RU2051146C1 - 5-substituted naphthalene-1-sulfonylamides and a method of their synthesis - Google Patents

Abstract

FIELD: organic chemistry. SUBSTANCE: product: 5-substituted naphthalene-1-sulfonylamides X-naphthalinyl-SO₂NHCH₂CH₂OR where R-CH₃, C₂H₅, H, i-C₃H₇, i-C₄H₉, lower alkyl-O-C₂H₂; X nitro, benzylhydroxycarbonylamino-group, phthalimido-group. Reagent 1: 5-substituted naphthalene-1-sulfonyl chloride. Reagent 2: ethyleneimine in the medium of lower alcohol and treatment of synthesized product with compound R-OH in the presence of BF acetate. EFFECT: improved method of synthesis. 8 tbl

Description

Изобретение относится к органической химии, в частности к химии аминонафталинсульфониламидов (АНСА), и может быть использовано в химической промышленности при синтезе красителей, а также при синтезе субстратов для определения ферментов, обладающих аминопептидазной активностью. The invention relates to organic chemistry, in particular to the chemistry of aminonaphthalenesulfonylamides (ANSA), and can be used in the chemical industry in the synthesis of dyes, as well as in the synthesis of substrates for the determination of enzymes with aminopeptidase activity.

Известен АНСА 5-(N-бензилоксикарбонил)-аминонафталин-(N'N'-3-оксапентаме-тилен) сульфониламид, применяемый в качестве полупродукта при синтезе одного из субстратов для определения ферментов, обладающих аминопептидазной активностью [1]
Однако для определения ферментов, обладающих амидазной активностью, необходимым широкий ассортимент субстратов, поскольку в природных материалах эти ферменты находятся в виде многокомпонентных смесей. Следовательно, для расширения ассортимента субстратов необходим широкий ассортимент полупродуктов их синтеза.Known ANSA 5- (N-benzyloxycarbonyl) -aminonaphthalene- (N'N'-3-oxapentamethylene) sulfonylamide, used as an intermediate in the synthesis of one of the substrates for the determination of enzymes with aminopeptidase activity [1]
However, for the determination of enzymes with amidase activity, a wide range of substrates is necessary, since these enzymes are in the form of multicomponent mixtures in natural materials. Therefore, to expand the range of substrates, a wide range of intermediates for their synthesis is required.

В технической и в патентной литературе не описаны АНСА общей формулы I

Известен способ получения АНСА 5-(N-бензилоксикарбонил)-аминонафталин-(N'N' -3-оксапентаметилен) сульфониламида путем проведения реакции взаимодействия соответствующего сульфонилхлорида с морфолином [1]
Однако данным известным способом можно получить только один полупродукт для синтеза лишь одного вида субстрата для амидаз.In the technical and patent literature not described ANSA General formula I

A known method of producing ANSA 5- (N-benzyloxycarbonyl) -aminonaphthalene- (N'N '-3-oxapentamethylene) sulfonylamide by reacting the corresponding sulfonyl chloride with morpholine [1]
However, by this known method, only one intermediate can be obtained for the synthesis of only one type of substrate for amidases.

Способ получения соединений общей формулы l не описан. A method of obtaining compounds of General formula l is not described.

Техническим результатом, достигаемым при реализации настоящего изобретения, является получение новых АНСА общей формулы I и разработка последовательности приемов и режимных параметров, обеспечивающих получение соединений общей формулы I. The technical result achieved by the implementation of the present invention is to obtain new ANSA General formula I and the development of a sequence of techniques and operating parameters that provide compounds of General formula I.

Достигается это тем, что получены новые соединения общей формулы I:

где R СН₃ при Х-нитро-, бензилоксикарбониламино- или фталимидогруппа; или
R C₂H₅-, н,i C₃H₇ ^-, i C₄H₉- или -С₂Н₄О-(С₁-С₂)алкил при Х-бензилоксикарбониламиногруппа.This is achieved by the fact that new compounds of the general formula I are obtained:

where R CH ₃ at X-nitro, benzyloxycarbonylamino or phthalimido group; or
RC ₂ H ₅ -, n, i C ₃ H ₇ ^- , i C ₄ H ₉ - or -C ₂ H ₄ O- (C ₁ -C ₂ ) alkyl at X-benzyloxycarbonylamino group.

Достигается это также тем, что в способе получения соединений общей формулы I, где Х-нитро-, бензилоксикарбониламино- или фталимидогруппа, R-низший алкил или -С₂Н₄О-(низший)алкил проводят реакцию взаимодействия соответственно 5-замещенного нафталин-1-сульфонилхлорида с этиленимином в среде низшего спирта в присутствии триэтиламина с последующим выделением полученного соответствующего 5-замещенного-1-(диметилен)сульфониламида и обработкой его соединением R-ОН, где R приведены выше, при температуре 60-110^оС в присутствии ацетата BF₃.This is also achieved by the fact that in the method for producing compounds of the general formula I, wherein the X-nitro, benzyloxycarbonylamino or phthalimido group, R-lower alkyl or -C ₂ H ₄ O- (lower) alkyl carry out the reaction of the reaction of 5-substituted naphthalene, respectively 1-sulfonyl chloride with ethylenimine in a lower alcohol medium in the presence of triethylamine followed by isolation of the obtained the corresponding 5-substituted-1- (dimethylene) sulfonamides and treating it with a compound R-OH, where R are given above, at a temperature of 60-110 ^{° C} in the presence of acetate BF ₃ .

Ниже приведены примеры, иллюстрирующие изобретение. The following are examples illustrating the invention.

П р и м е р 1. Синтез 5-(бензилоксикарбонил)аминонафталин-1-(диметилен)-суль- фониламида. PRI me R 1. Synthesis of 5- (benzyloxycarbonyl) aminonaphthalene-1- (dimethylene) -sulfonylamide.

5,04 г (0,04 моль) 5-(бензиолксикарбонил)-аминонафталин-1-сульфонилхлорида при перемешивании на магнитной мешалке растворяют в 200 мл метанола, добавляют 3,7 мл (0,04 моль) триэтиламина и 1,72 мл (0,04 моль) азиридина (этиленимина). Через 30 мин начинается выпадение белого осадка. Перемешивание продолжают в течение 2 ч. Затем осадок отфильтровывают на вакуумном фильтре, промывают метанолом, сушат над КОН. Получают 5,01 г бесцветных кристаллов с т. пл. 107^оС, выход 92,2% При использовании в качестве растворителя этанола, время реакции 3 ч, выход 91% Продукт хорошо растворим в органических растворителях (этилацетат, ацетонитрил).5.04 g (0.04 mol) of 5- (benzyloxycarbonyl) -aminonaphthalene-1-sulfonyl chloride is dissolved in 200 ml of methanol with stirring on a magnetic stirrer, 3.7 ml (0.04 mol) of triethylamine and 1.72 ml ( 0.04 mol) of aziridine (ethyleneimine). After 30 minutes, a white precipitate begins. Stirring is continued for 2 hours. Then the precipitate is filtered off on a vacuum filter, washed with methanol, dried over KOH. Obtain 5.01 g of colorless crystals with so pl. 107 ^° C, yield 92.2% When using ethanol as a solvent, reaction time 3 h, yield 91%. The product is highly soluble in organic solvents (ethyl acetate, acetonitrile).

См. табл.1. See table 1.

П р и м е р 2. Синтез 5-фталимидонафталин-1-(диметилен)сульфониламида. PRI me R 2. Synthesis of 5-phthalimidonaphthalene-1- (dimethylene) sulfonylamide.

4,34 г (0,0115 моль) 5-фталимидонафталин-1-сульфонилхлорида при перемешивании на магнитной мешалке растворяют в 100 мл этанола, добавляют 1,08 мл (0,0115 моль) триэтиламина и 0,49 мл (0,0115 моль) азиридина (этиленимина). Через несколько минут начинается выпадение белого осадка. Спустя 2 ч осадок отфильтровывают на вакуумном фильтре, промывают этанолом, сушат над КОН. Получают 4,1 г бесцветных кристаллов с т.пл. 242^оС, выход 93% Продукт хорошо растворим в органических растворителях (этилацетат, ацетонитрил).4.34 g (0.0115 mol) of 5-phthalimidonaphthalene-1-sulfonyl chloride is dissolved in 100 ml of ethanol with stirring on a magnetic stirrer, 1.08 ml (0.0115 mol) of triethylamine and 0.49 ml (0.0115 mol) are added ) aziridine (ethyleneimine). After a few minutes, a white precipitate begins. After 2 hours, the precipitate was filtered off on a vacuum filter, washed with ethanol, dried over KOH. Obtain 4.1 g of colorless crystals with so pl. 242 ^C, yield 93% product is readily soluble in organic solvents (ethyl acetate, acetonitrile).

См. табл.1. See table 1.

П р и м е р 3. Синтез 5-нитронафталин-1-(диметилен)сульфониламида. PRI me R 3. Synthesis of 5-nitronaphthalene-1- (dimethylene) sulfonylamide.

5,43 г (0,02 моль) 5-нитронафталин-1-сульфонилхлорида при перемешивании на магнитной мешалке растворяют в 100 мл этанола, добавляют 1,83 мл (0,02 моль) триэтиламина и 1,04 мл 0,02 моль азиридина (этиленимина). Через несколько минут начинается выпадение осадка. Спустя 2 ч осадок отфильтровывают на вакуумном фильтре, промывают этанолом, сушат над КОН. Получают 4,1 г бесцветных кристаллов с выходом 77% Продукт хорошо растворим в органических растворителях (этилацетат, ацетонитрил). 5.43 g (0.02 mol) of 5-nitronaphthalene-1-sulfonyl chloride are dissolved in 100 ml of ethanol with stirring on a magnetic stirrer, 1.83 ml (0.02 mol) of triethylamine and 1.04 ml of 0.02 mol of aziridine are added (ethyleneimine). After a few minutes, precipitation begins. After 2 hours, the precipitate was filtered off on a vacuum filter, washed with ethanol, dried over KOH. 4.1 g of colorless crystals are obtained in a yield of 77%. The product is readily soluble in organic solvents (ethyl acetate, acetonitrile).

См. табл.1. See table 1.

П р и м е р 4. Синтез 5-(бензилоксикарбонил)аминонафталин-1-(метоксиэтил)суль- фониламида. PRI me R 4. Synthesis of 5- (benzyloxycarbonyl) aminonaphthalene-1- (methoxyethyl) sulfonylamide.

5 г 5-(бензилоксикарбонил)аминонафталин-1-(диметилен)сульфониламида и 1 мл (моль) ацетата BF₃ в 150 мл абсолютного метанола кипятят в плоскодонной колбе с обратным холодильником. Через час охлаждают до комнатной температуры, добавляют несколько капель воды до появления белой суспензии и оставляют стоять на 12 ч при температуре 10^оС. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой, сушат на КОН. Получают 5,01 г бесцветных кристаллов с т. пл. 144^оС, выход 92,2% Продукт хорошо растворим в органических растворителях (этилацетат, ацетонитрил).5 g of 5- (benzyloxycarbonyl) aminonaphthalene-1- (dimethylene) sulfonylamide and 1 ml (mol) of BF ₃ acetate in 150 ml of absolute methanol are refluxed in a flat-bottomed flask. After one hour cooled to room temperature, add a few drops of water until a white suspension and was allowed to stand for 12 hours at 10 ^C. The precipitate was filtered off, washed on the filter with water, dried over KOH. Obtain 5.01 g of colorless crystals with so pl. 144 ^° C, yield 92.2%. The product is readily soluble in organic solvents (ethyl acetate, acetonitrile).

См. табл.2-3. See table 2-3.

Аналогичным способом были получены другие замещенные аминонафталиналкоксиэтилсульфониламиды соответственно из этилового, i-пропилового, n-пропилового, i-бутилового спиртов (см. таблицу 2-3). In a similar manner, other substituted aminonaphthalene alkoxyethylsulfonylamides, respectively, were obtained from ethyl, i-propyl, n-propyl, i-butyl alcohols (see table 2-3).

П р и м е р 5. Синтез 5-(бензилоксикарбонил)аминонафталин-1-(3,6-диаксагептил) сульфониламида. PRI me R 5. Synthesis of 5- (benzyloxycarbonyl) aminonaphthalene-1- (3,6-diaxageptyl) sulfonylamide.

4 г 5-(бензилоксикарбонил)аминонафталин-1-(диметилен)сульфонамида в 150 мл метилцеллозольва нагревают в плоскодонной колбе с обратным холодильником на кипящей водяной бане. 1 мл (моль) ацетата BF₃ добавляют в разогретую смесь, через 20 мин смесь охлаждают, добавляют избыток воды до расслоения смеси. Верхнюю фазу сливают, масло растворяют в горячем метаноле, добавляют 2 г активированного угля, перемешивают, уголь фильтруют, метанол частично упаривают, добавляют несколько капель воды до появления белой суспензии и оставляют стоять при 10^оС. Выпавший осадок отфильтровывают, сушат над КОН. Получают 4,22 г бесцветных кристаллов с т.пл. 64^оС, выход 88% Продукт хорошо растворим в органических растворителях (этилацетат, ацетонитрил).4 g of 5- (benzyloxycarbonyl) aminonaphthalene-1- (dimethylene) sulfonamide in 150 ml of methyl cellosolve is heated in a flat-bottomed flask under reflux in a boiling water bath. 1 ml (mol) of BF ₃ acetate is added to the heated mixture, after 20 minutes the mixture is cooled, and excess water is added until the mixture is delaminated. The upper phase is decanted, the oil was dissolved in hot methanol is added 2 g of activated carbon, stirred, charcoal filtered, methanol was partly evaporated, water was added several drops until a white suspension and was allowed to stand at 10 ^C. The precipitate was filtered off and dried over KOH. 4.22 g of colorless crystals are obtained with a melting point of 64 ^° C, 88% yield. The product is highly soluble in organic solvents (ethyl acetate, acetonitrile).

См. табл. 2-3. See table 2-3.

Аналогичным способом был получен 5-(бензилокасикарбонил)аминонафталин-1- (3,6-диаксаоктил)сульфонилид из этилцеллозольва. In a similar manner, 5- (benzyloxy casarbonyl) aminonaphthalene-1- (3,6-diaxaoctyl) sulfonylide from ethyl cellosolve was obtained.

См. табл.2-3. See table 2-3.

П р и м е р 6. Синтез 5-фталимидонафталин-1-(метоксиэтил)сульфониламида. PRI me R 6. Synthesis of 5-phthalimidonaphthalene-1- (methoxyethyl) sulfonylamide.

2,21 г 5-фталимидонафталин-1-(диметилен)сульфониламида и 1 мл ацетата BF₃ в 150 мл абсолютного метанола кипятят в плоскодонной колбе с обратным холодильником. Через 1,5 ч колбу охлаждают, добавляют воду до появления белой суспензии, оставляют стоять пари 10^оС на 12 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой, сушат над КОН. Получают 2,28 г бесцветных кристаллов, выход 97,8% Продукт хорошо растворим в органических растворителях (этилацетат, ацетонитрил).2.21 g of 5-phthalimidonaphthalene-1- (dimethylene) sulfonylamide and 1 ml of BF ₃ acetate in 150 ml of absolute methanol are refluxed in a flat-bottomed flask. After 1.5 hours, the flask was cooled, water was added until a white suspension appeared, bet at 10 ^° C for 12 hours. The precipitate was filtered off, washed on the filter with water, dried over KOH. 2.28 g of colorless crystals are obtained, yield 97.8%. The product is readily soluble in organic solvents (ethyl acetate, acetonitrile).

См. табл.4. See table 4.

П р и м е р 7. Синтез 5-нитронафталин-1-(метоксиэтил)сульфониламида. PRI me R 7. Synthesis of 5-nitronaphthalene-1- (methoxyethyl) sulfonylamide.

3,97 г 5-нитронафталин-1-(диметилен)сульфониламида и 1 мл ацетата ВF₃ в 150 мл абсолютного метанола кипятят в плоскодонной колбе с обратным холодильником. Через 1,5 ч колбу охлаждают, добавляют воды до появления белой суспензии, оставляют стоять при 10^оС на 12 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой, сушат над КОН. Получают 2,79 г бесцветных кристаллов с т.пл. 106^оС, выход 62% Продукт хорошо растворим в органических растворителях (этилацетат, ацетонитрил).3.97 g of 5-nitronaphthalene-1- (dimethylene) sulfonylamide and 1 ml of BF ₃ acetate in 150 ml of absolute methanol are refluxed in a flat-bottomed flask. After 1.5 h the flask was cooled, water was added until a white suspension is allowed to stand at ¹⁰ ° C for 12 hours. The precipitate was filtered off, washed on the filter with water and dried over KOH. 2.79 g of colorless crystals are obtained with a melting point of 106 ^° C, yield 62%. The product is soluble in organic solvents (ethyl acetate, acetonitrile).

См. табл.4. See table 4.

П р и м е р 8. Получение бромгидрата 5-аминонафталин-1-(метоксиэтил)сульфониламида. PRI me R 8. Obtaining 5-aminonaphthalene-1- (methoxyethyl) sulfonylamide bromide.

7,04 г (0,016 М) 5-(бензилоксикарбонил)аминонафталин-1-(метоксиэтил)сульфониламида перемешивают на магнитной мешалке с 17 мл (0,051 моль HBr) 3-молярного раствора HBr в уксусной кислоте. Через 2 ч выпавший осадок трижды промывают эфиром, отфильтровывают, промывают эфиром на фильтре, сушат над КОН. Получают 6,05 г продукта, выход 98,6% Продукт хорошо растворим в органических растворителях (этилацетат, ацетонитрил). 7.04 g (0.016 M) of 5- (benzyloxycarbonyl) aminonaphthalene-1- (methoxyethyl) sulfonylamide was stirred on a magnetic stirrer with 17 ml (0.051 mol of HBr) of a 3 molar solution of HBr in acetic acid. After 2 hours, the precipitate formed was washed three times with ether, filtered off, washed with ether on a filter, and dried over KOH. 6.05 g of product are obtained, yield 98.6%. The product is readily soluble in organic solvents (ethyl acetate, acetonitrile).

См. табл.5-6. See table 5-6.

П р и м е р 9. Снятие фталимидной группы. PRI me R 9. Removal of the phthalimide group.

3,99 (0,01 моль) 5-фталимидонафталин-1-(метоксиэтил)сульфонамида заливают 50 мл метанола, прикапывают 0,5 мл (0,01 моль) гидразингидрата и кипятят 4,5 ч. Метанол отгоняют, остаток экстрагируют 2 раза по 20 мл кипящего хлороформа, экстракт упаривают и остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают 2,74 г (выход 98%)хроматографически и аналитически чистого продукта с т.пл. 112^оС.3.99 (0.01 mol) of 5-phthalimidonaphthalene-1- (methoxyethyl) sulfonamide is poured into 50 ml of methanol, 0.5 ml (0.01 mol) of hydrazine hydrate are added dropwise and boiled for 4.5 hours. The methanol is distilled off, the residue is extracted 2 times 20 ml of boiling chloroform, the extract is evaporated and the residue is recrystallized from methanol. 2.74 g (98% yield) of a chromatographically and analytically pure product are obtained with mp. 112 ^about S.

ПМР (ДМСО) 2,90 (СН₂), 3,01 (СН₃), 3,22 (СН₂).1 H-NMR (DMSO) 2.90 (CH ₂ ), 3.01 (CH ₃ ), 3.22 (CH ₂ ).

Rf 0,34 (хлороформ:этилацетат). Rf 0.34 (chloroform: ethyl acetate).

Данные элементного анализа: (найдено/вычислено):
C Н N S
55,91 5,79 10,0 11,23
55,70 5,75 9,99 11,44.Elemental analysis data: (found / calculated):
C H NS
55.91 5.79 10.0 11.23
55.70 5.75 9.99 11.44.

Аналогично проводили снятие фталимидной группы в других полученных соединениях. The phthalimide group in other compounds obtained was similarly removed.

П р и м е р 10. Восстановление NO₂-группы.PRI me R 10. Recovery of the NO ₂ group.

12,4 г (0,04 моль) 5-нитронафталин-1-(метоксиэтил)сульфонамида растворяют в 400 мл метанола и гидрируют водородом при Р 1, 20^оС в присутствии каталитических количеств никеля Ренея. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают, раствор упаривают досуха и получают 2,21 г (выход 81%) целевого продукта с т.пл. 112-114^оС.12.4 g (0.04 mole) of 5-nitronaphthalene, 1- (methoxyethyl) sulfonamide are dissolved in 400 ml of methanol and hydrogenated with hydrogen for P 1, 20 ^{° C} in the presence of catalytic amounts of Raney nickel. After the calculated amount of hydrogen was taken up, the catalyst was filtered off, the solution was evaporated to dryness and 2.21 g (81% yield) of the expected product were obtained, mp 112-114 ^about S.

ПМР (ДМСО) 2,91 (СН₂), 3,33 (СН₂), 3,25 (СН₂).1 H-NMR (DMSO) 2.91 (CH ₂ ), 3.33 (CH ₂ ), 3.25 (CH ₂ ).

Rf 0,34 (хлороформ:этилацетат). Rf 0.34 (chloroform: ethyl acetate).

Данные элементного анализа (найдено/вычислено):
C Н N S
55,82 5,74 10,06 11,34
55,70 5,75 9,99 11,44.Elemental analysis data (found / calculated):
C H NS
55.82 5.74 10.06 11.34
55.70 5.75 9.99 11.44.

Аналогично проводили восстановление нитрогруппы в других соединениях. The nitro group was reduced similarly in other compounds.

В табл. 7 приведены физико-химические свойства 5-(аргинил)аминонафталин-1-сульфопиламидов. In the table. 7 shows the physicochemical properties of 5- (arginyl) aminonaphthalene-1-sulfopilamides.

В табл. 8 приведены данные дифференциации продуктов ферментативного протеолиза субстратов/ полученных из полупродуктов. In the table. 8 shows the data on the differentiation of enzymatic proteolysis products of substrates / obtained from intermediates.

Claims (2)

1. 5-Замещенные нафталин-1-сульфониламиды общей формулы

где R СН₃ при X нитро-, бензилоксикарбониламиногруппа;
R C₂N₅, H-, i С₃Н₇, i С₄Н₉, (С₁ С₂)-алкил О С₂Н₄ при X - бензилоксикарбониламиногруппа.1. 5-Substituted naphthalene-1-sulfonylamides of the general formula

where R CH ₃ at X is a nitro, benzyloxycarbonylamino group;
RC ₂ N ₅ , H-, i C ₃ H ₇ , i C ₄ H ₉ , (C ₁ C ₂ ) -alkyl O C ₂ H ₄ with X being benzyloxycarbonylamino. 2. Способ получения 5-замещенных нафталин-1-сульфониламидов общей формулы

где X′ нитро-, фталимидо-, бензилоксикарбониламиногруппа;
R′ низший алкил или низший алкил-О-С₂Н₄-,
отличающийся тем, что проводят взаимодействие соответственно 5-замещенного нафталин-1-сульфонилхлорида с этиленимином с среде низшего спирта в присутствии триэтиламина с последующим выделением полученного соответствующего 5-замещенного-1-диметиленсульфониламида и обработкой его соединением
R′-OH, где R′ имеет указанные значения,
при 60 110^oС в присутствии ацетата BF₃.2. The method of obtaining 5-substituted naphthalene-1-sulfonylamides of the General formula

where X is a nitro, phthalimido, benzyloxycarbonylamino group;
R ′ lower alkyl or lower alkyl-O-C ₂ H ₄ -,
characterized in that, respectively, 5-substituted naphthalene-1-sulfonyl chloride is reacted with ethyleneimine with a lower alcohol medium in the presence of triethylamine, followed by isolation of the corresponding 5-substituted-1-dimethylene sulfonylamide obtained and treatment with its compound
R′-OH, where R ′ has the indicated meanings,
at 60 110 ^o C in the presence of acetate BF ₃ .

Images