N-(3,5-бис-((2,2-диметил-1,3-диоксоланил-4)-метиламинокарбонил)-2,4,6-трийодфенил)-ацетиламино)этилкарбонат (3,1 г, 3,3 ммоль) добавили при комнатной температуре к раствору 5-(N-ацетиламино)-3-(N-ацетил-N-метиламино)-2,4,6-трийодбензолкарбоксилата (2,00 г, 3 ммоль) и йодида калия (50 мг, 0,3 ммоль) в сухом ДМФ. После перемешивания при 50oC в течение 18 ч и при комнатной температуре в течение одного дня растворитель удалили при пониженном давлении. Из остатка приготовили суспензию в хлороформе (50 мл) и ДМФ (5 мл), которую затем промыли дважды раствором гидрокарбоната натрия и дважды водой. После обработки органической фазы сульфатом магния и древесным углем раствор выпарили досуха.
Выход: 2,56 г.
FAB-MS M+1 1528.
Пример 10. 1-(2-(N-(3,5-бис-((2,3-дигидроксипропил)-аминокарбонил)-2,4,6-трийодфенил)-ацетиламино)-этилоксикарбонилокси)этил 5-(N-ацетиламино)-3-(N-ацетил-N-метиламино) 2,4,6-трийодбензолкарбоксилат
Растворили в смеси ДМФ (3,5 мл) и воды (1,5 мл) 1-(2-[N(3,5-бис((2,2-диметил-1,3-диоксоланил-4)-метиламинокарбонил)-2,4,6-трийодфенил) -ацетиламино] этилоксикарбонилокси)этил 5-(N-ацетиламино)-3-(N-ацетил-N-метиламино)-2,4,6-трийодбензолкарбоксилат (0,5 г, 0,3 ммоль). При комнатной температуре добавили 1 н. хлористоводородную кислоту (0,6 мл, 0,6 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при 50oC раствор упарили досуха.
Растворили в смеси ДМФ (3,5 мл) и воды (1,5 мл) 1-(2-[N(3,5-бис((2,2-диметил-1,3-диоксоланил-4)-метиламинокарбонил)-2,4,6-трийодфенил) -ацетиламино] этилоксикарбонилокси)этил 5-(N-ацетиламино)-3-(N-ацетил-N-метиламино)-2,4,6-трийодбензолкарбоксилат (0,5 г, 0,3 ммоль). При комнатной температуре добавили 1 н. хлористоводородную кислоту (0,6 мл, 0,6 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при 50oC раствор упарили досуха.
Выход: 0,4 г.
FAB/MS: 1490 (M +H+).
Пример 11. 1-(этилоксикарбонилокси) этил 3,5-ди(ацетиламино)-2,4,6-трийодбензолкарбоксилат
1-хлорэтилэтилкарбонат (1,68 г, 11,0 ммоль) добавили при комнатной температуре к раствору 3,5-ди(ацетиламино)-2,4,6-трийодбензолкарбоксилата калия (6,52 г, 10,0 ммоль) и йодида натрия (0,30 г, 2,0 ммоль) в сухом ДМФ (100 мл). После перемешивания в течение 2 ч при 60oC и в течение 65 часов при 40oC растворитель удалили при пониженном давлении. Из остатка приготовили суспензию в хлороформе (100 мл), которую промыли четыре раза насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и окончательно дважды водой. После сушки над сульфатом магния раствор упарили досуха.
1-хлорэтилэтилкарбонат (1,68 г, 11,0 ммоль) добавили при комнатной температуре к раствору 3,5-ди(ацетиламино)-2,4,6-трийодбензолкарбоксилата калия (6,52 г, 10,0 ммоль) и йодида натрия (0,30 г, 2,0 ммоль) в сухом ДМФ (100 мл). После перемешивания в течение 2 ч при 60oC и в течение 65 часов при 40oC растворитель удалили при пониженном давлении. Из остатка приготовили суспензию в хлороформе (100 мл), которую промыли четыре раза насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и окончательно дважды водой. После сушки над сульфатом магния раствор упарили досуха.
Выход: 2,45 г.
Чистота по ЖХВР: 98,5%
IН-ЯМР (ДМСО d6): дельта 1,24 (CH2CH3); 1,63 (CHCH3); 2,02 (COCH3), 4,20 (CH2CH3); 6,93 (CHCH3); 10,03 м.д. (NH).
IН-ЯМР (ДМСО d6): дельта 1,24 (CH2CH3); 1,63 (CHCH3); 2,02 (COCH3), 4,20 (CH2CH3); 6,93 (CHCH3); 10,03 м.д. (NH).
FAB/MS: 731 (M+H+).
Пример 12. Фенилоксикарбонилоксиметил 5-(N-ацетиламино)-3-(N-ацетил-N-метиламино)2,4,6-трийодбензолкарбоксилат
1) Хлорметил, фенилкарбонат
Фенилхлорформиат (9,0 г, 57,5 ммоль) растворили в 1,2-дихлорэтане (50 мл) и пиридин (0,22 г, 2,3 ммоль) добавили по каплям к перемешиваемому раствору. В другом реакторе нагрели параформальдегид (7,0 г, 233,1 ммоль) со струйным сушительным устройством, в результате получили газообразные мономеры. Формальдегид пробулькивал в первый реактора через трубку, выходное отверстие которой помещалось ниже уровня жидкости. Перемешивали при 65oC в течение 3 ч. Промыли три раза водой, высушили (MgSO4) и сконцентрировали. Дистилляция (т. кип. 64-67oC, 5•10-4 мбар) дала 2,7 г продукта. Продукт затем подвергли очистке с помощью флэшхроматографии. (Силикагель 60, петролейный эфир (этилацетат 95:5)).
1) Хлорметил, фенилкарбонат
Фенилхлорформиат (9,0 г, 57,5 ммоль) растворили в 1,2-дихлорэтане (50 мл) и пиридин (0,22 г, 2,3 ммоль) добавили по каплям к перемешиваемому раствору. В другом реакторе нагрели параформальдегид (7,0 г, 233,1 ммоль) со струйным сушительным устройством, в результате получили газообразные мономеры. Формальдегид пробулькивал в первый реактора через трубку, выходное отверстие которой помещалось ниже уровня жидкости. Перемешивали при 65oC в течение 3 ч. Промыли три раза водой, высушили (MgSO4) и сконцентрировали. Дистилляция (т. кип. 64-67oC, 5•10-4 мбар) дала 2,7 г продукта. Продукт затем подвергли очистке с помощью флэшхроматографии. (Силикагель 60, петролейный эфир (этилацетат 95:5)).
Выход: 2,1 г.
IН-ЯМР (CDCI3): дельта 5,78 (CH2); 7,18-7,41 м.д. (фенил).
2) Фенилоксикарбонилоксиметил 5-(N-ацетиламино)-3-(N-ацетил-N-метиламино)-2,4,6-трийодбензолкарбоксилат
Хлорметилфенилкарбонат (0,50 г, 2,7 ммоль) добавили при комнатной температуре к раствору 5-(N-ацетиламино)-3-(N-ацетил-N-метиламино)-2,4,6-трийодбензолкарбоксилата калия (1,62 г, 2,4 ммоль) и йодида натрия (0,038 г, 0,25 ммоль) в сухом ДМФ (15 мл). После перемешивания при 50oC в течение 18 ч растворитель удалили при пониженном давлении. Из остатка приготовили суспензию в хлороформе (25 мл) и промыли четыре раза насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и окончательно дважды водой. После сушки над сульфатом магния раствор выпарили досуха.
Хлорметилфенилкарбонат (0,50 г, 2,7 ммоль) добавили при комнатной температуре к раствору 5-(N-ацетиламино)-3-(N-ацетил-N-метиламино)-2,4,6-трийодбензолкарбоксилата калия (1,62 г, 2,4 ммоль) и йодида натрия (0,038 г, 0,25 ммоль) в сухом ДМФ (15 мл). После перемешивания при 50oC в течение 18 ч растворитель удалили при пониженном давлении. Из остатка приготовили суспензию в хлороформе (25 мл) и промыли четыре раза насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и окончательно дважды водой. После сушки над сульфатом магния раствор выпарили досуха.
Выход: 0,67 г.
Чистота по ЖХВР: 99,2%
IН-ЯМР (ДМСО d6): дельта 1,68 (NCH3COCH3); 2,06 (NHCOCH3); 2,97 (NCH3); 6,08 (CH2); 7,28-7,49 (фенил); 10,14 м.д. (NH).
IН-ЯМР (ДМСО d6): дельта 1,68 (NCH3COCH3); 2,06 (NHCOCH3); 2,97 (NCH3); 6,08 (CH2); 7,28-7,49 (фенил); 10,14 м.д. (NH).
FAB/MS: 779 (M+H)+.
Пример 13. 1-(фенилоксикарбонилокси)-3-фенилпропил-5-(N-ацетил-амино)-3-(N-ацетил-N-метиламино)-2,4,6-трийодбензолкарбоксилат
1) 1-хлор-3-фенилпропилфенилкарбонат
Растворили в 1,2-дихлорэтане (5 мл) фенилхлорформиат (0,80 г, 5,1 ммоль) и 3-фенилпропиональдегид (0,96 г, 7,2 ммоль) и к раствору при перемешивании добавили по каплям пиридин (0,020 г, 0,25 ммоль). Перемешивали при 80oC в течение 2 дней. Промыли водой (10 мл), высушили (MgSO4) и сконцентрировали. Очистили тонкопленочной хроматографией (силикагель 60, петролейный эфир) этилацетат 95:5).
1) 1-хлор-3-фенилпропилфенилкарбонат
Растворили в 1,2-дихлорэтане (5 мл) фенилхлорформиат (0,80 г, 5,1 ммоль) и 3-фенилпропиональдегид (0,96 г, 7,2 ммоль) и к раствору при перемешивании добавили по каплям пиридин (0,020 г, 0,25 ммоль). Перемешивали при 80oC в течение 2 дней. Промыли водой (10 мл), высушили (MgSO4) и сконцентрировали. Очистили тонкопленочной хроматографией (силикагель 60, петролейный эфир) этилацетат 95:5).
Выход: 0,45 г.
IН-ЯМР (CDCI3): дельта 2,43 (CH2CH); 2,87 (CH2CH2CH); 6,34 (CH); 7,19-7,41 м.д. (фенил).
2) 1-(фенилоксикарбонилокси)-3-фенилпропил, 5-(N-ацетиламино)-3-(N-ацетил-N-метиламино)-2,4,6-трийодбензолкарбоксилат
1-хлор-3-финилпропил, фенилкарбонат (0,30 г, 1,03 ммоль) добавили при комнатной температуре к раствору 5-(N-ацетиламино)-3-(N-ацетил-N-метиламино)-2,4,6-трийодбензолкарбоксилата калия (0,62 г, 0,93 ммоль) и йодида натрия (0,014 г, 0,093 ммоль) в сухом ДМФ (5 мл). После перемешивания при 50oC в течение 5 ч и при комнатной температуре в течение 2 дней удалили растворитель при пониженном давлении. Из остатка приготовили суспензию в хлороформе (15 мл) и промыли четыре раза насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и окончательно дважды водой. После сушки над сульфатом магния раствор выпарили досуха.
1-хлор-3-финилпропил, фенилкарбонат (0,30 г, 1,03 ммоль) добавили при комнатной температуре к раствору 5-(N-ацетиламино)-3-(N-ацетил-N-метиламино)-2,4,6-трийодбензолкарбоксилата калия (0,62 г, 0,93 ммоль) и йодида натрия (0,014 г, 0,093 ммоль) в сухом ДМФ (5 мл). После перемешивания при 50oC в течение 5 ч и при комнатной температуре в течение 2 дней удалили растворитель при пониженном давлении. Из остатка приготовили суспензию в хлороформе (15 мл) и промыли четыре раза насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и окончательно дважды водой. После сушки над сульфатом магния раствор выпарили досуха.
Выход: 0,26 г.
Чистота по ЖХВР: 94,4%
IН-ЯМР (ДМСО d6): дельта 1,68 (NCH3COCH3); 2,06 (NHCOCH3); 2,38 (CH2CH); 2,83 (CH2CH2CH); 2,98 (NCH3); 7,02 (CH); 7,19-7,52 (фенил); 10,15 м.д. (NH).
IН-ЯМР (ДМСО d6): дельта 1,68 (NCH3COCH3); 2,06 (NHCOCH3); 2,38 (CH2CH); 2,83 (CH2CH2CH); 2,98 (NCH3); 7,02 (CH); 7,19-7,52 (фенил); 10,15 м.д. (NH).
FAB/MS 883 (M+H+).
Пример 14. 1-(фенилоксикарбонилокси) пентил 5-(N-ацетиламино)-3-(N-ацетил-N-метиламино)-2,4,6-трийодбензолкарбоксилат
1) 1-хлорпентилфенилкарбонат
Фенилхлорформиат (2,0 г, 12,8 ммоль) и n-валериановый альдегид (1,3 г, 15,1 ммоль) растворили в 1,2-дихлорэтане (10 мл) и к перемешанному раствору добавили по каплям пиридин (0,06 г, 0,76 ммоль). Перемешивали при 80oC в течение 1 дня. Промыли водой (10 мл), высушили (MgSO4) и сконцентрировали. Очистили тонкопленочной хроматографией (силикагель 60, петролейный эфир этилацетат 95:5.
1) 1-хлорпентилфенилкарбонат
Фенилхлорформиат (2,0 г, 12,8 ммоль) и n-валериановый альдегид (1,3 г, 15,1 ммоль) растворили в 1,2-дихлорэтане (10 мл) и к перемешанному раствору добавили по каплям пиридин (0,06 г, 0,76 ммоль). Перемешивали при 80oC в течение 1 дня. Промыли водой (10 мл), высушили (MgSO4) и сконцентрировали. Очистили тонкопленочной хроматографией (силикагель 60, петролейный эфир этилацетат 95:5.
Выход: 0,26 г.
ГХ/МС: 242,0 (М+).
2) 1-(фенилоксикарбонилокси) пентил 5-(N-ацетиламино)-3-(N-ацетил-N-метиламино)-2,4,6-трийодбензолкарбоксилат
1-хлорпентилфенилкарбонат (0,14 г, 0,58 ммоль) добавили при комнатной температуре к раствору 5-(N-ацетиламино)-3-(N-ацетил-N-метиламино)-2,4,6-трийодбензолкарбоксилата калия (0,35 г, 0,53 ммоль) и йодида натрия (0,008 г, 0,053 ммоль) в сухом ДМФ (3 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 дней растворитель удалили при пониженном давлении. Из остатка приготовили суспензию в хлорформе (15 мл), промыли четырежды насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и затем окончательно дважды водой. После высушивания над сульфатом магния раствор выпарили досуха.
1-хлорпентилфенилкарбонат (0,14 г, 0,58 ммоль) добавили при комнатной температуре к раствору 5-(N-ацетиламино)-3-(N-ацетил-N-метиламино)-2,4,6-трийодбензолкарбоксилата калия (0,35 г, 0,53 ммоль) и йодида натрия (0,008 г, 0,053 ммоль) в сухом ДМФ (3 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 дней растворитель удалили при пониженном давлении. Из остатка приготовили суспензию в хлорформе (15 мл), промыли четырежды насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и затем окончательно дважды водой. После высушивания над сульфатом магния раствор выпарили досуха.
Выход: 0,04 г.
Чистота по ЖХВР: 94,8%
IН-ЯМР (ДМСО d6): дельта 0,92 (CH3CH2); 1,31-1,55 (CH3CH2CH2); 1,68 (NCH3COCH3); 2,04 (CH2CH); 2,05 (NHCOCH3); 2,97 (NCH3); 6,96 (CH); 7,27-7,49 (фенил); 10,13 м.д. (NH).
IН-ЯМР (ДМСО d6): дельта 0,92 (CH3CH2); 1,31-1,55 (CH3CH2CH2); 1,68 (NCH3COCH3); 2,04 (CH2CH); 2,05 (NHCOCH3); 2,97 (NCH3); 6,96 (CH); 7,27-7,49 (фенил); 10,13 м.д. (NH).
FAB/MS 835 (M+H)+).
Пример 15. 1-(фенилоксикарбонилокси)-1-фенилметил 5-(N-ацетиламино-3-(N-ацетил-N-метиламино)-2,4,7-трийодбензолкарбоксилат
1) 1-хлор-1-фенилметил фенилкарбонат
Растворили в 1,2-дихлорэтане (15 мл) фенилхлорформиат (3,0 г, 19,2 ммоль) и бензальдегид (2,4 г, 23,0 ммоль) и к перемешиваемому раствору прибавили по каплям пиридин (0,09 г, 1,14 ммоль). Перемешивали при 80oC в течение двух дней, при 100oC в течение одного дня. Промыли водой (25 мл), водную фазу реэкстрагировали дихлорметаном (25 мл). Объединенные органические фазы высушили (MgSO4) и сконцентрировали. Очистили с помощью тонкослойной хроматографии (силикагель 60, петролейный эфирэтилацетат 95:5).
1) 1-хлор-1-фенилметил фенилкарбонат
Растворили в 1,2-дихлорэтане (15 мл) фенилхлорформиат (3,0 г, 19,2 ммоль) и бензальдегид (2,4 г, 23,0 ммоль) и к перемешиваемому раствору прибавили по каплям пиридин (0,09 г, 1,14 ммоль). Перемешивали при 80oC в течение двух дней, при 100oC в течение одного дня. Промыли водой (25 мл), водную фазу реэкстрагировали дихлорметаном (25 мл). Объединенные органические фазы высушили (MgSO4) и сконцентрировали. Очистили с помощью тонкослойной хроматографии (силикагель 60, петролейный эфирэтилацетат 95:5).
Выход: 1,5 г.
IН-ЯМР (CDCl3): дельта 7,34 (CH); 7,20-7,61 м.д. (фенил).
ГХ/МС: 262,1 (М+).
2) 1-(фенилоксикарбонилокси)-1-фенилметил 5-(N-ацетиламино)-3-(N-ацетил-N-метиламино)-2,4,6-трийодбензолкарбоксилат
1-хлор-1-фенилметилфенилкарбонат (0,63 г, 2,4 ммоль) добавили при комнатной температуре к раствору 5-(N-ацетиламино)-3-(N-ацетил-N-метиламино)-2,4,6-трийодбензолкарбоксилата калия (1,44 г, 2,2 ммоль) и йодида натрия (0,034 г, 0,23 ммоль) в сухом ДМФ (12 мл). После перемешивания при 60oC в течение 2 ч и при комнатной температуре в течение 18 ч растворитель удалили при пониженном давлении. Из остатка приготовили суспензию в хлороформе (20 мл), промыли четыре раза насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и окончательно дважды водой. После сушки над сульфатом магния раствор выпарили досуха.
1-хлор-1-фенилметилфенилкарбонат (0,63 г, 2,4 ммоль) добавили при комнатной температуре к раствору 5-(N-ацетиламино)-3-(N-ацетил-N-метиламино)-2,4,6-трийодбензолкарбоксилата калия (1,44 г, 2,2 ммоль) и йодида натрия (0,034 г, 0,23 ммоль) в сухом ДМФ (12 мл). После перемешивания при 60oC в течение 2 ч и при комнатной температуре в течение 18 ч растворитель удалили при пониженном давлении. Из остатка приготовили суспензию в хлороформе (20 мл), промыли четыре раза насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и окончательно дважды водой. После сушки над сульфатом магния раствор выпарили досуха.
Выход: 0,90 г.
Чистота по ЖХВР: 96,6%
IН-ЯМР (ДМСО d6): дельта 1,67 (NCH3COCH3); 2,05 (NHCOCH3); 2,96 (NCH3); 7,29-7,54 (фенил); 7,71 (CH); 10,13 м.д. (NH).
IН-ЯМР (ДМСО d6): дельта 1,67 (NCH3COCH3); 2,05 (NHCOCH3); 2,96 (NCH3); 7,29-7,54 (фенил); 7,71 (CH); 10,13 м.д. (NH).
FAB/MS: 854 (М+).
Пример 16. 1-(гексилоксикарбонилокси)этил 5-(N-ацетиламино)-3-(N-ацетил-N-метиламино)-2,4,6-трийодбензолкарбоксилат
1) 1-хлорэтилгексилкарбонат
1-хлорэтилхлорформиат (10,0 г, 69,9 ммоль) и 1-гексанол (6,5 г, 63,6 ммоль) растворили в хлороформе (80 мл) при 0oC. В течение 17 мин по каплям добавили пиридин (5,5 г, 69,5 ммоль), поддерживая при этом температуру ниже 10oC. После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 ч промыли органическую фазу трижды 1 н. хлористоводородной кислотой, один раз насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и окончательно дважды водой. Органическую фазу высушили над сульфатом магния и удалили растворитель при пониженном давлении. Остаток (11,6 г) подвергли дистилляции под вакуумом (т.кип. 61-72oC, 3•10-3мбар).
1) 1-хлорэтилгексилкарбонат
1-хлорэтилхлорформиат (10,0 г, 69,9 ммоль) и 1-гексанол (6,5 г, 63,6 ммоль) растворили в хлороформе (80 мл) при 0oC. В течение 17 мин по каплям добавили пиридин (5,5 г, 69,5 ммоль), поддерживая при этом температуру ниже 10oC. После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 ч промыли органическую фазу трижды 1 н. хлористоводородной кислотой, один раз насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и окончательно дважды водой. Органическую фазу высушили над сульфатом магния и удалили растворитель при пониженном давлении. Остаток (11,6 г) подвергли дистилляции под вакуумом (т.кип. 61-72oC, 3•10-3мбар).
Выход: 9,0 г.
IН-ЯМР (CDCl3): дельта 0,89 (CH2CH3); 1,28-1,40 (CH2CH2CH2CH3); 1,69 (OCH2CH2); 1,83 (CH3CH); 4,20 (OCH2); 6,43 (CH).
2) 1-(гексилоксикарбонилокси)этил 5-(N-ацетиламино)-3-(N-ацетил-N-метиламино)-2,4,6-трийодбензолкарбоксилат
1-хлорэтилгексилкарбонат (0,47 г, 2,3 ммоль) добавили при комнатной температуре к раствору 5-(N-ацетиламино)-3-(N-ацетил-N-метиламино)-2,4,6-трийодбензолкарбоксилата калия (1,51 г, 2,3 ммоль) и йодида натрия (0,036 г, 0,24 ммоль) в сухом ДМФ (12 мл). После перемешивания при 60oC в течение 3 ч и при комнатной температуре в течение 18 ч растворитель удалили при пониженном давлении. Из остатка приготовили суспензию в хлороформе (20 мл) и промыли три раза насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и окончательно дважды водой. После сушки над сульфатом магния раствор выпарили досуха.
1-хлорэтилгексилкарбонат (0,47 г, 2,3 ммоль) добавили при комнатной температуре к раствору 5-(N-ацетиламино)-3-(N-ацетил-N-метиламино)-2,4,6-трийодбензолкарбоксилата калия (1,51 г, 2,3 ммоль) и йодида натрия (0,036 г, 0,24 ммоль) в сухом ДМФ (12 мл). После перемешивания при 60oC в течение 3 ч и при комнатной температуре в течение 18 ч растворитель удалили при пониженном давлении. Из остатка приготовили суспензию в хлороформе (20 мл) и промыли три раза насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и окончательно дважды водой. После сушки над сульфатом магния раствор выпарили досуха.
Выход: 0,88 г.
IН-ЯМР (ДМСО d6): дельта 0,86 (CH2CH3); 1,22-1,36 (CH2CH2CH2CH3); 1,62 (OCH2CH2); 1,64 (CHCH3); 1,66 (NCH3COCH3); 2,04 (NHCOCH3); 2,95 (NCH3); 4,16 (OCH2); 6,96 (CH); 10,11 м.д. (NH).
FAB/MS 801 (M+H)+).
Способ получения частиц 1
Альбумин бычьей сыворотки BSA (0,75 г) растворили в дистиллированной воде (25,0 мл) и профильтровали через мембранный фильтр с порами размером 0,45 мкн. Отфильтрованный раствор (0,22 мкн) продукта примера 1 (0,2 г) в 96%-ном этаноле (5,0 мл) медленно добавили к раствору BSA при интенсивном перемешивании в течение довольно продолжительного периода времени. Образовавшиеся микрочастицы отделили центрифугированием и несколько раз промыли. Размер частиц и распределение их по размерам анализировали с помощью Coultier multisizer, а также оптической и электронной микроскопии. Средний диаметр частиц составил 2,0 мкн, что также оказалось диаметром основной фракции.
Альбумин бычьей сыворотки BSA (0,75 г) растворили в дистиллированной воде (25,0 мл) и профильтровали через мембранный фильтр с порами размером 0,45 мкн. Отфильтрованный раствор (0,22 мкн) продукта примера 1 (0,2 г) в 96%-ном этаноле (5,0 мл) медленно добавили к раствору BSA при интенсивном перемешивании в течение довольно продолжительного периода времени. Образовавшиеся микрочастицы отделили центрифугированием и несколько раз промыли. Размер частиц и распределение их по размерам анализировали с помощью Coultier multisizer, а также оптической и электронной микроскопии. Средний диаметр частиц составил 2,0 мкн, что также оказалось диаметром основной фракции.
Получение частиц 2
Альбумин бычьей сыворотки BSA (0,75 г) растворили в дистиллированной воде (25,0 мл) и отфильтровали через мембранный фильтр, размер пор которого 0,45 мкн. Отфильтрованный раствор (0,22 мкн) продукта, полученного в примере 1 (0,2 г) в 96%-ном этаноле (5,0 мл) медленно, в течение продолжительного периода времени добавили к раствору BSA при интенсивном перемешивании с помощью ультразвука. Образовавшиеся микрочастицы отделили центрифугированием и несколько раз промыли. Размер частиц и распределение частиц по размеру анализировали с помощью Coultier multisizer и оптической микроскопии. Средний диаметр частиц равнялся 2,0 мкн, что составило также диаметр основной фракции.
Альбумин бычьей сыворотки BSA (0,75 г) растворили в дистиллированной воде (25,0 мл) и отфильтровали через мембранный фильтр, размер пор которого 0,45 мкн. Отфильтрованный раствор (0,22 мкн) продукта, полученного в примере 1 (0,2 г) в 96%-ном этаноле (5,0 мл) медленно, в течение продолжительного периода времени добавили к раствору BSA при интенсивном перемешивании с помощью ультразвука. Образовавшиеся микрочастицы отделили центрифугированием и несколько раз промыли. Размер частиц и распределение частиц по размеру анализировали с помощью Coultier multisizer и оптической микроскопии. Средний диаметр частиц равнялся 2,0 мкн, что составило также диаметр основной фракции.
Получение частиц 3
Приготовили раствор (25,0 мл), в котором содержалось 2% полисорбата 80 (Tween 80) в дистиллированной воде, и отфильтровали через мембранный фильтр (0,45 мкн). При интенсивном перемешивании к раствору Tween 80 добавили отфильтрованный (0,22) раствор продукта, полученного в примере 1 (0,2 г), в 96%-ном этаноле (5,0 мл).
Приготовили раствор (25,0 мл), в котором содержалось 2% полисорбата 80 (Tween 80) в дистиллированной воде, и отфильтровали через мембранный фильтр (0,45 мкн). При интенсивном перемешивании к раствору Tween 80 добавили отфильтрованный (0,22) раствор продукта, полученного в примере 1 (0,2 г), в 96%-ном этаноле (5,0 мл).
Образовавшиеся микрочастицы отделили центрифугированием и промыли несколько раз в стерильном физиологическом растворе, смешанном с фосфатным буфером (1,8 мл), в котором содержалось 0,25% Tween 80.
Размер, а также распределение частиц по размерам, анализировали с помощью счетчика Coultier multisizer и оптической микроскопии. Средний диаметр частиц по объему равнялся 2 мкн.
Получение частиц 4
Приготовили 3% -ный раствор (150 мл) альбумина человеческой сыворотки (HSA) в дистиллированной воде и отфильтровали его через мембранный фильтр (0,45 мкн). К раствору HSA при интенсивном перемешивании медленно добавили отфильтрованный (0,22 мкн) раствор продукта примера 1 (1,2 г) в 96%-ном этаноле (30,0 мл). Образовавшиеся микрочастицы отделили центрифугированием и промыли несколько раз перед диспергированием в стерильном физиологическом растворе с фосфатным буфером (10,7 мл). Размеры частиц, а также распределение частиц по размерам анализировали с помощью счетчика Coultier multisizer и оптической микроскопии. Средний диаметр по объему составил 2,5 3,5 мкн.
Приготовили 3% -ный раствор (150 мл) альбумина человеческой сыворотки (HSA) в дистиллированной воде и отфильтровали его через мембранный фильтр (0,45 мкн). К раствору HSA при интенсивном перемешивании медленно добавили отфильтрованный (0,22 мкн) раствор продукта примера 1 (1,2 г) в 96%-ном этаноле (30,0 мл). Образовавшиеся микрочастицы отделили центрифугированием и промыли несколько раз перед диспергированием в стерильном физиологическом растворе с фосфатным буфером (10,7 мл). Размеры частиц, а также распределение частиц по размерам анализировали с помощью счетчика Coultier multisizer и оптической микроскопии. Средний диаметр по объему составил 2,5 3,5 мкн.
Получение частиц 5
Приготовили 0,4% -ный раствор (60 мл) альбумина человеческой сыворотки (MSA) в дистиллированной воде и отфильтровали его через мембранный фильтр (0,45 мкн). При интенсивном перемешивании к раствору HSA медленно добавили отфильтрованный (0,22 мкн) раствор продукта примера 1 (0,6 г) в 96%-ном этаноле (15,0 мл). Образовавшиеся микрочастицы отделили центрифугированием и промыли несколько раз перед тем как ввести их в стерильный физиологический раствор (5,3 мл), смешанный с фосфатным буфером и содержащий 0,4% HSA. Размеры и распределение частиц анализировали с помощью эталонного сита (Mastersiser) Malvern'a и оптической микроскопии.
Приготовили 0,4% -ный раствор (60 мл) альбумина человеческой сыворотки (MSA) в дистиллированной воде и отфильтровали его через мембранный фильтр (0,45 мкн). При интенсивном перемешивании к раствору HSA медленно добавили отфильтрованный (0,22 мкн) раствор продукта примера 1 (0,6 г) в 96%-ном этаноле (15,0 мл). Образовавшиеся микрочастицы отделили центрифугированием и промыли несколько раз перед тем как ввести их в стерильный физиологический раствор (5,3 мл), смешанный с фосфатным буфером и содержащий 0,4% HSA. Размеры и распределение частиц анализировали с помощью эталонного сита (Mastersiser) Malvern'a и оптической микроскопии.
Средний диаметр по объему составил 1,45 мкн.
Получение частиц 6
Приготовили раствор (60 мл) в дистиллированной воде, содержащий 0,4% альбумина человеческой сыворотки (HSA) и 2% пропиленгликоля, затем отфильтровали его через мембранный фильтр (0,45 мкн).
Приготовили раствор (60 мл) в дистиллированной воде, содержащий 0,4% альбумина человеческой сыворотки (HSA) и 2% пропиленгликоля, затем отфильтровали его через мембранный фильтр (0,45 мкн).
К раствору HSA (пропиленгликоль) медленно, при интенсивном перемешивании, добавили отфильтрованный (0,22 мкн) раствор продукта, полученного в примере 1 (0,6 г), в 96%-ном этаноле (15,0 мл).
Образовавшиеся микрочастицы отделили центрифугированием и несколько раз промыли, прежде чем ввести в забуферированный фосфатным буфером стерильный физиологический раствор (5,3 мл), содержащий 0,2% пропиленгликоля.
Размеры и распределение частиц по размерам анализировали с помощью Malvern Mastersizer и оптической микроскопии. Средний по объему диаметр равнялся 1,5 1,7 мкн.
Фармацевтическая формула 1
Частицы, полученные по методике, описанной для получения частиц 1 (1,0 г), диспергировали в стерильном отфильтрованном изотоническом 0,9%-ном водном растворе хлорида натрия, предназначенном для инъекций (160 мл), при интенсивном перемешивании до получения гомогенной суспензии.
Частицы, полученные по методике, описанной для получения частиц 1 (1,0 г), диспергировали в стерильном отфильтрованном изотоническом 0,9%-ном водном растворе хлорида натрия, предназначенном для инъекций (160 мл), при интенсивном перемешивании до получения гомогенной суспензии.
Фармацевтическая формула 2
Частицы, полученные по методике получения частиц 1 (1,0 г), диспергировали при интенсивном перемешивании до получения гомогенной суспензии в стерильном отфильтрованном 0,9%-ном растворе для инъекций хлорида натрия в воде (100 мл), в котором содержался альбумин бычьей сыворотки (3,0 г).
Частицы, полученные по методике получения частиц 1 (1,0 г), диспергировали при интенсивном перемешивании до получения гомогенной суспензии в стерильном отфильтрованном 0,9%-ном растворе для инъекций хлорида натрия в воде (100 мл), в котором содержался альбумин бычьей сыворотки (3,0 г).
Фармацевтическая формула 3
Частицы, приготовленные по методике получения частиц 1 (1,0 г), диспергировали в стерильном забуференном фосфатом физиологическом растворе (100 мл) до получения гомогенной суспензии.
Частицы, приготовленные по методике получения частиц 1 (1,0 г), диспергировали в стерильном забуференном фосфатом физиологическом растворе (100 мл) до получения гомогенной суспензии.
Фармацевтическая формула 4
Частицы, приготовленные по методике получения частиц 1 (2,8 г), диспергировали в стерильном забуференном фосфатом физиологическом растворе (100 мл) до получения гомогенной суспензии.
Частицы, приготовленные по методике получения частиц 1 (2,8 г), диспергировали в стерильном забуференном фосфатом физиологическом растворе (100 мл) до получения гомогенной суспензии.
Биодеструкция in vitro
Порошкообразный продукт примера 1 диспергировали в Seronorm (0,5 мг/мл) при pH 7,4 и перемешивали при 37oC. Для контроля проводился также эксперимент в буферированном фосфатном физиологическом растворе (PBS) при pH 7,4. Через различные промежутки времени отбирались пробы из слоя, всплывшего после центрифугирования склянки (4000 об/мин, 10 мин). С помощью ЖХВР анализировали выделение Isopaque (5-(N-ацетиламино)-3-(N-ацетил-N-метиламино)-2,4,6-трийодбензолкарбоновая кислота). Через 6 ч было гидролизовано 100% вещества. В PBS за тот же период времени гидролизовалось только 1,1%
Метаболизм in vivo
Частицы фармацевтической формулы 3 ввели внутривенно в хвостовую вену крысам. Величина дозы составила 200 мг/кг, скорость инъекции 1 мл/мин, концентрация 10 мг/мл. Через 15 мин после инъекции 70% дозы было обнаружено в печени. Поглощение составило 1,4 мг йода/г печени. Уровень содержания йода был стабилен вплоть до 3 ч p.i. (после введения), а затем понизился, достигнув через 6 ч 24% Через 24 ч p.i. в печени оставалось всего 4% В течение первых 3 ч после инъекции отбирались пробы желчи и мочи. Выведение этими путями составило соответственно 8,1 и 3,4% введенной дозы. Весь йод выводился в виде Isopaque (5-(N-ацетил-амино)-3-(N-ацетил-N-метиламино)-2,4,6-трийодбензолкарбоновой кислоты). За 72 ч весь йод был выведен через мочу и фекалии в равных количествах (каждым путем около 50%). Для оценки закупорки частицами легочных капилляров определялось содержание йода в этом органе. Спустя 15 мин после инъекции в легких было обнаружено только 1,3% введенной дозы, а через 24 ч йод в легких не определялся. Это доказывает, что легочное поглощение было минимальным.
Порошкообразный продукт примера 1 диспергировали в Seronorm (0,5 мг/мл) при pH 7,4 и перемешивали при 37oC. Для контроля проводился также эксперимент в буферированном фосфатном физиологическом растворе (PBS) при pH 7,4. Через различные промежутки времени отбирались пробы из слоя, всплывшего после центрифугирования склянки (4000 об/мин, 10 мин). С помощью ЖХВР анализировали выделение Isopaque (5-(N-ацетиламино)-3-(N-ацетил-N-метиламино)-2,4,6-трийодбензолкарбоновая кислота). Через 6 ч было гидролизовано 100% вещества. В PBS за тот же период времени гидролизовалось только 1,1%
Метаболизм in vivo
Частицы фармацевтической формулы 3 ввели внутривенно в хвостовую вену крысам. Величина дозы составила 200 мг/кг, скорость инъекции 1 мл/мин, концентрация 10 мг/мл. Через 15 мин после инъекции 70% дозы было обнаружено в печени. Поглощение составило 1,4 мг йода/г печени. Уровень содержания йода был стабилен вплоть до 3 ч p.i. (после введения), а затем понизился, достигнув через 6 ч 24% Через 24 ч p.i. в печени оставалось всего 4% В течение первых 3 ч после инъекции отбирались пробы желчи и мочи. Выведение этими путями составило соответственно 8,1 и 3,4% введенной дозы. Весь йод выводился в виде Isopaque (5-(N-ацетил-амино)-3-(N-ацетил-N-метиламино)-2,4,6-трийодбензолкарбоновой кислоты). За 72 ч весь йод был выведен через мочу и фекалии в равных количествах (каждым путем около 50%). Для оценки закупорки частицами легочных капилляров определялось содержание йода в этом органе. Спустя 15 мин после инъекции в легких было обнаружено только 1,3% введенной дозы, а через 24 ч йод в легких не определялся. Это доказывает, что легочное поглощение было минимальным.
Компьютерно-томографическое (СТ)-исследование у кроликов
Повышение контрастности на печени исследовалось на кроликах. После анестезии животных поместили в СТ-сканирующее устройство фирмы Siemens и ввели им в маргинальную ушную вену частицы фармацевтической формулы 4. Концентрация частиц равнялась 28 мг/мл. Доза частиц, соответствующая 75 мг/кг, дала повышение контрастности в печени от базального уровня 75 Hu до примерно 120 Hu. Таким образом, повышение контраста при такой дозе составило приблизительно 35-40 Hu. Такое повышение контраста оставалось стабильным в продолжение всего периода наблюдения, который составлял 15 мин. Среднее содержание йода в печени этих животных равнялось 1,1 мг/г печени. Полученные результаты сравнивались с СТ-динамикой кроликов, которым вводился йогексол (доза 350 мг /мл). Для достижения такого же увеличения контраста в печени этим животным приходилось вводить примерно в 8 раз большее количество йода. При использовании такой васкулярной контрастной среды повышение контраста было кратковременным: оно продолжалось всего 1-2 мин.
Повышение контрастности на печени исследовалось на кроликах. После анестезии животных поместили в СТ-сканирующее устройство фирмы Siemens и ввели им в маргинальную ушную вену частицы фармацевтической формулы 4. Концентрация частиц равнялась 28 мг/мл. Доза частиц, соответствующая 75 мг/кг, дала повышение контрастности в печени от базального уровня 75 Hu до примерно 120 Hu. Таким образом, повышение контраста при такой дозе составило приблизительно 35-40 Hu. Такое повышение контраста оставалось стабильным в продолжение всего периода наблюдения, который составлял 15 мин. Среднее содержание йода в печени этих животных равнялось 1,1 мг/г печени. Полученные результаты сравнивались с СТ-динамикой кроликов, которым вводился йогексол (доза 350 мг /мл). Для достижения такого же увеличения контраста в печени этим животным приходилось вводить примерно в 8 раз большее количество йода. При использовании такой васкулярной контрастной среды повышение контраста было кратковременным: оно продолжалось всего 1-2 мин.
Claims (3)
1. Иодированные сложные эфиры общей формулы
где R1 замещенная С7 С2 0- арилалифатическая или С2 С2 0-арильная группа, либо 3-(альфа[3-N-ацетил-N-метиламино)-5-(метиламинокарбонил)-2,4,6-трииодбензоиламино)-ацетиламино)-(5-N-(2-гидроксиэтил)- аминокарбонил)-2,4,6-трииодфенильная группа;
R2 водород, или незамещенная С1 - С6-алифатическая, или С6 С1 0-арильная, или С7 С2 0-аралифатическая группа;
R3 замещенная или незамещенная С1 - С2 0-алифатическая, или С7 - С2 0-аралифатическая, или С6 С2 0-арильная группа, или S-содержащая 5 6-членная гетероциклическая или гетероциклалкильная группа,
либо R2 и R3 вместе представляют С1 С4- замещенную или незамещенную алкиленовую группу, либо R3 замещенная или незамещенная трииодфенильная группа, связанная с атомом кислорода мостиковой N-алкиламино-, N-алкилкарбамоил- или N-ациламиногруппой и где заместители групп R1 и R3 выбраны из одного или более гидроксила, С1 С5-алкокси, С1 С6-ацилокси, N-С1 С6-алкиламино, N-С1 С6-ациламино, N-С1 С6-ацил-N-С1 С6-алкиламино, карбамоила или N-С1 С6-алкилкарбамоила, и где любая N-ацил- или N-алкилгруппа в свою очередь может быть замещена одним или более гидрокси, С1 С5-алкокси или С1 С6-ацилокси и когда любая из R1 R3 групп содержит ароматический цикл, последний может быть дополнительно замещен одним или более С1 С4-алкилом, причем молекула содержит по крайней мере один атом иода и в результате процессов метаболизма может быть превращена в продукты, растворимые в жидкостях организма и физиологически приемлемые.
где R1 замещенная С7 С2 0- арилалифатическая или С2 С2 0-арильная группа, либо 3-(альфа[3-N-ацетил-N-метиламино)-5-(метиламинокарбонил)-2,4,6-трииодбензоиламино)-ацетиламино)-(5-N-(2-гидроксиэтил)- аминокарбонил)-2,4,6-трииодфенильная группа;
R2 водород, или незамещенная С1 - С6-алифатическая, или С6 С1 0-арильная, или С7 С2 0-аралифатическая группа;
R3 замещенная или незамещенная С1 - С2 0-алифатическая, или С7 - С2 0-аралифатическая, или С6 С2 0-арильная группа, или S-содержащая 5 6-членная гетероциклическая или гетероциклалкильная группа,
либо R2 и R3 вместе представляют С1 С4- замещенную или незамещенную алкиленовую группу, либо R3 замещенная или незамещенная трииодфенильная группа, связанная с атомом кислорода мостиковой N-алкиламино-, N-алкилкарбамоил- или N-ациламиногруппой и где заместители групп R1 и R3 выбраны из одного или более гидроксила, С1 С5-алкокси, С1 С6-ацилокси, N-С1 С6-алкиламино, N-С1 С6-ациламино, N-С1 С6-ацил-N-С1 С6-алкиламино, карбамоила или N-С1 С6-алкилкарбамоила, и где любая N-ацил- или N-алкилгруппа в свою очередь может быть замещена одним или более гидрокси, С1 С5-алкокси или С1 С6-ацилокси и когда любая из R1 R3 групп содержит ароматический цикл, последний может быть дополнительно замещен одним или более С1 С4-алкилом, причем молекула содержит по крайней мере один атом иода и в результате процессов метаболизма может быть превращена в продукты, растворимые в жидкостях организма и физиологически приемлемые.
2. Эфир по п. 1, отличающийся тем, что R1 и/или R3 представляет собой иодированную фенильную группу.
3. Эфир по п. 1, отличающийся тем, что R1 и/или R3 представляет собой трииодфенильную группу.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898900376A GB8900376D0 (en) | 1989-01-09 | 1989-01-09 | Iodinated esters |
| GB8900376.8 | 1989-01-09 | ||
| PCT/EP1990/000053 WO1990007491A1 (en) | 1989-01-09 | 1990-01-08 | Iodinated esters |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2088579C1 true RU2088579C1 (ru) | 1997-08-27 |
Family
ID=10649773
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU905001111A RU2088579C1 (ru) | 1989-01-09 | 1990-01-08 | Йодированные сложные эфиры |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5370861A (ru) |
| EP (1) | EP0452377B1 (ru) |
| JP (1) | JP2703111B2 (ru) |
| AT (1) | ATE111889T1 (ru) |
| AU (1) | AU631837B2 (ru) |
| CA (1) | CA2045543C (ru) |
| DE (1) | DE69012796T2 (ru) |
| DK (1) | DK0452377T3 (ru) |
| ES (1) | ES2060138T3 (ru) |
| FI (1) | FI912664A0 (ru) |
| GB (1) | GB8900376D0 (ru) |
| HU (1) | HU214328B (ru) |
| IE (1) | IE64500B1 (ru) |
| NO (1) | NO300968B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ232050A (ru) |
| RU (1) | RU2088579C1 (ru) |
| WO (1) | WO1990007491A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA90143B (ru) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8900376D0 (en) * | 1989-01-09 | 1989-03-08 | Nycomed As | Iodinated esters |
| AU642066B2 (en) * | 1991-01-25 | 1993-10-07 | Nanosystems L.L.C. | X-ray contrast compositions useful in medical imaging |
| SE470086B (sv) * | 1991-04-23 | 1993-11-08 | Kabi Pharmacia Ab | Organspecifik emulsion |
| US5607661A (en) * | 1991-07-05 | 1997-03-04 | Nycomed Imaging As | Aggregates of x-ray microparticles for ultrasound imaging |
| DK0605477T4 (da) * | 1991-09-17 | 2007-10-01 | Ge Healthcare As | Gasformige ultralydskontrastmidler |
| US5409688A (en) * | 1991-09-17 | 1995-04-25 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Gaseous ultrasound contrast media |
| MX9205298A (es) * | 1991-09-17 | 1993-05-01 | Steven Carl Quay | Medios gaseosos de contraste de ultrasonido y metodo para seleccionar gases para usarse como medios de contraste de ultrasonido |
| US5674468A (en) * | 1992-03-06 | 1997-10-07 | Nycomed Imaging As | Contrast agents comprising gas-containing or gas-generating polymer microparticles or microballoons |
| GB9221329D0 (en) * | 1992-10-10 | 1992-11-25 | Delta Biotechnology Ltd | Preparation of further diagnostic agents |
| US5330739A (en) * | 1992-12-04 | 1994-07-19 | Sterling Winthrop Inc. | Iodinated benzoyl acetals and ketals for x-ray imaging |
| NZ250063A (en) * | 1992-12-14 | 1996-03-26 | Eastman Kodak Co | Iodinated aromatic acid ester derivatives; x-ray contrast compositions |
| US5322679A (en) * | 1992-12-16 | 1994-06-21 | Sterling Winthrop Inc. | Iodinated aroyloxy esters |
| US5558855A (en) * | 1993-01-25 | 1996-09-24 | Sonus Pharmaceuticals | Phase shift colloids as ultrasound contrast agents |
| IL108416A (en) | 1993-01-25 | 1998-10-30 | Sonus Pharma Inc | Colloids with phase difference as contrast ultrasound agents |
| EP0680341B1 (en) * | 1993-01-25 | 2001-05-09 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Phase shift colloids as ultrasound contrast agents |
| NO940115D0 (no) * | 1994-01-13 | 1994-01-13 | Nycomed Imaging As | Kontrastmidler for roentgen- og magnettomografisk avbildning |
| US5686061A (en) * | 1994-04-11 | 1997-11-11 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Particulate contrast media derived from non-ionic water soluble contrast agents for CT enhancement of hepatic tumors |
| GB9423419D0 (en) * | 1994-11-19 | 1995-01-11 | Andaris Ltd | Preparation of hollow microcapsules |
| IT1271134B (it) * | 1994-12-01 | 1997-05-26 | Bracco Spa | Derivati iodurati del bifenile e loro impiego diagnostico |
| US5543133A (en) * | 1995-02-14 | 1996-08-06 | Nanosystems L.L.C. | Process of preparing x-ray contrast compositions containing nanoparticles |
| DE19622283A1 (de) * | 1996-05-23 | 1997-11-27 | Schering Ag | Verfahren zur terminalen Sterilisierung von befüllten Spritzen |
| US6017310A (en) * | 1996-09-07 | 2000-01-25 | Andaris Limited | Use of hollow microcapsules |
| US5925683A (en) * | 1996-10-17 | 1999-07-20 | Target Therapeutics, Inc. | Liquid embolic agents |
| US6068600A (en) * | 1996-12-06 | 2000-05-30 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Use of hollow microcapsules |
| FR2784580B1 (fr) * | 1998-10-16 | 2004-06-25 | Biosepra Inc | Microspheres de polyvinyl-alcool et procedes de fabrication de celles-ci |
| DE60139112D1 (de) * | 2000-03-06 | 2009-08-13 | Boston Scient Ltd | Unter ultralschall sichtbare embolisierende substanzen |
| WO2002060975A1 (en) | 2001-01-31 | 2002-08-08 | The Procter & Gamble Company | Synthesis of polyol medium fatty acid polyesters |
| US7462366B2 (en) | 2002-03-29 | 2008-12-09 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Drug delivery particle |
| CA2492339A1 (en) | 2002-06-12 | 2003-12-24 | Boston Scientific Limited | Bulking agents |
| US7842377B2 (en) | 2003-08-08 | 2010-11-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Porous polymeric particle comprising polyvinyl alcohol and having interior to surface porosity-gradient |
| US8012454B2 (en) | 2002-08-30 | 2011-09-06 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US7883490B2 (en) | 2002-10-23 | 2011-02-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Mixing and delivery of therapeutic compositions |
| US7976823B2 (en) | 2003-08-29 | 2011-07-12 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Ferromagnetic particles and methods |
| US7736671B2 (en) | 2004-03-02 | 2010-06-15 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US8173176B2 (en) | 2004-03-30 | 2012-05-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US7311861B2 (en) | 2004-06-01 | 2007-12-25 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US8012457B2 (en) | 2004-06-04 | 2011-09-06 | Acusphere, Inc. | Ultrasound contrast agent dosage formulation |
| US8425550B2 (en) | 2004-12-01 | 2013-04-23 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic coils |
| US7858183B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-12-28 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
| US7727555B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-06-01 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
| US7963287B2 (en) | 2005-04-28 | 2011-06-21 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Tissue-treatment methods |
| US9463426B2 (en) | 2005-06-24 | 2016-10-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Methods and systems for coating particles |
| US8007509B2 (en) | 2005-10-12 | 2011-08-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Coil assemblies, components and methods |
| US8152839B2 (en) | 2005-12-19 | 2012-04-10 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic coils |
| US8101197B2 (en) | 2005-12-19 | 2012-01-24 | Stryker Corporation | Forming coils |
| US7947368B2 (en) | 2005-12-21 | 2011-05-24 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Block copolymer particles |
| US8414927B2 (en) | 2006-11-03 | 2013-04-09 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Cross-linked polymer particles |
| WO2012080279A1 (en) | 2010-12-17 | 2012-06-21 | Universite De Strasbourg | Radiopaque iodinated products intended for use medical imaging and their methods of preparation |
| WO2013121284A1 (en) | 2012-02-14 | 2013-08-22 | Universite De Strasbourg | Iodinated products intended for a use for the medical imaging and their methods of preparation |
| JP6124273B2 (ja) * | 2012-02-29 | 2017-05-10 | 国立大学法人金沢大学 | 分子イメージングにより代謝機能を測定するための検査薬 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL239757A (ru) * | 1958-06-03 | |||
| US4018783A (en) * | 1970-09-09 | 1977-04-19 | Beecham Group Limited | Esters of metrizoic acid |
| GB1363847A (en) * | 1970-09-09 | 1974-08-21 | Beecham Group Ltd | Iodinated organic acid derivatives for use as x-ray contrast agents |
| LU80207A1 (de) * | 1978-09-07 | 1980-04-21 | H Kalbacher | Neue substituierte kohlensaeureester und urethane,verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung |
| GB2157283B (en) * | 1984-03-30 | 1987-07-08 | Squibb & Sons Inc | Esters of 3,5-diacetylamino-2,4,6-triiodobenzoic acid as x-ray contrast agents |
| GB8900376D0 (en) * | 1989-01-09 | 1989-03-08 | Nycomed As | Iodinated esters |
-
1989
- 1989-01-09 GB GB898900376A patent/GB8900376D0/en active Pending
-
1990
- 1990-01-08 NZ NZ232050A patent/NZ232050A/en unknown
- 1990-01-08 ES ES90901583T patent/ES2060138T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-08 DK DK90901583.6T patent/DK0452377T3/da active
- 1990-01-08 HU HU901091A patent/HU214328B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-01-08 RU SU905001111A patent/RU2088579C1/ru active
- 1990-01-08 CA CA002045543A patent/CA2045543C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-08 DE DE69012796T patent/DE69012796T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-08 AT AT90901583T patent/ATE111889T1/de active
- 1990-01-08 AU AU48142/90A patent/AU631837B2/en not_active Ceased
- 1990-01-08 EP EP90901583A patent/EP0452377B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-08 JP JP2501483A patent/JP2703111B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-08 IE IE6590A patent/IE64500B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-01-08 WO PCT/EP1990/000053 patent/WO1990007491A1/en active IP Right Grant
- 1990-01-08 US US08/210,739 patent/US5370861A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-09 ZA ZA90143A patent/ZA90143B/xx unknown
-
1991
- 1991-06-03 FI FI912664A patent/FI912664A0/fi unknown
- 1991-07-08 NO NO912671A patent/NO300968B1/no not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-09-30 US US08/315,502 patent/US5416223A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-05-12 US US08/440,456 patent/US5559266A/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| M. Vermess, et. al. "Radiology", v. 137, p. 217, 1980, v. 140, p. 507, 1981. R. M. Shulkin, et. al. "Microcapsul", v. 1, p. 73, 1984. S.F.Тhomas. "Radiology", v. 78, p. 435, 1962, v. 2, p. 133, 1984. Патент Великобритании N 1363847, кл. C 07 C 103/46, 1981. Патент США N 4018783, кл. C 07 C 103/46, 1977. Патент Великобритании N 2157283, кл. C 07 C 103/46, 1985. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ232050A (en) | 1991-07-26 |
| AU4814290A (en) | 1990-08-01 |
| US5416223A (en) | 1995-05-16 |
| EP0452377B1 (en) | 1994-09-21 |
| ES2060138T3 (es) | 1994-11-16 |
| CA2045543A1 (en) | 1990-07-10 |
| CA2045543C (en) | 2000-03-14 |
| ZA90143B (en) | 1990-10-31 |
| EP0452377A1 (en) | 1991-10-23 |
| US5559266A (en) | 1996-09-24 |
| IE900065L (en) | 1990-07-09 |
| DK0452377T3 (da) | 1994-10-17 |
| HUT57700A (en) | 1991-12-30 |
| GB8900376D0 (en) | 1989-03-08 |
| JPH04502617A (ja) | 1992-05-14 |
| NO912671D0 (no) | 1991-07-08 |
| NO300968B1 (no) | 1997-08-25 |
| HU214328B (hu) | 1998-03-02 |
| DE69012796T2 (de) | 1995-02-02 |
| FI912664A0 (fi) | 1991-06-03 |
| ATE111889T1 (de) | 1994-10-15 |
| US5370861A (en) | 1994-12-06 |
| JP2703111B2 (ja) | 1998-01-26 |
| AU631837B2 (en) | 1992-12-10 |
| IE64500B1 (en) | 1995-08-09 |
| DE69012796D1 (de) | 1994-10-27 |
| NO912671L (no) | 1991-07-08 |
| WO1990007491A1 (en) | 1990-07-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2088579C1 (ru) | Йодированные сложные эфиры | |
| US5354549A (en) | Iodinated esters | |
| US5466433A (en) | Polyiodinated aroyloxy esters | |
| JPS6341898B2 (ru) | ||
| CZ235593A3 (en) | Iodinated aroyloxycarboxamides | |
| JP2553170B2 (ja) | 置換ジカルボン酸−ビス（３，５，−ジカルバモイル−２，４，６，−トリヨード−アニリド）、その製法およびこの化合物を含有するレントゲン造影剤 | |
| EP0300828B1 (en) | Iodinated esters | |
| JP3558223B2 (ja) | 造影剤 | |
| US5346688A (en) | Iodinated wetting agents | |
| US3910989A (en) | N-triiodobenzyl-carbamic acid derivatives | |
| JPH10502084A (ja) | アルファ−（シクロアルキル，アリール及びアラルキル）置換ポリヨード化アロイルオキシ化合物 |