RU2069664C1 - Способ получения аминокарбонилкарбаматов - Google Patents
Способ получения аминокарбонилкарбаматов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2069664C1 RU2069664C1 SU904831661A SU4831661A RU2069664C1 RU 2069664 C1 RU2069664 C1 RU 2069664C1 SU 904831661 A SU904831661 A SU 904831661A SU 4831661 A SU4831661 A SU 4831661A RU 2069664 C1 RU2069664 C1 RU 2069664C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cis
- isocyanate
- compounds
- lower alkyl
- general formula
- Prior art date
Links
- 0 *C(CC1)C(C2*)C1(CC=C)C(CC1OC(C(*)=N*)=O)=C2C=*1N Chemical compound *C(CC1)C(C2*)C1(CC=C)C(CC1OC(C(*)=N*)=O)=C2C=*1N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Использование: в химии производных карбаматов, в частности в способе получения аминокарбонилкарбаматов, проявляющих холинэpгическую активность и способных к использованию в качестве болеутоляющих агентов. Сущность изобретения: способ предусматривает получение аминокарбонилкарбаматов ф-лы I, в которой Z - водород или низший алкил; R1 - низший алкил или галогенофенил; R2 - низший алкил или циклоалкил, или их 3аS-цис-изомеров или 3аR-транс-изомеров или смеси этих двух изомеров, включая рацемическую смесь, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей. Синтез ведут реакцией соединения ф-лы III, где Z - см. выше в случае, когда а) R1 и R2 - идентичны, с изоцианатом ф-лы: R1-NC(O), где R1 - низший алкил, при мольном соотношении изоцианата и соединения ф-лы III не менее 2 : 1, или в случае, когда б) R1 и R2 - различны, с изоцианатом ф-лы: R2-NC(O), где R2 - см. выше, взятом в количестве около одного эквивалента по отношению к соединению ф-лы III с последующим взаимодействием полученного продукта с изоцианатом ф-лы: R1-NC(O). 3 табл.
Description
Изобретение относится к соединениям формулы I:
в которой Z является водородом, галогеном или низшим алкилом;
R1 является низшим алкилом, циклоалкилом или арилом; и
R2 является низшим алкилом или циклоалкилом;
которые используют для смягчения различных дисфункций памяти, которые характеризуются холинэргическим дефицитом, таких как заболевание Элзхаймера и в качестве болеутоляющих агентов.
в которой Z является водородом, галогеном или низшим алкилом;
R1 является низшим алкилом, циклоалкилом или арилом; и
R2 является низшим алкилом или циклоалкилом;
которые используют для смягчения различных дисфункций памяти, которые характеризуются холинэргическим дефицитом, таких как заболевание Элзхаймера и в качестве болеутоляющих агентов.
Если не указано противное, следующие определения будут использоваться на протяжении патентного описания и пунктов формулы изобретения.
Термин "низший алкил" будет обозначать линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода. Примеры вышеупомянутых низших алкилов включают метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, вторичн.-бутил, третичн.-бутил и пентил, гексил, и гептил с линейной и разветвленной цепью.
Термин "циклоалкил" будет означать циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода в кольце. Вышеупомянутая циклоалкильная группа может быть замещена 1 или 2 низшими алкильными группами.
Термин галоген будет означать фтор, хлор, бром или иод.
Термин "арил" будет означать незамещенную фенильную группу или фенильную группу, монозамещенную низшим алкилом, галогеном, нитро, низшим алкокси, окси или трифторметилом.
Соединения настоящего изобретения получают при помощи использования синтетической схемы, описанной выше.
В структурных формулах, изображающих соединения настоящего изобретения, жирные линии 
, выходящие из 3а-углерода и 8а-углерода 1,2,3,3а, 8,8а-гексагидропирроло(2,3-в)индоловой кольцевой системы, означают, что два заместителя находятся выше средней плоскости трехкольцевой системы в то время, как штриховые линии 
означают, что два заместителя находятся ниже средней плоскости трехкольцевой системы, а волнистые линии 
означают, что два заместителя находятся либо выше, либо ниже вышеупомянутой средней плоскости. Ввиду структурных ограничений, два заместителя в 3а- и 8а-позициях должны быть оба выше средней плоскости или оба ниже вышеупомянутой средней плоскости. Таким образом, в формулах (I), (II) и (III) заместители в 3а- и 8а-углеродах являются цис, так как они находятся по одну и ту же сторону трехкольцевой системы. В тех случаях, когда вышеупомянутые заместители оба находятся выше средней плоскости трехкольцевой системы, конфигурация будет именоваться как 3аS-цис, а в тех случаях, когда оба заместителя находятся ниже средней плоскости кольца, конфигурация будет именоваться как 3аR-цис. Эти два типа конфигурации представлены ниже.
На протяжении патентного описания и формулы изобретения, если заявитель собирается в одной формуле (для экономии места) представить соединение, являющееся 3аS-цис или 3аR-цис, или рацемической или другой смесью двух, то эта формула будет содержать волнистые линии, как это изображено ниже.
Настоящее изобретение включает оба вышеупомянутых цис-изомера, а именно 3аS-цис-изомер и 3аR-цис-изомер для названия или структурной формулы каждого соединения, хотя иногда только один изомер изображен в патентном описании для экономии места. Настоящее изобретение включает также все смеси 3аS-цис и 3аR-цис-изомеров, включающих рацемическую смесь (отношение 1: 1 3aS-цис 3aR-цис).
Синтетическая схема
Стадия А
Исходя из соединения формулы II и используя синтетическую схему, предложенную Джулианом и др. (J.Chem. Soc, 1935, с. 563-566 и 755-757), можно получить соединение формулы III, как она приведена в диаграмме, приведенной ниже. По поводу синтетической схемы читатель отсылается к оригинальным статьям.
Стадия А
Исходя из соединения формулы II и используя синтетическую схему, предложенную Джулианом и др. (J.Chem. Soc, 1935, с. 563-566 и 755-757), можно получить соединение формулы III, как она приведена в диаграмме, приведенной ниже. По поводу синтетической схемы читатель отсылается к оригинальным статьям.
Стадия В
Если необходимо получить соединение формулы I, в которой R1 является таким же, что и R2, соединению III дают возможность взаимодействовать с изоцианатом формулы R1NCO, где R1 является низшим алкилом или циклоалкилом. В предпочтительном варианте молярное отношение между изоцианатом и соединением формулы III составляет не менее 2:1. В общем случае, эту реакцию осуществляют при помощи добавления стружек металлического натрия в реакционную смесь в присутствии соответствующего растворителя, такого как тетрагидрофуран или дихлорметан, при температуре от примерно 20oC до температуры дефлегмации растворителя.
Стадия С
Если необходимо получить соединение формулы I, в которой R1 отличен от R2, то соединению III дают возможность взаимодействовать с изоцианатом формулы R2NCO, чтобы получить соединение формулы IV при помощи по существу той же процедуры, что описана в стадии В за тем исключением, что количество изоцианата в предпочтительном варианте составляет примерно 1 эквивалент относительно количества соединения III. Далее, соединению IV дают возможность взаимодействовать с другим изоцианатом формулы R1NCO при помощи той же процедуры, что описана выше, чтобы получить соединение I,
Соединения формулы I, являющиеся предметом настоящего изобретения, можно использовать при лечении различных дисфункций памяти, которые характеризуются холинэргической функцией, таких как заболевание Элзхаймера.
Такое использование подтверждается способностью этих соединений ингибировать фермент ацетилхолинэстеразы и при этом увеличивать концентрации ацетилхолина в головном мозге.
Анализ на ингибирование холинэстеразы
Холинэстеразу обнаруживают во всех частях организма, в том числе в головном мозге и сыворотке. Однако, только распределение ацетилхолинэстеразы головного мозга (AChE) коррелирует с центральной холинэргической иннервацией. Это та же иннервация, которая должна быть смягчена при заболевании Элзхаймера. Поэтому специальные ингибиторы головного мозга AChE (в противоположность AChE сыворотки) будут давать меньшие побочные эффекты и, таким образом, более низкую токсичность, чем физостигмин (неспецифический ингибитор AChE). Заявитель определял ин витро ингибирование ацетилхолинэстераза-активности на полосатых телах мозга крыс. Результаты этого анализа для представителя соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, и физостигмина (соединения-прототипа) приведены в табл. 1.
Холинэстеразу обнаруживают во всех частях организма, в том числе в головном мозге и сыворотке. Однако, только распределение ацетилхолинэстеразы головного мозга (AChE) коррелирует с центральной холинэргической иннервацией. Это та же иннервация, которая должна быть смягчена при заболевании Элзхаймера. Поэтому специальные ингибиторы головного мозга AChE (в противоположность AChE сыворотки) будут давать меньшие побочные эффекты и, таким образом, более низкую токсичность, чем физостигмин (неспецифический ингибитор AChE). Заявитель определял ин витро ингибирование ацетилхолинэстераза-активности на полосатых телах мозга крыс. Результаты этого анализа для представителя соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, и физостигмина (соединения-прототипа) приведены в табл. 1.
Ингибирование ин витро активности ацетилхолинэстеразы в полосатых телах крыс
Ацетилхолинэстераза (AChE), которую иногда называют настоящей или специфической холинэстеразой, обнаружена в нервных клетках, скелетных мышцах, гладких мышцах, различных железах и красных кровяных клетках. AChE можно отличить от других холинэстераз при помощи специфичностей субстрата и ингибитора и при помощи регионального распределения. Ее распределение в головном мозге коррелирует с холинэргической иннервацией, и субфракционирование показывает самую высокую концентрацию в нервных окончаниях.
Ацетилхолинэстераза (AChE), которую иногда называют настоящей или специфической холинэстеразой, обнаружена в нервных клетках, скелетных мышцах, гладких мышцах, различных железах и красных кровяных клетках. AChE можно отличить от других холинэстераз при помощи специфичностей субстрата и ингибитора и при помощи регионального распределения. Ее распределение в головном мозге коррелирует с холинэргической иннервацией, и субфракционирование показывает самую высокую концентрацию в нервных окончаниях.
В общем случае принято, что физиологическая роль AChE заключается в быстром гидролизе и дезактивации ацетилхолина. Ингибиторы для AChE обладают заметными "холиноподражательными" эффектами в органах с холинэргически возбуждаемыми эффектами и использовались с терапевтическими целями при лечении глаукомы, миастении при беременности и паралитического илеуса. Однако, последние исследования показали, что ингибиторы AChE можно также использовать при лечении слабоумия Элзхаймера.
Процедуру, описанную ниже, используют в соответствии с настоящим изобретением для анализа активности анти-холинэстеразы. Она является модификацией процедуры Эллмэна и др. (Biochem. Pharmacol. 7, с. 98 (1961)).
Процедура
А. Реагенты
1. 0,05 М фосфатный буфер, pН 7,2
(а) 6,85 г NaH2PO>4•H2О/100 мл дистиллированной H2O
(b) 13,40 г Na2HPO4•7H2O/100 мл дистиллированной H2O
(c) добавлять (а) в (b) до тех пор, пока pН не достигнет 7,2
(d) разбавить 1:100
2. Хромоген-субстратный буфер
(a) 9,9 мг 5,5-дитиобиснитробензойной кислоты (ДТНБ) (0,25 мм)
(b) 99 мг S-ацетилтиохолин хлорида (5 мм)
(c) до объема 100 мл 0,5 М фосфатного буфера, pН 7,2 (реагент 1)
3. Для большинства анализов приготавливают 2 мм основной раствор испытываемого препарата в соответствующем растворителе и серию разбавлений так, что финальная концентрация на стадии предиксубации изменяется от 10-3 до 10-6 М. Могут быть использованы различные концентрации в зависимости от силы препарата.
А. Реагенты
1. 0,05 М фосфатный буфер, pН 7,2
(а) 6,85 г NaH2PO>4•H2О/100 мл дистиллированной H2O
(b) 13,40 г Na2HPO4•7H2O/100 мл дистиллированной H2O
(c) добавлять (а) в (b) до тех пор, пока pН не достигнет 7,2
(d) разбавить 1:100
2. Хромоген-субстратный буфер
(a) 9,9 мг 5,5-дитиобиснитробензойной кислоты (ДТНБ) (0,25 мм)
(b) 99 мг S-ацетилтиохолин хлорида (5 мм)
(c) до объема 100 мл 0,5 М фосфатного буфера, pН 7,2 (реагент 1)
3. Для большинства анализов приготавливают 2 мм основной раствор испытываемого препарата в соответствующем растворителе и серию разбавлений так, что финальная концентрация на стадии предиксубации изменяется от 10-3 до 10-6 М. Могут быть использованы различные концентрации в зависимости от силы препарата.
В. Препарация ткани
Самцов крысы Вистар декапитируют, головной мозг быстро удаляют, полосатое тело отсекают, взвешивают и подвергают гомогенизации в 19 объемах (приблизительно 7 мг протеина/мл) 0,05 М фосфатного буфера, pН 7,2, используя гомогенизатор Поттера-Эльвегьема. Порция в 50 мкл гомогената добавляют в 50 мкл носителя с различными концентрациями испытываемого препарата и предварительно инкубируют в течение 10 мин при комнатной температуре.
Самцов крысы Вистар декапитируют, головной мозг быстро удаляют, полосатое тело отсекают, взвешивают и подвергают гомогенизации в 19 объемах (приблизительно 7 мг протеина/мл) 0,05 М фосфатного буфера, pН 7,2, используя гомогенизатор Поттера-Эльвегьема. Порция в 50 мкл гомогената добавляют в 50 мкл носителя с различными концентрациями испытываемого препарата и предварительно инкубируют в течение 10 мин при комнатной температуре.
С. Анализ
1. Для известных определений IC50 используют Бихроматический Анализатор Эбботт, АВА-100, чтобы определить активность ацетилхолинэстеразы.
1. Для известных определений IC50 используют Бихроматический Анализатор Эбботт, АВА-100, чтобы определить активность ацетилхолинэстеразы.
Инстpументальные средства
Фильтр: 450-415
Температура инкубирования: 30oС
Десятичная точка: 0000
Время анализа: 5 мин
Вращение Карусели: 3
Направление реакции: снижение
окончание
Чашка со шприцем: разбавление 1:101
После 10 мин предварительного инкубирования ткани ферментов с ингибитором пробы смешивают с хромогенным буфером субстрата при помощи АВА-100. Используя указанные выше инструментальные средства АВА-100, автоматически считывает цвет реакции и печатает результаты в единицах фермента спустя 15 мин.
Фильтр: 450-415
Температура инкубирования: 30oС
Десятичная точка: 0000
Время анализа: 5 мин
Вращение Карусели: 3
Направление реакции: снижение
окончание
Чашка со шприцем: разбавление 1:101
После 10 мин предварительного инкубирования ткани ферментов с ингибитором пробы смешивают с хромогенным буфером субстрата при помощи АВА-100. Используя указанные выше инструментальные средства АВА-100, автоматически считывает цвет реакции и печатает результаты в единицах фермента спустя 15 мин.
2. Активность фермента можно также измерить при помощи спектрофотометра Гилфорд 250. Эту процедуру используют для более точных кинетических измерений.
Инструментальные средства
Лампа Видимый диапазон
Фильтр Не используют
Длина волны 412 нм
Ширина щели 0,2 мм
Селекция Небольшое отверстие
Калиброванное поглощение 1,0 единица, полная шкала
Скорость диаграммной бумаги 0,5 см/мин
Реагенты добавляют на сторону шаблона и пробы кюветы со щелями следующим образом:
Шаблон Проба
0,08 мл 0,05 М фосфатный буфер 0,8 мл 0,05 М фосфатный буфер
0,8 мл хромоген-субстратного буфера 0,8 мл хромоген-субстратного буфера
10 мкл фермента (гомогената ткани)
Во-первых, определяют неингибированную активность фермента (гомогената ткани). Испытываемые препараты растворяют в соответствующих растворителях и добавляют после соответствующего разбавления в буферный носитель. Скорость реакции определяют по наклону записанного изменения поглощения. Реальная скорость (моли-литр-мин) может быть вычислена, как это указано в следующей формуле:
скорость (моль/литр/мин) наклону/(1,36 х 104).
Лампа Видимый диапазон
Фильтр Не используют
Длина волны 412 нм
Ширина щели 0,2 мм
Селекция Небольшое отверстие
Калиброванное поглощение 1,0 единица, полная шкала
Скорость диаграммной бумаги 0,5 см/мин
Реагенты добавляют на сторону шаблона и пробы кюветы со щелями следующим образом:
Шаблон Проба
0,08 мл 0,05 М фосфатный буфер 0,8 мл 0,05 М фосфатный буфер
0,8 мл хромоген-субстратного буфера 0,8 мл хромоген-субстратного буфера
10 мкл фермента (гомогената ткани)
Во-первых, определяют неингибированную активность фермента (гомогената ткани). Испытываемые препараты растворяют в соответствующих растворителях и добавляют после соответствующего разбавления в буферный носитель. Скорость реакции определяют по наклону записанного изменения поглощения. Реальная скорость (моли-литр-мин) может быть вычислена, как это указано в следующей формуле:
скорость (моль/литр/мин) наклону/(1,36 х 104).
Результаты приведены в табл. 1.
Эта эффективность, кроме того, подтверждается способностью соединений восстанавливать холинэргически дефицитную память в Анализе на Боязнь Темноты.
Анализ на Боязнь Темноты
В этом анализе мышей испытывают на их способность запоминать неприятные воздействия в течение 24 ч. Мышей помещают в камеру, которая содержит темное помещение; сильно раскаленный свет ведет их в темное помещение, где через металлические пластины на полу к ним применяют электрический разрез. Животное удаляют из аппарата для испытаний и снова испытывают, спустя 24 ч, на способность к запоминанию электрического разряда.
В этом анализе мышей испытывают на их способность запоминать неприятные воздействия в течение 24 ч. Мышей помещают в камеру, которая содержит темное помещение; сильно раскаленный свет ведет их в темное помещение, где через металлические пластины на полу к ним применяют электрический разрез. Животное удаляют из аппарата для испытаний и снова испытывают, спустя 24 ч, на способность к запоминанию электрического разряда.
Если скополамин, известный в этой области антихоленэргический агент, используемый для ухудшения памяти, применить к животному перед первым помещением животного в камеру для испытаний, то оно войдет в темную часть камеры вскоре после помещения в камеру для испытаний 24 часами позже. Это действие скополамина блокируется активным испытываемым соединением, что приводит к более длительному интервалу перед повторным входом животного в темное помещение.
Эти результаты для активного соединения выражаются в процентах от группы животных, в которых действие скополамина блокируется, что подтверждается увеличением интервала между помещением в камеру для испытаний и повторным входом в темное помещение.
Результаты этого анализа для соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, и физостигмина (соединение прототип) представлены в табл. 2.
Соединения I, являющиеся предметом настоящего изобретения, можно также использовать в качестве болеутоляющих агентов, благодаря их способности смягчать боль у млекопитающих. Активность этих соединений подтверждают при помощи испытания на мышах, у которых болевые ощущения стимулировали применением 2-фенил-1,4-бензохинона (PQW), стандартное испытание на болеутоление (Proc. Soc. Exptl. Biol. Med, 95, с. 729 (1957)).
Подавление болей у мышей, вызванных фенилхиноном (PQW)
0,125% концентрацию фенил-пара-бензохинона в 5% водном растворе этилового спирта применяли к мышам (10 мл/кг, внутрибрюшинным способом). Это вызывает специфическую "боль", которая проявляется в форме направленного внутрь вращения одной или нескольких лап с искривлением и вращением туловища, натяжением брюшной стенки, лордозом и изгибанием спины. Всего 28 мышей-самцов Чарлз Ривер ЦД-I (18-30 г) использовали для анализа на время реакции. Животные получают корм и воду свободно в течение их содержания в клетках перед испытанием. Соединения испытывают в дозе 20 мг/кг (подкожно) и дозы приготавливают с использованием дистиллированной воды, а если соединение не растворяется, то добавляют одну каплю Твина-80, поверхностно-активного агента. Соединения применяют в дозировке 10 мг/кг.
0,125% концентрацию фенил-пара-бензохинона в 5% водном растворе этилового спирта применяли к мышам (10 мл/кг, внутрибрюшинным способом). Это вызывает специфическую "боль", которая проявляется в форме направленного внутрь вращения одной или нескольких лап с искривлением и вращением туловища, натяжением брюшной стенки, лордозом и изгибанием спины. Всего 28 мышей-самцов Чарлз Ривер ЦД-I (18-30 г) использовали для анализа на время реакции. Животные получают корм и воду свободно в течение их содержания в клетках перед испытанием. Соединения испытывают в дозе 20 мг/кг (подкожно) и дозы приготавливают с использованием дистиллированной воды, а если соединение не растворяется, то добавляют одну каплю Твина-80, поверхностно-активного агента. Соединения применяют в дозировке 10 мг/кг.
Испытываемое соединение применяют к двадцати мышам (по пять в каждой группе) при различных временах предварительной обработки (например, 15, 30, 45 и 60 мин) перед инъекцией фенилхинона. Контрольные животные (по два в группе) получают равный объем носителя. После применения фенилхинона мышей помещают отдельно в химические стаканы 1 л и в течение 5 минут дают возможность "Отдохнуть". Затем за мышами наблюдают в течение 10 мин и количество приступов болей записывают для каждого животного. Формула для вычисления ингибирования в процентах имеет вид:
Временной период с максимальным процентом ингибирования рассматривают в качестве пикового времени. Реакцию на дозы сохраняли для интересных соединений или соединений, которые ингибируют приступы на 70% и более. Испытание с реакцией на дозировку осуществляют в точности так же, как и на реакцию по времени за тем исключением, что испытывают по 10 животных на группу в пиковое время активности препарата.
Временной период с максимальным процентом ингибирования рассматривают в качестве пикового времени. Реакцию на дозы сохраняли для интересных соединений или соединений, которые ингибируют приступы на 70% и более. Испытание с реакцией на дозировку осуществляют в точности так же, как и на реакцию по времени за тем исключением, что испытывают по 10 животных на группу в пиковое время активности препарата.
Используют пятьдесят животных, разделенных на четыре группы, которым дают носитель. Мышам в общем случае дают четыре дозы препарата, каждый раз удвоенное количество предыдущей дозы. ЕД50 вычисляют при помощи линейного регрессионного анализа на компьютере.
Результаты этого анализа для нескольких соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, и эзеролин салицилата (соединения-прототипа) приведены в табл. 3.
Эффективные количества соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, могут быть применены к пациенту, например, любым известным способом, в частности, стоматически в форме капсул или таблеток, парентерально в форме стерильных растворов или суспензии, а в некоторых случаях внутривенно в форме стерильных растворов. Свободные основные финальные продукты, несмотря на то, что они являются эффективными сами по себе, могут быть использованы для изготовления различных форм и применены в форме их, приемлемых с фармацевтической точки зрения, присоединенных солей кислот с целью стабильности, удобства кристаллизации, более высокой растворимости и т.п.
Кислоты, которые используют для получения приемлемых в фармацевтической точки зрения присоединенных солей кислот в соответствии с настоящим изобретением, включают неорганические кислоты, такие как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, азотная, фосфорная и хлорная кислоты, а также органические кислоты, такие как винная, лимонная, уксусная, янтарная, малеиновая, фумаровая и щавелевая кислоты.
Активные соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут быть применены стоматически, например, с инертным разбавителем или съедобным носителем, или они могут быть заключены в желатиновую капсулу, или они могут быть спрессованы в таблетки. С целью стоматического терапевтического применения активные соединения настоящего изобретения могут быть включены с наполнителями и использованы в форме таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензии, сиропа, вафлей, жевательной резинки и т.п. Эти препараты должны содержать не менее 0,5% активного соединения, но это количество может варьироваться в зависимости от конкретной формы и может составлять от 4 до примерно 7 мас. формы. Количество активного соединения в таких композициях таково, чтобы обеспечить соответствующую дозу. Предпочтительные композиции и препарации, являющиеся предметом настоящего изобретения, получают таким образом, что стоматическая форма единичной дозы содержит от 1,0 до 300 мг активного соединения.
Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и т.п. могут также содержать следующие ингредиенты: связывающий материал, такой как микрокристаллическая целлюлоза, смола трагакант или желатин; наполнитель, такой как крахмал или лактоза, разрыхляющий агент, такой как алгиновая кислота, примогель, кукурузный крахмал и т.п. смазочный агент, такой как стеарат магния или стеротекс; аценты скольжения такие, как коллоидная двуокись кремния; и вкусовые агенты, такие как сахароза или сахарин, или ароматизирующие агенты, такие как мята перечная, метил салицилат, или апельсиновый ароматизирующий агент. Когда формой единичной дозы является капсула, она может содержать в дополнение к материалам указанного выше типа жидкий носитель, такой как жирное масло. Другие формы единичных доз могут содержать другие различные материалы, которые модифицируют физическую форму единичной дозы, например, в форме покрытия. Так, таблетки или пилюли могут быть покрыты сахаром, шеллаком или другими "тонокишечными" покрывающими агентами. Сироп может содержать, наряду с активными соединениями, сахарозу в качестве вкусового агента и некоторые консервирующие агенты, красители и ароматизирующие агенты. Материалы, используемые при получении этих различных композиций, должны быть фармацевтически чистыми и нетоксичными в используемых количествах.
С целью парентерального терапевтического применения активные соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут быть включены в раствор или суспензию. Эти препараты должны содержать не менее 0,1% активного соединения, но это количество может варьироваться от 0,5 до примерно 30 мас. Количество активного соединения в таких композициях таково, что должны быть получены соответствующие дозы. Предпочтительные композиции и препарации, являющиеся предметом настоящего изобретения, получают таким образом, что единичная парентеральная доза содержит от 0,5 до 100 мг активного соединения.
Растворы или суспензии могут также включать следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекций, соляной раствор, фиксированные масла, полиэтилен гликоли, глицерин, пропилен гликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные агенты, такие как бензиловый спирт или метил парабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатообразующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты и агенты для регулирования тонуса, такие как хлорид натрия или декстроза. Парентеральные препарации могут быть введены в шприц или пузырьки для нескольких доз, изготовленные из стекла или пластика.
Примеры соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, включают те, которые перечислены ниже, а также их 3аR-цис изомеры и смеси 3аS-цис и 3аR-цис изомеров, включая рацемические смеси:
(3аS-цис)-1,2,3,3а, 8,8а-гексагидро-1,3а,8-триметилпирроло[2,3-в]индол-5-ил метил[(метиламино)-карбонил]карбамат;
(3aS-цис)-1,2,3,3а,8,8а-гексагидро-1,3а,7,8-тетраметилпирроло [2,3-в]индол-5-ил метил[(метиламино)карбонил]карбамат;
(3aS-цис)-7-бром-1,2,3,3а, 8,8а-гексагидро-1,3а,8-триметилпирроло[2,3-в] индол-5-ил метил[(метиламино)карбонил]карбамат;
(3аS-цис)-1,2,3,3а, 8,8а-гексагидро-1,3а, 8-триметилпирроло[2,3-в] индол-5-ил пропил[(пропиламино)карбонил]карбамат;
(3aS-цис)-1,2,3,3а, 8,8а-гексагидро-1,3а, 8-триметилпирроло[2,3-в] индол-5-ил метил[[(3-хлорфенил)амино]карбонил]карбамат;
(3aS-цис)-1,2,3,3а, 8,8а-гексагидро-1,3а, 8-триметилпирроло[2,3-в] индол-5-ил гептил[(гептиламино)карбонил]карбамат;
(3aS-цис)-1,2,3,3а, 8,8а-гексагидро-1,3а, 8-триметилпирроло[2,3-в] индол-5-ил метил[(гептиламино)карбонил]карбамат;
(3aS-цис)-1,2,3,3а, 8,8а-гексагидро-1,3а, 8-триметилпирроло[2,3-в] индол-5-ил метил[(циклогексиламино)карбонил]карбамат;
(3aS-цис)-1,2,3,3а, 8,8а-гексагидро-1,3а, 8-триметилпирроло[2,3-в] индол-5-ил гептил[(пропиламино)карбонил]карбамат;
(3aS-цис)-1,2,3,3а, 8,8а-гексагидро-1,3а, 8-триметилпирроло[2,3-в] индол-5-ил метил[(фениламино)карбонил]карбамат;
(3aS-цис)-1,2,3,3а, 8,8а-гексагидро-1,3а, 8-триметилпирроло[2,3-в] индол-5-ил метил[[(4-метилфенил)амино]карбонил]карбамат;
(3aR-цис)-1,2,3,3а, 8,8а-гексагидро-1,3а, 8-триметилпирроло[2,3-в] индол-5-ил метил[[(3-хлорфенил)амино]карбонил]карбамат;
цис-(±)-1,2,3,3а, 8,8а-гексагидро-1,3а, 8-триметилпирроло [2,3-в]индол-5-ил пропил[(пропиламино)карбонил]карбамат.
(3аS-цис)-1,2,3,3а, 8,8а-гексагидро-1,3а,8-триметилпирроло[2,3-в]индол-5-ил метил[(метиламино)-карбонил]карбамат;
(3aS-цис)-1,2,3,3а,8,8а-гексагидро-1,3а,7,8-тетраметилпирроло [2,3-в]индол-5-ил метил[(метиламино)карбонил]карбамат;
(3aS-цис)-7-бром-1,2,3,3а, 8,8а-гексагидро-1,3а,8-триметилпирроло[2,3-в] индол-5-ил метил[(метиламино)карбонил]карбамат;
(3аS-цис)-1,2,3,3а, 8,8а-гексагидро-1,3а, 8-триметилпирроло[2,3-в] индол-5-ил пропил[(пропиламино)карбонил]карбамат;
(3aS-цис)-1,2,3,3а, 8,8а-гексагидро-1,3а, 8-триметилпирроло[2,3-в] индол-5-ил метил[[(3-хлорфенил)амино]карбонил]карбамат;
(3aS-цис)-1,2,3,3а, 8,8а-гексагидро-1,3а, 8-триметилпирроло[2,3-в] индол-5-ил гептил[(гептиламино)карбонил]карбамат;
(3aS-цис)-1,2,3,3а, 8,8а-гексагидро-1,3а, 8-триметилпирроло[2,3-в] индол-5-ил метил[(гептиламино)карбонил]карбамат;
(3aS-цис)-1,2,3,3а, 8,8а-гексагидро-1,3а, 8-триметилпирроло[2,3-в] индол-5-ил метил[(циклогексиламино)карбонил]карбамат;
(3aS-цис)-1,2,3,3а, 8,8а-гексагидро-1,3а, 8-триметилпирроло[2,3-в] индол-5-ил гептил[(пропиламино)карбонил]карбамат;
(3aS-цис)-1,2,3,3а, 8,8а-гексагидро-1,3а, 8-триметилпирроло[2,3-в] индол-5-ил метил[(фениламино)карбонил]карбамат;
(3aS-цис)-1,2,3,3а, 8,8а-гексагидро-1,3а, 8-триметилпирроло[2,3-в] индол-5-ил метил[[(4-метилфенил)амино]карбонил]карбамат;
(3aR-цис)-1,2,3,3а, 8,8а-гексагидро-1,3а, 8-триметилпирроло[2,3-в] индол-5-ил метил[[(3-хлорфенил)амино]карбонил]карбамат;
цис-(±)-1,2,3,3а, 8,8а-гексагидро-1,3а, 8-триметилпирроло [2,3-в]индол-5-ил пропил[(пропиламино)карбонил]карбамат.
Пример 1
(3aS-цис)-1,2,3,3а, 8,8а-гексагидро-1,3а, 8-триметилпирроло[2,3-в] индол-5-ил метил[(метиламино)карбонил]карбамат
Дегазированный раствор физостигмина (3,0 г) в тетрагидрофуране (13 мл) обрабатывали метил изоцианатом (1,3 мл) и стружкой металлического натрия в атмосфере азота при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, а затем нагревали до 45oС на 3,5 ч. В конце реакционного периода раствор концентрировали до масляной пены и сырой продукт подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии на силикагелевой колонне. Полученный в результате твердый продукт (1,3 г) подвергали рекристаллизации из дихлорметана (4 мл) и изопропилового простого эфира (40 мл), чтобы получить кристаллы, 1,03 г, температура точки плавления 157-158oС.
(3aS-цис)-1,2,3,3а, 8,8а-гексагидро-1,3а, 8-триметилпирроло[2,3-в] индол-5-ил метил[(метиламино)карбонил]карбамат
Дегазированный раствор физостигмина (3,0 г) в тетрагидрофуране (13 мл) обрабатывали метил изоцианатом (1,3 мл) и стружкой металлического натрия в атмосфере азота при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, а затем нагревали до 45oС на 3,5 ч. В конце реакционного периода раствор концентрировали до масляной пены и сырой продукт подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии на силикагелевой колонне. Полученный в результате твердый продукт (1,3 г) подвергали рекристаллизации из дихлорметана (4 мл) и изопропилового простого эфира (40 мл), чтобы получить кристаллы, 1,03 г, температура точки плавления 157-158oС.
Анализ:
Рассчитано для C17H24N4O3: 61,43% C, 7,28% H, 16,85% N.
Рассчитано для C17H24N4O3: 61,43% C, 7,28% H, 16,85% N.
Найдено: 61,31% C, 7,26% H, 16,80% N
Пример 2
(3aS-цис)-1,2,3,3а, 8,8а-гексагидро-1,3а, 7,8-тетраметилпирроло [2,3-в] индол-5-ил метил[(метиламино)карбонил]карбамат
Дегазированный раствор 7-метил эзеролина (500 мг) в тетрагидрофуране (8 мл) обрабатывали стружкой натрия (3 мг) и метил изоцианатом (0,7 мл) при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакцию наблюдали на пластине для ТСХ (тонкослойной хроматографии пер.). Стружку натрия удаляли, и раствор концентрировали до сухого состояния. Остаток экстрагировали в простом эфире (100 мл), а нерастворимые частицы отделяли фильтрацией. Сырой продукт из простого эфира подвергали очистке с использованием оперативной хроматографии на силикагелевой колонне. Полученный таким образом маслянистый продукт (400 мг) растворяли в простом эфире (30 мл) и один раз фильтровали, а затем концентрировали снова до масла. Масло отверждали в изопропиловом простом эфире (1 мл). После рекристаллизации твердого вещества из изопропилового простого эфира (4 мл) получали кристаллы (358 мг), температура точки плавления 147-149oС.
Пример 2
(3aS-цис)-1,2,3,3а, 8,8а-гексагидро-1,3а, 7,8-тетраметилпирроло [2,3-в] индол-5-ил метил[(метиламино)карбонил]карбамат
Дегазированный раствор 7-метил эзеролина (500 мг) в тетрагидрофуране (8 мл) обрабатывали стружкой натрия (3 мг) и метил изоцианатом (0,7 мл) при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакцию наблюдали на пластине для ТСХ (тонкослойной хроматографии пер.). Стружку натрия удаляли, и раствор концентрировали до сухого состояния. Остаток экстрагировали в простом эфире (100 мл), а нерастворимые частицы отделяли фильтрацией. Сырой продукт из простого эфира подвергали очистке с использованием оперативной хроматографии на силикагелевой колонне. Полученный таким образом маслянистый продукт (400 мг) растворяли в простом эфире (30 мл) и один раз фильтровали, а затем концентрировали снова до масла. Масло отверждали в изопропиловом простом эфире (1 мл). После рекристаллизации твердого вещества из изопропилового простого эфира (4 мл) получали кристаллы (358 мг), температура точки плавления 147-149oС.
Анализ:
Рассчитано для C18H26N4O3: 62,41% C, 7,56% H, 16,17% N.
Рассчитано для C18H26N4O3: 62,41% C, 7,56% H, 16,17% N.
Найдено: 62,40% C, 7,59% H, 16,08% N.
Пример 3
Полугидрат (3аS-цис)-7-бром-1,2,3,3а, 8,8а-гексагидро-1,3а, 8-триметилпирроло [2,3-в]индол-5-ил метил[(метиламино)карбонил]карбамата
В раствор 7-бром физостигмина (1,87 г) в тетрагидрофуране (20 мл) загружали метил изоцианат (1,0 г) и каталитическое количество натрия. Смесь нагревали в течение ночи до 50oС. Реакционный раствор концентрировали до масла. Масло подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии дважды с использованием силикагелевой колонны. Самые чистые фракции соединяли, чтобы получить бесцветное масло (650 мг). После кристаллизации из небольшого количества простого эфира получали 420 мг кристаллов, температура плавления 105-108oС. Этот материал, как оказалось, был полугидратом и чистым, что устанавливали при помощи ТСХ с использованием SiO2-пластинок.
Полугидрат (3аS-цис)-7-бром-1,2,3,3а, 8,8а-гексагидро-1,3а, 8-триметилпирроло [2,3-в]индол-5-ил метил[(метиламино)карбонил]карбамата
В раствор 7-бром физостигмина (1,87 г) в тетрагидрофуране (20 мл) загружали метил изоцианат (1,0 г) и каталитическое количество натрия. Смесь нагревали в течение ночи до 50oС. Реакционный раствор концентрировали до масла. Масло подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии дважды с использованием силикагелевой колонны. Самые чистые фракции соединяли, чтобы получить бесцветное масло (650 мг). После кристаллизации из небольшого количества простого эфира получали 420 мг кристаллов, температура плавления 105-108oС. Этот материал, как оказалось, был полугидратом и чистым, что устанавливали при помощи ТСХ с использованием SiO2-пластинок.
Анализ:
Рассчитано для C17H23BrN4O3 • 0,5H2O: 48,58% C, 5,75% H, 13,33% N.
Рассчитано для C17H23BrN4O3 • 0,5H2O: 48,58% C, 5,75% H, 13,33% N.
Найдено: 48,56% C, 5,70% H, 13,16% N.
Пример 4
Оксалат (3аS-цис)-1,2,3,3а,8,8а-гексагидро-1,3а,8-триметилпирроло[2,3-в] индол-5-ил пропил[(пропиламино)карбонил]карбамата
Раствор эзеролина (1,7 г) и н-пропил изоцианата (1,5 г, 2,2 эквивалента) в 50 мл дегазированного сухого тетрагидрофурана обрабатывали стружкой металлического натрия (0,2 г) и перемешивали при окружающей температуре. Спустя 16 ч раствор нагревали до дефлегмации на 4 ч, а затем концентрировали. Остаток подвергали очистке с использованием оперативной хроматографии, чтобы получить в результате 2,1 г масла. Это масло переносили в простой эфир и обрабатывали щавелевой кислотой (0,8 г) и концентрировали. Остаток подвергали рекристаллизации из смеси метанол/простой эфир, чтобы получить 1,9 г кристаллов, температура точки плавления 125-127oС.
Оксалат (3аS-цис)-1,2,3,3а,8,8а-гексагидро-1,3а,8-триметилпирроло[2,3-в] индол-5-ил пропил[(пропиламино)карбонил]карбамата
Раствор эзеролина (1,7 г) и н-пропил изоцианата (1,5 г, 2,2 эквивалента) в 50 мл дегазированного сухого тетрагидрофурана обрабатывали стружкой металлического натрия (0,2 г) и перемешивали при окружающей температуре. Спустя 16 ч раствор нагревали до дефлегмации на 4 ч, а затем концентрировали. Остаток подвергали очистке с использованием оперативной хроматографии, чтобы получить в результате 2,1 г масла. Это масло переносили в простой эфир и обрабатывали щавелевой кислотой (0,8 г) и концентрировали. Остаток подвергали рекристаллизации из смеси метанол/простой эфир, чтобы получить 1,9 г кристаллов, температура точки плавления 125-127oС.
Анализ:
Рассчитано для C21H32N4O3 • C2H2O4: 57,72% C, 7,16% H, 11,71% N.
Рассчитано для C21H32N4O3 • C2H2O4: 57,72% C, 7,16% H, 11,71% N.
Найдено: 57,72% C, 7,44% H, 11,76% N.
Пример 5
(3aS-цис)-1,2,3,3а, 8,8а-гексагидро-1,3а, 8-триметилпирроло[2,3-в] индол-5-ил метил[[(3-хлорфенил)амино]карбонил]карбамат
Дегазированный раствор физостигмина (2,75 г) в тетрагидрофуране (30 мл) нагружали 3-хлорфенил изоцианатом (1,65 г, 1,1 эквивалента) и небольшим кусочком натрия. Смесь перемешивали в течение 1 ч и концентрировали до пены. Остаток растирали с простым эфиром и фильтровали. Твердое вещество подвергали рекристаллизации из смеси дихлорметан/изопропиловый простой эфир (10 мл 10 мл), чтобы получить 3,4 г, температура точки плавления 144-146oС.
(3aS-цис)-1,2,3,3а, 8,8а-гексагидро-1,3а, 8-триметилпирроло[2,3-в] индол-5-ил метил[[(3-хлорфенил)амино]карбонил]карбамат
Дегазированный раствор физостигмина (2,75 г) в тетрагидрофуране (30 мл) нагружали 3-хлорфенил изоцианатом (1,65 г, 1,1 эквивалента) и небольшим кусочком натрия. Смесь перемешивали в течение 1 ч и концентрировали до пены. Остаток растирали с простым эфиром и фильтровали. Твердое вещество подвергали рекристаллизации из смеси дихлорметан/изопропиловый простой эфир (10 мл 10 мл), чтобы получить 3,4 г, температура точки плавления 144-146oС.
Анализ:
Рассчитано для C22H25ClN4O3: 61,61% C, 5,88% H, 13,06% N.
Рассчитано для C22H25ClN4O3: 61,61% C, 5,88% H, 13,06% N.
Найдено: 61,31% C, 5,91% H, 12,94% N.
Claims (1)
- Способ получения аминокарбонилкарбаматов общей формулы I
где Z водород или низший алкил;
R1 низший алкил или галогенфенил;
R2 низший алкил,
их 3aS-цис-изомера, или 3aR-цис-изомера, или смеси этих двух изомеров, включая рацемическую смесь, или их приемлемых с фармацевтической точки зрения кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что проводят взаимодействие соединения общей формулы III
где Z имеет указанное значение,
в случае, когда R1 и R2 идентичны, с изоцианатом общей формулы
R1NCO,
где R1 низший алкил,
при молярном соотношении изоцианата и соединения III не менее 2:1, или в случае, когда R1 и R2 различны, с изоцианатом общей формулы
R2NCO,
где R2 имеет указанное значение,
взятом в количестве, составляющем около одного эквивалента относительно количества соединения III, и последующее взаимодействие полученного при этом карбаматного продукта с изоцианатом общей формулы
R1NCO,
где R1 имеет указанное значение.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/443,682 US5077289A (en) | 1989-11-30 | 1989-11-30 | Memory enhancing and analgesic aminocarbonylcarbamates related to physostigmine |
| US443682 | 1989-11-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2069664C1 true RU2069664C1 (ru) | 1996-11-27 |
Family
ID=23761787
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU904831661A RU2069664C1 (ru) | 1989-11-30 | 1990-11-29 | Способ получения аминокарбонилкарбаматов |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5077289A (ru) |
| EP (1) | EP0430201B1 (ru) |
| JP (1) | JPH0723378B2 (ru) |
| KR (1) | KR100215346B1 (ru) |
| AT (1) | ATE143020T1 (ru) |
| AU (1) | AU626740B2 (ru) |
| CA (1) | CA2031079C (ru) |
| CZ (1) | CZ280888B6 (ru) |
| DE (1) | DE69028605T2 (ru) |
| DK (1) | DK0430201T3 (ru) |
| ES (1) | ES2094742T3 (ru) |
| FI (1) | FI93451C (ru) |
| GR (1) | GR3021210T3 (ru) |
| HU (1) | HU207321B (ru) |
| IE (1) | IE75716B1 (ru) |
| IL (1) | IL96498A (ru) |
| NO (1) | NO175310C (ru) |
| NZ (1) | NZ236248A (ru) |
| PL (1) | PL165775B1 (ru) |
| PT (1) | PT96030B (ru) |
| RU (1) | RU2069664C1 (ru) |
| YU (1) | YU224790A (ru) |
| ZA (1) | ZA909590B (ru) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4791107A (en) * | 1986-07-16 | 1988-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use |
| US4971992A (en) * | 1989-03-27 | 1990-11-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Carbonate derivatives of eseroline |
| US4914102A (en) * | 1989-09-28 | 1990-04-03 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use |
| AU634654B2 (en) * | 1990-05-11 | 1993-02-25 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrolo(2,3-b)indole-ketones and analogs, a process for their preparation and their use as medicaments |
| US5173497A (en) * | 1990-05-17 | 1992-12-22 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Alpha-oxopyrrolo[2,3-B]indole acetic acids, esters, amides and related analogs |
| US5480651A (en) * | 1992-03-16 | 1996-01-02 | Regents Of The University Of California | Composition and method for treating nicotine craving in smoking cessation |
| NZ248180A (en) * | 1992-07-21 | 1995-02-24 | Hoechst Roussel Pharma | Process for the preparation of physostigmine carbamate derivatives |
| US5409948A (en) * | 1992-11-23 | 1995-04-25 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Method for treating cognitive disorders with phenserine |
| US5665880A (en) * | 1996-10-31 | 1997-09-09 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseretholes |
| US5677457A (en) * | 1996-12-19 | 1997-10-14 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseroline ethers |
| US6495700B1 (en) | 2002-01-09 | 2002-12-17 | Axonyx, Inc. | Process for producing phenserine and its analog |
| US20050182044A1 (en) * | 2004-02-17 | 2005-08-18 | Bruinsma Gosse B. | Combinatorial therapy with an acetylcholinesterase inhibitor and (3aR)-1,3a,8-trimethyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo[2,3,-b]indol-5-yl phenylcarbamate |
| CA2508585A1 (en) * | 2004-06-01 | 2005-12-01 | Axonyx, Inc. | Transdermal delivery system for treatment of cognitive disorders |
| EP1604686A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Axonyx, Inc. | Use of phenserine and a HMG CoA reductase inhibitor for delaying Alzheimer's disease progression |
| WO2006004201A1 (ja) * | 2004-07-01 | 2006-01-12 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 神経再生促進剤 |
| TWI698415B (zh) | 2014-02-28 | 2020-07-11 | 南韓商愛思開生物製藥股份有限公司 | 胺基羰基胺基甲酸酯化合物 |
| US10888542B2 (en) | 2014-02-28 | 2021-01-12 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Aminocarbonylcarbamate compounds |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1199076B (it) * | 1984-03-01 | 1988-12-30 | Consiglio Nazionale Ricerche | Derivati della fisostigmina con proprieta'di inibizione della aceticolinesterasi e relativo procedimento di produzione |
| US4680172A (en) * | 1985-03-05 | 1987-07-14 | Ciba-Geigy Corporation | Devices and methods for treating memory impairment |
| US4765985A (en) * | 1985-03-05 | 1988-08-23 | Ciba-Geigy Corporation | Devices and methods for treating memory impairment |
| US4791107A (en) * | 1986-07-16 | 1988-12-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use |
| IT1225462B (it) * | 1987-04-03 | 1990-11-14 | Mediolanum Farmaceutici Srl | Sali organici di derivati della fisostigmina |
| US4900748A (en) * | 1988-03-04 | 1990-02-13 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Carbamates related to (-)-physostigmine as cholinergic agents |
| US4971992A (en) * | 1989-03-27 | 1990-11-20 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Carbonate derivatives of eseroline |
| US4914102A (en) * | 1989-09-28 | 1990-04-03 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use |
-
1989
- 1989-11-30 US US07/443,682 patent/US5077289A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-11-26 YU YU224790A patent/YU224790A/sh unknown
- 1990-11-28 DK DK90122731.4T patent/DK0430201T3/da active
- 1990-11-28 AT AT90122731T patent/ATE143020T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-28 FI FI905855A patent/FI93451C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-11-28 IL IL9649890A patent/IL96498A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-28 NZ NZ236248A patent/NZ236248A/xx unknown
- 1990-11-28 EP EP90122731A patent/EP0430201B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-28 DE DE69028605T patent/DE69028605T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-28 ES ES90122731T patent/ES2094742T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-29 ZA ZA909590A patent/ZA909590B/xx unknown
- 1990-11-29 PL PL90288016A patent/PL165775B1/pl unknown
- 1990-11-29 RU SU904831661A patent/RU2069664C1/ru active
- 1990-11-29 KR KR1019900019447A patent/KR100215346B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-11-29 IE IE430890A patent/IE75716B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-29 AU AU67085/90A patent/AU626740B2/en not_active Ceased
- 1990-11-29 CA CA002031079A patent/CA2031079C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-29 NO NO905172A patent/NO175310C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-11-29 CZ CS905948A patent/CZ280888B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-11-29 PT PT96030A patent/PT96030B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-11-29 JP JP2326196A patent/JPH0723378B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-30 HU HU908014A patent/HU207321B/hu not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-09-30 GR GR960402567T patent/GR3021210T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1987, ч. 1, с. 221. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2069664C1 (ru) | Способ получения аминокарбонилкарбаматов | |
| KR960003614B1 (ko) | 1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-3a,8(및 1,3a,8)-디(및 트리)메틸피롤로[2,3-b]인돌, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 | |
| US4914102A (en) | N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use | |
| US5187165A (en) | Memory enhancing and analgesic 1,2,3a,8,8a-hexahydro-3a,8(and 1,3a,8)-di(and tri)methylpyrrolo[2,3-b]indoles | |
| RU2043989C1 (ru) | [(арилалкилпиперидин -4-ил)-метил] -2а,3,4,5- тетрагидро- 1(2н)- аценафтилен -1-оны или их кислотно-аддитивные соли и способ их получения | |
| EP0535645B1 (en) | Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones and 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US5177101A (en) | Memory enhancing and analgesic aminocarbonylcarbamates related to physostigmine | |
| PL169417B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych hydrocyklopenta[b]indoli PL PL PL | |
| US5688816A (en) | Carbamoyl-1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs | |
| US4937341A (en) | Process for preparing N-aminocarbarbamates related to physostigmine | |
| FI94759C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2,3,3a,8,8a-heksahydro-1,3a,8-trimetyylipyrrolo/2,3b/indolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5091541A (en) | Hexahydropyrrolo(2,3-B)indole carbamates, ureas, amides and related compounds | |
| KR960006064B1 (ko) | 1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-3a,8(및 1,3a,8)-디(및 트리)메틸피롤로[2,3-b]인돌을 함유하는 약제학적 조성물 |