RU2080119C1 - Имплантат для парентерального введения с контролируемой доставкой - Google Patents
Имплантат для парентерального введения с контролируемой доставкой Download PDFInfo
- Publication number
- RU2080119C1 RU2080119C1 SU925052163A SU5052163A RU2080119C1 RU 2080119 C1 RU2080119 C1 RU 2080119C1 SU 925052163 A SU925052163 A SU 925052163A SU 5052163 A SU5052163 A SU 5052163A RU 2080119 C1 RU2080119 C1 RU 2080119C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- biologically active
- implant
- implant according
- peptide
- polypeptide
- Prior art date
Links
- 239000007943 implant Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 title claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 58
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 30
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 19
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 19
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 12
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 12
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 6
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 claims description 6
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- DUXYWXYOBMKGIN-UHFFFAOYSA-N trimyristin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCC DUXYWXYOBMKGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 5
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 claims description 5
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 4
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 4
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 claims description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 3
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 claims description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 claims description 2
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 2
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical group [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N tripalmitin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OMPIYDSYGYKWSG-UHFFFAOYSA-N Citronensaeure-alpha-aethylester Natural products CCOC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O OMPIYDSYGYKWSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 229940057975 ethyl citrate Drugs 0.000 claims 1
- 229960004599 sodium borate Drugs 0.000 claims 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 claims 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 18
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 12
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 4
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- -1 glycerol ester Chemical class 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 3
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 3
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 3
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 2
- DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N (2r,4r,4as,6as,6as,6br,8ar,12ar,14as,14bs)-2-hydroxy-4,4a,6a,6b,8a,11,11,14a-octamethyl-2,4,5,6,6a,7,8,9,10,12,12a,13,14,14b-tetradecahydro-1h-picen-3-one Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)CC[C@@]34C)C(C)(C)CC[C@]1(C)CC[C@]2(C)[C@H]4CC[C@@]1(C)[C@H]3C[C@@H](O)C(=O)[C@@H]1C DSEKYWAQQVUQTP-XEWMWGOFSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241001161781 Copernicia alba Species 0.000 description 1
- 235000010919 Copernicia prunifera Nutrition 0.000 description 1
- 235000019750 Crude protein Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001553290 Euphorbia antisyphilitica Species 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000642591 Xenopus laevis Somatotropin-A Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940092738 beeswax Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(O)OC(C)=CC1=O JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFFWOKULJCCSA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate;trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)C.CCOC(=O)C(C)=C ZAFFWOKULJCCSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- QPNHNCISNUAHNE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)C.COC(=O)C(C)=C QPNHNCISNUAHNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012169 petroleum derived wax Substances 0.000 description 1
- 235000019381 petroleum wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012176 shellac wax Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/07—Stiffening bandages
- A61L15/10—Stiffening bandages containing organic materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Prostheses (AREA)
Abstract
Использование: ветеринария. Сущность изобретения: изобретение относится в имплантируемым композициям равномерного и постоянного продолжительного действия для парентерального введения дозы биологически активного белка, пептида или полипептида в течение продолжительного периода времени. Изобретение также относится к способам повышения и сохранения повышенного уровня в крови биологически активных белков, пептидов и полипептидов у животных. 6 з. п. ф-лы, 8 табл.
Description
Хорошо известна необходимость разработки способов и композиций, которые постоянно и равномерно в течение длительного периода времени выделяют фармацевтические препараты, а также трудности, встречаемые на этом пути (патент США N 4795644, A 61 K 9/54, 1989).
Настоящее изобретение относится к имплантируемой композиции равномерного и постоянного продолжительного действия для парентерального введения дозы, биологически активного белка, пептида или полипептида, которая включает в себя компактную, с углублением и частично покрытую композицию, содержащую от одного до трех слоев, каждый из которых содержит по массе около 20 80% биологически активного белка, пептида или полипептида, около 10 70% жира или воска либо их смеси, от 0 до около 20% буфера или соли либо их смеси и от 0 до около 25% сахара.
Неожиданно обнаружили, что повышенные уровни в крови биологически активных белков, пептидов и полипептидов можно получить и поддерживать в течение длительного периода времени с помощью имплантации животным компактной, с углублением и частично покрытой композиции согласно настоящему изобретению.
Имплантируемая композиция по данному изобретению предпочтительно является компактной, с углублением и частично покрытой композицией, содержащей от одного до трех слоев, каждый из которых содержит по массе около 20 80% биологически активного белка, пептида или полипептида, около 10 -75% жира или воска либо их смеси, около 10 20% буфера или соли либо их смеси и около 1 25% сахара.
Более предпочтительным имплантируемым веществом по этому изобретению является компактная, с углублением и частично покрытая композиция, содержащая от одного до трех слоев, каждый из которых содержит по массе около 35 70% биологически активного белка, пептида или полипептида, около 15 50% жира или воска либо их смеси, около 10 10% буфера или соли либо их смеси и около 5 -до 15% сахара.
Биологически активные белки, пептиды и полипептиды включают соматотропины, соматомедины, ростовые факторы и другие биологически активные белки и их фрагменты и производные. Предпочтительны белки, включающие свиные, овечьи, конские, коровьи, птичьи и человеческие соматотропины; а также белки, имеющие естественное, синтетическое, рекомбинантное или биосинтетическое происхождение. Более предпочтительными белками являются соматотропины с альтерациями на участке α -helix 3, участке a -helix 2, их комбинациями и в комбинации с другими мутациями с E34грST, 1122L + E34грST и A6TS11R + E34грST, которые являются наиболее предпочтительными.
Воски и жиры, которые целесообразно применять в композиции данного изобретения, вообще имеют точку плавления выше 40oC. Воск можно охарактеризовать как низкоплавкую органическую смесь или высокомолекулярное соединение, твердый при комнатной температуре и обычно в композиции, похожий на жиры и масла, за исключением того, что он не содержит глицеридов. Некоторые из них являются углеводородами; другие сложными эфирами жирных кислот и спиртов. Эти соединения включают предельные или непредельные жирные кислоты, спирты, сложные эфиры, соли, эфиры с длиной цепочки C10-C24 или их смеси. Их классифицируют как липиды. Воски являются термопластиками, но так как они не являются высшими полимерами, то их не относят к семейству пластиков. Их общими свойствами являются гидрофобность, однородная текстура; нетоксичность, отсутствие неприятного запаха и цвета. Они являются горючими веществами и обладают хорошими диэлектрическими свойствами. Они растворимы в большинстве органических растворителей и не растворимы в воде.
Основные их виды:
I. Натуральные.
I. Натуральные.
1. Животные (пчелиный воск, ланолин, шеллаковый воск, китайский воск насекомых).
2. Растительные (восконосная пальма, канделилла, восковник, тростниковый сахар).
3. Минеральные:
а) окаменелые или земляные воски (озокерит, церизин, монтан);
б) нефтяные воски (парафин, микрокристаллический гач или сырой парафин).
а) окаменелые или земляные воски (озокерит, церизин, монтан);
б) нефтяные воски (парафин, микрокристаллический гач или сырой парафин).
II. Синтетические:
1. Этиленовые полимеры и полиэфир алкоксикислоты ("Карбовоск").
1. Этиленовые полимеры и полиэфир алкоксикислоты ("Карбовоск").
2. Хлорированные нафталины ("Халовоск").
3. Углеводородный вид через синтез Fischer-Tropseh.
Жир, используемый в настоящем изобретении, можно охарактеризовать как глицериновый эфир жирных кислот таких, как миристиновая, стеариновая и пальмитиновая. Такие сложные эфиры и их смеси являются твердыми веществами при комнатной температуре и имеют кристаллическую структуру. Примерами являются лярд (полутвердый жир) и твердый жир. Между маслом и жиром не существует химических различий, единственным отличием является то, что жиры являются твердыми веществами при комнатной температуре, а масла жидкими. Термин "жир" обычно относится, в частности к триглицеридам, тогда как термин "липид" является всеобъемлющим.
Жир предпочтительно является составленным из моно-, ди- или триглицериновых эфиров жирных кислот с длиной цепочки C10-C24. В состав моно-, ди- или триглицеридов преимущественно входят миристаты, стеараты, пальмитаты, даураты, линолеаты, линоленаты, олеаты и их группы или смеси, имеющие точки плавления выше 50oC, что является наиболее предпочтительным. Глицериновый тримиристат является наиболее предпочтительным жиром.
Сахара, которые целесообразно использовать в композиции в настоящем изобретении, включают моно-, ди- или трисахариды такие, как глюкоза, манноза, сорбит, маннит, лактоза, сахароза, мальтоза, целлобиоза и рафиноза. Предпочтительными сахарами являются нередуцирующие моно-, ди- или трисахариды с сахарозой, рафинозой, сорбитом и маннитом, что является наиболее предпочтительным.
К имплантируемым композициям настоящего изобретения добавляют буферы с целью доведения pH вещества до значения от около 6,0 до 8,5 для того, чтобы повлиять на растворимость соматотропина и в результате на выделение соматотропина из имплантируемого вещества. Буферы, которые целесообразно использовать в веществе данного изобретения, включают фосфаты, бораты, карбонаты, глицинаты и т.п. натрия и калия или их смеси в смеси с одноосновным фосфатом натрия и двухосновным фосфатом натрия, что является предпочтительным для доведения pH вещества до предпочтительного значения от около 6,5 до 8,0.
Соли, которые целесообразно использовать в композиции в настоящем изобретении, включают такие соли, как хлорид натрия, хлорид калия и т.п.
В состав заявленной композиции могут быть включены такие добавки, как стабилизаторы, антисептики (preservatives), поверхностно-активные вещества или их смеси. Предпочтительные стабилизаторы включают дегидроуксусную кислоту, салициланклид, сорбиновую кислоту, борную кислоту, бензойную кислоту и их соли; оксипропилцеллюлозу, оксипропилметилцеллюлозу, нитрит натрия и нитрат натрия. Количества упомянутых добавок, которые целесообразно использовать в изобретении, находятся в пределах около 0,1 20 мас.
Неожиданно обнаружилось, что повышенные уровни соматотропинов в крови можно получить и поддерживать в течение длительного периода времени с помощью имплантации животным композиции данного изобретения. Повышенные уровни биологически активных белков, пептидов и полипептидов в крови обычно наблюдают и связывают с полезными и/или терапевтическими воздействиями. Эти воздействия включают прирост массы, повышение скорости роста, улучшение эффективности использования кормов, уменьшение жировых отложений, улучшение соотношения содержания мяса к жиру, улучшение размеров мышц и улучшение молочной продуктивности молочных животных. Сохранение повышенных уровней в крови является показателем медленного выделения активного ингредиента. Такие свойства, как повышение скорости роста, улучшение эффективности использования кормов, улучшение соотношения содержания мяса к жиру и увеличение молочной продуктивности, обычно наблюдают, когда сохраняются повышенные уровни активного ингредиента в крови. Изобретение включает в себя использование композиции с целью увеличения скорости роста, улучшения эффективности использования кормов, увеличения содержания мяса у животных, улучшения молочной продуктивности, повышения и сохранения уровней соматотропинов в крови животных.
Имплантируемая композиция настоящего изобретения, которую используют для введения биологически активного белка, пептида или полипептида, может быть получена с помощью соединения активного ингредиента, буфера или соли либо их смеси и сахара с расплавленным жиром, воском, либо их смесью для получения грубого порошка. Компактную и с углублением композицию затем получают с помощью таблеточного пресса с обычными размерами имплантата такими, как 5/32, 1/8 дюйма и т.п. с использованием специального верхнего перфоратора. Верхний перфоратор имеет конусообразную выступающую часть по центру перфоратора, которая делает коническое углубление в композиции при вдавливании. От одного до трех слоев грубого порошка затем помещают в пресс-форму и вдавливают с помощью специального верхнего перфоратора для образования компактных композиций с углублением. В предпочтительном варианте исполнения изобретения доза биологически активного белка, пептида или полипептида, присутствующего в каждом слое, увеличивается по мере удаления от углубления. Компактные композиции с углублением затем покрывают одним двумя слоями из полупроницаемого материала для образования заявленных имплантируемых композиций. Углубление остается по существу непокрытым и становится каналом, по которому активный ингредиент выделяется из композиции в течение длительного периода времени.
Полупроницаемые материалы, которые целесообразно использовать для покрытия спрессованной композиции с углублением, включают полупроницаемые полимеры такие, как сополимеры метакрилатного сложного эфира, полимеры этилцеллюлозы и т.п. Добавки такие, как пластификаторы и наполнители, могут быть добавлены к полупроницаемым полимерам в дозах 1 20 мас. с триэтилцитратом и тальком, которые являются предпочтительным пластификатором и наполнителем соответственно. Толщина каждого покрытия, окружающего компактное вещество с углублением, составляет около 0,5 25,0 мл.
Для того, чтобы способствовать дальнейшему пониманию изобретения, представлены следующие примеры. Изобретение не ограничивается этим, за исключением того, что определено в формуле изобретения.
Пример 1. Получение имплантируемых композиций для парантерального введения соматотропинов.
1. Приготовление соматотропина, сахара, буфера и добавок в пределах размеров, пригодных для введения в жир, воск или их смесь, посредством распылительной сушки может быть выполнено с помощью растворенных соматотропина и сахара в воде и затем добавления желаемого раствора буфера такого, как смеси 1: 2 одноосновного и двухосновного фосфата натрия. Такие добавки, как оксипропилцеллюлоза, могут быть добавлены и растворены. Затем раствор высушивают в распылительной мини-сушке Buchi, модель 190.
2. Приготовление гранулированного порошка. Получают гомогенную смесь порошка, высушенного распылительной сушкой, в расплавленном жире, воске или их смеси, затем полученную смесь охлаждают для получения порошка. Из порошка делают таблетки при помощи таблеточного пресса Stores модель 512, оборудованным 5/8-дюймовыми перфораторами и пресс-формами. Эти таблетки перемалывают, используя настольную микромолотковую мельницу (Glen Mills Microhammerllill), получают грубый гранулированный порошок.
3. Получение компактной композиции с углублением. Состоящую из слоев компактную композицию с углублением приготавливают с помощью одного таблеточного пресса Stores модель 521, оборудованного 5/32-дюймовыми пресс-формами и специальными верхними перфораторами. Верхний перфоратор имеет конусообразный выступ размером 3 мм по центру перфоратора. Основание перфоратора составляет около 1 мм. Для получения состоящего из слоев компактного вещества с углублением сначала в пресс-форму помещают гранулированный порошок и слегка утрамбовывают внутренний край, затем в пресс-форму помещают гранулированный порошок, чтобы сделать край с углублением. Прессом управляют вручную, так что каждый имплантат делают по отдельности. Для получения однородных имплантатов используют 1/8-дюймовые пресс-формы и специальные верхние перфораторы. Верхний перфоратор имеет конусообразный выступ размером 3 мм по центру перфоратора, основание выступа составляет около 1 мм. Желаемую дозу гранулированного порошка помещают в пресс-форму и приготавливают однородную компактную композицию с углублением с помощью ручного управления прессом.
4. Получение частично покрытой имплантируемой композиции. Компактные композиции с углублениями покрывают одним или двумя слоями полупроницаемого полимерного материала, используя MINI-HI-COATER® (фабричная марка Vector Laboratories). Поверхность в углублении остается по существу непокрытой и становится каналом, по которому активный ингредиент выделяется из композиции в течение продолжительного периода времени.
Используя вышеописанную методику, а также материалы, приведенные в табл. 1, получают имплантируемые композиции, приведенные далее в табл. 2.
Таблица 1.
Соматотропин
a. 1122L + E34 гр.ST,
b. E34 rpST,
c. A6TS11R + E34 rpST,
d. CAM rpST
e. коровий соматотропин.
a. 1122L + E34 гр.ST,
b. E34 rpST,
c. A6TS11R + E34 rpST,
d. CAM rpST
e. коровий соматотропин.
Жир или воск.
f. глицериновый тримиристат
g. глицериновый тристеарат.
g. глицериновый тристеарат.
Сахар.
h. сахароза,
i. лактоза.
i. лактоза.
Буфер
j. смесь (1:2) одноосновного и двухосновного фосфата натрия,
k. одноосновный фосфат натрия,
l. борат натрия.
j. смесь (1:2) одноосновного и двухосновного фосфата натрия,
k. одноосновный фосфат натрия,
l. борат натрия.
Добавка
m. оксипропилцеллюлоза.
m. оксипропилцеллюлоза.
Покрытие
n. поли(этилакрилат, метилметакрилат) (EUDRAGIT® NE 300), содержащий 8 мас. талька,
o. поли(этилакрилат, метилметакрила) (EUDRAGIT® NE300), содержащий 15 мас. талька,
p. поли(этилакрилат, метилметакрилат) хлорид триметиламмонийметилметакрилата (EUDRAGIT® RL30D), содержащий 15 мас. триэтилцитрата,
q. поли(этилакрилат, метилметакрилат)хлорид триметиламмонийэтилметакрилата (EUDRAGIT® RS30D), содержащий 15 мас. триэтилцитрата.
n. поли(этилакрилат, метилметакрилат) (EUDRAGIT® NE 300), содержащий 8 мас. талька,
o. поли(этилакрилат, метилметакрила) (EUDRAGIT® NE300), содержащий 15 мас. талька,
p. поли(этилакрилат, метилметакрилат) хлорид триметиламмонийметилметакрилата (EUDRAGIT® RL30D), содержащий 15 мас. триэтилцитрата,
q. поли(этилакрилат, метилметакрилат)хлорид триметиламмонийэтилметакрилата (EUDRAGIT® RS30D), содержащий 15 мас. триэтилцитрата.
EUDRAGIT® является фабричной маркой Rohm Pharma GmbH.
Пример 2. Длительное (непрерывное) выделение композиции изобретения у свиней.
Свиней делят на группы по четыре животных в каждой. Во время опыта все свиньи получают одинаковый рацион, содержащий 20% сырого белка. В течение трех дней свиньи не получают имплантанта и каждый день у каждой группы животных измеряют уровни свиного соматотропина в крови. Затем два имплантанта, приведенные в табл. 2, имплантируют в ухо каждой свиньи. Уровни соматотропина в крови животных определяют с помощью стандартных методов RIA каждый день. Результаты этого эксперимента, суммированные в табл. 3, показывают эффективность веществ изобретения для увеличения и поддержания повышенных уровней соматотропина в крови в течение длительного периода времени.
Пример 3. Определение растворения имплантантов in vitro.
Два имплантанта помещают в пластиковую пробирку, содержащую 10 мл раствора фосфатного буфера (pH 7.4, 100 мМ NaCl, 50 мМ Na2HPO4/NaH2PO4, 0,2% азида Na), пробирку помещают в водяную баню, в которой поддерживают температуру 39oC. Пробирку держат в водяной бане в течение двух дней, затем раствор удаляют из пробирки, определяют соответствующий соматотропин с помощью HPLG (высокоэффективная жидкостная хроматография), далее раствор выливают. Добавляют новый раствор фосфатного буфера в пробирку, пробирку помещают в водяную баню дополнительно на три дня и анализируют как описано выше. Эту методику повторяют несколько раз с разными временными интервалами, пока опыт не завершится. В табл. 4 приведены данные по скорости выделения соответствующего соматотропина для нескольких веществ из табл. 2.
Следуя вышеописанной методике, но анализируя растворы на соответствующий соматотропин в других интервалах времени, чем описано выше, определяют скорости выделения, которые приведены ниже в табл. 5 7.
Дополнительно, следуя приведенной методике, но используя три имплантанта, определяют скорости выделения, приведенные в табл. 8.
Claims (7)
1. Имплантат для парентерального введения с контролируемой доставкой, содержащий сердцевину, включающую активное вещество и покрытие, отличающийся тем, что сердцевина содержит от одного до трех слоев, каждый из которых содержит 35 70% биологически активного протеина, пептида или полипептида, 17,6 50% жира или воска, не более 20% сахара, не более 5,3% буфера и не более 16% наполнителя в пересчете на общий вес сердцевины.
2. Имплантат по п.1, отличающийся тем, что биологически активный белок, пептид или полипептид выбирают из группы, состоящей из самототропинов, соматомединов и ростовых факторов, включающих свиные, овечьи, конские, коровьи, птичьи и человеческие самототропины, жир выбирают из группы, состоящей из глицеринового тримиристата, глицеринового трипальмитата и глицеринового тристеарата, буфер выбирают из группы, состоящей из бората натрия, карбоната натрия, одноосновного фосфата натрия, двухосновного фосфата натрия и их смеси, сахар выбирают из группы, состоящей из глюкозы, маннозы, сахарозы, рафинозы, сорбита, маннита и лактозы, покрытие включает один или два слоя, состоящие из полупроницаемого материала, и дополнительно имплантат содержит стабилизатор, поверхностно-активное вещество или их смеси.
3. Имплантат по п.1, отличающийся тем, что буфер является смесью одноосновного фосфата натрия и двухосновного фосфата натрия.
4. Имплантат по п.1, отличающийся тем, что покрытие является сополимером метакрилатного сложного эфира, содержащим 1 20 мас. этилцитрата или талька, а толщина покрытия составляет 1,5 2,5 мл.
5. Имплантат по п.1, отличающийся тем, что доза биологически активного белка, пептида или полипептида, находящаяся в каждом слое, увеличивается по направлению от центра к периферии.
6. Имплантат по п.1, отличающийся тем, что содержит 45 65% биологически активного протеина, пептида или полипептида, 17,6 50% жира или воска, 2 5% буфера и 1 15% наполнителя в пересчете на общий вес сердцевины.
7. Имплантат по п.2, отличающийся тем, что свиной соматотропин выбирают из группы, состоящей из E34rpST, 1122L + E34rpST и A6TS11R + E34rpST.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US71989891A | 1991-06-24 | 1991-06-24 | |
US07/719,898 | 1991-06-24 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2080119C1 true RU2080119C1 (ru) | 1997-05-27 |
Family
ID=24891827
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU925052163A RU2080119C1 (ru) | 1991-06-24 | 1992-06-23 | Имплантат для парентерального введения с контролируемой доставкой |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0523330B1 (ru) |
JP (1) | JP3597205B2 (ru) |
KR (1) | KR100221031B1 (ru) |
CN (1) | CN1050301C (ru) |
AT (1) | ATE135565T1 (ru) |
AU (1) | AU656200B2 (ru) |
BR (1) | BR9202374A (ru) |
CA (1) | CA2071757C (ru) |
DE (1) | DE69209173T2 (ru) |
DK (1) | DK0523330T3 (ru) |
ES (1) | ES2087337T3 (ru) |
GE (1) | GEP19970992B (ru) |
GR (1) | GR3019457T3 (ru) |
HU (1) | HU217547B (ru) |
IE (1) | IE74398B1 (ru) |
IL (1) | IL102287A (ru) |
LV (1) | LV11816B (ru) |
MD (1) | MD1394G2 (ru) |
MX (1) | MX9203175A (ru) |
RU (1) | RU2080119C1 (ru) |
SG (1) | SG47955A1 (ru) |
TW (1) | TW215058B (ru) |
UA (1) | UA26137C2 (ru) |
ZA (1) | ZA924613B (ru) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5736152A (en) * | 1995-10-27 | 1998-04-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Non-polymeric sustained release delivery system |
BR9912275A (pt) | 1998-07-20 | 2001-04-17 | Peptech Ltd | Formulação de bioimplante |
US8052982B2 (en) | 1998-07-20 | 2011-11-08 | Peptech Animal Health Pty Limited | Bioimplant formulation comprising lecithin and stearin |
JP2001058955A (ja) * | 1999-06-17 | 2001-03-06 | Inst Of Physical & Chemical Res | 生理活性ペプチド徐放性製剤 |
KR20090007504A (ko) | 2000-02-24 | 2009-01-16 | 몬산토 테크놀로지 엘엘씨 | 소마토트로핀의 지속적인 방출을 위한 비수성 주사제제들 |
MXPA03000073A (es) | 2000-06-26 | 2003-09-25 | Monsanto Technology Llc | Formulaciones que contienen agente tensioactivo no acuoso para la liberacion prolongada de somatrotopina. |
US6664234B1 (en) | 2000-06-30 | 2003-12-16 | Monsanto Technology Llc | Non-aqueous injectable formulation preparation with pH adjusted for extended release of somatotropin |
JP4931282B2 (ja) * | 2000-10-02 | 2012-05-16 | 日本ケミカルリサーチ株式会社 | 生理活性ペプチド含有粉末 |
DE10161078A1 (de) * | 2001-12-12 | 2003-08-28 | Achim Goepferich | Matrizes zur Stabilisierung und kontrollierten Freisetzung von Problemarzneistoffen |
JP2005145821A (ja) * | 2003-11-11 | 2005-06-09 | Kao Corp | 打錠製剤 |
EA201290541A1 (ru) | 2009-12-21 | 2013-05-30 | Амбркс, Инк. | Модифицированные бычьи соматотропиновые полипептиды и их применение |
CN102666578A (zh) | 2009-12-21 | 2012-09-12 | Ambrx公司 | 经过修饰的猪促生长素多肽和其用途 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4271113A (en) * | 1978-04-17 | 1981-06-02 | Alza Corporation | Process for forming a passageway in an osmotic device |
CA1257199A (en) * | 1986-05-20 | 1989-07-11 | Paul Y. Wang | Preparation containing bioactive macromolecular substance for multi-months release in vivo |
US4863736A (en) * | 1987-03-16 | 1989-09-05 | Monsanto Company | Somatotropin prolonged release |
US4795644A (en) * | 1987-08-03 | 1989-01-03 | Merck & Co., Inc. | Device for pH independent release of drugs through the Donnan-like influence of charged insoluble resins |
AU660290B2 (en) * | 1990-08-09 | 1995-06-22 | Endocon, Inc. | Multiple drug delivery system |
-
1992
- 1992-04-29 EP EP92107278A patent/EP0523330B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-29 ES ES92107278T patent/ES2087337T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-29 DK DK92107278.1T patent/DK0523330T3/da active
- 1992-04-29 SG SG1996005631A patent/SG47955A1/en unknown
- 1992-04-29 AT AT92107278T patent/ATE135565T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-04-29 DE DE69209173T patent/DE69209173T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-04 TW TW081103470A patent/TW215058B/zh active
- 1992-06-19 JP JP18465792A patent/JP3597205B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-22 CA CA002071757A patent/CA2071757C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-22 IL IL10228792A patent/IL102287A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-06-23 BR BR929202374A patent/BR9202374A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-06-23 AU AU18470/92A patent/AU656200B2/en not_active Ceased
- 1992-06-23 HU HU9202092A patent/HU217547B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-06-23 KR KR1019920010911A patent/KR100221031B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-06-23 RU SU925052163A patent/RU2080119C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-06-23 MX MX9203175A patent/MX9203175A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-06-23 CN CN92105065A patent/CN1050301C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-23 ZA ZA924613A patent/ZA924613B/xx unknown
- 1992-07-01 IE IE922020A patent/IE74398B1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-15 UA UA93002879A patent/UA26137C2/uk unknown
- 1993-07-31 GE GEAP19931351A patent/GEP19970992B/en unknown
-
1994
- 1994-07-12 MD MD94-0370A patent/MD1394G2/ru unknown
-
1996
- 1996-03-29 GR GR950403216T patent/GR3019457T3/el unknown
-
1997
- 1997-03-05 LV LVP-97-37A patent/LV11816B/xx unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Патент США N 4795644, кл. А 61К 9/54, 1989. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2080119C1 (ru) | Имплантат для парентерального введения с контролируемой доставкой | |
US5091185A (en) | Coated veterinary implants | |
JP2966564B2 (ja) | 非経口投与用の安定な組成物とその製法 | |
JP2664398B2 (ja) | 徐放性ソマトトロピンおよび投与方法 | |
DE102004016947A1 (de) | Feste pharmazeutische Zusammensetzung | |
JPS6348223A (ja) | 非経口投与のための組成物及びその使用 | |
NZ243221A (en) | Implantable medicament composition for the sustained release of proteinaceous substance | |
US5156851A (en) | Coated veterinary implants | |
US5232708A (en) | Coated veterinary implants | |
US5801141A (en) | Implant compositions containing a biologically active protein, peptide or polypeptide | |
HU205007B (en) | Process for producing veterinary auxiliary suitable for enhancing the milk production of domestic animals | |
KR100890125B1 (ko) | 소마토트로핀의 지속적인 방출을 위한 비수성 주사제제들 | |
WO1992007556A1 (en) | Polyvinyl alcohol coated pellet of growth hormone | |
EP0055609A1 (en) | Composition for coelomic administration, its preparation, and ingredients for use therein | |
RU2204899C2 (ru) | Способ повышения воспроизводительной способности ремонтных свинок | |
RU2204898C2 (ru) | Способ повышения воспроизводительной способности хряков |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20040624 |