RU2073680C1 - Кристаллические кислотно-аддитивные соли чистых диастереомеров 1-(2,2-диметилпропионилокси)-этилового эфира 3-цефем-4-карбоновой кислоты и способы их получения - Google Patents
Кристаллические кислотно-аддитивные соли чистых диастереомеров 1-(2,2-диметилпропионилокси)-этилового эфира 3-цефем-4-карбоновой кислоты и способы их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2073680C1 RU2073680C1 SU925011790A SU5011790A RU2073680C1 RU 2073680 C1 RU2073680 C1 RU 2073680C1 SU 925011790 A SU925011790 A SU 925011790A SU 5011790 A SU5011790 A SU 5011790A RU 2073680 C1 RU2073680 C1 RU 2073680C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acid
- diastereomers
- diastereomer
- solution
- singlet
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 239000000654 additive Substances 0.000 title claims abstract 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 title claims abstract 3
- -1 1-(2,2-dimethyl propionyloxy)-ethyl Chemical group 0.000 title claims description 49
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 title claims 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 34
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims abstract description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 150000001450 anions Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BRIXOPDYGQCZFO-UHFFFAOYSA-N 4-ethylphenylsulfonic acid Chemical compound CCC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 BRIXOPDYGQCZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical group OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229910001412 inorganic anion Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]-7-fluoro-5-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1h-cyclopenta[b]indol-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=2C(S(=O)(=O)C)=CC(F)=CC=2C=2CCC(CC(O)=O)C=2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- BDSDFCVDQUGOFB-XNCJUZBTSA-N (6s,7s)-7-amino-3-(methoxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(COC)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H](N)[C@H]12 BDSDFCVDQUGOFB-XNCJUZBTSA-N 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 4
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- YSULOORXQBDPCU-UHFFFAOYSA-N 2-(trimethylazaniumyl)ethanehydrazonate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC(=O)NN YSULOORXQBDPCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTYUYVIGLIFCW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzenesulfonic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 XDTYUYVIGLIFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- NSWHTWVHOBWFDQ-MRRCHDRASA-N (2e)-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-2-trityloxyiminoacetic acid Chemical compound C=1SC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=NC=1/C(C(=O)O)=N\OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NSWHTWVHOBWFDQ-MRRCHDRASA-N 0.000 description 1
- JORFPYRUQSUCCF-MIYFWIETSA-N (2z)-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-2-trityloxyiminoacetyl chloride Chemical compound C=1SC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=NC=1/C(C(=O)Cl)=N/OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JORFPYRUQSUCCF-MIYFWIETSA-N 0.000 description 1
- LSKIQTNMCJCLPQ-SSDOTTSWSA-N (6r)-3-(methoxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class S1CC(COC)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 LSKIQTNMCJCLPQ-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- XBITWWWARBSGDB-FQNRMIAFSA-N (6r)-3-(methoxymethyl)-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(O)=O)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 XBITWWWARBSGDB-FQNRMIAFSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- NVEOVONPLNPXMB-UHFFFAOYSA-N 1-iodoethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(I)OC(=O)C(C)(C)C NVEOVONPLNPXMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical class CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=O)=CC=C21 PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIOSJKSGNLGONI-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 RIOSJKSGNLGONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMZHQWUEBQSOTK-UHFFFAOYSA-N C=NC(C1)(C2C1=O)SCC(N)=C2C(O)=O Chemical compound C=NC(C1)(C2C1=O)SCC(N)=C2C(O)=O QMZHQWUEBQSOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 238000002768 Kirby-Bauer method Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BGIARAPDMVEYLC-UHFFFAOYSA-N NC(C1)(C2C1=O)SCC(N)=C2C(O)=O Chemical compound NC(C1)(C2C1=O)SCC(N)=C2C(O)=O BGIARAPDMVEYLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108010073038 Penicillin Amidase Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000387 ammonium dihydrogen phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229950003588 axetil Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- LTINZAODLRIQIX-FBXRGJNPSA-N cefpodoxime proxetil Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(=O)OC(C)OC(=O)OC(C)C)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 LTINZAODLRIQIX-FBXRGJNPSA-N 0.000 description 1
- 229960004797 cefpodoxime proxetil Drugs 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical class C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019837 monoammonium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- VMWRXTLCJPKMEB-SJECBDQJSA-M sodium;(6r)-3-(methoxymethyl)-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C([O-])=O)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 VMWRXTLCJPKMEB-SJECBDQJSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Сущность изобретения: кристаллические кислотно-аддитивные соли чистых диастереомеров 1-(2,2-диметилпропионилокси)-этилового эфира 3-цефем-4-карбоновой кислоты общей формулы (II), где X - анион физиологически безопасной одно- или многоосновной неорганической или органической кислоты, причем группа = NOH находится в син-положении, получают хроматографическим разделением смеси диастереомеров формулы (III) или путем растворения смеси кристаллических кислотно-аддитивных солей диастереомеров общей формулы (II) в диметилформамиде или диметилацетамиде с последующим добавлением полученного раствора в 5-50-кратный объем растворителя и кристаллизацией менее полярного I-S диастереомера, а также путем обработки раствора смеси диастереомеров формулы (IV) водным или органическим раствором кислотной компоненты с последующим последовательным осаждением чистых диастереомеров и их преобразованием в целевые продукты. Формулы (II), (III), (IV) приведены в описании. 4 с. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Изобретение относится к кристаллическим, ресорбируемым в кишечнике солям диастереомеров 1-(2,2-диметилпропионилокси)этилового эфира 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(z)-оксиимино-ацетамидо]-3-метоксиметил -3-цефем-4-карбоновой кислоты формулы
а также способу их получения.
а также способу их получения.
В заявке на патент ФРГ N 3804841 (Европейский патент A-О329008) описываются сложные эфиры 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(z)-оксиимино-ацетамидо]-3-метоксиметил-3 -цефем-4-карбоновой кислоты. Из них особый интерес представляет сложный эфир формулы I, так как он хорошо кишечно ресорбируется различными видами животных и после ресорбции благодаря аутогенным ферментам снова быстро и полностью расщепляется до антибиотически активного цефалоспорина со свободной карбоксильной группой.
В заявке на патент ФРГ N 3919259 (европейский патент A-0402806) описываются стехиометрические, кристаллические соли из сложного эфира формулы I и сульфокислот, которые на основании своей высокой стабильности обладают преимуществами по сравнению со свободными основаниями формулы I.
Сложный эфир формулы I имеет асимметрический атом углерода в I-положении этильной сложноэфирной группы. Описанные в заявке на патент ФРГ N 3919259 соли находятся в виде смесей диастереомеров.
Сравнимые смеси диастереомеров имеются в случае цефотиам-гексетила, нефуроксим-аксетила, цефподоксим-проксетила и ВМУ 28271.
Согласно прежним опытам на предмет механизма кишечной ресорбции такого рода сложных эфиров цефема стереохимия в I-положении этильной сложноэфирной группы не оказывает никакого влияния на кишечную ресорбируемость. Это смогли экспериментально показать для диастереомеров цефотиам-гексетила (T. Nishimura и др. The Journal of Antibiotics, т. XI (1987), 81-90).
Поэтому очень неожиданно оказалось, что соли разделенных диастереомеров формулы I обладают отчетливым различием при кишечной резорбции, так что лучше резорбируемый диастереомер обладает более высокой биовозможностью, чем смесь диастереомеров, описанная в заявке на патент ФРГ N 3919259.
Предметом настоящего изобретения поэтому являются диастереомерно чистые соли общей формулы II, в которых группа z N-OH находится в син-положении. Предпочтительным является менее полярный из обоих диастереомеров с (IS)-конфигурацией в сложноэфирной части, который обладает более высокой биовозможностью.
В общей формуле II HX обозначает одно- или многоосновную кислоту, причем X может быть неорганическим или органическим, физиологически безопасным анионом.
В качестве неорганической кислоты HX обозначает, например, стехиометрическое количество HCl, HBr, HY, HBF4, HNO3, HClO4, H2SO4 или H3PO4. В качестве органической кислоты HX обозначает алифатические или ароматические сульфокислоты. Неорганические кислоты HCl, HBr и H2SO4, а также органические кислоты, такие как метансульфокислота, этансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота и 4-этилбензолсульфокислота, предпочтительны. Особенно предпочтительны бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота и 4-этилбензолсульфокислота.
Предметом изобретения являются способы получения дистереомерных соединений общей формулы II, которые отличаются тем, что
получают соединение формулы
диастереомеры разделяют с помощью хроматографии, тритильные группы отщепляют, получают продукты присоединения кислот,
или
из смеси диастереомеров формулы II путем кристаллизации выделяют обогащением менее полярный диастереомер,
или
получают промежуточную стадию формулы IV в виде разделенных диастереомеров:
и переводят в разделенные диастереомеры формулы II.
получают соединение формулы
диастереомеры разделяют с помощью хроматографии, тритильные группы отщепляют, получают продукты присоединения кислот,
или
из смеси диастереомеров формулы II путем кристаллизации выделяют обогащением менее полярный диастереомер,
или
получают промежуточную стадию формулы IV в виде разделенных диастереомеров:
и переводят в разделенные диастереомеры формулы II.
Получение необходимой в способе 1 смеси диастереомеров формулы III уже описано в заявке на патент ФРГ N 3804841.
Разделение диастереомеров осуществляют путем хроматографии на силикагеле с помощью растворителя из толуола и этилацетата. Соотношение толуола и уксусного эфира широко варьируемо и составляет от 3:1 до 20:1, причем предпочтительна область от 10: 1 до 15:1. На одну часть разделяемой смеси используют 20-80 частей силикагеля для разделения, причем предпочтительны 30-50 частей.
Таким образом, полученные чистые диастереомеры формулы III переводят в соли формулы II способами, которые уже описаны для смеси диастереомеров в патентах ФРГ N 3804841 и N 3919259.
По способу 2 получают менее полярный диастереомер формулы II также путем кристаллизации смеси диастереомеров из органических растворителей.
При обычных условиях перекристаллизации вещество в растворителе растворяют путем нагревания до кипения. Соединения формул I и II различаются в этих условиях. Однако нижеописанный путь дает возможность перекристаллизации солей.
Одну часть смеси диастереомеров сначала растворяют в 1-5 частях, предпочтительно 1-2 частях, органического растворителя, такого как, например, диметилформамид или диметилацетамид. Таким образом, полученный раствор прикапывают в 5-50-кратный объем органического растворителя (например, спирт, сложный эфир, простой эфир, кетон, нитрил), как, например, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, этилацетат, бутилацетат, ацетон, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир и ацетонитрил. При этом особенно предпочтителен 10-20-кратный объем н-пропанола, изопропанола и н-бутанола.
Продолжительность прикапывания может составлять от 10 минут до двух часов, предпочтительно от 30 минут до одного часа. Для полноты кристаллизации перемешивают еще 1-18 часов, предпочтительно 3-6 часов. Температура должна составлять 0 -40oC, причем предпочтительно 20-25oC.
Таким образом, полученные соли выделяют обычными лабораторными способами, такими как, например, фильтрация и в высоком вакууме (< 1 торр) в присутствии осушителя, как, например, пентоксида фосфора, освобождают от прилипших растворителей.
Путем многократного повторения вышеописанного процесса получают диастереомер с высокой кишечной резорбцией формулы II (HX п-толуол-сульфокислота) в чистой форме.
Согласно способу 3 получают соединение формулы IV, которое описано в патенте ФРГ N 3804841, в виде смеси диастереомеров.
Диастереомеры можно разделять путем кристаллизации солей формулы
В общей формуле V HY обозначает одно- или многоосновную кислоту, причем Y может быть неорганическим или органическим анионом.
В общей формуле V HY обозначает одно- или многоосновную кислоту, причем Y может быть неорганическим или органическим анионом.
В качестве неорганической кислоты HY обозначает, например, HCl, HBr, HJ, HNO3, HClO4, HSCN, H2SO4 или H3PO4. В качестве органической кислоты HY принимают во внимание алифатические, соответственно ароматические сульфокислоты, карбоновые кислоты и фосфоновые кислоты. Так, например, можно использовать следующие органические кислоты: бензолсульфокислоту, п-толуолсульфокислоту, 4-этилбензолсульфокислоту, 4-хлорбензолсульфокислоту, 4-бромбензолсульфокислоту, 2-мезитиленсульфокислоту, 4-бифенилсульфокислоту, нафталин-1,5-дисульфокислоту, метансульфокислоту, этансульфокислоту, додецилсульфокислоту, камфорсульфокислоту, щавелевую кислоту.
В качестве предпочтительных кислотных компонентов нужно рассматривать HCl, HBr, бензолсульфокислоту, п-толуолсульфокислоту, 4-этилбензолсульфокислоту и 4-бифенилсульфокислоту.
Получение соли формулы V осуществляют благодаря объединению раствора смеси диастереомеров формулы IV и раствора кислотной компоненты HY. В качестве органических растворителей можно использовать, например, сложные и простые эфиры, спирты, кетоны, углеводороды, нитрилы и галогенированные углеводороды, а также их смеси. Предпочтительными растворителями являются, например, бензол, толуол, этилацетат, бутилацетат, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, трет-бутанол, диизопропиловый эфир, ацетонитрил, дихлорметан, ацетон и их смеси.
В качестве растворителей для неорганических кислот можно использовать, кроме того, воду, если органический растворитель смешивается с водой. Растворы HCl и HBr в органических растворах можно получать, например, путем введения хлороводорода или бромоводорода или также из ацетилгалогенидов, фосфоргалогенидов и фосфороксигалогенидов и спирта (галоген Cl, Br).
Важным для обогащения одного из диастереомеров является соотношение основания формулы IV и кислотной компоненты. Для одного эквивалента смеси диастереомеров нужно использовать 0,2-2, предпочтительно 0,3-1, эквивалента кислотной компоненты.
Добавку кислотной компоненты осуществляют при комнатной температуре. В зависимости от кислотной компоненты и растворителя для полноты осаждения перемешивают дополнительно еще вплоть до 10 часов. В случае необходимости для полноты осаждения нужно охлаждать до температур от комнатной до -78oC.
Полученные после отфильтровывания соли в случае необходимости очищают далее путем кристаллизации. Для этой цели применяют вышеописанные растворители и их смеси. Выбор оптимального растворителя зависит от используемой кислотной компоненты. Так, например, для соли п-толуолсульфокислоты пригодны метанол, этанол, н-пропанол и изопропанол.
Способ отличается тем, что осаждение диастереомеров общей формулы IV осуществляют в две последовательные частичные стадии. Так, например, путем объединения раствора смеси диастереомеров формулы IV с раствором кислотной компоненты HY сначала осаждают труднее растворимый диастереомер общей формулы V, отделяют путем отфильтровывания и затем из раствора после отфильтровывания осаждают легче растворимый диастереомеp общей формулы V. В случае последовательных частичных стадий кислотная компонента HY может быть одинаковой или разной, причем последовательность добавления различных кислотных компонентов HY любая. Так, например, путем пригодного выбора кислотной компоненты HY сначала можно осаждать более полярный диастереомер общей формулы IV или более неполярный диастереомер общей формулы IV в виде труднее растворимой соли.
Благодаря выбору кислотной компоненты оба диастереомера формулы V можно получать в чистом виде. Так, например, при применении хлороводорода или бромоводорода получают более полярный диастереомер, в то время как применение бензолсульфолкислоты, 4-этилбензолсульфокислоты, бифенилсульфокислоты или п-толуолсульфокислоты дает менее полярный диастереомер.
Альтернативно смеси диастереомеров формулы IV также можно получать исходя из соединений формулы
Группа R1 при этом обозначает обычную в химии пептидов защитную для амино-группы группу, как, например, формильная группа, трет-бутоксикарбонильная группа, феноксиацетильная группа, фенилацетильная группа, аллилоксикарбонильная группа, бензилоксикарбонильная группа и 4-нитробензилоксикарбонильная группа.
Группа R1 при этом обозначает обычную в химии пептидов защитную для амино-группы группу, как, например, формильная группа, трет-бутоксикарбонильная группа, феноксиацетильная группа, фенилацетильная группа, аллилоксикарбонильная группа, бензилоксикарбонильная группа и 4-нитробензилоксикарбонильная группа.
Отщепление защитных групп происходит само по себе известными способами. Так, формильную группу и трет-бутилоксикарбонильную группу можно отщеплять, например, с помощью кислоты. Феноксиацетильную группу и фенилацетильную группу можно отщеплять, например, с помощью пентахлорида фосфора или также ферментативно с помощью пенициллинацилазы. В случае аллилоксикарбонильной группы отщепление можно осуществлять с помощью Pd(P(C6H5)3)4. Бензилоксикарбонильную группу и 4-нитробензилоксикарбонильную группу можно удалять гидролитически.
При отщеплении феноксиацетильной группы или фенилацетильной группы с помощью пентахлорида фосфора при непрерывной обработке в обогащенной форме получают более полярный диастереомер в виде гидрохлорида, при обработке служат неудаленные смешанные хлорангидриды сложные эфиры фосфорной кислоты, которые медленно выделяют хлороводород.
Исходя из соединений формулы VI также можно придти к диастереомерно чистым соединениям формулы V тем, что сначала осуществляют разделение диастереомеров и затем отщепляют защитную группу. Разделение диастереомеров можно осуществлять путем кристаллизации или хроматографии, причем точные условия зависят от защитной группы R1. Если R1 обозначает, например, феноксиацетильную группу, то диастереомеры также можно разделять путем хроматографии на силикагеле с помощью смеси органических растворителей.
Другая альтернатива получения чистых диастереомеров формулы IV вытекает из шиффовых оснований формулы VII, где R2 обозначает фенильный или нафтильный остаток, который может быть замещен (C1-C4)-алкилом, фенилом, метокси, галогеном (например, фтором, бромом, хлором, иодом) или нитрогруппой.
Диастереомерная смесь шиффовых оснований формулы VII разделяется либо путем хроматографии, например, на силикагеле, или путем фракционной кристаллизации. Обратное расщепление шиффовых оснований до чистых диастереомеров формулы IV осуществляется само по себе известными способами, например путем кислотного гидролиза или с помощью Girard-T-реагента.
Исходя из диастереомерно чистых солей формулы V известными способами получают диастереомерные основания формулы IV и переводят их, как описано в патентах ФРГ N 3804941 и N 3919259, в диастереомерные соли формулы II.
Полезность настоящего изобретения заключается в повышенной кишечной резорбции менее полярного диастереомера формулы II, как показано в таблице для соли п-толуолсульфокислоты.
Таблица показывает обнаруженное количество (0-24 часа) 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(z)-оксиимидо-ацетамидо]-3-метоксиметил-3 -цефем-4-карбоновой кислоты в моче собак (n 4) после орального введения п-толуолсульфоната 1-(2,2-диметил-пропионилокси)-этилового эфира 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(z)-оксиимино-ацетамидо]-3-метоксиметил-3 -цефем-4-карбоновой кислоты (доза: 10 мг/кг в расчете на антибактериально активное биологически активное вещество). Количество биологически активного вещества в моче определяется микробиологически с помощью теста диффузии на агаре при применении Mueller-Minton агара (с 10% овечьей крови) и Streptococcus pyogenes A 77 в качестве тест-микроорганизма.
Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы II вводятся орально в форме обычных фармацевтических композиций, как, например, капсулы, таблетки, порошки, сиропы или суспензии. Доза зависит от возраста, симптомов и веса тела пациента, а также от продолжительности лечения. Однако, как правило, она составляет примерно от 0,1 г до примерно 5 г в день, предпочтительно примерно 0,2 г примерно 3 г в день. Соединения предпочтительно вводят в разделенных дозах, например, 2-4 раза в день, причем разовая доза может содержать, например, 50-500 мг биологически активного вещества.
Оральные композиции могут содержать обычные носители и/или разбавители. Так, например, для капсул или таблеток принимают во внимание связующие, как, например, желатина, сорбитол, поливинилпирролидон или карбоксиметилцеллюлоза, разбавители, как, например, лактоза, сахар, крахмал, фосфаты кальция или полиэтиленгликоль, смазки, как, например, тальк или стеарат магния. Для жидких композиций, например водных или масляных суспензий, пригодны сиропы или обычные известные формы составов.
Следующие примеры осуществления получаемых согласно изобретению диастереомерно чистых солей соединений формулы 1,1-(2,2-диметилпропионилокси)-этиловых эфиров 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(z)-оксиимино-ацетамидо] -3-метоксиметил-3 -цефем-4-карбоновой кислоты служат для дальнейшего пояснения изобретения, однако они не ограничивают его объема охраны.
Пример осуществления 1.
Предварительная стадия. Хлорангидрид 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(z)-тритилоксиимино-уксусной кислоты (тритил-трифенилметил).
К раствору 42 г (54 ммоль) триэтиламмониевой соли 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(z)-тритилоксиимино уксусной кислоты в 400 мл безводного метиленхлорида при -70oC в течение 30 минут прикапывают 11,4 г (55 ммоль) пентахлорида фосфора, растворенных в 200 мл безводного метиленхлорида, так, чтобы внутренняя температура не превышала 50oC. Спустя следующие 60 минут при -70oC, растворитель удаляют в вакууме, причем температура бани не должна превышать 30oC. Затем еще кратковременно высушивают в высоком вакууме. Таким образом, полученный сырой продукт растворяют в 100 мл безводного метиленхлорида и используют непосредственно для ацилирования.
Стадия 1. 1-(2,2-диметилпропионилокси)-этиловый эфир-3-метоксиметил-7-[2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(z)-тритилоксии -миноацетамидо]-3-цефем-4-карбоновой кислоты.
К суспензии 14 г (57 ммоль) 7-амино-3-метоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 160 мл безводного метиленхлорида при 0oC медленно добавляют 9,5 мг (64 ммоль) DBU и перемешивают дополнительно 30 минут при 0oC. Затем добавляют 20,8 г (81 ммоль) 1-иодоэтилового эфира 2,2-диметилпропионовой кислоты, перемешивают еще 30 минут при 0oC и после этого оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 30 минут. После охлаждения снова до 0oC прикапывают сырой хлорангидрид - 2(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(z)-тритилоксииминоуксусной кислоты (примерно 54 ммоль), растворенный в 100 мл метиленхлорида, и перемешивают затем еще 2 часа при 0oC. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток обрабатывают этилацетатом. Промывают последовательно с помощью 5% -ного раствора тиосульфата натрия, затем насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме досуха. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (35-70 μμ, колонка: 50 см х 8,5 см, толуол/этилацетат 5/1). Выход: 36,5 г (66%). Диастереомеры находятся в соотношении 1/1.
Стадия 2. Хроматографическое разделение диастереомеров.
17 г смеси диастереомеров хроматографируют на силикагеле (35-70 μμ, колонка: 46 х 7,5 см) с помощью смеси толуол/этилацетат (15/1) и со скоростью истечения 50 мл/мин. После концентрирования в вакууме получают 6 г неполярного диастереомера 1 и 4,5 г полярного диастереомера 2.
Диастереомер 1:
Rf (толуол/этилацетат 5/1) 0,48;
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц): d 1,15 (синглет, 9H, C(CH3)3), 1,50 (дублет 3Н, OCH(CH3)O), 3,20 (синглет, 3H, OCH3), 3,57 (AB-система, 2Н, SCH2), 4,5 (синглет, 2H, CH2O), 5,25 (дублет, 1Н, Н-6), 5,89 (двойной дублет, 1Н-Н-7), 6,59 (синглет, 1Н, тиазол-Н), 6,89 (квадруплет, 1Н, ОСН(CH3)O, 7,12-7,37 (мультиплет, 3 ОН, ароматические Н), 8,75 (синглет, 1Н, NH), 9,90 (дублет, 1Н, амидный NH).
Rf (толуол/этилацетат 5/1) 0,48;
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 270 МГц): d 1,15 (синглет, 9H, C(CH3)3), 1,50 (дублет 3Н, OCH(CH3)O), 3,20 (синглет, 3H, OCH3), 3,57 (AB-система, 2Н, SCH2), 4,5 (синглет, 2H, CH2O), 5,25 (дублет, 1Н, Н-6), 5,89 (двойной дублет, 1Н-Н-7), 6,59 (синглет, 1Н, тиазол-Н), 6,89 (квадруплет, 1Н, ОСН(CH3)O, 7,12-7,37 (мультиплет, 3 ОН, ароматические Н), 8,75 (синглет, 1Н, NH), 9,90 (дублет, 1Н, амидный NH).
Диастереомер 2:
Rf (толуол/этилацетат 5/1): 0,40;
1Н-ЯМР (CDCl3, 270 МГц): d 1,22 (синглет, 9Н, C(CH3)3), 1,56 (дублет, 3Н, OCH(CH3)O), 3,30 (синглет, 3Н, OCH3), 3,39 (AB-система, 2Н, SCH2), 4,27 (синглет, 2Н, CH2O), 5,05 (дублет, 1Н, Н-6), 6,04 (двойной дублет, 1Н, Н-7), 6,41 (синглет, 1Н, тиазол-Н), 6,75 (синглет, 1Н, NH), 7,04 (квадруплет, 1Н, OCH(CH3)O), 7,10-7,44 (мультиплет, 3 ОН, ароматические Н).
Rf (толуол/этилацетат 5/1): 0,40;
1Н-ЯМР (CDCl3, 270 МГц): d 1,22 (синглет, 9Н, C(CH3)3), 1,56 (дублет, 3Н, OCH(CH3)O), 3,30 (синглет, 3Н, OCH3), 3,39 (AB-система, 2Н, SCH2), 4,27 (синглет, 2Н, CH2O), 5,05 (дублет, 1Н, Н-6), 6,04 (двойной дублет, 1Н, Н-7), 6,41 (синглет, 1Н, тиазол-Н), 6,75 (синглет, 1Н, NH), 7,04 (квадруплет, 1Н, OCH(CH3)O), 7,10-7,44 (мультиплет, 3 ОН, ароматические Н).
Стадия 3. 1-(2,2-диметилпропионилокси)-этиловый эфир 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(z)-оксииминоацетамидо] -3-метоксиметил-3 -цефем-4-карбоновой кислоты
Диастереомер 1. Раствор 6 г (5,9 ммоль) диастереомера 1 из стадии 2 в 15 мл муравьиной кислоты по каплям смешивают с 3 мл воды. Сначала перемешивают 90 минут при комнатной температуре, а затем в течение 30 минут при 0oC. Выпавший в осадок трифенилкарбинол отсасывают и дополнительно промывают небольшим количеством муравьиной кислоты с водой (5/1). Объединенные фильтраты смешивают с 60 мл этилацетата и 20 мл воды. При охлаждении на ледяной бане с помощью 2 н. раствора гидроокиси натрия устанавливают pH-значение, равное 3. Органическую фазу отделяют, промывают дважды по 50 мл водой и снова смешивают с 50 мл воды. Путем добавки 40%-ного раствора гидроксида натрия устанавливают pH-значение равным 6,5, причем внутренняя температура не должна превышать 10oC. После отделения органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме до четверти исходного объема. Таким образом полученный раствор прикапывают к 150 мл диизопропилового эфира. Спустя следующие 60 минут перемешивания при комнатной температуре, продукт отсасывают, промывают диизопропиловым эфиром, высушивают сначала 18 часов на воздухе и затем в вакууме над пентоксидом фосфора. Выход: 1,7 г (54%).
Диастереомер 1. Раствор 6 г (5,9 ммоль) диастереомера 1 из стадии 2 в 15 мл муравьиной кислоты по каплям смешивают с 3 мл воды. Сначала перемешивают 90 минут при комнатной температуре, а затем в течение 30 минут при 0oC. Выпавший в осадок трифенилкарбинол отсасывают и дополнительно промывают небольшим количеством муравьиной кислоты с водой (5/1). Объединенные фильтраты смешивают с 60 мл этилацетата и 20 мл воды. При охлаждении на ледяной бане с помощью 2 н. раствора гидроокиси натрия устанавливают pH-значение, равное 3. Органическую фазу отделяют, промывают дважды по 50 мл водой и снова смешивают с 50 мл воды. Путем добавки 40%-ного раствора гидроксида натрия устанавливают pH-значение равным 6,5, причем внутренняя температура не должна превышать 10oC. После отделения органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме до четверти исходного объема. Таким образом полученный раствор прикапывают к 150 мл диизопропилового эфира. Спустя следующие 60 минут перемешивания при комнатной температуре, продукт отсасывают, промывают диизопропиловым эфиром, высушивают сначала 18 часов на воздухе и затем в вакууме над пентоксидом фосфора. Выход: 1,7 г (54%).
1H-ЯМР (DMCO-d6, 270 МГц): d 1,15 (синглет, 9Н, C(CH3)3), 1,48 (дублет, 3Н, OCH(CH3)O), 3,20 (синглет, 3Н, OCH3), 3,55 (AB-система, 2Н, SCH2), 4,13 (синглет, 2Н, CH2O), 5,21 (дублет, 1Н, Н-6), 5,85 (двойной дублет, 1Н, Н-7), 6,65 (синглет, 1Н, тиазол-Н), 6,87 (квадруплет, 1Н, ОСН(CH3)O), 7,11 (синглет, 2Н, NH2), 9,47 (дублет, 1Н, амидный NH), 11,28 (синглет, 1Н, NOH).
Диастереомер 2. Таким же образом вводят во взаимодействие 4,5 г (44 ммоль) полученного в стадии 2 диастереомера 2. Выход 1,7 г (71%).
1H-ЯМР (DMCO-d6, 270 МГц): d 1,16 (синглет, 9Н, С(CH3), 1,49 (дублет, 3Н, OCH(CH3)O), 3,20 (синглет, 3Н, OCH3), 3,55 (AB-система, 2Н, SCH2), 4,12 (синглет, 2Н, CH2O), 5,19 (дублет, 1Н, Н-6), 5,82 (двойной дублет, 1Н, Н-7), 6,66 (синглет, 1Н, тиазол-Н), 6,93 (квадруплет, 1Н, OCH(CH3)O), 7,10 (синглет, 2Н, NH2), 9,45 (дублет, 1Н, амидный NH), 11,29 (синглет, 1Н, NOH).
Стадия 4. п-Толуолсульфонат 1-(2,2-диметилпропионилокси)-этилового эфира 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(z)-оксииминоацетамидо] -3-метоксиметил-3 -цефем-4-карбоновой кислоты
Диастереомер 1. Суспензию 1 г (1,85 ммоль) диастереомера 1 из стадии 3 в 35 мл н-пропанола смешивают с 383 мг (2 ммоль) моногидрата п-толуолсульфокислоты в 1 мл н-пропанола. Твердое вещество растворяется и, спустя несколько минут, начинает выкристаллизовываться соль. При комнатной температуре перемешивают еще 1 час, затем продукт отсасывают и промывают с помощью 5 мл н-пропанола и 10 мл диизопропилового эфира. Сначала сушат 18 часов при воздухе, а затем в высоком вакууме над хлоридом кальция и парафином. Выход: 1,09 г (83%).
Диастереомер 1. Суспензию 1 г (1,85 ммоль) диастереомера 1 из стадии 3 в 35 мл н-пропанола смешивают с 383 мг (2 ммоль) моногидрата п-толуолсульфокислоты в 1 мл н-пропанола. Твердое вещество растворяется и, спустя несколько минут, начинает выкристаллизовываться соль. При комнатной температуре перемешивают еще 1 час, затем продукт отсасывают и промывают с помощью 5 мл н-пропанола и 10 мл диизопропилового эфира. Сначала сушат 18 часов при воздухе, а затем в высоком вакууме над хлоридом кальция и парафином. Выход: 1,09 г (83%).
[α] = +48,8° +48,8oC (с 1, метанол), т.пл. выше 200oC (разложение).
1H-ЯМР (DMCO-d6, 270 МГц): δ 1,15 (синглет, 9Н, С(CH3)3), 1,48 (дублет, 3Н, OCH(CH3)O), 2,29 (синглет, 3Н, арил-СH3), 3,20 (синглет, 3Н, OCH3), 3,59 (AB-система, 2HSCH), 4,14 (синглет, 2Н, CH2O), 5,24 (дублет, 1Н, Н-6), 5,85 (двойной дублет, 1Н, Н-7), 6,82 (синглет, 1Н-тиазол-Н), 6,87 (квадруплет, 1Н, OCH(CH3)O), 7,08-7,15 и 7,45-7,52 (2 х мультиплет, 2 х 2Н, ароматические Н), 8,0-8,8 (уширенный, 3Н, NH3), 9,67 (дублет, 1Н, амидный NH), 12,04 (синглет, 1Н, NOH).
Диастереомер 2. Исходя из 1,6 г (2,5 ммоль) диастереомера 2 из стадии 3 путем кристаллизации из 15 мл н-пропанола получают соль п-толуолсульфокислоты.
Выход: 1,4 г (66%).
[α] = +12,7° (с 1, метанол). Т.пл. выше 200oC (разложение).
1H-ЯМР (DMCO-d6, 270 МГц): δ 1,17 (синглет, 9Н, C(CH3)3), 1,49 (дублет, 3Н, OCH(CH3)O), 2,29 (синглет, 3Н, арил-CH3), 3,21 (синглет, 3Н, OCH3), 3,57 (AB-система, 2Н, SCH2), 4,13 (синглет, 2Н, CH2O), 5,22 (дублет, 1Н, Н-6), 5,82 (двойной дублет, 1Н, Н-7), 6,85 (синглет, 1Н, тиазол-Н), 6,94 (квадруплет, 1Н, СOH(CH3)O), 7,08-7,16 и 7,45-7,52 (2 х мультиплет, 2 х 2Н, ароматические Н), 8,4-8,9 (уширенный, 3Н, NH3), 9,68 (дублет, 1Н, амидный NH), 12,12 (синглет, 1Н, NOH).
Пример осуществления 2. п-Толуолсульфонат 1-(2,2-диметилпропионилокси)этилового эфира 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(z)-оксииминоацетамидо]-3-метоксиметил-3 -цефем-4-карбоновой кислоты (диастереомер 1).
50 г (70 ммоль) п-толуолсульфоната 1-(2,2-диметилпропионилокси)-этилового эфира 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(z)-оксииминоацетамидо)-3-метоксиметил-3 -цефем-4-карбоновой кислоты (диастереомер 1/диастереомер 2 63/37] при осторожном нагревании растворяют в 65 мл диметилацетамида. В течение 1 часа раствор прикапывают к 450 мл н-пропанола. Для полноты кристаллизации перемешивают еще 4 часа при комнатной температуре, продукт отсасывают, промывают последовательно н-пропанолом и диизопропиловым эфиром и высушивают сначала на воздухе, а затем в вакууме над пентоксидом фосфора. Выход: 29,5 г (59% диастереомер 1/диастереомер 2 79/21).
После трех последующих кристаллизаций из, смотря по обстоятельствам, 65 мл диметилацетамида и 450 мл н-пропанола получают 8 г (25%) диастереомера 1 с более чем 97%-ной чистотой.
Спектральные данные соответствуют таковым диастереомера 1 в примере осуществления 1. Соотношение диастереомеров определяется с помощью жидкостной хроматографии высокого давления (Lichrospher 60, RP-select B, 125 х 4 мм, метанол/вода 5/6 с 0,12% дигидрофосфата аммония, pH 2,3, скорость истечения 1 мл/мин, детектирование при A 228 нм, времена удерживания диастереомер 1 14, 6 мин; диастереомер 2 11,7 мин).
Пример осуществления 3.
Стадия 1. 3-Метоксиметил-7-феноксиацетамидо-3-цефем-4-карбоксилат натрия. Натриевую соль получают из карбоновой кислоты (Fujimoto и др. J. Antibiotics XL (1987) 370-84).
50,3 г (133 ммоль) карбоновой кислоты и 11,7 г (140 ммоль) гидрокарбоната натрия перемешивают с 900 мл воды. После отфильтровывания и сушки вымораживанием получают натриевую соль. Выход: 47,8 г (67%).
1Н-ЯМР (D2O, 270 МГц): d 3,28 (синглет, 3Н, OCH3), 3,42 (AB-система, 2Н, SCH2), 4,16 (AB-система, 2Н, CH2O), 4,72 (AB-система, 2Н, OCH2CO), 5,12 (дублет, 1Н, Н-6), 5,67 (дублет, 1Н, Н-7), 6,98-7,12 и 7,32-7,42 (2 х мультиплет, 5Н, ароматические Н).
Стадия 2. 1-(2,2-диметилпропионилокси)этиловый эфир 3-метоксиметил-7-феноксиацетамидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты.
42,8 г (107 ммоль) 3-метоксиметил-7-феноксиацетамидо-3-цефем-4-карбоксилата натрия в 430 мл безводного диметилформамида смешивают с 25,7 г (100 ммоль) 1-иодэтилового эфира 2,2-диметилпропионовой кислоты. Реакционную смесь перемешивают еще 1 час при комнатной температуре и затем выливают в смесь из 2,5 л воды и 1,5 л этилацетата. Водную фазу экстрагируют еще раз этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Выход: 50,3 г (98% диастереомер 1/диастереомер 2 50/50).
Стадия 3. Хроматографическое разделение диастереомеров. Разделяют полученную в стадии 2 смесь диастереомеров с помощью хроматографии среднего давления (силикагель 35-70 μμ, 1 г вещества на 40 г силикагеля, толуол/этилацетат/диизопропиловый эфир 120/15/6).
Диастереомер 1.
1H-ЯМР (DMCO-d6, 270 МГц): d 1,14 (синглет, 9Н, C(CH3)3), 1,48 (дублет, 3Н, OCH(CH3)O), 3,21 (синглет, 3Н, OCH3), 3,59 (AB-система, 2Н, SCH2), 4,14 (синглет, 2Н, СH2O), 4,52 (дублет, 2Н, OCH2CO), 5,18 (дублет, 1Н, Н-6), 5,78 (двойной дублет, 1Н, Н-7), 6,87 (квадруплет, 1Н, OCH(CH3)O), 6,9-7,0 и 7,25-7,32 (2 х мультиплет, 5Н, ароматические Н), 9,13 (дублет, 1Н, амидный NH).
Диастереомер 2.
1Н-ЯМР (DMCO-d6, 270 МГц): d 1,17 (синглет, 9Н, C(CH3)3), 1,49 (дублет, 3Н, OCH(CH3)O), 3,22 (синглет, 3Н, OCH3), 3,60 (AB-система, 2Н, SCH2), 4,13 (синглет, 2Н, CH2O), 4,52 (дублет, 2Н, OCH2CO), 5,18 (дублет, 1Н, Н-6), 5,75 (двойной дублет, 1Н, Н-7), 6,90-6,99 (мультиплет, 4Н, ароматические Н и ОСН(CH3)O), 7,20-7,32 (мультиплет, 2Н, ароматические Н), 9,12 (дублет, 1Н, амидный NH).
Стадия 4. 1-(2,2-диметилпропионилокси)этиловый эфир 7-амино-3-метоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.
п-Толуолсульфонат диастереомера 1.
Раствор 3,93 г (7,8 ммоль) диастереомера 1 стадии 3 и 1,07 мл (8,45 ммоль) N,N-диметиланилина в 39 мл безводного метиленхлорида при -40oC по каплям смешивают с 1,94 г (9,32 ммоль) пентахлорида фосфора в 32 мл безводного метиленхлорида, причем внутренняя температура не должна превышать -25oC. В течение 2-х часов оставляют стоять для повышения температуры до -10oC и потом в одну порцию добавляют 19,4 мл изобутанола. Спустя 10 минут, реакционный раствор выливают в 250 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и 250 мл этилацетата и органическую фазу по возможности быстро отделяют. Водную фазу экстрагируют еще раз этилацетатом. Затем объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме досуха. Остаток растворяют в 5 мл этилацетата и смешивают с раствором 1,47 г (7,74 ммоль) моногидрата п-толуолсульфокислоты в 10 мл этилацетата. Продукт отсасывают, промывают этилацетатом и сушат в вакууме над пентоксидом фосфора. Выход: 2,57 г (61%).
1Н-ЯМР (DMCO-d6, 270 МГц): d 1,15 (синглет, 9Н, C(CH3)3), 1,48 (дублет, 3Н, OCH(CH3)O), 2,29 (синглет, 3Н, арил-CH3), 3,23 (синглет, 3Н, OCH3), 3,69 (AB-система, 2Н, SCH2), 4,16 (синглет, 2Н, CH2O), 5,24 и 5,28 (2 х дублет, 2 х 1Н, Н-6 и Н-7), 6,89 (квадруплет, 1Н, OCH(CH3)O), 7,12 (дублет, 2Н, ароматические Н), 7,49 (дублет, 2Н, ароматические Н), 8,88 (синглет, 2Н, NH2).
Гидрохлорид диастереомера 2.
Исходя из 506 г (1 ммоль) диастереомера 2 стадии 2, аналогичным образом осуществляют отщепление феноксиацетильной группы. Диастереомер 2 кристаллизуется в виде гидрохлорида из этилацетата. Выход: 223 мг (55%).
1Н-ЯМР (DMCO-d6, 270 МГц): d 1,17 (синглет, 9Н, C(CH3)3), 1,49 (дублет, 3Н, OCH(CH3)O), 3,24 (синглет, 3Н, OCH3), 3,68 (AB-система, 2Н, SCH2), 4,20 (синглет, 2Н, CH2O), 5,21 и 5,25 (2 х дублет, 2 х 1Н, Н-6 и Н-7), 6,93 (квадруплет, 1Н, OCH(CH3)O), 9,18 (синглет, 2Н, NH2).
Стадия 5. 1-(2,2-диметилпропионилокси)-этиловый эфир 3-метоксиметил-7-[2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(z) -тритилоксииминоацетамидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты (диастереомер 1).
1,5 г (2,75 ммоль) тозилата диастереомера 1 из стадии 4 суспендируют в 100 мл этилацетата и 30 мл воды. При интенсивном перемешивании при 0oC с помощью насыщенного раствора гидрокарбоната натрия устанавливают pH-значение равным 6,5. Органическую фазу последовательно промывают по 30 мл воды и насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и перемешивают в вакууме досуха. Выход: 1,03 г (98%).
Как описано в примере осуществления 1 1,81 г (2,3 ммоль) триэтиламмониевой соли 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-(z)-тритилоксиимино-уксусной кислоты переводят в хлорангидрид кислоты.
К раствору 880 мг (2,3 ммоль) сложного эфира в 10 мл безводного метиленхлорида при -5oC прикапывают хлорангидрид кислоты в 8 мл безводного метиленхлорида. Спустя 2 часа, обрабатывают, как описано в примере осуществления 1. После хроматографии сырого продукта с помощью смеси толуола с этилацетатом (5/1) получают диастереомерно чистый продукт. Выход: 2,38 г (99%).
Спектральные данные соответствуют таковым диастереомера 1 в примере осуществления 1. Дальнейшие превращения осуществляют описанным там образом.
Пример осуществления 4. 1-(2,2-диметилпропионилокси)-этиловый эфир 7-амино-3-метоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, тозилат диастереомера 1 и гидрохлорид диастереоизомера 2.
Как описано для стадии 4 в примере осуществления 3, отщепление феноксиацетильной группы осуществляют исходя из 3,03 г (6 ммоль) 1-(2,2-диметилпропионилокси)-этилового эфира 3-метоксиметил-7-фенокси-ацетамидо-3-цефем-4-карбоновой кислоты (диастереомер 1/диастереомер 2 52/48). Высушенные органические фазы концентрируют до объема 10 мл. При охлаждении до 0oC диастереомер 2 осаждается в виде гидрохлорида и его отсасывают (выход: 759 мг 31% ). Маточный раствор смешивают с 1,13 г (5,9 ммоль) моногидрата п-толуолсульфокислоты в 5 мл этилацетата. Выпавшую в осадок соль толуолсульфокислоты отсасывают, промывают небольшим количеством этилацетата и сушат в вакууме над пентоксидом фосфора. Выход: 667 мг (23%).
Содержание диастереомера 1 по данным жидкостной хроматографии высокого давления составляет свыше 97% (жидкостная хроматография высокого давления: Lichrospher 100 RP-18,5 μμ, 125 х 4 мм, скорость истечения 1 мл/мин, детектирование при A 254 нм, вода/метанол 52/48 с 0,1% ацетата аммония, времена удерживания: диастереомер 1 12,1 мин, диастереомер 2 11,8 мин). Переведение промежуточной стадии в конечный продукт уже описано в предыдущих примерах осуществления.
Пример осуществления 5. 1-(2,2-диметилпропионилокси)-этиловый эфир 7-амино-3-метоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, п-толуолсульфонат диастереомера 1.
Суспензию 4,88 г (20 ммоль) 7-амино-3-метоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 200 мл безводного метиленхлорида при 0oC смешивают с 3,12 мл (21 ммоль) DBU. К слегка мутному, желтому раствору добавляют 4,99 г (24 ммоль) 1-бромэтилового эфира 2,2-диметилпропионовой кислоты и затем перемешивают в 3 часа при комнатной температуре. Реакционный раствор выливают на 600 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и 800 мл метиленхлорида. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Сырой продукт (9,3 г) растворяют в 15 мл этилацетата и смешивают с 1,9 г (10 ммоль) моногидрата п-толуолсульфокислоты в 10 мл этилацетата. Выпавший в осадок продукт отсасывают, промывают диизопропиловым эфиром и высушивают в вакууме. Выход: 3,95 г (36% диастереомер 1 /диастереомер 2 85/15).
Перекристаллизация соли из н-пропанола дает чистый диастереомер 1, который превращают далее как описано.
Пример осуществления 6. 1-(2,2-диметилпропионилокси)-этиловый эфир 7-амино-3-метоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, тозилат диастереомера 1 и гидрохлорид диастереомера 2.
Как описано в примере осуществления 5, из 4,88 г (20 ммоль) 7-амино-3-метоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты получают сырой продукт. Таким образом полученное масло растворяют в 20 мл этилацетата и смешивают со свежеприготовленным раствором 0,65 мл (9,2 ммоль) ацетилхлорида и 1,07 мл (18,4 ммоль) этанола в 5 мл этилацетата. Выпавший в осадок на ледяной бане гидрохлорид отсасывают, промывают этилацетатом и высушивают. Выход: 2,57 г (32% диастереомер 1/диастереомер 2 22/78).
Фильтрат смешивают с раствором 1,75 г (9,2 ммоль) моногидрата п-толуолсульфокислоты в 8 мл этилацетата и отсасывают выпавший осадок. Выход: 1,15 г (16% диастереомер 1/диастереомер 2 97/3).
Спектральные данные соответствуют таковым в примере осуществления 3.
Пример осуществления 7.
Стадия 1: 1-(2,2-диаметилпропионилокси)-этиловый эфир 3-метоксиметил-7-[(нафти-2-ил)метилиденамино]-3-цефем-4-карбоновой кислоты.
Как описано в примере осуществления 5, из 2,44 г (10 ммоль) 7-амино-3-метоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты получают сырой сложный эфир. Таким образом полученное масло растворяют в 30 мл безводного метиленхлорида и смешивают с раствором 1,56 г (10 ммоль) нафталин-2-карбальдегида в 40 мл толуола. После 3 часов стояния при комнатной температуре разбавляют 40 мл толуола и промывают трижды по 30 мл водой. Раствор сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме досуха.
Стадия 2. Хроматографическое разделение диастереомеров.
Сырой продукт из стадии 1 хроматографируют на 500 г силикагеля (pH 7,5). Для этой цели продажный силикагель (35-70 μμ) суспендируют в воде и смешивают с разбавленным раствором гидроксида натрия до тех пор, пока pH-значение не будет оставаться постоянным при 7,5. Силикагель отсасывают, промывают метанолом и высушивают 18 часов при 110oC и давлении 20 торр. С помощью смеси толуол/этилацетат (20/1) элюируют сначала 1,7 (33%) диастереомера 1 и затем 1,65 г (32%) диастереомера 2. Диастереомер 1 кристаллизуется из метанола в бесцветные иглы с т.пл. 110oC.
Диастереомер 1:
1Н-ЯМР (CDCl3, 270 МГц): d 1,22 (синглет, 9Н, с (CH3)3), 1,58 (дублет, 3Н, CH-CH3), 3,22 (синглет, 3Н, OCH3), 3,57 (синглет, 2Н, SCH2), 4,31 (AB-система, 2Н, СH2O), 5,21 (дублет, 1H, H-6), 5,50 (двойной дублет, 1H, H-7), 6,99 (квадруплет, 1Н, СН-СН3), 7,62 (мс, 2Н, ароматические Н), 7,88 (мс, 3Н, ароматические Н), 8,03 (мс, 3Н, ароматические Н), 8,78 (дублет, 1Н, CH N).
1Н-ЯМР (CDCl3, 270 МГц): d 1,22 (синглет, 9Н, с (CH3)3), 1,58 (дублет, 3Н, CH-CH3), 3,22 (синглет, 3Н, OCH3), 3,57 (синглет, 2Н, SCH2), 4,31 (AB-система, 2Н, СH2O), 5,21 (дублет, 1H, H-6), 5,50 (двойной дублет, 1H, H-7), 6,99 (квадруплет, 1Н, СН-СН3), 7,62 (мс, 2Н, ароматические Н), 7,88 (мс, 3Н, ароматические Н), 8,03 (мс, 3Н, ароматические Н), 8,78 (дублет, 1Н, CH N).
Диастереомер 2:
1Н-ЯМР (CDCl3, 270 МГц): d 1,22 (синглет, 9Н, C(CH3)3), 1,58 (дублет, 3Н, CH-CH3), 3,32 (синглет, 3Н, OCH3), 3,52 (синглет, 2Н, SCH2), 4,26 (AB-система, 2Н, CH2O), 5,26 (дублет, 1Н, Н-6), 5,49 (двойной дублет, 1Н, Н-7), 7,02 (квадруплет, 1Н, СH-CH3), 7,51 (мс, 2Н, ароматические Н), 7,84 (мс, 3Н, ароматические Н), 8,02 (мс, 3Н, ароматические Н), 8,75 (дублет, 1Н, CH=N).
1Н-ЯМР (CDCl3, 270 МГц): d 1,22 (синглет, 9Н, C(CH3)3), 1,58 (дублет, 3Н, CH-CH3), 3,32 (синглет, 3Н, OCH3), 3,52 (синглет, 2Н, SCH2), 4,26 (AB-система, 2Н, CH2O), 5,26 (дублет, 1Н, Н-6), 5,49 (двойной дублет, 1Н, Н-7), 7,02 (квадруплет, 1Н, СH-CH3), 7,51 (мс, 2Н, ароматические Н), 7,84 (мс, 3Н, ароматические Н), 8,02 (мс, 3Н, ароматические Н), 8,75 (дублет, 1Н, CH=N).
Расщепление шиффовых оснований до чистых диастереомеров 1-(2,2-диметилпропионилокси)-этилового эфира 7-амино-3-метоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты осуществляют с помощью Girard Т-реактива аналогично литературным методикам (например, Kamachi и др. The Journal of Antibiotics XI, I(II), 1988, 1602-1616).
Claims (6)
1. Кристаллические кислотно-аддитивные соли чистых диастереомеров 1-(2,2-диметилпропионилокси)-этилового эфира 3-цефем-4-карбоновой кислоты общей формулы I
где X анион физиологически безопасной одно- или многоосновной неорганической или органической кислоты, причем группа N ОН находится в син-положении.
где X анион физиологически безопасной одно- или многоосновной неорганической или органической кислоты, причем группа N ОН находится в син-положении.
2. Соли по п.1, отличающиеся тем, что в сложно-эфирной части имеют конфигурацию (IS).
3. Соли по п. 1 или 2, отличающиеся тем, что НХ бензолсульфокислота, пара-толуолсульфокислота или 4-этилбензолсульфокислота.
4. Способ получения кристаллических кислотно-аддитивных солей чистых диастереомеров общей формулы II, отличающийся тем, что смесь диастеремеров формулы III
подвергают хроматографическому разделению на чистые диастереомеры с последующим удалением тритильных защитных групп и переводом полученных соединений в кислотно-аддитивные соли с получением целевых продуктов.
подвергают хроматографическому разделению на чистые диастереомеры с последующим удалением тритильных защитных групп и переводом полученных соединений в кислотно-аддитивные соли с получением целевых продуктов.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что смесь кристаллических кислотно-аддитивных солей диастереомеров общей формулы II растворяют в диметилформамиде или диметилацетамиде с последующим постепенным добавлением полученного раствора в 5 50-кратный объем растворителя, выбранного из группы, содержащей (C1 -С4)-алканол, (C1 C4)- алкилацетат, ди-(C2 C3)- алкиловый эфир, ацетон или ацетонитрил, при перемешивании, кристаллизацией и выделением обогащением кислотно-аддитивной соли менее полярного 1S -диастереомера.
6. Способ по п.4, отличающийся тем, что раствор смеси диастереомеров формулы IV
подвергают обработке водным или органическим раствором кислотной компоненты НY, где Y органический или неорганический анион, с последующим осаждением менее растворимого диастереомера общей формулы V
где Y имеет указанные значения,
дополнительной обработкой полученного после осаждения раствора кислотной компонентой HY', где Y' органический или неорганический анион, причем Y и Y' могут быть как одинаковыми, так и различными,
осаждением более растворимого диастереомера общей формулы V'
где y' имеет указанные значения,
и преобразованием полученных диастереомеров общих формул V и V' в целевые продукты.
подвергают обработке водным или органическим раствором кислотной компоненты НY, где Y органический или неорганический анион, с последующим осаждением менее растворимого диастереомера общей формулы V
где Y имеет указанные значения,
дополнительной обработкой полученного после осаждения раствора кислотной компонентой HY', где Y' органический или неорганический анион, причем Y и Y' могут быть как одинаковыми, так и различными,
осаждением более растворимого диастереомера общей формулы V'
где y' имеет указанные значения,
и преобразованием полученных диастереомеров общих формул V и V' в целевые продукты.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DEP4116937.9 | 1991-05-24 | ||
DE4116937 | 1991-05-24 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2073680C1 true RU2073680C1 (ru) | 1997-02-20 |
Family
ID=6432313
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU925011790A RU2073680C1 (ru) | 1991-05-24 | 1992-05-22 | Кристаллические кислотно-аддитивные соли чистых диастереомеров 1-(2,2-диметилпропионилокси)-этилового эфира 3-цефем-4-карбоновой кислоты и способы их получения |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5594133A (ru) |
EP (1) | EP0514791B1 (ru) |
JP (1) | JPH0680065B2 (ru) |
KR (1) | KR100198908B1 (ru) |
CN (1) | CN1037608C (ru) |
AT (1) | ATE164377T1 (ru) |
AU (1) | AU652635B2 (ru) |
BR (1) | BR9201939A (ru) |
CA (1) | CA2069200C (ru) |
CZ (1) | CZ282299B6 (ru) |
DE (1) | DE59209246D1 (ru) |
DK (1) | DK0514791T3 (ru) |
EG (1) | EG20121A (ru) |
ES (1) | ES2115625T3 (ru) |
FI (1) | FI108435B (ru) |
GR (1) | GR3026625T3 (ru) |
HR (1) | HRP940842B1 (ru) |
HU (1) | HU220065B (ru) |
IE (1) | IE921660A1 (ru) |
IL (1) | IL101970A (ru) |
MA (1) | MA22532A1 (ru) |
MX (1) | MX9202460A (ru) |
NO (1) | NO301982B1 (ru) |
PH (1) | PH31070A (ru) |
PL (3) | PL170798B1 (ru) |
RU (1) | RU2073680C1 (ru) |
SK (1) | SK280291B6 (ru) |
UY (1) | UY23418A1 (ru) |
YU (1) | YU48484B (ru) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW212181B (ru) * | 1992-02-14 | 1993-09-01 | Hoechst Ag | |
ES2117066T3 (es) * | 1992-05-21 | 1998-08-01 | Hoechst Ag | Procedimiento para la disociacion de esteres profarmacos de cefalosporina para dar acido 7-amino-3-metoximetil-cef-3-em-4-carboxilico. |
AT401651B (de) * | 1994-06-14 | 1996-11-25 | Biochemie Gmbh | 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(z)- hydroximinoacetamido)-3-n,n- dimethylcarbamoyloxymethyl-3-cephem-4- |
AT408226B (de) * | 1999-05-05 | 2001-09-25 | Biochemie Gmbh | Kristalliner 7-(2-(2-formylaminothiazol-4-yl)-2 |
AU2002368494A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-14 | Lupin Limited | A process for the preparation of cefpodoxime proxetil |
WO2004060896A1 (en) * | 2003-01-06 | 2004-07-22 | Lupin Limited | A process for the manufacture of cefpodoxime proxetil |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4203899A (en) * | 1974-12-19 | 1980-05-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido compounds |
US4668783A (en) * | 1974-12-19 | 1987-05-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido cephalosporin compounds |
JPS5760345B2 (ru) * | 1974-12-19 | 1982-12-18 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
US4298606A (en) * | 1974-12-19 | 1981-11-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido compounds |
DE2760123C2 (de) * | 1976-01-23 | 1986-04-30 | Roussel-Uclaf, Paris | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
JPS6011713B2 (ja) * | 1976-09-08 | 1985-03-27 | 武田薬品工業株式会社 | セフアロスポリン誘導体およびその製造法 |
DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
US4409215A (en) * | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
FR2476087A1 (fr) * | 1980-02-18 | 1981-08-21 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkyl-thiomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
JPS5759894A (en) * | 1980-09-30 | 1982-04-10 | Sankyo Co Ltd | Cephalosporin for oral administration |
US4486425A (en) * | 1980-09-30 | 1984-12-04 | Sankyo Company Limited | 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylates |
DE3804841A1 (de) * | 1988-02-17 | 1989-08-31 | Hoechst Ag | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3919259A1 (de) * | 1989-06-13 | 1990-12-20 | Hoechst Ag | Kristalline cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1992
- 1992-03-30 YU YU33592A patent/YU48484B/sh unknown
- 1992-05-12 PH PH44394A patent/PH31070A/en unknown
- 1992-05-15 DE DE59209246T patent/DE59209246D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-15 DK DK92108252T patent/DK0514791T3/da active
- 1992-05-15 EP EP92108252A patent/EP0514791B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-15 ES ES92108252T patent/ES2115625T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-15 AT AT92108252T patent/ATE164377T1/de active
- 1992-05-21 EG EG26792A patent/EG20121A/xx active
- 1992-05-21 UY UY23418A patent/UY23418A1/es not_active IP Right Cessation
- 1992-05-21 FI FI922310A patent/FI108435B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-05-22 MX MX9202460A patent/MX9202460A/es unknown
- 1992-05-22 RU SU925011790A patent/RU2073680C1/ru active
- 1992-05-22 JP JP4130688A patent/JPH0680065B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-22 IL IL10197092A patent/IL101970A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-05-22 AU AU17062/92A patent/AU652635B2/en not_active Expired
- 1992-05-22 SK SK1547-92A patent/SK280291B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-05-22 BR BR929201939A patent/BR9201939A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-05-22 CZ CS921547A patent/CZ282299B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-05-22 PL PL92294651A patent/PL170798B1/pl unknown
- 1992-05-22 PL PL92311553A patent/PL170962B1/pl unknown
- 1992-05-22 HU HU9201716A patent/HU220065B/hu unknown
- 1992-05-22 KR KR1019920008671A patent/KR100198908B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-05-22 NO NO922023A patent/NO301982B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-05-22 CA CA002069200A patent/CA2069200C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-22 MA MA22819A patent/MA22532A1/fr unknown
- 1992-05-22 PL PL92311554A patent/PL170403B1/pl unknown
- 1992-05-23 CN CN92103911A patent/CN1037608C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-01 IE IE166092A patent/IE921660A1/en not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-10-26 HR HRP-335/92 patent/HRP940842B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-05-22 US US08/447,045 patent/US5594133A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-23 US US08/447,635 patent/US5556850A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-14 GR GR980400821T patent/GR3026625T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Европейский патент N 329008, кл. С 07 Д 501/34, 1989. Европейский патент N 402806, кл. С 07 D 501/34, 1990. Патент ФРГ N 3804841, кл. С 07 Д 501/34, 1988. Патент ФРГ N 3919259, кл. С 07 Д 501/34, 1989. Патент США N 4486425, кл. С 07 Д 501/34, 1984. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU1303029A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорина | |
US7244842B2 (en) | Amorphous hydrate of a cephalosporin antibiotic | |
SU1487814A3 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-АМИНО-З-[3(4-КАРБАМОИЛ-1-ПИРИДИНИО)-1-ПРОПЕН1-ИЛ]-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОКСИЛАТА ч. | |
RU2075480C1 (ru) | Диастереомеры соединения цефема и их физиологически приемлемые соли, диастереомерно чистые соли соединения цефема и способ их получения | |
USRE34865E (en) | Cephalosporin derivatives | |
RU2073680C1 (ru) | Кристаллические кислотно-аддитивные соли чистых диастереомеров 1-(2,2-диметилпропионилокси)-этилового эфира 3-цефем-4-карбоновой кислоты и способы их получения | |
CS258143B2 (en) | Method of crystalline solavate production | |
JP2004155793A (ja) | 精製方法 | |
HU195223B (en) | Process for producing 7-amino-3-propenyl-3-cefem-4-carboxylic acid and its esters | |
JP3547141B2 (ja) | 精製方法 | |
IE902115A1 (en) | Crystalline cephem acid addition salts and processes for their preparation | |
EP0390066B1 (de) | Cephalosporinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
US4112228A (en) | 7-(D-α-Hydroxy-2-arylacetamido)-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo-[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids and derivatives | |
LT3871B (en) | Additive crystalline salts of pure diastereomers of 1-cefem-4-carboxylic acid 1-(2,2-dimethyl-propionyloxy)ethyl esters, process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions and process for the preparation thereof |