RU2043360C1 - Anthracycline glycosides or their pharmaceutically acceptable salts showing antitumor properties, and a method of their synthesis - Google Patents

Abstract

FIELD: chemistry of glycosides. SUBSTANCE: product: anthracycline glycoside of the formula (I) where Z hydrogen or hydroxyl; R₁ hydrogen, hydroxyl or amino-group; R₂ and R₃ are both hydrogen or one of them hydrogen or amino-group and other hydroxyl, and one of R₄ and R₅ hydrogen and other hydroxy-group, or their pharmaceutically acceptable salts. Condition: if R₂ and R₃ are both hydroxyl then R₁ fluorine or amino-group. Reagent 1: corresponding 3'-aminoanthracycline glycoside of the formula (I) or its salt. Reagent 2: bis-(2-iodoethyl)-ester. Reaction conditions: interaction of indicated reagents followed by extraction of the end product with methylene chloride, chromatography purification and if necessary conversion to the required salt. EFFECT: improved method of synthesis. 3 cl

Description

Изобретение относится к антрациклин-гликозидам, к способам их получения. The invention relates to anthracycline glycosides, to methods for their preparation.

Изобретение предлагает антрациклин-гликозиды, имеющие общую формулу I

где Z водород, Х водород или гидрокси, R₁ водород, фтор, гидрокси или амино; R₂ и R₃ оба гидрокси или один из R₂ и R₃ водород или амино, а другой гидрокси при условии, что, когда R₂ и R₃ оба представляют собой гидрокси, R₁ представляет собой фтор или амино, и R₄ и R₅ оба представляют собой водород или один из R₄ и R₅ водород, а другой гидрокси и их фармацевтически приемлемые соли.The invention provides anthracycline glycosides having the general formula I

where Z is hydrogen, X is hydrogen or hydroxy, R _{1 is} hydrogen, fluoro, hydroxy or amino; R ₂ and R _{3 are} both hydroxy or one of R ₂ and R _{3 is} hydrogen or amino, and the other is hydroxy, provided that when R ₂ and R _{3 are} both hydroxy, R ₁ is fluoro or amino, and R ₄ and R ₅ both represent hydrogen or one of R ₄ and R ₅ hydrogen, and the other hydroxy and their pharmaceutically acceptable salts.

Предпочтительными фармацевтически приемлемыми кислыми аддитивными солями являются хлористоводородные соли. Предпочтительные антрациклин-гликозиды общей формулы I включают:
а) 4-метил-6-дезокси-3'-деамино-3'-(4-морфолинин)даунорубицин
(Х=ОН, R₁=R₂=R₃=OH, R₃=R₅=H, Z=H).Preferred pharmaceutically acceptable acid addition salts are hydrochloride salts. Preferred anthracycline glycosides of general formula I include:
a) 4-methyl-6-deoxy-3'-deamino-3 '- (4-morpholinin) daunorubicin
(X = OH, R ₁ = R ₂ = R ₃ = OH, R ₃ = R ₅ = H, Z = H).

b) 4-деметокси-4-амино-3'-деамино-3'-(4-морфолинин)даунорубицин
(Х=Н, R₁=NH₂, R₂=R₃=R₄=OH, R₅=H, Z=H)
c) 4-деметокси-4-амино-3'-деамино-3'-(4-морфолинил)-4'-эпидаунорубицин (Х=Н, R₁=NH₂, R₂=R₃=R₅=OH, R₄=H, Z=H)
d) 4-деметокси-4-фторо-3'-диамино-3'-(4-морфолинил)даунорубицин (Х= H, R₁=F, R₂=R₃=R₄=OH, R₅=H, Z=H)
e) 4-деметокси-4-фторо-3'-деамино-3'-(4-морфолинил)-4'-эпидаунорубицин (Х=Н, R₁=F, R₂=R₃=R₅=OH, R₄=H, Z=H)
f) 4-деметокси-11-дезокси-11-амино-3'-деамино-3'' -(4-морфолинил)-даунорубицин (X=H, R₁=R₅=H, R₂=NH₂, R₃=R₄=OH, Z=H)
q) 4-деметокси-6-дезокси-6-амино-3'- деамино-3'-(4-морфолинил)даунорубицин (X=H, R₁=R₅=H, R₃=NH₂, R₂=R₄=OH, Z=H)
h) 4-деметокси-6-дезокси-6-амино-3'- деамино-3'-(4-морфолинил)-доксорубицин (X=OH, R₁=R₅=H, R₃=NH₂, R₂=R₄=OH, Z=H)
Новые антибиотики на основе антрациклин-гликозида в соответствии с изобретением, получают путем образования морфолинилового или метоксизамещенного морфолинилового кольца в положении С-3' на сахарной составляющей противоопухолевых антрациклин-гликозидов общей формулы II

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и Х имеют приведенные значения, или из солей, например, фармацевтически приемлемой кислой аддитивной соли, такой, как хлористоводородная соль. Антрациклин-гликозиды формулы I, или фармацевтически приемлемую соль, получают путем взаимодействия антрациклин-гликозида формулы II или его соли, например, фармацевтически приемлемой кислой аддитивной соли такой, как хлористоводородная соль, pаствоpенной в безводном полярном растворителе, с бис(2-иодоэтил)эфиром, экстракцией продукта формулы I метиленхлоридом, очисткой хроматографическим методом и, при желании, превращением антрациклин-гликозида формулы I в его фармацевтически приемлемую соль.b) 4-demethoxy-4-amino-3'-deamino-3 '- (4-morpholinin) daunorubicin
(X = H, R ₁ = NH ₂ , R ₂ = R ₃ = R ₄ = OH, R ₅ = H, Z = H)
c) 4-demethoxy-4-amino-3'-deamino-3 '- (4-morpholinyl) -4'-epidaunorubicin (X = H, R ₁ = NH ₂ , R ₂ = R ₃ = R ₅ = OH, R ₄ = H, Z = H)
d) 4-demethoxy-4-fluoro-3'-diamino-3 '- (4-morpholinyl) daunorubicin (X = H, R ₁ = F, R ₂ = R ₃ = R ₄ = OH, R ₅ = H, Z = H)
e) 4-demethoxy-4-fluoro-3'-deamino-3 '- (4-morpholinyl) -4'-epidaunorubicin (X = H, R ₁ = F, R ₂ = R ₃ = R ₅ = OH, R ₄ = H, Z = H)
f) 4-demethoxy-11-deoxy-11-amino-3'-deamino-3 '' - (4-morpholinyl) daunorubicin (X = H, R ₁ = R ₅ = H, R ₂ = NH ₂ , R ₃ = R ₄ = OH, Z = H)
q) 4-demethoxy-6-deoxy-6-amino-3'-deamino-3 '- (4-morpholinyl) daunorubicin (X = H, R ₁ = R ₅ = H, R ₃ = NH ₂ , R ₂ = R ₄ = OH, Z = H)
h) 4-demethoxy-6-deoxy-6-amino-3'-deamino-3 '- (4-morpholinyl) -doxorubicin (X = OH, R ₁ = R ₅ = H, R ₃ = NH ₂ , R ₂ = R ₄ = OH, Z = H)
New antibiotics based on the anthracycline glycoside in accordance with the invention are obtained by forming a morpholinyl or methoxy substituted morpholinyl ring at position C-3 'on the sugar component of the antitumor anthracycline glycosides of the general formula II

where R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ and X are as indicated, or from salts, for example, a pharmaceutically acceptable acid addition salt, such as a hydrochloride salt. An anthracycline glycoside of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt, is prepared by reacting an anthracycline glycoside of formula II or a salt thereof, for example, a pharmaceutically acceptable acid addition salt such as a hydrochloride salt dissolved in an anhydrous polar solvent, with bis (2-iodoethyl) ether extraction of the product of formula I with methylene chloride, purification by chromatographic method and, if desired, conversion of the anthracycline glycoside of formula I to its pharmaceutically acceptable salt.

Более конкретно реакцию для получения производных 3'-(4-морфолино)антрациклина формулы I обычно осуществляют с использованием избыточного количества бис(2-иодоэтил)эфира в безводном полярном органическом растворителе, таком, как диметилформамид. Реакцию обычно осуществляют при комнатной температуре. Ее можно выполнить за один день. Искомый продукт выделяют из реакционной смеси, например, при помощи экстракции метиленхлоридом и очищают хроматографией, например, колоночной. Его можно трансформировать в хлористоводородную соль, например, путем обработки метанольным раствором хлористого водорода. More specifically, the reaction for preparing 3 ′ - (4-morpholino) anthracycline derivatives of formula I is usually carried out using an excess of bis (2-iodoethyl) ether in an anhydrous polar organic solvent such as dimethylformamide. The reaction is usually carried out at room temperature. It can be completed in one day. The desired product is isolated from the reaction mixture, for example, by extraction with methylene chloride and purified by chromatography, for example, column. It can be transformed into a hydrochloride salt, for example, by treatment with a methanolic solution of hydrogen chloride.

В одном из вариантов изобретения антрациклин-гликозид формулы II или его соль растворяют в безводном полярном растворителе и подвергают взаимодействию при комнатной температуре и в течение 24 ч избыточным количеством бис(2-иодоэтил)эфира в присутствии триэтиламина, pH реакционной смеси, ранее разбавленной водой, доводят до 7,5 с использованием водного раствора кислого углекислого натрия, реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом, органический растворитель удаляют при пониженном давлении и, после очистки сырого продукта на колонке силикагеля с использованием смеси метиленхлорида и метанола (98: 2 об.) в качестве элюирующего агента продукт выделяют в виде хлористоводородной соли путем прибавления метанольного раствора безводного хлористого водорода. In one embodiment of the invention, the anthracycline glycoside of formula II or a salt thereof is dissolved in an anhydrous polar solvent and reacted at room temperature and for 24 hours with an excess of bis (2-iodoethyl) ether in the presence of triethylamine, the pH of the reaction mixture previously diluted with water, adjusted to 7.5 using an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, the reaction mixture was extracted with methylene chloride, the organic solvent was removed under reduced pressure and, after purification of the crude product on a si column using a mixture of methylene chloride and methanol (98: 2 vol.) as an eluting agent, the product is isolated in the form of a hydrochloride salt by adding a methanol solution of anhydrous hydrogen chloride.

Исходными веществами для получения новых 3'-(4-морфолино)- или 3'-(2-метокси-4-морфолино) гликозидов настоящего изобретения являются:
1) 4-диметил-6-дезокси-доксорубицин (С1: X= OH, R₁=R₂=R₄=OH, R₃=R₅=H) (заявка на патент США 4600537)
2) 4-диметокси-4-амино-даунорубицин (С2: X=H, R₁=NH₂, R₅=H, R₂=R₃=R₅=OH) и 4-деметокси-4-амино-4'-эпи-даунорубицин (С7: X=H, R₁=NH₂ R₄=H, R₂=R₃=R₅= OH) (заявка на Европатент N 0288268)
3) 4-деметокси-4-фторо-даунорубицин (С4: X=H, R₁=F, R₄=H, R₂=R₃=R₅=OH) и 4-деметокси-4-фторо-4'-эпи-даунорубицин (С5: X=H, R₁=F, R₄=H, R₂=R₃=R₅=OH) (заявка на патент США N 4697005).The starting materials for the preparation of the new 3 '- (4-morpholino) - or 3' - (2-methoxy-4-morpholino) glycosides of the present invention are:
1) 4-dimethyl-6-deoxy-doxorubicin (C1: X = OH, R ₁ = R ₂ = R ₄ = OH, R ₃ = R ₅ = H) (US Patent Application 4,600,537)
2) 4-dimethoxy-4-amino-daunorubicin (C2: X = H, R ₁ = NH ₂ , R ₅ = H, R ₂ = R ₃ = R ₅ = OH) and 4-demethoxy-4-amino-4 '-epi-daunorubicin (C7: X = H, R ₁ = NH ₂ R ₄ = H, R ₂ = R ₃ = R ₅ = OH) (European Patent Application No. 0288268)
3) 4-demethoxy-4-fluoro-daunorubicin (C4: X = H, R ₁ = F, R ₄ = H, R ₂ = R ₃ = R ₅ = OH) and 4-demethoxy-4-fluoro-4 ' -epi-daunorubicin (C5: X = H, R ₁ = F, R ₄ = H, R ₂ = R ₃ = R ₅ = OH) (U.S. Patent Application No. 4,697,005).

4) 4-деметокси-11-дезокси-11-амино-даунорубицин (С6: X=H, R₁=R₅=H, R₂= NH₂, R₃= R₄= OH) и 4-деметокси-11-дезокси-11-амино-доксорубицин (С13: X=OH, R₁=R₅=H, R₂=NH₂, R₃=R₄=OH) (заявка на патент США N 4348388), а также
5) 4-деметокси-6-дезокси-6-амино-даунорубицин (С8: X=H, R₁=R₅=H, R=NH- R₂= R₄= OH) и 4-деметокси-6-дезокси-6-амино-доксорубицин (C9: X=OH, R₁=R₅=H, R₃= NH₂, R₂=R₄=OH) (заявка на Европатент N 0254484) и их соли, в частности, хлористоводородные.4) 4-demethoxy-11-deoxy-11-amino-daunorubicin (C6: X = H, R ₁ = R ₅ = H, R ₂ = NH ₂ , R ₃ = R ₄ = OH) and 4-demethoxy-11 -deoxy-11-amino-doxorubicin (C13: X = OH, R ₁ = R ₅ = H, R ₂ = NH ₂ , R ₃ = R ₄ = OH) (US patent application N 4348388), and
5) 4-demethoxy-6-deoxy-6-amino-daunorubicin (C8: X = H, R ₁ = R ₅ = H, R = NH-R ₂ = R ₄ = OH) and 4-demethoxy-6-deoxy -6-amino-doxorubicin (C9: X = OH, R ₁ = R ₅ = H, R ₃ = NH ₂ , R ₂ = R ₄ = OH) (Europatent application N 0254484) and their salts, in particular hydrochloric .

Изобретение предлагает фармацевтические композиции, включающие антрациклин-гликозид формулы I или его фармацевтически приемлемые соли вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Могут быть использованы традиционные носители и разбавители. Способы приготовления и введение композиции являются традиционными. The invention provides pharmaceutical compositions comprising an anthracycline glycoside of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. Conventional carriers and diluents may be used. Methods of preparation and administration of the composition are conventional.

Соединения по изобретению используются при лечении человека или животного. Они также пригодны в качестве противоопухолевых средств. Пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения. Можно вводить количество, достаточное для ингибирования роста опухоли. Опухолью может быть аденокарцинома Сolon или лейкемия Gross. The compounds of the invention are used in the treatment of a human or animal. They are also suitable as antitumor agents. A therapeutically effective amount of a compound is administered to the patient. An amount sufficient to inhibit tumor growth can be administered. The tumor may be Colon adenocarcinoma or Gross leukemia.

Биологическую активность соединений в соответствии с настоящим изобретением испытывали in vitro против клеток Lovo (аденокарциномы человеческой толстой кишки) и Lovo/DX в сравнении с доксорубицином. Результаты приведены в табл. 1 (активность in vitro). Соединения настоящего изобретения также испытывали in vitro против лейкемии мышей Р388 и Р388/DX в сравнении с доксорубицином. Результаты приведены в табл.2. Все соединения испытывались в виде их гидрохлоридов. The biological activity of the compounds of the present invention was tested in vitro against Lovo cells (human colon adenocarcinomas) and Lovo / DX compared to doxorubicin. The results are shown in table. 1 (in vitro activity). The compounds of the present invention were also tested in vitro against leukemia of P388 and P388 / DX mice in comparison with doxorubicin. The results are shown in table.2. All compounds were tested in the form of their hydrochlorides.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение. Измерения с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) осуществляли на пластинках Kieselgel (Merck F₂₅₄) с использованием метиленхлорид/этанол (95/5 по объему) в качестве элюента. "Merck" является товарным знаком.The following examples illustrate the invention. Measurements using thin layer chromatography (TLC) were performed on Kieselgel plates (Merck F ₂₅₄ ) using methylene chloride / ethanol (95/5 by volume) as eluent. "Merck" is a trademark.

П р и м е р 1. 4-Диметил-5-дезокси-3'-деамино-3'-(4-морфолинил) доксорубицин (а). PRI me R 1. 4-Dimethyl-5-deoxy-3'-deamino-3 '- (4-morpholinyl) doxorubicin (a).

К раствору 0,15 г (0,27 ммоль) хлоргидрата 4-диметил-6-дезоксидоксорубицина (С1) в 5 мл безводного диметилформамида прибавляют 1 г (3,07 ммоль) бис(2-иодоэтил)эфира и 0,075 мл (0,535 ммоля) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного дня, затем смесь разбавляют 100 мл воды и pH доводят до 7,5 водным раствором кислого углекислого натрия. Водный слой экстрагируют метиленхлоридом три раза. Органическую фазу сушат в присутствии безводного сульфата натрия, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на колонке силикагеля с использованием метиленхлорид/метанола (98:2 по объему) в качестве системы элюента, получая 70 мг (выход 42%) указанного в заготовке соединения (а), которое выделяют в виде хлористоводородной соли после прибавления метанолового раствора безводного хлороводорода. Температура плавления 161-162^оС (разложение): R_f:0,19; ФД-МС: m/z 583 (M₊.);
¹Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО) inter alia δ: 12,94 (c, 1H, 11-ОН), 12,53 (с, 1Н, 4-ОН), 7,9-7,7 (м, 3Н, 6-Н, 1-Н, 2-Н), 5,77 (д, J=5,7 Гц, 1Н, 4'-OH), 5,42 (д, J= 5,9, 7,4 Гц, 1Н, f=H), 4,54 (с, 2Н, СН₂ОН), 4,0-2,7 (м, 13Н, 5^о-Н, 4'-Н, 10-СН₂, СН₂ОСН₂, СН₂NCH₂), 1,19 (д, J=6,4 Гц, 3Н, 5'-CH₃).To a solution of 0.15 g (0.27 mmol) of 4-dimethyl-6-deoxydoxorubicin hydrochloride (C1) in 5 ml of anhydrous dimethylformamide, 1 g (3.07 mmol) of bis (2-iodoethyl) ether and 0.075 ml (0.535 mmol) are added. ) triethylamine. The reaction mixture was stirred at room temperature for one day, then the mixture was diluted with 100 ml of water and the pH was adjusted to 7.5 with an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate. The aqueous layer was extracted with methylene chloride three times. The organic phase was dried in the presence of anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was chromatographed on a silica gel column using methylene chloride / methanol (98: 2 by volume) as the eluent system to obtain 70 mg (42% yield) of the compound (a) indicated in the preform, which was isolated as the hydrochloride salt after adding the methanol solution of anhydrous hydrogen chloride . Melting point 161-162 ^{° C} (dec): R _f: 0,19; PD-MS: m / z 583 (M ₊ .);
¹ H-NMR (200 MHz, DMSO) inter alia δ: 12.94 (s, 1H, 11-OH), 12.53 (s, 1H, 4-OH), 7.9-7.7 (m, 3H, 6-H, 1-H, 2-H), 5.77 (d, J = 5.7 Hz, 1H, 4'-OH), 5.42 (d, J = 5.9, 7, 4 Hz, 1H, f = H), 4,54 (s, 2H, CH ₂ OH), 4,0-2,7 (m, 13H, 5 ^of -H, 4'-H, 10-CH _2, CH ₂ OCH ₂ , CH ₂ NCH ₂ ), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H, 5'-CH ₃ ).

П р и м е р 2. 4-Диметокси-4-амино-3'-деамино-3''-(4-морфолинил)даунорубицин (b). PRI me R 2. 4-Dimethoxy-4-amino-3'-deamino-3 '' - (4-morpholinyl) daunorubicin (b).

В соответствии с методикой, описанной в примере 1, указанное в заголовке соединение (b) получают, начиная с 4-деметокси-4-амино-даунорубицина (С2). Выход 80% температура плавления 167-168^оС (разложение); R_f:0,33; ФД-МС: m/Z= 582 (M₊).According to the procedure described in Example 1, the title compound (b) was prepared starting from 4-demethoxy-4-amino-daunorubicin (C2). Yield: 80% Melting point 167-168 ^{° C} (dec); R _f : 0.33; PD-MS: m / Z = 582 (M ₊ ).

¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) inter alia δ 13,73 (с, 1Н, 6-ОН), 13,40 (с, 1Н, 11-ОН), 7,67 (д, J=6,4 Гц, 1Н, 1-Н), 7,49 (дд, J=6,4, 8,3 Гц, 1Н, 2-Н), 6,97 (д, J= 8,3 Гц, 3-Н), 6,81 (широкий, 2Н, NH₂), 5,56 (д, J=3,2 Гц, 1Н, 1'-H), 5,26 (дд, J= 2,2, 3,8 Гц, 1Н, 7-Н), 3,68 (м, 4Н, СН₂ОСН₂), 2,6-2,3 (м, 6Н, СН₂NCH₂) 2,42 (с, 3Н, ОСН₃), 1,38 (д, J=6,6 Гц, 3Н, 5'-СН₃). ¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ) inter alia δ 13.73 (s, 1H, 6-OH), 13.40 (s, 1H, 11-OH), 7.67 (d, J = 6, 4 Hz, 1H, 1-H), 7.49 (dd, J = 6.4, 8.3 Hz, 1H, 2-H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 3-H ), 6.81 (broad, 2H, NH ₂ ), 5.56 (d, J = 3.2 Hz, 1H, 1'-H), 5.26 (dd, J = 2.2, 3.8 Hz, 1H, 7-H), 3.68 (m, 4H, CH ₂ OCH ₂ ), 2.6-2.3 (m, 6H, CH ₂ NCH ₂ ) 2.42 (s, 3H, OCH ₃ ), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 3H, 5'-CH ₃ ).

П р и м е р 3. 4-Деметокси-фторо-3'-деамино-3'-(4-морфолинил)-4'- эпидаунорубицин (е). PRI me R 3. 4-Demethoxy-fluoro-3'-deamino-3 '- (4-morpholinyl) -4'-epidaunorubicin (e).

В соответствии с методикой, описанной в примере 1, указанное в заголовке соединение (е) получают, начиная с 4-деметокси-4-фторо-4'-эпи-даунорубицина (С5). Выход 62,5% температура плавления 161-162^оС (разложение); R_f:0,3; ФД-МС m/z 586 (MH₊), 585 (М+.); ¹Н-ЯМР (200 МГц. ДМСО) inter alia δ: 13,61 (с, 1Н, 6-ОН), 13,19 (с, 1Н, 11-ОН), 8,17 (дд, J=1,2, 7,8 Гц, 1Н-1-Н), 7,99 (дд, J= 4,6, 7,8, 8,2 Гц, 1Н, 2-Н), 7,77 (ддд, 1,2 8,2, 11,7 Гц, 1Н, 3-Н), 5,37 (д, J= 3,2 Гц, 1Н, 1'=H), 5,02 (м, 1Н, 7-Н), 3,88 (м, 4Н, СН₂ОСН₂), 3,8-3,2 (м, 6Н, 4'-Н, 3'-Н, СН₂NCH₂) 2,26 (с, 3Н, СОСН₃), 1,25 (д, J=6,3 Гц, 5'-CH₃).According to the procedure described in Example 1, the title compound (e) was prepared starting from 4-demethoxy-4-fluoro-4'-epa-daunorubicin (C5). Yield 62.5% Melting point 161-162 ^{° C} (dec); R _f : 0.3; PD-MS m / z 586 (MH ₊ ), 585 (M +.); ¹ H-NMR (200 MHz. DMSO) inter alia δ: 13.61 (s, 1H, 6-OH), 13.19 (s, 1H, 11-OH), 8.17 (dd, J = 1, 2, 7.8 Hz, 1H-1-H), 7.99 (dd, J = 4.6, 7.8, 8.2 Hz, 1H, 2-H), 7.77 (ddd, 1, 2 8.2, 11.7 Hz, 1H, 3-H), 5.37 (d, J = 3.2 Hz, 1H, 1 '= H), 5.02 (m, 1H, 7-H) 3.88 (m, 4H, CH ₂ OCH ₂ ), 3.8-3.2 (m, 6H, 4'-H, 3'-H, CH ₂ NCH ₂ ) 2.26 (s, 3H, COSH ₃ ), 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 5'-CH ₃ ).

П р и м е р 4. 4-Деметокси-6-дезокси-6-амино-3'-деамино-3'-(4-морфолино) -доксорубицин (r). PRI me R 4. 4-Demethoxy-6-deoxy-6-amino-3'-deamino-3 '- (4-morpholino) -doxorubicin (r).

В соответствии с методикой, описанной в примере 1, указанное в заголовке соединение (r) получают, начиная с 4-деметокси-6-дезокси-6-амино-доксорубицина (С9). Выход 45% температура плавления 156-158^оС (разложение). ФД-МС: m/z 584 (M₊.). ¹Н-ЯМР (200 МГц, CDCl₃) inter alia δ: 1,11 (д, J=6,6 Гц, 3Н, 5'-СН₃), 2,3-2,6 (м, 8Н, СН₂NCH₂), 5,02 (дд, J=3,9, 5,3 Гц, 1Н, 7-Н), 5,4 (д, J= 2,9 Гц, 1Н, 1'-H), 7,7-8,0 (м, 2Н, 2-Н), 8,06 (широкий, 2Н, NH₂), 8,2-8,3 (м, 2Н, 1-Н, 4-Н), 14,2 (1Н, 11-ОН).According to the procedure described in Example 1, the title compound (r) was prepared starting from 4-demethoxy-6-deoxy-6-amino-doxorubicin (C9). Yield: 45% Melting point 156-158 ^{° C} (decomposition). PD-MS: m / z 584 (M ₊ .). ¹ H-NMR (200 MHz, CDCl ₃ ) inter alia δ: 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H, 5'-CH ₃ ), 2.3-2.6 (m, 8H, CH ₂ NCH ₂ ), 5.02 (dd, J = 3.9, 5.3 Hz, 1H, 7-H), 5.4 (d, J = 2.9 Hz, 1H, 1'-H), 7.7-8.0 (m, 2H, 2-H), 8.06 (wide, 2H, NH ₂ ), 8.2-8.3 (m, 2H, 1-H, 4-H), 14.2 (1H, 11-OH).

Claims (2)

1. Антрациклин гликозиды общей формулы

где Z водород;
Х водород или гидроксигруппа;
R₁ водород, фтор, гидрокси-или аминогруппа;
R₂ и R₃ оба гидроксигруппа или один из них водород или аминогруппа, а другой гидроксигруппа,
R₄ и R₅ один водород, а другой гидроксигруппа
или их фармацевтически приемлемые соли при условии, что когда R₂ и R₃ оба гидроксигруппы, то R₁ фтор или аминогруппа, обладающие противоопухолевыми свойствами.1. Anthracycline glycosides of the general formula

where Z is hydrogen;
X is hydrogen or hydroxy;
R _{1 is} hydrogen, fluoro, hydroxy or amino;
R ₂ and R _{3 are} both hydroxy or one of them is hydrogen or an amino and the other is hydroxy
R ₄ and R _{5 are} one hydrogen and the other is hydroxy
or their pharmaceutically acceptable salts, provided that when R ₂ and R _{3 are} both hydroxy groups, then R _{1 is} fluoro or an amino group having antitumor properties. 2. Способ получения антрациклин гликозидов общей формулы I

где Z водород;
Х водород или гидроксигруппа;
R₁ водород, фтор, гидрокси-или аминогруппа;
R₂ и R₃ оба гидроксигруппа или один из них водород или аминогруппа, а другой гидроксигруппа,
R₄ и R₅ один водород, а другой гидроксигруппа,
или их фармацевтически приемлемых солей при условии, что когда R₂ и R₃ оба гидроксигруппа, то R₁ фтор или аминогруппа, отличающийся тем, что антрациклин гликозид общей формулы II

где R₁ R₅ и Х имеют указанные значения,
или его соль, растворенную в безводном полярном растворителе, подвергают взаимодействию с бис(2-йодэтиловым) эфиром, затем проводят экстрацию продукта формулы I метиленхлоридом, очистку с помощью хроматографии и при необходимости с последующим переводом целевого продукта в его фармацевтически приемлемую соль.2. A method of producing anthracycline glycosides of the general formula I

where Z is hydrogen;
X is hydrogen or hydroxy;
R _{1 is} hydrogen, fluoro, hydroxy or amino;
R ₂ and R _{3 are} both hydroxy or one of them is hydrogen or an amino and the other is hydroxy
R ₄ and R _{5 are} one hydrogen and the other is a hydroxy group,
or their pharmaceutically acceptable salts, provided that when R ₂ and R _{3 are} both hydroxy, then R _{1 is} fluoro or an amino group, wherein the anthracycline glycoside of general formula II

where R ₁ R ₅ and X have the indicated meanings,
or a salt thereof, dissolved in an anhydrous polar solvent, is reacted with bis (2-iodoethyl) ether, then the product of formula I is extracted with methylene chloride, purified by chromatography and, if necessary, followed by translation of the target product into its pharmaceutically acceptable salt.

Images