RU2086561C1 - Способ получения нонапептидэтиламида - Google Patents
Способ получения нонапептидэтиламида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2086561C1 RU2086561C1 RU95116353A RU95116353A RU2086561C1 RU 2086561 C1 RU2086561 C1 RU 2086561C1 RU 95116353 A RU95116353 A RU 95116353A RU 95116353 A RU95116353 A RU 95116353A RU 2086561 C1 RU2086561 C1 RU 2086561C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- mmol
- evaporated
- solution
- dissolved
- Prior art date
Links
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Назначение: изобретение относится к способам получения химическим синтезом нонапептидэтиламида, обладающего сильной LH-RH/FSH-RH активностью, формулы
Сущность: Нонапептидэтиламид получается конденсацией пептидных фрагментов 1-4 формулы
и 5-10 формулы
H-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 с последующей очисткой и выделением.
Сущность: Нонапептидэтиламид получается конденсацией пептидных фрагментов 1-4 формулы
и 5-10 формулы
H-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 с последующей очисткой и выделением.
Description
Изобретение относится к химии пептидов, конкретно к способам получения нонапептидэтиламида, имеющего сильную LH-RH/FSH-RH -активность.
Рилизинг гормон LH-RH/FSH-RH, который вызывает выделение лютеинизирующего гормона (LH) и фолликулостимулирующего гормона (FSH), имеет структуру
Нонапептидэтиламид представляет собой аналог гормона LH-RH [1] в котором глицин в положении 6 заменен на О-трет.бутил-D-серин, глицинамид в положении 10 отсутствует, а L-пролин в положении 9 представлен как L-пролинэтиамид
Нонапептидэтиламид формулы 1 (бусерелин) имеет овуляторную активность, в 120 раз большую, чем у гормона LH-RH [2] проявляет активность в отличие от гормона LH-RH при оральном применении, что позволяет использовать это соединение более широко в различных препаративных формах [3 8]
В патенте [1] указано, что аналоги гормона LH-RH могут быть получены либо конденсацией пептидных фрагментов согласно схеме
1-3 + 4-9(4-10) или 1-2 + 3-9(3-10)
либо постадийным синтезом.
Нонапептидэтиламид представляет собой аналог гормона LH-RH [1] в котором глицин в положении 6 заменен на О-трет.бутил-D-серин, глицинамид в положении 10 отсутствует, а L-пролин в положении 9 представлен как L-пролинэтиамид
Нонапептидэтиламид формулы 1 (бусерелин) имеет овуляторную активность, в 120 раз большую, чем у гормона LH-RH [2] проявляет активность в отличие от гормона LH-RH при оральном применении, что позволяет использовать это соединение более широко в различных препаративных формах [3 8]
В патенте [1] указано, что аналоги гормона LH-RH могут быть получены либо конденсацией пептидных фрагментов согласно схеме
1-3 + 4-9(4-10) или 1-2 + 3-9(3-10)
либо постадийным синтезом.
Нонапептидэтиламид формулы (1) согласно этому патенту конкретно получен в виде диацетата конденсацией пептидных фрагментов по схеме
3 + 6,
а именно взаимодействием
с
H-Ser-Tyr-D-Ser(But-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 •2HCl
Целевой продукт очищают и выделяют в виде диацетатной соли.
3 + 6,
а именно взаимодействием
H-Ser-Tyr-D-Ser(But-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 •2HCl
Целевой продукт очищают и выделяют в виде диацетатной соли.
Недостатком данного метода является низкий выход (25%) целевого продукта на последней стадии синтеза, а также использование на этой стадии технологически сложной азидной конденсации.
Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату к предложенному способу является способ получения нонапептидэтиламида формулы [1] в виде моноацетата конденсаций пептидных фрагментов по схеме 2 + 7, согласно которому дипептид формулы
подвергают взаимодействию с гептапептидом формулы
H-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 •2HCl
в среде диметилацетамида в присутствии дициклогексилкарбодиимида и 3-гидроокиси-4-оксо-3,4-дигидро-1,2,3-бензотриазина (или 1-оксибензотриазола). Защитные группы удаляют и целевой продукт очищают и выделяют в виде моноацетатной соли [9]
Недостатком данного способа получения нонапептидэтиламида формулы (1) является низкий выход (30%) целевого продукта на последней стадии синтеза, кроме того, использование Dnp-защищенного гистидина увеличивает общее количество стадий синтеза.
подвергают взаимодействию с гептапептидом формулы
H-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 •2HCl
в среде диметилацетамида в присутствии дициклогексилкарбодиимида и 3-гидроокиси-4-оксо-3,4-дигидро-1,2,3-бензотриазина (или 1-оксибензотриазола). Защитные группы удаляют и целевой продукт очищают и выделяют в виде моноацетатной соли [9]
Недостатком данного способа получения нонапептидэтиламида формулы (1) является низкий выход (30%) целевого продукта на последней стадии синтеза, кроме того, использование Dnp-защищенного гистидина увеличивает общее количество стадий синтеза.
Техническим результатом изобретения является упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта (30 62%).
Предлагаемый способ, решающий эту задачу, заключается в конденсации пептидных фрагментов соединения формулы (1) по схеме
4 + 5,
согласно которому тетрапептид формулы (II)
конденсирует с пентапептидом формулы (Ш),
H-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 (III),
полученным каталитическим гидрогенолизом защищенного пентапептида формулы (IV)
Z-Tyr(Bzl)-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 (IV),
где Z карбобензоксигруппа;
Bzl бензильная группа.
4 + 5,
согласно которому тетрапептид формулы (II)
конденсирует с пентапептидом формулы (Ш),
H-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 (III),
полученным каталитическим гидрогенолизом защищенного пентапептида формулы (IV)
Z-Tyr(Bzl)-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 (IV),
где Z карбобензоксигруппа;
Bzl бензильная группа.
При конденсации тетрапептида (II) и пентапептида (III) могут быть использованы обычные в пептидном синтезе методы конденсации, например карбодиимидный метод.
Тетрапептид формулы (II) является известным и используется в синтезе полипептидов в [10]
Известный пентапептид (III) [11] используемый в способе, получают каталитическим гидрогенолизом нового пентапептида формулы (IV). Пентапептид (IV) может быть получен обычными методами пептидного синтеза, например постадийной конденсацией аминокислот с использованием активированных эфиров.
Известный пентапептид (III) [11] используемый в способе, получают каталитическим гидрогенолизом нового пентапептида формулы (IV). Пентапептид (IV) может быть получен обычными методами пептидного синтеза, например постадийной конденсацией аминокислот с использованием активированных эфиров.
В данном случае пентапептид формулы (IV) получают, исходя из свободного аргинина, последовательным присоединением к нему активированных эфиров L-лейцина, D-(O-трет. бутил)-серина, L-(О-бензил)-тирозина в виде соответствующих трет. бутилоксикарбонил- или карбобензоксипроизводных, N-защитные группы из полученных ди- и трипептидов удаляют каталитическим гидрогенолизом и полученный защищенный тетрапептид конденсируют с пролинэтиламидом.
Благодаря использованию легкодоступного, получаемого с высоким выходом пентапептида формулы (IV) в предлагаемом способе удается получить целевой продукт с более высоким выходом.
Пример.
а) Трет.бутилоксикарбонил-лейцил-аргинин
К раствору 24 г (68 моль) п-нитрофенилового эфира трет. бутилоксикарбонил-лейцина в 70 мл диметилформамида добавляют 11,3 г аргинина (65 ммоль) и перемешивают до исчезновения осадка. Реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток растворяют в 100 мл изопропилового спирта и осаждают в продукт добавлением 800 мл эфира. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают эфиром и высушивают. Выход 23,5 г (60,7 ммоль) (93%). Rf=0,78 (1).
К раствору 24 г (68 моль) п-нитрофенилового эфира трет. бутилоксикарбонил-лейцина в 70 мл диметилформамида добавляют 11,3 г аргинина (65 ммоль) и перемешивают до исчезновения осадка. Реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток растворяют в 100 мл изопропилового спирта и осаждают в продукт добавлением 800 мл эфира. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают эфиром и высушивают. Выход 23,5 г (60,7 ммоль) (93%). Rf=0,78 (1).
б) Карбобензокси-О-трет.бутил-D-серил-лейцил-аргинин
Растворяют 23 г (59,4 ммоль)трет.бутилоксикарбонил-лейцил-аргенина в 250 мл метанола, добавляют 1,5 г 10% палладия на угле и гидрируют до исчезновения исходного продукта (хроматографический контроль). Осадок отфильтровывают, раствор упаривают, остаток растворяют в 100 мл диметилформамида и добавляют 28,8 г (63 ммоль) N-гидроксинорборнендикарбоксимидного эфира карбобензокси- О-трет.бутил-D-серина. Через 6 ч добавляют 2 мл N,N-диметилтриметилендиамина, через 30 мин реакционную смесь упаривают, остаток растворяют в 300 мл хлороформа, промывают 150 мл 3%-ной серной кислоты, 200 мл воды, упаривают досуха. Остаток растирают с эфиром, отфильтровывают, высушивают. Выход 29,1 г (51,6 ммоль) (86,8%). Rf=0,82 (1).
Растворяют 23 г (59,4 ммоль)трет.бутилоксикарбонил-лейцил-аргенина в 250 мл метанола, добавляют 1,5 г 10% палладия на угле и гидрируют до исчезновения исходного продукта (хроматографический контроль). Осадок отфильтровывают, раствор упаривают, остаток растворяют в 100 мл диметилформамида и добавляют 28,8 г (63 ммоль) N-гидроксинорборнендикарбоксимидного эфира карбобензокси- О-трет.бутил-D-серина. Через 6 ч добавляют 2 мл N,N-диметилтриметилендиамина, через 30 мин реакционную смесь упаривают, остаток растворяют в 300 мл хлороформа, промывают 150 мл 3%-ной серной кислоты, 200 мл воды, упаривают досуха. Остаток растирают с эфиром, отфильтровывают, высушивают. Выход 29,1 г (51,6 ммоль) (86,8%). Rf=0,82 (1).
в) Карбобензокси-О-бензил-тирозил-О-трет.бутил-D-серил-лейцил- аргинин
28,5 г (50,5 ммоль) карбобензокси-О-трет.бутил-D-серил-лейцил- аргинина (б) растворяют в 300 мл метанола и гидрируют над палладиевым катализатором (см. б). Осадок отфильтровывают, раствор упаривают досуха, остаток растворяют в 100 мл диметилформамида и добавляют 28,5 г (54 ммоль) n-нитрофенилового эфира карбобензокси-О-бензил-тирозина. Через сутки обрабатывают реакционную смесь аналогично (б) и выделяют 34,1 г (41,7 ммоль) (82,5%) продукта. Rf=0,86 (1), 0,33 (2).
28,5 г (50,5 ммоль) карбобензокси-О-трет.бутил-D-серил-лейцил- аргинина (б) растворяют в 300 мл метанола и гидрируют над палладиевым катализатором (см. б). Осадок отфильтровывают, раствор упаривают досуха, остаток растворяют в 100 мл диметилформамида и добавляют 28,5 г (54 ммоль) n-нитрофенилового эфира карбобензокси-О-бензил-тирозина. Через сутки обрабатывают реакционную смесь аналогично (б) и выделяют 34,1 г (41,7 ммоль) (82,5%) продукта. Rf=0,86 (1), 0,33 (2).
г) Карбобензокси-О-бензил-тиразил-О-трет. бутил-D-серил-лейцил- аргинил-пролин-этиламид
16,7 г (20,4 ммоль) продукта (в) растворяют в 200 мл диметилформамида, добавляют 3,15 г (22,2 ммоль) этиламида пролина, 6,75 г (45 ммоль) N-гидроксибензотриадола и 2,55 мл 8М хлорной кислоты. Упаривают в вакууме около 30 мл растворителя и к раствору добавляют 6,3 г (30 ммоль) дициклогексилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре, добавляют 80 мл воды, осадок отфильтровывают, раствор упаривают в вакууме досуха, остаток перемешивают с 300 мл этилацетата и 200 мл воды. Органический слой отделяют, промывают 200 мл воды, упаривают и остаток растирают с эфиром. Полученный осадок отфильтровывают, промывают на фильтре эфиром и высушивают в вакууме. Выход 15,7 г (16,7 ммоль) (81,8%). Rf=0,47 (2).
16,7 г (20,4 ммоль) продукта (в) растворяют в 200 мл диметилформамида, добавляют 3,15 г (22,2 ммоль) этиламида пролина, 6,75 г (45 ммоль) N-гидроксибензотриадола и 2,55 мл 8М хлорной кислоты. Упаривают в вакууме около 30 мл растворителя и к раствору добавляют 6,3 г (30 ммоль) дициклогексилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре, добавляют 80 мл воды, осадок отфильтровывают, раствор упаривают в вакууме досуха, остаток перемешивают с 300 мл этилацетата и 200 мл воды. Органический слой отделяют, промывают 200 мл воды, упаривают и остаток растирают с эфиром. Полученный осадок отфильтровывают, промывают на фильтре эфиром и высушивают в вакууме. Выход 15,7 г (16,7 ммоль) (81,8%). Rf=0,47 (2).
д) Карбобензокси-триптофил-серин
6,12 г (58,3 ммоль) серина растворяют в 29 мл 2 н раствора едкого натра, добавляют 60 мл диметилформамида и при перемешивании добавляют по каплям раствор 24,8 г (54 ммоль) п-нитрофенилового эфира карбобензокси-триптофана в 90 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 4 ч, упаривают, к остатку добавляют 200 мл этилацетата и 300 мл воды. Водный слой отделяют, подкисляют 10%-ной серной кислотой до pH 3 и экстрагируют дважды по 200 мл этилацетата. Экстракт промывают 100 мл воды, упаривают досуха, остаток кристаллизуют из эфира. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, сушат. Выход 19,9 г (45,8 ммоль) (86,7%).
6,12 г (58,3 ммоль) серина растворяют в 29 мл 2 н раствора едкого натра, добавляют 60 мл диметилформамида и при перемешивании добавляют по каплям раствор 24,8 г (54 ммоль) п-нитрофенилового эфира карбобензокси-триптофана в 90 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 4 ч, упаривают, к остатку добавляют 200 мл этилацетата и 300 мл воды. Водный слой отделяют, подкисляют 10%-ной серной кислотой до pH 3 и экстрагируют дважды по 200 мл этилацетата. Экстракт промывают 100 мл воды, упаривают досуха, остаток кристаллизуют из эфира. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, сушат. Выход 19,9 г (45,8 ммоль) (86,7%).
е) Карбобензокси-гистидил-триптофил-серин натриевая соль
13,2 г (31,2 ммоль) (д) растворяют в 200 мл метанола и гидрируют над палладиевым катализатором. К отфильтрованному раствору добавляют 15,6 мл 2 н. раствора едкого натра, раствор упаривают и растворяют осадок в 100 мл диметилформамида. Готовят раствор азида карбобензокси-гистидина в этилацетате по стандартной методике из 11,5 г (38 ммоль) гидразида карбобензокси-гистидина и смешивают с раствором аминокомпонента при 0oC. Через сутки реакционную смесь упаривают, остаток растворяют в 300 мл этилацетата, промывают 2 раза по 100 мл 10% сульфата натрия, упаривают до небольшого объема и осаждают натриевую соль трипептида медленным добавлением гексана. Выход 14,3 г (24,6 ммоль) (78,8%). Rf=0,41 (2).
13,2 г (31,2 ммоль) (д) растворяют в 200 мл метанола и гидрируют над палладиевым катализатором. К отфильтрованному раствору добавляют 15,6 мл 2 н. раствора едкого натра, раствор упаривают и растворяют осадок в 100 мл диметилформамида. Готовят раствор азида карбобензокси-гистидина в этилацетате по стандартной методике из 11,5 г (38 ммоль) гидразида карбобензокси-гистидина и смешивают с раствором аминокомпонента при 0oC. Через сутки реакционную смесь упаривают, остаток растворяют в 300 мл этилацетата, промывают 2 раза по 100 мл 10% сульфата натрия, упаривают до небольшого объема и осаждают натриевую соль трипептида медленным добавлением гексана. Выход 14,3 г (24,6 ммоль) (78,8%). Rf=0,41 (2).
ж) Пироглутамил-гистидил-триптофил-серин натриевая соль
12,8 г (22 ммоль) (е) растворяют в 200 мл метанола и гидрируют над палладиевым катализатором. Раствор упаривают, осадок растворяют в 100 мл диметилформамида и добавляют 7,22 г (24,5 ммоль) пентафторфенилового эфира пироглутаминовой кислоты. Через 2 ч раствор упаривают в вакууме, добавляют 200 мл эфира и 150 мл воды, органический слой отделяют, водный раствор насыщают сульфатом натрия, продукт экстрагируют трижды по 200 мл н-бутанола. Объединенный органический экстракт промывают 50 мл насыщенного раствора сульфата натрия, высушивают, упаривают досуха, остаток растирают с эфиром. Выход 10,3 г (17,9 ммоль) (81,3). Rf=0,41 (1), 0,13 (2).
12,8 г (22 ммоль) (е) растворяют в 200 мл метанола и гидрируют над палладиевым катализатором. Раствор упаривают, осадок растворяют в 100 мл диметилформамида и добавляют 7,22 г (24,5 ммоль) пентафторфенилового эфира пироглутаминовой кислоты. Через 2 ч раствор упаривают в вакууме, добавляют 200 мл эфира и 150 мл воды, органический слой отделяют, водный раствор насыщают сульфатом натрия, продукт экстрагируют трижды по 200 мл н-бутанола. Объединенный органический экстракт промывают 50 мл насыщенного раствора сульфата натрия, высушивают, упаривают досуха, остаток растирают с эфиром. Выход 10,3 г (17,9 ммоль) (81,3). Rf=0,41 (1), 0,13 (2).
з) Пироглутамил-гистидил-триптофил-серил-тирозил-О-трет. бутил- D-серил-лейцил-аргинил-пролин-этиламид ацетат (бусерелин-ацетат)
8,26 г (10,1 ммоль) (г) гидрируют над палладиевым катализатором в метаноле, осадок отфильтровывают, раствор упаривают досуха, остаток растворяют в 120 мл диметилформамида, добавляют 3,37 г (25 ммоль) N-гидроксибензотриазола, 6,80 г (11,8 ммоль) (ж) и 1,37 мл 8 н.хлорной кислоты. Упаривают в вакууме около 20 мл растворителя, охлаждают до 0oC, добавляют 3,78 г (18 ммоль) дициклогексилкарбодиимида, реакционную смесь перемешивают 3 ч при 0oC и добавляют 1,66 мл (15 ммоль) N-метилморфолина. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение суток, упаривают в вакууме до небольшого объема, добавляют 100 мл воды, осадок отфильтровывают, раствор упаривают досуха и растирают с эфиром. Выход неочищенного продукта 9,91 г. Для очистки продукт растворяют в 0,05 М пиридин-ацетатном буфере, наносят на колонку 50х600 мм с SP-сефадексом и элюируют в градиенте 0,05-1 М пиридин-ацетатного буфера. Выделенные фракции упаривают, растворяют в 2%-ной уксусной кислоте и лиофилизуют. Выход 8,27 г (62,3%). Rf=0,53 (1). Аминокислотный анализ: Glu 0,87 (1), His 0,93 (1), Trp 0,76 (1), Ser 1,76 (2), Tyr 0,93 (1), Leu 1,00 (1), Arg 1,06 (1), Pro 1,11 (1).
8,26 г (10,1 ммоль) (г) гидрируют над палладиевым катализатором в метаноле, осадок отфильтровывают, раствор упаривают досуха, остаток растворяют в 120 мл диметилформамида, добавляют 3,37 г (25 ммоль) N-гидроксибензотриазола, 6,80 г (11,8 ммоль) (ж) и 1,37 мл 8 н.хлорной кислоты. Упаривают в вакууме около 20 мл растворителя, охлаждают до 0oC, добавляют 3,78 г (18 ммоль) дициклогексилкарбодиимида, реакционную смесь перемешивают 3 ч при 0oC и добавляют 1,66 мл (15 ммоль) N-метилморфолина. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение суток, упаривают в вакууме до небольшого объема, добавляют 100 мл воды, осадок отфильтровывают, раствор упаривают досуха и растирают с эфиром. Выход неочищенного продукта 9,91 г. Для очистки продукт растворяют в 0,05 М пиридин-ацетатном буфере, наносят на колонку 50х600 мм с SP-сефадексом и элюируют в градиенте 0,05-1 М пиридин-ацетатного буфера. Выделенные фракции упаривают, растворяют в 2%-ной уксусной кислоте и лиофилизуют. Выход 8,27 г (62,3%). Rf=0,53 (1). Аминокислотный анализ: Glu 0,87 (1), His 0,93 (1), Trp 0,76 (1), Ser 1,76 (2), Tyr 0,93 (1), Leu 1,00 (1), Arg 1,06 (1), Pro 1,11 (1).
Тонкослойная хромотография проводится на пластинках Merck Kieselgel-60 в системах:
(1) Хлороформ-метанол-уксусная кислота-вода 60:45:6:14
(2) Этилацетат-пиридин-уксусная кислота-вода 120:20:6:11
Проявление производится обработкой хлором и затем раствором толидина.
(1) Хлороформ-метанол-уксусная кислота-вода 60:45:6:14
(2) Этилацетат-пиридин-уксусная кислота-вода 120:20:6:11
Проявление производится обработкой хлором и затем раствором толидина.
Claims (1)
- Способ получения нонапептидэтиламида формулы I
конденсацией пептидных фрагментов с последующей очисткой и выделением в виде моноацетата, отличающийся тем, что тетрапептид формулы II
подвергают конденсации с пентапептидом формулы III
НТуг-D-Ser(But)-Lеy-Arg-Pro-NHC2H5
полученным каталитическим гидрогенолизом защищенного пентапептида формулы IV
Z-Туr(BZI)-Ser(Вyt)-Lеy-Arg-Pro-NHC2H5.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU95116353A RU2086561C1 (ru) | 1995-09-25 | 1995-09-25 | Способ получения нонапептидэтиламида |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU95116353A RU2086561C1 (ru) | 1995-09-25 | 1995-09-25 | Способ получения нонапептидэтиламида |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2086561C1 true RU2086561C1 (ru) | 1997-08-10 |
| RU95116353A RU95116353A (ru) | 1997-08-20 |
Family
ID=20172270
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU95116353A RU2086561C1 (ru) | 1995-09-25 | 1995-09-25 | Способ получения нонапептидэтиламида |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2086561C1 (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2442791C1 (ru) * | 2010-07-08 | 2012-02-20 | Закрытое Акционерное Общество "Фарм-Синтез" | Способ получения бусерелина и промежуточные соединения для его получения |
| RU2444525C2 (ru) * | 2010-06-09 | 2012-03-10 | Закрытое Акционерное Общество "Фарм-Синтез" | Способ получения нонапептидэтиламида и промежуточные соединения для его получения |
| CN104402977A (zh) * | 2014-12-08 | 2015-03-11 | 泰州施美康多肽药物技术有限公司 | 一种布舍瑞林的固液合成方法 |
-
1995
- 1995-09-25 RU RU95116353A patent/RU2086561C1/ru active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. Патент ФРГ N 2438350, кл.C 07 C 103/52, 1978. 2. Sandow J. et. all. The effect of LH-RH, prostaglandins and synthetic analogues of LH-RH on ovarian metabolism. Europ.j. of Obstetries, bunaecology and Reproductive Biology/ 1976, 6, 185-190. 3. Заявка ЕПВ N 133988, кл.A 61 K 37/02, 1985. 4. Патент ФРГ N 3413608, кл.A 61 K 37/24, 1986. 5. Патент ФРГ N 3428372, кл.A 61 K 9/52, 1986. 6. Заявка ЕПВ N 262583, кл.A 61 K 37/02, 1983. 7. Патент ФРГ N 3642662, кл.A 61 K 37/02, 1988. 8. Заявка ЕПВ N 315875, кл.A 61 K 9/50, 1989. 9. Заявка ЕПВ N 014911, кл.C 07 C 103/52, 1978. 10. Патент СССР N 910116, кл.C 07 K 7/06, 1982. 11. Sandow J., Konig W. Studies with Fragments a Highly active Analogues of Luteinizing Hormone - rebasing Hormone, j. Endocrinol, 1979, 81(2), 175-182. * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2444525C2 (ru) * | 2010-06-09 | 2012-03-10 | Закрытое Акционерное Общество "Фарм-Синтез" | Способ получения нонапептидэтиламида и промежуточные соединения для его получения |
| RU2442791C1 (ru) * | 2010-07-08 | 2012-02-20 | Закрытое Акционерное Общество "Фарм-Синтез" | Способ получения бусерелина и промежуточные соединения для его получения |
| CN104402977A (zh) * | 2014-12-08 | 2015-03-11 | 泰州施美康多肽药物技术有限公司 | 一种布舍瑞林的固液合成方法 |
| CN104402977B (zh) * | 2014-12-08 | 2017-11-14 | 泰州启瑞医药科技有限公司 | 一种布舍瑞林的固液合成方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3853837A (en) | Novel nonapeptide amide analogs of luteinizing hormone releasing factor | |
| US4008209A (en) | Nonapeptide amide analogs of luteinizing releasing hormone | |
| US4490291A (en) | Nonapeptide amides | |
| US4086219A (en) | Nonapeptides and methods for their production | |
| Nicolaides et al. | Studies on the synthesis of polypeptides. Bradykinin | |
| BG60739B2 (bg) | Трипептиди,влияещи върху централната нервна система и метод за тяхното получаване | |
| JPS5811941B2 (ja) | ブラディキニン環状類似体 | |
| Li et al. | The synthesis of L-histidyl-L-phenylalanyl-L-ornithyl-L-tryptophyl-glycine and L-histidyl-D-phenylalanyl-L-ornithyl-L-tryptophyl-glycine and their melanocyte-stimulating activity | |
| US5503989A (en) | Production of peptide amides | |
| RU2086561C1 (ru) | Способ получения нонапептидэтиламида | |
| US4711952A (en) | Serum thymic factor peptide analogs and process for the preparation thereof | |
| US4491541A (en) | Peptides | |
| US3870694A (en) | Peptide synthesis with n-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide | |
| CA1249396A (en) | Partially retro-inverted decapeptide as a specific renin inhibitor with high resistance to enzymatic hydrolysis | |
| EP0227410A2 (en) | Peptide derivatives, their production and use | |
| FR2595705A1 (fr) | Derives de gonadoliberine contenant un acide aminocarboxylique aromatique en position 6, compositions pharmaceutiques et veterinaires les contenant et procede pour les preparer | |
| RU2442791C1 (ru) | Способ получения бусерелина и промежуточные соединения для его получения | |
| US4043993A (en) | New pentapeptides and methods for their production | |
| US4358440A (en) | Polypeptide and its production and use | |
| US3216991A (en) | 6-glycine bradykinin and intermediates therefor | |
| Nozaki et al. | Synthesis of tuftsin and its analogs. | |
| Yajima et al. | Studies on peptides. VIII. Synthesis of two heptapeptides isolated from pituitary glands | |
| CH664573A5 (de) | Gonadoliberin-derivate mit einer beta-aspartylgruppe, verfahren zu ihrer herstellung und die diese verbindungen enthaltenden arzneimittelpraeparate. | |
| Yajima et al. | Studies on Peptides. XII. Synthesis of the Decapeptide corresponding to the C-Terminal Portion of β-Melanocyte-stimulating Hormone | |
| Bentley et al. | 1176. Polypeptides. Part I. The synthesis of peptides related to eledoisin |