RU2074856C1 - Orotate of n, п,п'-diaminodiphenyl sulfone having antileprosous and immunotropic activity - Google Patents

Abstract

FIELD: pharmacology. SUBSTANCE: desired derivatives having common formula

Description

Изобретение относится к новому биологически активному химическому соединению производному диаминодифенилсульфона общей формулы I:

проявляющему противолепрозную и иммунотропную активность, которое может найти применение в медицине.The invention relates to a new biologically active chemical compound derived diaminodiphenylsulfone of General formula I:

showing anti-leprosy and immunotropic activity, which may find application in medicine.

В настоящее время основными противолепрозными препаратами являются диаминодифенилсульфон (п,п'-диаминодифенилсульфон, ДДС), димоцифон и диуцифон (п, п'-(2,4-диоксо-6-пиримидинил-5-сульфонамино)-дифенилсульфон, однако они обладают недостаточной активностью, кроме того ДДС имеет ряд существенных недостатков: иммунодепрессивное действие, быстро развивающаяся у больных резистентность к препарату и целый ряд побочных явлений, таких как гипохромная анемия, гемолиз, токсический гепатит [1-4]
Целью изобретения является синтез новых производных диаминодифенилсульфона менее токсичных и проявляющих более высокую противолепрозную и иммунотропную активность и не обладающих иммунодепрессивным действием.Currently, the main anti-leprosy drugs are diaminodiphenylsulfone (p, p'-diaminodiphenylsulfone, DDS), dimociphone and diuciphon (p, p '- (2,4-dioxo-6-pyrimidinyl-5-sulfonamino) -diphenylsulfone, but they have insufficient activity, in addition, DDS has a number of significant drawbacks: an immunosuppressive effect, drug resistance rapidly developing in patients, and a number of side effects, such as hypochromic anemia, hemolysis, toxic hepatitis [1-4]
The aim of the invention is the synthesis of new derivatives of diaminodiphenylsulfone less toxic and exhibiting higher anti-leprosy and immunotropic activity and not having immunosuppressive effect.

Поставленная цель достигается изобретением оротата п,п'-диаминодифенилсульфона общей формулы I, проявляющим противолепрозную и иммунотропную активность. This goal is achieved by the invention of orotate p, p'-diaminodiphenylsulfone of the general formula I, exhibiting antileprosy and immunotropic activity.

Указанное соединение получают кипячением эквимолекулярных количеств диаминодифенилсульфона и оротовой кислоты в водном растворе. The specified compound is obtained by boiling equimolecular amounts of diaminodiphenylsulfone and orotic acid in an aqueous solution.

Токсичность данного вещества была определена в остром опыте на белых беспородных мышах обоего пола (вес 18-20 г) по методу Литчфильда и Уилкоксона и составила 950 мг/кг. The toxicity of this substance was determined in an acute experiment on white outbred mice of both sexes (weight 18-20 g) according to the method of Litchfield and Wilcoxon and amounted to 950 mg / kg.

Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами:
Пример 1. Оротат п,п'-диаминодифенилсульфона.The invention is illustrated by the following examples:
Example 1. Orotate p, p'-diaminodiphenylsulfone.

Смесь 3,12 г (0,02 моль) оротовой кислоты и 2,48 г (0,01 моль) диаминодифенилсульфона в 250 мл воды кипятят 3 часа. Фильтруют горячий раствор, охлаждают. Получают 4,4 г (78%) белых игл с т.пл. 293-294^oC (из воды). Найдено, С 46,8; Н 3,9; S 5,6. C₁₂H₁₄N₂O₂S •C₁₀H₆N₄O₈. Вычислено С 47,3; Н 3,6; S 5,7. ИК-спектр (вазелин)

1105 см^-1,

1140 см^-1,

3150-3340 см^-1, ν_CO 1700 см^-1, ν_COO- 1590 см^-1. УФ-спектр (вода) λ_max 284 нм; lgE 4,21.A mixture of 3.12 g (0.02 mol) of orotic acid and 2.48 g (0.01 mol) of diaminodiphenyl sulfone in 250 ml of water is boiled for 3 hours. Filter the hot solution, cool. 4.4 g (78%) of white needles are obtained with mp. 293-294 ^o C (from water). Found, C 46.8; H 3.9; S 5.6. C ₁₂ H ₁₄ N ₂ O ₂ S • C ₁₀ H ₆ N ₄ O ₈ . C, 47.3; H 3.6; S 5.7. IR Spectrum (Vaseline)

1105 cm ^-1 ,

1140 cm ^-1 ,

3150-3340 cm ^-1 , ν _CO 1700 cm ^-1 , ν _COO - 1590 cm ^-1 . UV spectrum (water) λ _max 284 nm; lgE 4.21.

Пример 2. Определение противолепрозной активности. Example 2. Determination of antileprosy activity.

Противолепрозная активность соединения была изучена по методу Шепарда на мышах (самках) линии СВА, зараженных микобактериями штамма К-1 в количестве 4000 микробных тел (оп. 1), и на мышах линии F₁ (CBA • C₅₇BI), зараженных микобактериями лепры, взятыми от больной лепроматозным типом лепры в количестве 5000 микробных тел (оп.2). Микобактерии были введены интраплантарно в подушечку лапки мыши. Животных лечили 5-8 месяцев со дня заражения. Препараты вводили 5 раз в неделю в виде крахмальной суспензии (0,5 мл) внутрь через зонд. Противолепрозную активность оротата определяли в сравнении с диаминодифенилсульфоном, диуцифоном и димоцифоном. Контрольные группы мышей тех же линий, зараженных одновременно тем же количеством возбудителя, содержались в одинаковых условиях с опытными и получали внутрь через зонд только крахмальную суспензию.The anti-leprosy activity of the compound was studied by the Shepard method on mice (females) of CBA line infected with mycobacteria of strain K-1 in the amount of 4000 microbial bodies (opt. 1), and in mice of the F ₁ line (CBA • C ₅₇ BI) infected with mycobacteria of leprosy taken from a patient with lepromatous type of leprosy in the amount of 5000 microbial bodies (op.2). Mycobacteria were introduced intraplantally into the pad of the mouse paw. Animals were treated for 5-8 months from the day of infection. The drugs were administered 5 times a week in the form of a starch suspension (0.5 ml) inside through a probe. The anti-leprosy activity of orotate was determined in comparison with diaminodiphenyl sulfone, diuciphone and dimocyphon. Control groups of mice of the same lines infected simultaneously with the same amount of the pathogen were kept under the same conditions as the experimental ones and received only starch suspension through the probe.

После окончания опыта все животные были забиты и проведены бактериоскопические исследования по подсчету микобактерий лепры в каждой лапке мыши у всех групп животных. After the end of the experiment, all animals were slaughtered and bacterioscopic studies were carried out to count mycobacterium leprosy in each mouse paw in all groups of animals.

Полученные результаты представлены в табл. 1. The results are presented in table. one.

В таблице представлены результаты действия минимальных эффективных доз препаратов и соединения 1. The table shows the results of the action of the minimum effective doses of drugs and compounds 1.

У животных, получавших соединение 1, количество возбудителя как в 1, так и во 2 опытах было достоверно ниже, чем у животных, получавших препараты сравнения. Таким образом, заявляемое соединение проявляет выраженный антилепрозный эффект уже в дозе 25 мкг/мышь в отличие от остальных препаратов, которые начинают действовать в дозе 50 мкг/м. Терапевтический индекс соединения 1 при лечении лепры выше, чем у применяющихся противолепрозных препаратов. In animals treated with compound 1, the amount of pathogen in both 1 and 2 experiments was significantly lower than in animals treated with comparison preparations. Thus, the claimed compound exhibits a pronounced anti-leprosy effect already at a dose of 25 μg / mouse, unlike other drugs that begin to act at a dose of 50 μg / m. The therapeutic index of compound 1 in the treatment of leprosy is higher than that of anti-leprosy drugs used.

Пример 3. Влияние оротата п,п'-диаминодифенилсульфона на иммунный ответ мышей. Example 3. The effect of orotate p, p'-diaminodiphenylsulfone on the immune response of mice.

Иммунотропная активность определялась в сравнении с диуфицоном на мышах ♀ линии F_.1 (CBA • C₅₇BI). Все мыши по 7 голов в группе были иммунизированы внутрибрюшинно 5 • 10⁶ эритроцитов барана. Указанное выше соединение 1 ввели однократно в дозах 25, 50, 100, 500 мкг/мышь в 0,5 мл крахмальной суспензии. Контрольная группа мышей в это время получала 0,5 мл крахмальной суспензии. На пятые сутки после иммунизации определяли количество антителобразующих клеток (АОК) в селезенках методом локального гемолиза в геле.Immunotropic activity was determined in comparison with diificison on mice ♀ line F _.1 (CBA • C ₅₇ BI). All mice of 7 animals in the group were immunized intraperitoneally with 5 x 10 ⁶ sheep erythrocytes. The above compound 1 was administered once at doses of 25, 50, 100, 500 μg / mouse in 0.5 ml of starch suspension. The control group of mice at this time received 0.5 ml of starch suspension. On the fifth day after immunization, the number of antibody-forming cells (AOKs) in the spleens was determined by local hemolysis in a gel.

Результаты эксперимента представлены в табл.2. The experimental results are presented in table.2.

Как видно из табл. 2, соединение 1 во всех изученных случаях обладает иммунотропной активностью, которая возрастает с уменьшением дозы. В дозе 25 мкг/мышь соединение 1 эффективнее равной дозы диуцифона. As can be seen from the table. 2, compound 1 in all studied cases has immunotropic activity, which increases with decreasing dose. At a dose of 25 μg / mouse, compound 1 is more effective than an equal dose of diuciphon.

Димоцифон же в этой дозе практически не отличается от контроля, о чем свидетельствует низкий (600) в сравнении с описываемым соединением (1100) терапевтический индекс. Dimocyphone at this dose practically does not differ from the control, as evidenced by the low (600) therapeutic index in comparison with the described compound (1100).

Проведенные испытания показали, что описываемое соединение обладает более высокой антилепрозной активностью и иммунотропной, при этом оно может быть отнесено к категории малотоксичных соединений. Tests have shown that the described compound has a higher antileprosy activity and immunotropic, while it can be classified as low-toxic compounds.

Claims (1)

Оротат N,N'-диаминодифенилсульфона общей формулы

проявляющий антилепрозную и иммунотропную активность.Orotate N, N'-diaminodiphenylsulfone of the General formula

showing anti-leprosy and immunotropic activity.

Images