RU2032684C1 - Method for preparing derivatives of 4-oxoquinoline or chroman or their pharmaceutically acceptable salts - Google Patents

Abstract

FIELD: medicine. SUBSTANCE: desired products have formula I R₁ where NR₃B, X, Y and B have appropriate values. Amine R₃ having formula II where R₁ and B have appropriate values is used as reagent I. Compound having formula III

where

Description

Изобретение относится к получению гетероциклических соединений, и в частности, к получению новых соединений, которые могут быть полезны в качестве антагонистов специфических 5-гидрокситриптаминовых (5-НТ) рецепторов. The invention relates to the preparation of heterocyclic compounds, and in particular, to the preparation of new compounds that may be useful as antagonists of specific 5-hydroxytryptamine (5-HT) receptors.

В ряде описаний известных патентов раскрываются 5-НТ₃ антагонисты различных структур, например, в ЕР-А-0200444, [1] СВ-А-2153821 [2] СВ-А-2125398 [3] и ЕР-А-323077 [4]
Новые соединения, получаемые по изобретению, представляют соединения общей формулыж I
R

а также фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, где R₁ представляет собой водород или один или более заместителей, выбранных из низшего алкила, низшей алкости, группы атомов галогена, метилендиокси, галоид (низшего) алкила;
Х представляет собой -0- или NR₂, где R₂ представляет собой низший алкил низший алкенил, цикло (низший) алкил, цикло (низший) алкил-низший алкил, фенил (низший) алкил, фенил, необязательно замещенный атомами галогена, группу формулы -(CH₂)_r -Y^' -R₈ (где r целое число в интервале 1-4, y^' представляет собой О или NR₅, где R₅ представляет собой водород или низший алкил, и R₈ представляет собой водород, низший алкил или циклонизший алкил) или группу формулы -Z -, которая связана с положением 8 ароматического кольца с образованием гетероциклического кольца из 5-7 кольцевых элементов, в котором кольцевые элементы, представлены индексом Z, представляют собой одну или более метиленовых групп (необязательно замещенных одной или более низшими алкильными группами),
Y представляет собой NR₃ где R₃ представляет собой водород или низший алкил, а
В представляет собой насыщенное азабициклическое кольцо, или его N-оксид, причем насыщенное азабициклическое кольцо имеет формуру II

N-R₄ в которой m равно 2,3 или 4, а R₄ представляет собой водород или (низший) алкил, или

(III) или

N-R₄ (IV) в которой p равно 1,2 или 3, а R₄ имеет указанные значения, или

(V) где q равно 0,1 или 2.A number of descriptions of known patents disclose 5-HT ₃ antagonists of various structures, for example, in EP-A-0200444, [1] CB-A-2153821 [2] CB-A-2125398 [3] and EP-A-323077 [4 ]
The new compounds obtained according to the invention are compounds of the general formula I
R

as well as pharmaceutically acceptable acid addition salts, wherein R ₁ is hydrogen or one or more substituents selected from lower alkyl, lower alcohol, a group of halogen atoms, methylenedioxy, (lower) alkyl halide;
X is —0— or NR ₂ , where R ₂ is lower alkyl lower alkenyl, cyclo (lower) alkyl, cyclo (lower) alkyl lower alkyl, phenyl (lower) alkyl, phenyl optionally substituted with halogen atoms, a group of the formula - (CH ₂ ) _r —Y ^′ —R ₈ (where r is an integer in the range 1-4, y ^′ is O or NR ₅ , where R ₅ is hydrogen or lower alkyl, and R ₈ is hydrogen, lower alkyl or cyclone-lower alkyl) or a group of the formula -Z -, which is bonded to position 8 of the aromatic ring to form a heterocyclic ring of 5-7 to ring elements, in which ring elements represented by the index Z represent one or more methylene groups (optionally substituted by one or more lower alkyl groups),
Y represents NR ₃ where R ₃ represents hydrogen or lower alkyl, and
B is a saturated azabicyclic ring, or its N-oxide, wherein the saturated azabicyclic ring is of the form II

NR ₄ in which m is 2.3 or 4, and R ₄ is hydrogen or (lower) alkyl, or

(Iii) or

NR ₄ (IV) in which p is 1.2 or 3, and R ₄ has the indicated meanings, or

(V) where q is 0.1 or 2.

Термин "низший", используемый в тексте, относится к радикалу, содержащему до 6 углеродных атомов. Предпочтительно, такой радикал содержит до 4 углеродных атомов. Так например, низшая алкильная группа может иметь нормальное или разветвленное строение и может представлять собой метил, этил, пропил или бутил. Предпочтительным примером низшего алкенила является аллил. Низшая алкокси группа может представлять собой, например, метокси, этокси, пропокси или бутокси. Цикло (низшая) алкильная группа может представлять собой, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Галоид (низший) алкил, предпочтительно, представляет собой трифторметил. Предпочтительным примером цикло (низший) алкил (низшего) алкила является циклопропилметил. The term "lower" as used in the text refers to a radical containing up to 6 carbon atoms. Preferably, such a radical contains up to 4 carbon atoms. For example, the lower alkyl group may have a straight or branched structure and may be methyl, ethyl, propyl or butyl. A preferred example of lower alkenyl is allyl. The lower alkoxy group may be, for example, methoxy, ethoxy, propoxy or butoxy. The cyclo (lower) alkyl group may be, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl. The (lower) alkyl halide is preferably trifluoromethyl. A preferred example of cyclo (lower) alkyl (lower) alkyl is cyclopropylmethyl.

В радикале формулы II m предпочтительно равно 2, а R₄ представляет собой низший алкил, предпочтительно, метил. Радикал, в котором m равно 2, R₄ метил, известен под названием тропан-3-ил, иначе 8-метил-8-азабицикло [3, 2, 1] октан-3-ил.In the radical of formula II, m is preferably 2, and R ₄ is lower alkyl, preferably methyl. A radical in which m is 2, R ₄ methyl, is known as tropan-3-yl, otherwise 8-methyl-8-azabicyclo [3, 2, 1] octan-3-yl.

Радикал формулы III известен под названием хинуклидинил, или I-азабицикло [2, 2, 2] октан-3-ил. A radical of formula III is known as quinuclidinyl, or I-azabicyclo [2, 2, 2] octan-3-yl.

В радикале формулы, (IV) p, предпочтительно, равно 2, а R₄, предпочтительно, представляет собой C₁C₄-алкил, особенно метил.In the radical of formula (IV), p is preferably 2, and R ₄ is preferably C ₁ C ₄ alkyl, especially methyl.

В радикале формулы (V) q, предпочтительно, представляет собой I. In the radical of formula (V), q is preferably I.

Соединения по изобретению могут содержать один или более асимметричных углеродных атомов в связи с чем они могут существовать в различных стереоизмеренных формах. Так например, такие соединения могут существовать в виде рацематов или в оптически активных формах. Оптически активные формы могут быть получены расщеплением рацематов или путем использования оптически активной формы исходного вещества. Кроме этого, радикалы формул, II и IV могут иметь различные конфигурации соответствующие эндо-конфигурации, как в случае тропина, и экзо-конфигурации, как в случае псевдотропина. Эндо-конфигурация является предпочтительной. The compounds of the invention may contain one or more asymmetric carbon atoms, and therefore they can exist in various stereo-measured forms. For example, such compounds may exist as racemates or in optically active forms. Optically active forms can be obtained by cleavage of the racemates or by using an optically active form of the starting material. In addition, the radicals of formulas II and IV may have different configurations corresponding to endo configurations, as in the case of tropin, and exo configurations, as in the case of pseudotropin. Endo configuration is preferred.

Способ по изобретению осуществляется с помощью реакции ацилирования амина формулы VI
NHR₃B в которой R₃ и B имеют указанные значения, кислотой формулы; VII
R

где R₁ и X имеют указанные значения) или ее ацилирующим производным. Примерами ацилирующих производных могут служить галоидангидриды (например хлорангидриды), азиды, ангидриды, имидазолиды (например, полученные из карбонилдиимидазола), активированные сложные эфиры или О-ацил мочевины, полученные из такого карбодиимида, как диалкилкарбодиимид, особенно дициклогексилкарбодиимид. Предпочтительно амин ацилируют кислотой в присутствии такого агента сочетания, как дициклогексилкарбодиимид, 1,1^'-карбонилдиимидазол, изо-бутилхлорформиат или дифенилфосфинил хлорид.The method according to the invention is carried out using the acylation reaction of an amine of formula VI
NHR ₃ B in which R ₃ and B have the indicated meanings, with an acid of the formula; VII
R

where R ₁ and X have the indicated meanings) or its acylating derivative. Examples of acylating derivatives are halides (e.g., acid chlorides), azides, anhydrides, imidazolides (e.g., derived from carbonyldiimidazole), activated esters or O-acyl-ureas derived from carbodiimides such as dialkyl carbodiimide, especially dicyclohexyl carbodiimide. Preferably the amine is acylated with the acid in presence of a coupling agent such as dicyclohexylcarbodiimide, ^{1,1'-carbonyldiimidazole,} iso-butylchloroformate or diphenylphosphinyl chloride.

Кислоты формулы VII являются известными соединениями или могут быть получены известными методами. Так например, кислота, в которой X представляет собой -NR₂ может быть получена согласно следующей реакционной схеме;

Полученные согласно способу изобретения соединения могут быть переведены в N-оксиды с помощью окисления.The acids of formula VII are known compounds or can be obtained by known methods. For example, an acid in which X is —NR ₂ can be prepared according to the following reaction scheme;

The compounds obtained according to the method of the invention can be converted to N-oxides by oxidation.

Если согласно способу изобретения соединение получают в виде кислотно-аддитивной соли, то свободное основание может быть получено воздействием на раствор соли основанием. Если продукт реакции представляет собой свободное основание, то кислотно-аддитивную соль, особенно фармацевтически приемлемую соль, можно получить растворением свободного основания в подходящем органическом растворителе и обработкой раствора кислотой в соответствии с традиционными методиками получения кислотно-аддитивных солей из оснований. If, according to the method of the invention, the compound is obtained in the form of an acid addition salt, then the free base can be obtained by treating the salt solution with a base. If the reaction product is a free base, then an acid addition salt, especially a pharmaceutically acceptable salt, can be obtained by dissolving the free base in a suitable organic solvent and treating the solution with an acid in accordance with conventional methods for preparing acid addition salts from bases.

Примерами солей могут служить соли, полученные из таких неорганических и органических кислот, как серная, хлористоводородная, бромистоводородная, фосфорная, винная, фумаровая, малеиновая, лимонная, уксусная, муравьинная, метансульфокислота, n-толуолсульфокислота, щавелевая и янтарная кислота. Examples of salts are salts derived from inorganic and organic acids such as sulfuric, hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, tartaric, fumaric, maleic, citric, acetic, formic, methanesulfonic, n-toluenesulfonic acid, oxalic and succinic acid.

Соединения по изобретению обладают фармакологической активностью. Как правило, они являются антагонистами специфических 5-гидрокситриптаминовых рецепторов теплокровных животных. Такие соединения обладают 5-НТ₃ антагонистической активностью и, следовательно, являются ценными веществами в тех случаях когда желателен антагонизм 5-НТ₃ рецепторов. 5-НТ₃-антагонисты обозначаются также, как "антагонисты" "нейронных" 5-гидрокситриптаминовых рецепторов" и "серотонин (5-гидрокси-триптамин) М-рецепторные антагонисты".The compounds of the invention have pharmacological activity. As a rule, they are antagonists of specific 5-hydroxytryptamine receptors of warm-blooded animals. Such compounds have 5-HT ₃ antagonistic activity and, therefore, are valuable substances in cases where 5-HT ₃ receptor antagonism is desired. 5-HT ₃ antagonists are also referred to as "antagonists" of the "neural" 5-hydroxytryptamine receptors "and" serotonin (5-hydroxy-tryptamine) M receptor antagonists ".

Соединения по изобретению испытывали на 5-НТ₃ антагонистическую активность в блуждающем нерве крыс в соответствии со следующей методикой:
Такой метод аналогичен описанному Ireland u Tyers, в Br. J. Pharmac, 1987, 90, 229-238 [5] и зависит от способности 5-НТ деполяризовать блуждающий нерв ин витро.The compounds of the invention were tested on 5-HT ₃ antagonistic activity in rat vagus nerve in accordance with the following procedure:
Such a method is similar to that described by Ireland u Tyers, in Br. J. Pharmac, 1987, 90, 229-238 [5] and depends on the ability of 5-HT to depolarize the vagus nerve in vitro.

Сегменты блуждающего нерва крыс разновидности Sprague Dawley помещали в перспексовую камеру и заливали раствором Кребса. Электроды, помещенные на каждом конце сегмента нерва, использовали для записи разности потенциалов, которая возникла в ходе добавления различных концентраций 5-НТ к одному из концов сегмента нерва. Этим методом получали зависимости концентрация реакция на действие 5-НТ до и после уравновешивания сегмента нерва раствором Кребса, содержащим испытуемое вещество. На основе этих результатов осуществляли анализ Шилда с целью получения меры мощности антагониста, выраженной величиной pA₂. Результаты испытаний приведены в таблице.The vagus nerve segments of Sprague Dawley rats were placed in a perspective chamber and filled with Krebs solution. Electrodes placed at each end of the nerve segment were used to record the potential difference that arose when various concentrations of 5-HT were added to one end of the nerve segment. Using this method, we obtained the dependences concentration reaction to the action of 5-HT before and after equilibration of a nerve segment with a Krebs solution containing the test substance. Based on these results, a Shild analysis was performed to obtain a measure of antagonist power, expressed as pA ₂ . The test results are shown in the table.

Как отмечалось, продукты способа настоящего изобретения полезны в качестве антагонистов 5-НТ₃ рецепторов млекопитающих.As noted, the products of the method of the present invention are useful as antagonists of 5-HT ₃ mammalian receptors.

5-НТ₃ антагонисты могут использоваться при лечении нейро-психиатрических растройств таких как беспокойство, психических растройств (например, шизофрении), зависимости от лекарств или других веществ при злоупотреблении ими, нарушения сознания, при лечении таких желудочно-кишечных нарушений, как рвота и тошнота и при лечении магрени.5-HT ₃ antagonists can be used in the treatment of neuropsychiatric disorders such as anxiety, mental disorders (e.g. schizophrenia), drug or other substance abuse, abuse, and the treatment of gastrointestinal disorders such as vomiting and nausea and in the treatment of magnea.

В случае некоторых из указанных состояний совершенно ясно, что соединения изобретения могут использоваться профилактически, а также для облегчения острых симптомов. Следует иметь в виду, что используемый в тексте термин "лечение" или аналогичный термин включают как профилактику, так и лечение острых состояний. In the case of some of these conditions, it is clear that the compounds of the invention can be used prophylactically, as well as to alleviate acute symptoms. It should be borne in mind that the term "treatment" or a similar term used in the text includes both prophylaxis and treatment of acute conditions.

П р и м е р 1. (Эндо)-N^'-(8-метил-8-азабицикло [3, 2, 1] октан-3-ил)-1,4-дигидро-1-метил-4-оксохинолин-3-карбоксамид.PRI me R 1. (Endo) -N ^' - (8-methyl-8-azabicyclo [3, 2, 1] octan-3-yl) -1,4-dihydro-1-methyl-4-oxoquinoline -3-carboxamide.

Суспензию 1,4-дигидро-1-метил-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (1,02 г, 5 ммоля) и карбонилдиимидазола (0,85 г, 5 ммоля) в диметилформамиде (15 мл) перемешивали и нагревали в течение 0,5 ч при 80^оС с получением прозрачного раствора. В систему добавляли (эндо)-3-аминотропан дигидрохлорид (1,06 г, 5 ммоля), после чего добавляли триэтиламин (1,3 г) и реакционную смесь перемешивали при 80^оС еще в течение 2 ч. Затем смесь охлаждали, разбавляли водой (25 мл), и осажденный продукт (1,2 г) собирали и перекристаллизовывали из воды (150 мл) с получением 0,7 г целевого основания. Данное основание растворяли в этаноле (7 мл) и подкисляли эфирным раствором хлористоводородной кислоты с осаждением целевого соединения в виде гидрохлорида (0,55 г), т. пл.>300^оС.A suspension of 1,4-dihydro-1-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (1.02 g, 5 mmol) and carbonyldiimidazole (0.85 g, 5 mmol) in dimethylformamide (15 ml) was stirred and heated for 0.5 h at 80 ^about With obtaining a clear solution. The system was added (endo) -3-aminotropane dihydrochloride (1.06 g, 5 mmol) followed by triethylamine (1.3 g) and the reaction mixture was stirred at ⁸⁰ ° C for an additional 2 hours. The mixture was cooled, diluted with water (25 ml), and the precipitated product (1.2 g) was collected and recrystallized from water (150 ml) to obtain 0.7 g of the target base. This base was dissolved in ethanol (7 ml) and acidified with ethereal hydrochloric acid to precipitate the target compound as hydrochloride (0.55 g), mp> 300 ^° C.

П р и м е р 2. (Эндо)-N-(8-метил-8-азабицикло [3, 2, 1] октан-3-ил)-1,4-дигидро-1-бутил-4-оксохинолин-3-карбоксамид. PRI me R 2. (Endo) -N- (8-methyl-8-azabicyclo [3, 2, 1] octan-3-yl) -1,4-dihydro-1-butyl-4-oxoquinoline- 3-carboxamide.

Смесь 1-бутил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (0,98 г, 4 ммоля), карбонилдимидазола (0,7 г, 4,4 ммоля) и диметилформамида (12 мл) перемешивали в течение 1,5 ч при 80^оС. Затем добавляли (эндо)-3-аминотропан (0,56 г, 4 ммоля) и перемешивание продолжали еще в течение 1,5 ч при той же температуре. Растворитель удаляли, и остаток разбавляли водой со льдом (15 г). Осажденное твердое вещество собирали, промывали охлажденной льдом водой и сушили на воздухе. Основание растворяли в горячей смеси воды (5 мл) и этанола (3 мл), затем охлаждали льдом и подщелачивали до pH 11 путем добавления концентрированного водного раствора аммиака с целью осаждения кристаллического продукта, который собиравли и промывали холодным разбавленным раствором аммиака. Затем очищенное основание (0,82 г) растворяли в этаноле (8 мл), подкисляли этанольным раствором HCl и разьавляли эфиром (3 мл).A mixture of 1-butyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (0.98 g, 4 mmol), carbonyldimidazole (0.7 g, 4.4 mmol) and dimethylformamide (12 ml) was stirred for 1.5 hours at 80 ^° C was then added (endo) -3-aminotropane (0.56 g, 4 mmol) and stirring was continued for another 1.5 hours at the same temperature. The solvent was removed and the residue was diluted with ice water (15 g). The precipitated solid was collected, washed with ice-cold water and dried in air. The base was dissolved in a hot mixture of water (5 ml) and ethanol (3 ml), then cooled with ice and made basic to pH 11 by adding concentrated aqueous ammonia to precipitate a crystalline product, which was collected and washed with a cold diluted ammonia solution. Then the purified base (0.82 g) was dissolved in ethanol (8 ml), acidified with ethanolic HCl and diluted with ether (3 ml).

В результате охлаждения льдом получали продукт в виде гидрохлорида (0,49 г) т. пр. 267-268^оС.As a result of cooling with ice to give the product as the hydrochloride (0.49 g) m. Pr. 267-268 ^C.

П р и м е р 3. (Эндо)-N-(8 метил-8-азабицикло [3, 2, 1]-октан-3-ил)-1-бензил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид. PRI me R 3. (Endo) -N- (8 methyl-8-azabicyclo [3, 2, 1] -ctan-3-yl) -1-benzyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline- 3-carboxamide.

1-Бензил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту (1,96 г, 7,03 ммоля) в сухом ДМФ (20 мл) обрабатывали карбонилдиимидазолом (1,14 г, 7,04 ммоля) при комнатной температуре и смесь в течение 3 ч нагревали при 80^оС. Добавляли (эндо)-3-аминотропан (0,99 г, 7,0 ммоля), и нагревание продолжали в течение ночи (19 ч) с получением суспензии. Полученную смесь разбавляли водой (40 мл) и pH устанавливали равным 9-10 путем добавления концентрированного водного раствора карбоната калия. Твердое вещество собирали, промывали водой, сушили и перекристаллизовали из этанола (20 мл) и воды (20 мл) с получением свободного основания (1,72 г). Данное вещество растворяли в кипящем этаноле (15 мл), и раствор подкисляли этанольным раствором хлористого водорода. Полученный в результате осадок собирали, промывали этанолом и сушили при 80^оС в вакууме с получением целевого соединения в виде гидрохлорида, гидрата, 1,3 этанолята (1,91 г) т. пл. 296-297^оС.1-Benzyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (1.96 g, 7.03 mmol) in dry DMF (20 ml) was treated with carbonyldiimidazole (1.14 g, 7.04 mmol) at room temperature and the mixture was heated for 3 hours at 80 ^° c was added (endo) -3-aminotropane (0.99 g, 7.0 mmol) and heating continued overnight (19 h) to give a suspension. The resulting mixture was diluted with water (40 ml) and the pH was adjusted to 9-10 by adding a concentrated aqueous solution of potassium carbonate. The solid was collected, washed with water, dried and recrystallized from ethanol (20 ml) and water (20 ml) to give a free base (1.72 g). This substance was dissolved in boiling ethanol (15 ml), and the solution was acidified with an ethanolic solution of hydrogen chloride. The resulting precipitate was collected, washed with ethanol and dried at 80 ° ^C in vacuo to give the title compound as the hydrochloride, hydrate, 1.3 ethanolate (1.91 g) m. Pl. 296-297 ^about S.

П р и м е р 4. (Эндо)-N-(8-аза-8-метилбицикло [3, 2, 1] октан-3-ил) хромон 3-карбоксамид. PRI me R 4. (Endo) -N- (8-aza-8-methylbicyclo [3, 2, 1] octan-3-yl) chromone 3-carboxamide.

(а) Смесь хромон-3-карбоновой кислоты (1,25 г) и тионилхлорида (6 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 5 мин. Затем реакционную смесь разбавляли циклогексаном (15 мл) и охлаждали льдом. Кристаллический осадок собирали фильтрованием, промывали циклогексаном и сушили в вакууме с получением хромон-3-карбонилхлорида (1,2 г). (a) A mixture of chromon-3-carboxylic acid (1.25 g) and thionyl chloride (6 ml) was heated under reflux for 5 minutes. Then the reaction mixture was diluted with cyclohexane (15 ml) and cooled with ice. The crystalline precipitate was collected by filtration, washed with cyclohexane and dried in vacuo to give chromon-3-carbonyl chloride (1.2 g).

(в) Раствор хромон-3-карбонилхлорида (1,04 г, 5 ммоля) в CH₂Cl₂ (20 мл) прикапывали в течение 5 минут к охлажденной льдом перемешиваемой смеси (эндо)-3-аминотропана (0,7 г, 5 ммоля), безводного K₂CO₃ (3г) и CH₂Cl₂ (20 мл). После завершения добавления перемешивание продолжали еще в течение 0,5 ч и смесь разбавляли водой (50 мл). Органическую фазу отделяли, сушили (Na₂SO₄) и выпаривали с образованием твердого вещества (1,7 г). Данное основание растворяли в этаноле (15 мл) и подкисляли этанольным раствором HCl с осаждением сырого гидрохлорида (0,9 г). В результате трехкратной перекристаллизации из этанола получали целевое соединение в виде чистого гидрохлорида (0,3 г), т. пл.>300^оС.(c) A solution of chromon-3-carbonyl chloride (1.04 g, 5 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (20 ml) was added dropwise over 5 minutes to an ice-cooled stirred mixture of (endo) -3-aminotropan (0.7 g, 5 mmol), anhydrous K ₂ CO ₃ (3 g) and CH ₂ Cl ₂ (20 ml). After complete addition, stirring was continued for another 0.5 h and the mixture was diluted with water (50 ml). The organic phase was separated, dried (Na ₂ SO ₄ ) and evaporated to give a solid (1.7 g). This base was dissolved in ethanol (15 ml) and acidified with an ethanolic HCl solution to precipitate crude hydrochloride (0.9 g). As a result of three recrystallization from ethanol, the target compound was obtained in the form of pure hydrochloride (0.3 g), mp> 300 ^° C.

П р и м е р 5. (Эндо)-N-(9-метил-9-азабицикло [3, 3, 1] нонан-3-ил)-1,4-дигидро-1-метил-4-оксохинолин-3-карбоксамид. PRI me R 5. (Endo) -N- (9-methyl-9-azabicyclo [3, 3, 1] nonan-3-yl) -1,4-dihydro-1-methyl-4-oxoquinoline- 3-carboxamide.

Суспензию 1,4-дигидро-1-метил-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (1,02 г, 5 ммоля) и карбонилдиимидазола (0,85 г, 5 ммолей) в ДМФ (15 мл) перемешивали и нагревали в течение 3 ч при 85^оС с получением прозрачного раствора. Добавляли (эндо)-3-аминогомотропан дигидрохлорид (1,13 г, 5 ммолей) и диизопропилэтиламин (1,29 г, 10 ммолей), и нагревание продолжали в течение ночи (19 ч). Раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (25 мл). Величину pH устанавливали равной 10-11 путем добавления небольшого количества водного раствора гидроксида калия. Осажденное твердое вещество собирали, промывали водой и сушили с получением целевого основания (1,25 г), которое трижды перекристаллизовывали из смесей вода/этанол. Основание растворяли в горячем этаноле (12 мл) и подкисляли этанольным раствором хлористого водорода с получением целевого соединения в виде гидрохлорида, 1,25 гидрата (0,92 г), т. пл. 278-81^оС (разл.)
П р и м е р 6 (Эндо)-N-(8-метил-8-азабицикло(3. 2. 1) октан-3-ил)-1,8-этано-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид.A suspension of 1,4-dihydro-1-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (1.02 g, 5 mmol) and carbonyldiimidazole (0.85 g, 5 mmol) in DMF (15 ml) was stirred and heated for 3 hours at 85 ^C. to give a clear solution. (Endo) -3-amino homotropan dihydrochloride (1.13 g, 5 mmol) and diisopropylethylamine (1.29 g, 10 mmol) were added, and heating was continued overnight (19 h). The solution was cooled to room temperature and diluted with water (25 ml). The pH was adjusted to 10-11 by adding a small amount of an aqueous solution of potassium hydroxide. The precipitated solid was collected, washed with water and dried to obtain the target base (1.25 g), which was recrystallized three times from water / ethanol mixtures. The base was dissolved in hot ethanol (12 ml) and acidified with an ethanolic solution of hydrogen chloride to obtain the target compound in the form of hydrochloride, 1.25 hydrate (0.92 g), so pl. 278-81 ^about C (decomp.)
PRI me R 6 (Endo) -N- (8-methyl-8-azabicyclo (3 .2.1) octan-3-yl) -1,8-ethano-1,4-dihydro-4-oxoquinoline -3-carboxamide.

Суспензию 1,8-этано-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (1,08 г, 5 ммолей) и карбонилдиимидазола (0,89 г, 5,5 ммолей) в диметилформамиде (15 мл) перемешивали и нагревали в течение 1,25 ч при 80^оС с получением прозрачного раствора. В систему добавляли (эндо)-3-аминотропан (0,7 г, 5 ммолей) в виде одной порции, и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 80^оС. Реакционную смесь охлаждали льдом и разбавляли водой (25 мл), и осажденный продукт собирали и дважды перекристаллизовывали из смеси этанол: вода (2: 1) с получением 0,7 целевого основания. Основание растворяли в горячем этаноле (15 мл) и подкисляли этанольным раствором хлористого водорода с получением целевого соединения в виде гидрохлорида (0,55 г), т. пл. >300^оС.A suspension of 1,8-ethano-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (1.08 g, 5 mmol) and carbonyldiimidazole (0.89 g, 5.5 mmol) in dimethylformamide (15 ml) was stirred and heated for 1.25 hours at ⁸⁰ ° C to give a clear solution. The system was added (endo) -3-aminotropane (0.7 g, 5 mmol) in one portion and the reaction mixture was stirred for 2 hours at 80 ^C. The reaction mixture was cooled in ice and diluted with water (25 mL) and the precipitated product was collected and recrystallized twice from a mixture of ethanol: water (2: 1) to obtain 0.7 of the target base. The base was dissolved in hot ethanol (15 ml) and acidified with an ethanolic solution of hydrogen chloride to obtain the target compound in the form of hydrochloride (0.55 g), so pl. > 300 ^about C.

П р и м е р 7. (Эндо)-N-(8-аза-8-метилбицикло [3, 2, 1] октан-3-ил)-1,4-дигидро-1,8-пропанохинолин-4-он-3-карбоксамид. PRI me R 7. (Endo) -N- (8-aza-8-methylbicyclo [3, 2, 1] octan-3-yl) -1,4-dihydro-1,8-propanoquinolin-4- he-3-carboxamide.

Целевое соединение получали по методике примера 6, заменяя 1,8-этано-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту 1,8-пропано-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислотой. Продукт реакции получали в виде гидрохлорида, т. пл.>300^оС.The title compound was prepared as described in Example 6, replacing 1,8-ethano-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid, 1,8-propano-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid. The reaction product was obtained in the form of hydrochloride, mp> 300 ^° C.

П р и м е р 8. (Эндо)-N-(8-метил-8-азабицикло [3, 2, 1] октан-3-ил)-1,4-дигидро-4-оксо-1-н-пропилхинолин-3-карбоксамид. PRI me R 8. (Endo) -N- (8-methyl-8-azabicyclo [3, 2, 1] octan-3-yl) -1,4-dihydro-4-oxo-1-n- propylquinoline-3-carboxamide.

1,4-Дигидро-4-оксо-1-н-пропилхино- лин-3-карбоновую кислоту (1,58 г, 6,82 ммоля) и триэтиламин (0,7 г, 7 ммоля) растворяли в дихлорметане (20 мл) в атмосфере аргона. Сразу же, при перемешивании добавляли хлорид дифенилфосфина (1,6 г, 6,76 ммоля). Полученный раствор составляли на 6 ч и затем добавляли (эндо)-3-аминотропан (1,0 г, 7,14 ммоля) и триэтиламин (0,7 г, 7 ммолей). Полученный раствор оставляли (на 3 дня и затем выпаривали. Остаток растворяли в воде и подкисляли) концентрированной хлористоводородной кислотой. Осадок отфильтровывали, промывали водой и отбрасывали. Фильтрат подщелачивали карбонатом натрия и выпаривали. Остаток дважды обрабатывали этилацетатом, этилацетат выпаривали и остаток обрабатывали водой (6 мл) и концентрированным аммиаком (1 мл) с получением белого твердого вещества (1,34 г). Данное вещество (3,68 ммоля) растворяли в горячем этаноле (15 мл) и добавляли горячий дигидрат щавелевой кислоты (0,47 г, 3,73 ммоля). Полученный в результате раствор хранили в течение ночи в холодильнике. Осадок собирали, промывали этанолом и сушили с получением целевого соединения в виде полугидрата оксалата (1,24 г), т. пл. 227-231^оС.1,4-dihydro-4-oxo-1-n-propylquinoline-3-carboxylic acid (1.58 g, 6.82 mmol) and triethylamine (0.7 g, 7 mmol) were dissolved in dichloromethane (20 ml ) in an argon atmosphere. Immediately, diphenylphosphine chloride (1.6 g, 6.76 mmol) was added with stirring. The resulting solution was prepared for 6 hours and then (endo) -3-aminotropan (1.0 g, 7.14 mmol) and triethylamine (0.7 g, 7 mmol) were added. The resulting solution was left (for 3 days and then evaporated. The residue was dissolved in water and acidified) with concentrated hydrochloric acid. The precipitate was filtered off, washed with water and discarded. The filtrate was made basic with sodium carbonate and evaporated. The residue was treated twice with ethyl acetate, ethyl acetate was evaporated and the residue was treated with water (6 ml) and concentrated ammonia (1 ml) to give a white solid (1.34 g). This material (3.68 mmol) was dissolved in hot ethanol (15 ml) and hot oxalic acid dihydrate (0.47 g, 3.73 mmol) was added. The resulting solution was stored overnight in the refrigerator. The precipitate was collected, washed with ethanol and dried to obtain the target compound in the form of oxalate hemihydrate (1.24 g), so pl. 227-231 ^about S.

П р и м е р ы 9-14. Следуя методике примера 1, но заменяя 1,4-дигидро-1-метил-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту следующими реагентами, получали следующие продукты. PRI me R s 9-14. Following the procedure of Example 1, but replacing 1,4-dihydro-1-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid with the following reagents, the following products were obtained.

П р и м е р 9. Реагент: 1,4-дигидро-1-этил-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота. Продукт, (эндо)-N-(8-метил-8-азабицикло [3, 2, 1] октан-3-ил)-1,4-дигидро-1-этил-4-оксохинолин-3-карбоксамид, гидрохлорид, полугидрат, т. пл. 298-302^оС.PRI me R 9. Reagent: 1,4-dihydro-1-ethyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid. Product, (endo) -N- (8-methyl-8-azabicyclo [3, 2, 1] octan-3-yl) -1,4-dihydro-1-ethyl-4-oxoquinoline-3-carboxamide, hydrochloride, hemihydrate, mp 298-302 ^about S.

П р и м е р 10. Реагент: 1,4-дигидро-1-(2-метоксиэтил)-4-оксохинолин-3-карбоно-вая кислота. Продукт: (эндо)-N-(8-метил-8-азабицикло (3.2.1) октан-3-ил)-1,4-дигидро-1-(2-метоксиэтил)-4-оксохинолин-3-карбо-ксамид, 1:1 фумарат. т. пл. 243-245^оС.PRI me R 10. Reagent: 1,4-dihydro-1- (2-methoxyethyl) -4-oxoquinoline-3-carboxylic acid. Product: (endo) -N- (8-methyl-8-azabicyclo (3.2.1) octan-3-yl) -1,4-dihydro-1- (2-methoxyethyl) -4-oxoquinoline-3-carbo- xamide, 1: 1 fumarate. t. pl. 243-245 ^about S.

П р и м е р 11. Реагент: 9-фтор-6,7-дигидро-5-метил-1-оксо-1Н, 5Н-бензо (ij) хинолизин-2-карбоновая кислота. Продукт: (эндо)-N-(8-метил-8-азабицикло (3. 2. 1) октан-3-ил)-9-фтор-6,7-дигидро-5-метил-1-оксо-1Н, 5Н-бензо (ij) хинолизин-2-карбоксамид, гидрохлорид, 1/4 гидрат, т. пл. 320^оС.PRI me R 11. Reagent: 9-fluoro-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolysin-2-carboxylic acid. Product: (endo) -N- (8-methyl-8-azabicyclo (3. 2. 1) octan-3-yl) -9-fluoro-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolysin-2-carboxamide, hydrochloride, 1/4 hydrate, mp 320 ^about S.

П р и м е р 12. Реагент: 1-циклогексил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота. Продукт: (эндо)-N-(8-метил-8-азабицикло (3, 2, 1) октан-3-ил)-1-циклогексил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид, 1: 1 оксалат, 1,5 гидрат, т. пл. 217^оС.PRI me R 12. Reagent: 1-cyclohexyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid. Product: (endo) -N- (8-methyl-8-azabicyclo (3, 2, 1) octan-3-yl) -1-cyclohexyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide, 1: 1 oxalate, 1.5 hydrate, mp 217 ^about S.

П р и м е р 13. Реагент: 1-(циклопропилметил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-кар- боновая кислота. Продукт:(эндо)-N-(8-метил-8-азабицикло [3, 2, 1) октан-3-ил)-1-циклопропилметил-1,4-дигидро-4-оксохино- лин-3-карбоксамид, гидрохлорид, 0.75 гидрат, т, пл. 164-166^оС (разл.).PRI me R 13. Reagent: 1- (cyclopropylmethyl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid. Product: (endo) -N- (8-methyl-8-azabicyclo [3, 2, 1) octan-3-yl) -1-cyclopropylmethyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide, hydrochloride, 0.75 hydrate, t, pl. 164-166 ^{° C} (dec.).

П р и м е р 14. Реагент: 1-(4-фторфенил)-1,4-дигидро-4-оксахинолин-3-карбоновая кислота. Продукт: (эндо)-N-(8-метил-8-азабицикло [3, 2, 1] октан-3-ил)-1- (4-фторфенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбок-самид, гидрохлорид, т. пл. 240^оС (разл.).PRI me R 14. Reagent: 1- (4-fluorophenyl) -1,4-dihydro-4-oxaquinoline-3-carboxylic acid. Product: (endo) -N- (8-methyl-8-azabicyclo [3, 2, 1] octan-3-yl) -1- (4-fluorophenyl) -1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3- carbocamide, hydrochloride, mp 240 ^C. (dec.).

П р и м е р 15. Следуя методике примера 1, но заменяя (эндо)-3-аминотропан 1-азабицикло [2, 2, 2] октан-3-амином (3-аминохинукледином) получали N-(1-азабицикло [2, 2, 2] октан-3-ил)-1,4-дигидро-1-метил-4-оксохинолин-3-карбоксамид, гидрохлорид, гидрат, т. пл. 179-181^оС.Example 15. Following the procedure of Example 1, but replacing (endo) -3-aminotropan with 1-azabicyclo [2, 2, 2] octane-3-amine (3-aminoquinucledine), N- (1-azabicyclo [ 2, 2, 2] octan-3-yl) -1,4-dihydro-1-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxamide, hydrochloride, hydrate, mp 179-181 ^about S.

П р и м е р 16. (Эндо)-N-(9-метил-9-азабицикло [3, 3, 1] нонан-3-ил)1,4-дигидро-1-этил-4-оксохинолин-3-карбоксамид. PRI me R 16. (Endo) -N- (9-methyl-9-azabicyclo [3, 3, 1] nonan-3-yl) 1,4-dihydro-1-ethyl-4-oxoquinolin-3 carboxamide.

Суспензию 1,4-дигидро-1-этил-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (1,52 г, 7 ммолей) и триэтиламина (0,7 г, 7 ммолей) в дихлорметане (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 1 ч. Добавляли изобутилхлорформиат (0,96 г, 7.03 ммоля) и смесь перемешивали в течение 1ч. Добавляли триэтиламин (1,4 г, 14 ммолей) и (эндо)-3-амино-9-метил-9-азабицикло [3, 3, 1] нонан дигидрохлорид (1,58 г, 6,96 ммоля). Через 3 дня реакционную смесь охлаждали метанолом и растворители выпаривали. Остаток обрабатывали водой (10 мл) и концентрированным аммиаком (2 мл), твердое вещество собирали, промывали концентрированным раствором аммиака и сушили. Данное вещество превращали в его соль фумаровой кислоты в соотношении 1;1 в системе IРА:метанол (2:1,15 мл) с получением целевого соединения в виде 1:1 фумарата, полугидрата (73,1%), т. пл. 184-185^оС.A suspension of 1,4-dihydro-1-ethyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (1.52 g, 7 mmol) and triethylamine (0.7 g, 7 mmol) in dichloromethane (20 ml) was stirred at room temperature in under argon for 1 h. Isobutyl chloroformate (0.96 g, 7.03 mmol) was added and the mixture was stirred for 1 h. Triethylamine (1.4 g, 14 mmol) and (endo) -3-amino-9-methyl-9-azabicyclo [3, 3, 1] nonane dihydrochloride (1.58 g, 6.96 mmol) were added. After 3 days, the reaction mixture was cooled with methanol and the solvents were evaporated. The residue was treated with water (10 ml) and concentrated ammonia (2 ml), the solid was collected, washed with concentrated ammonia and dried. This substance was converted to its fumaric acid salt in a ratio of 1; 1 in the IPA: methanol system (2: 1.15 ml) to obtain the target compound in the form of 1: 1 fumarate, hemihydrate (73.1%), mp 184-185 ^about S.

П р и м е р 17. (Эндо)-N-(9-метил-9-азабицикло [3, 3, 1] нонан-3-ил)-1-бутил-1,4-дигидро-4-оксо-хинолин-3-карбоксамид. 1,4-Дигидро-1-бутил-4-оксохинолин-3-кар-боновая кислота подвергалась реакции с (эндо)-3-амино-9-метил-9-азабицикло [3, 3, 1] нонаном согласно методике примера 16 и целевое соединение получали в виде малеата 1:1, т. пл. 203-205^оС.PRI me R 17. (Endo) -N- (9-methyl-9-azabicyclo [3, 3, 1] nonan-3-yl) -1-butyl-1,4-dihydro-4-oxo quinoline-3-carboxamide. 1,4-dihydro-1-butyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid was reacted with (endo) -3-amino-9-methyl-9-azabicyclo [3, 3, 1] nonane according to the procedure of Example 16 and the target compound was obtained as maleate 1: 1, so pl. 203-205 ^about C.

П р и м е р 18. (Эндо)-4-(8-метил-8-азабицикло [3, 2, 1] октан-3-ил-1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид. PRI me R 18. (Endo) -4- (8-methyl-8-azabicyclo [3, 2, 1] octan-3-yl-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4 -oxoquinoline-3-carboxamide.

Проводили реакцию между 1,4-дигидро-1-этил-6-фтор-4-оксохинолин-3-карбоновой кислотой и (эндо)-3-аминотропаном согласно методике примера 16 и целевое соединение получали в виде гидрохлоридла, 0,75 гидрата, т. пл. 315-317^оС.The reaction was carried out between 1,4-dihydro-1-ethyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid and (endo) -3-aminotropan according to the procedure of Example 16 and the target compound was obtained as the hydrochloride, 0.75 hydrate, t. pl. 315-317 ^about S.

П р и м е р 19. Следуя приведенным методикам, с использованием соответствующих реагентов получали; (эндо)-N-(8-метил-8-азабицикло [3, 2, 1] октан 3-ил)-1,4-дигидро-1-циклопропил-4-оксохинолин-3-карбоксамид и соответствующие 1-циклобутил, 1-циклопентил, 1-трет-бутил и 1-(бут-3-енил) аналоги, (эндо)-N-(8-метил-8-азабицикло [3, 2, 1] октан-3-ил)-1,4-дигидро-1-этил-6,7-метилендиокси-4-оксохинолин-3-карбоксамид (эндо)-N-(8-метил-8-азабицикло) [3, 2, 1] октан-3-ил)-1,4-дигидро-1-этил-7-фтор-4-оксохинолин-3-карбоксамид и аналоги, в которых 7-фтор заместитель заменен 7-трифторметилом, 8-фтором, 6,7-дифтором и 6-хлор-8-метилом. PRI me R 19. Following the above methods, using the appropriate reagents received; (endo) -N- (8-methyl-8-azabicyclo [3, 2, 1] octane 3-yl) -1,4-dihydro-1-cyclopropyl-4-oxoquinoline-3-carboxamide and the corresponding 1-cyclobutyl, 1-cyclopentyl, 1-tert-butyl and 1- (but-3-enyl) analogues, (endo) -N- (8-methyl-8-azabicyclo [3, 2, 1] octan-3-yl) -1 , 4-dihydro-1-ethyl-6,7-methylenedioxy-4-oxoquinoline-3-carboxamide (endo) -N- (8-methyl-8-azabicyclo) [3, 2, 1] octan-3-yl) -1,4-dihydro-1-ethyl-7-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxamide and analogues in which the 7-fluoro substituent is replaced by 7-trifluoromethyl, 8-fluoro, 6,7-difluoro and 6-chloro- 8-methyl.

П р и м е р 20. Используя способ примера 16, получают следующие соединения:
(a) (эндо)-N-8-метил-8-азабицикло [3, 2, 1] октан-3-ил)-1,4-дигидро-1-этил-8-фтор-4-оксохинолин-3-карбоксамид, гидрохлорид, четвертьгидрат, т. п. 296-300^оС (разл.).PRI me R 20. Using the method of example 16, receive the following compounds:
(a) (endo) -N-8-methyl-8-azabicyclo [3, 2, 1] octan-3-yl) -1,4-dihydro-1-ethyl-8-fluoro-4-oxoquinolin-3- carboxamide hydrochloride, one-quarter, m. p. 296-300 ^C (dec.).

(b) (эндо)-N-(8-метил-8-азабицикло [3, 2, 1] октан-3-ил)-1-(4-бутенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид, фумарат, 0,75 гидрат, т. пл. 213-216^оС.(b) (endo) -N- (8-methyl-8-azabicyclo [3, 2, 1] octan-3-yl) -1- (4-butenyl) -1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3 -carboxamide, fumarate, 0.75 hydrate, mp 213-216 ^about S.

(c) (R)-(-)-N-(азабицикло [2, 2, 2] октан-3-ил)-1-циклогексил-1,4-дигидро-4-оксохино-лин-3-карбоксамид, 1:1 оксалат, 0,75 гидрат, т. п. 173-177^оС.(c) (R) - (-) - N- (azabicyclo [2, 2, 2] octan-3-yl) -1-cyclohexyl-1,4-dihydro-4-oxoquin-lin-3-carboxamide, 1 : 1 oxalate, 0.75 hydrate, mp 173-177 ^° C..

(d) (S)-(+)-N-(1-азабицикло [2, 2, 2] октан-3-ил)-1-циклогексил-1,4-дигидро-4-оксохи-нолин-3-карбоксамид, 1: 1 оксалат, 1,25 гидрат, т. п. 179-183^оС.(d) (S) - (+) - N- (1-azabicyclo [2, 2, 2] octan-3-yl) -1-cyclohexyl-1,4-dihydro-4-oxo-nolin-3-carboxamide 1: 1 oxalate, 1.25 hydrate, mp 179-183 ^° C..

(e) (эндо)-N-(8-метил-8-азабицикло [3, 2, 1] октан-3-ил)-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид, 1: 1 фумарат, 0,75 гидрат, т. п. 201-3^оС.(e) (endo) -N- (8-methyl-8-azabicyclo [3, 2, 1] octan-3-yl) -cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide, 1: 1 fumarate, 0.75 hydrate, mp 201-3 ^about C.

(f) (эндо)-N-(8-метил-8-азабицикло [3, 2, 1] октан-3-ил)-1-циклобутил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид, фумарат, 1,25 гидрат, т. п. 232^оС (разл.)
(g) (эндо)-N-(8-метил-8-азабицикло [3, 2, 1] октан-3-ил)-1,4-дигидро-1-этил-4-оксо-7-трифторметилхинолин-3-карбоксамид, фумарат, 0,25 гидрат, т. р. 225-227^оС
(h) (эндо)-N-(8-метил-8-азабицикло [3, 2, 1] октан-3-ил)-1-(1,1-диметилэтил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид, 1: 1 малеат, т. п. 226-229^оС (разл.)
(i) (эндо)-N-(8-азабицикло [3, 2, 1] октан-3-ил-1,4-дигидро-1-этил-6,7-метилендиок-си-4-оксохинолин-3-карбоксамид 1: 1 малеат, т. п. 240^оС (разл.)
(j) (эндо)-N-(8метил-8-азабицикло [3, 2, 1] октан-3-ил-1-циклопентил-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоксамид, 1:1 малеат, т. п. 181-184^оС.(f) (endo) -N- (8-methyl-8-azabicyclo [3, 2, 1] octan-3-yl) -1-cyclobutyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide, fumarate 1.25 hydrate, m. p. 232 ^C (dec.)
(g) (endo) -N- (8-methyl-8-azabicyclo [3, 2, 1] octan-3-yl) -1,4-dihydro-1-ethyl-4-oxo-7-trifluoromethylquinoline-3 -carboxamide, fumarate, 0.25 hydrate, mp 225-227 ^about With
(h) (endo) -N- (8-methyl-8-azabicyclo [3, 2, 1] octan-3-yl) -1- (1,1-dimethylethyl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline -3-carboxamide, 1: 1 maleate, mp 226-229 ^C (dec.)..
(i) (endo) -N- (8-azabicyclo [3, 2, 1] octan-3-yl-1,4-dihydro-1-ethyl-6,7-methylenedioxy-4-oxoquinolin-3- carboxamide 1: 1 maleate, mp 240 ^{° C} (dec.)..
(j) (endo) -N- (8methyl-8-azabicyclo [3, 2, 1] octane-3-yl-1-cyclopentyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide, 1: 1 maleate , p. 181-184 ^about S.

П р и м е р 21. Эндо-N-(8-этил-8-азабицикло [3, 2- 1] октан-3-ил)-1-циклогексил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид. PRI me R 21. Endo-N- (8-ethyl-8-azabicyclo [3, 2-1] octan-3-yl) -1-cyclohexyl-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3- carboxamide.

N-метилморфолин (0,4 мл 3,64 ммоль) добавляли к раствору 1-циклогексил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (0,80 г, 2,95 ммоль) в безводном ТГФ (25 мл) в атмосфере аргона. Раствор охлаждался до -15^оС в течение 0,25 ч, прежде чем был добавлен хлорформат изобутила (0,4 мл, 3,08 ммоль).N-methylmorpholine (0.4 ml 3.64 mmol) was added to a solution of 1-cyclohexyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (0.80 g, 2.95 mmol) in anhydrous THF (25 ml) in an argon atmosphere. The solution was cooled to -15 ^{° C} for 0.25 hours before it was added isobutyl chloroformate (0.4 mL, 3.08 mmol).

К полученному раствору добавляли раствор дигидрохлорида эндо-N-(8-этил-8-азабицикло [3, 2, 1] октан-3-ил) амина (0,61 г, 2,69 ммоль), N-метил морфолин (0,4 мл, 3,64 ммоль), безводный ДМФ (5 мл) и безводный ТГФ (10 мл) при -10^оС. После перемешивания в течение 20 ч добавляли раствор триэтиламина (1,0 мл, 7,2 ммоль) в хлороформе (10 мл), и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 25 ч.To the resulting solution was added a solution of endo-N- (8-ethyl-8-azabicyclo [3, 2, 1] octan-3-yl) amine dihydrochloride (0.61 g, 2.69 mmol), N-methyl morpholine (0 4 mL, 3.64 mmol), anhydrous DMF (5 mL) and anhydrous THF (10 mL) at -10 ^C. After stirring for 20 hours the solution was added triethylamine (1.0 mL, 7.2 mmol) in chloroform (10 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 25 hours.

К реакционной смеси добавлялся хлороформ и разбавленный раствор NaOH. Органический слой удаляли и водный слой промывали хлороформом. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили (безводным Na₂ SO₄) и выпаривали в вакууме до получения прозрачной жидкости, из которой выделили соединение, указанное в заголовке, в виде основания (0,74 г).Chloroform and a dilute NaOH solution were added to the reaction mixture. The organic layer was removed and the aqueous layer was washed with chloroform. The combined organic extracts were washed with brine, dried (anhydrous Na ₂ SO ₄ ) and evaporated in vacuo to give a clear liquid, from which the title compound was isolated as a base (0.74 g).

Основание растворяли в этанольном растворе хлористого водорода и в осадок выпадало целевое соединение в виде гидрохлорида, 1 1/4 гидрата, т. п. <250^оС (разл. свыше 202^оС).The base was dissolved in ethanolic hydrogen chloride and precipitated title compound as hydrochloride, one quarter hydrate, m. P. <250 ^o C (decomp. In excess of 202 ° ^C).

П р и м е р 22. (Эндо)-N-(8-азабицикло [3, 2, 1] октан-3-ил)-1-циклогексил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид. PRI me R 22. (Endo) -N- (8-azabicyclo [3, 2, 1] octan-3-yl) -1-cyclohexyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide.

(Эндо)-N-(8-метил-8-азабицикло [3, 2, 1] октан-3-ил)-1-циклогексил-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоксамид (1,0 г, 2,54 ммоль) высушивали и суспендировали в 1,2-дихлорэтане (30 мл), в атмосфере аргона и охлаждали льдом. Добавляли 1-хлорэтил-хлорформат (0,28 мл, 0,37 г, 2,59 ммоль) и оставляли в течение 1 ч подогреваться до комнатной температуры. Затем раствор кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в метаноле и кипятили с обратным холодильником в течением суток (24 ч). Реакционную смесь выпаривали, и остаток хроматографировали на основной окиси алюминия (активность 11-111), элюировали смесью хлороформ:метанол (10: 0,1<196>>>0,4). Весь выделенный продукт (1,54 г, 4,06 ммоль) растворяли в горячем этаноле (10 мл) и добавляли фумаровую кислоту (0,45 г, 3,88 ммоль). Раствор фильтровали, охлаждали и перекристаллизовывали из этанола (20 мл) и небольшого количества воды, получая (эндо)-N-(8-азабицикло [3, 2, 1] октан-3-ил)-1-циклогексил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксадида, 1: 1 фумарат, полугидрат в виде белого твердого вещества (0,77 г), т. п. 137-239^оС.(Endo) -N- (8-methyl-8-azabicyclo [3, 2, 1] octan-3-yl) -1-cyclohexyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide (1.0 g , 2.54 mmol) were dried and suspended in 1,2-dichloroethane (30 ml), in an argon atmosphere and cooled with ice. 1-Chloroethyl chloroformate (0.28 ml, 0.37 g, 2.59 mmol) was added and allowed to warm to room temperature over 1 h. Then, the solution was refluxed for 1 h, and the solvent was evaporated. The residue was dissolved in methanol and refluxed overnight (24 hours). The reaction mixture was evaporated, and the residue was chromatographed on basic alumina (activity 11-111), eluted with a mixture of chloroform: methanol (10: 0.1 <196>>> 0.4). All the isolated product (1.54 g, 4.06 mmol) was dissolved in hot ethanol (10 ml) and fumaric acid (0.45 g, 3.88 mmol) was added. The solution was filtered, cooled and recrystallized from ethanol (20 ml) and a small amount of water, obtaining (endo) -N- (8-azabicyclo [3, 2, 1] octan-3-yl) -1-cyclohexyl-1,4- dihydro-4-oxoquinoline-3-karboksadida 1: 1 fumarate, hemihydrate as a white solid (0.77 g), mp 137-239 ^° C..

П р и м е р 23. (Эндо, анти)- и (эндо-син)-N-(8-метил-8-азабицикло [3, 2, 1] октан-3-ил)-1-циклогексил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3карбоксамид-N-оксид. PRI me R 23. (Endo, anti) - and (endo-syn) -N- (8-methyl-8-azabicyclo [3, 2, 1] octan-3-yl) -1-cyclohexyl-1 , 4-dihydro-4-oxoquinoline-3 carboxamide-N-oxide.

(Эндо)-N-(8-метил-8-азабицикло [3, 2, 1] октан-3-ил)-1-циклогексил-1,4-дигидро-4- оксохилин-3-карбоксамид (3,93 г, 10 ммолей) в метаноле (10 мл) обрабатывали 27,5 мас. водной перекисью водорода (3,2 г). Раствор разбавляли водой (30 мл) и метанол выпаривали. Добавляли суспензтю платина/катализатора углерод с водой, и смесь фильтровали. Фильтрат выпаривали досуха, и остаток выпаривали со смесью толуол:этанол 4:1, получая твердый остаток (2,48 г), содержащий смесь анти и син N-оксидов. Твердый остаток растворяли в горячем этилацетате (25 мл) и метаноле (1,5 мл) и кипятили до тех пор, пока не начиналось осаждение, затем охлаждали. Твердое вещество собирали, промывали этилацетатом и высушивали. Получали (эндо, анти)-N-(8-метил-8-азабицикло [3, 2, 1] октан-3-ил)-1-циклогексил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид N-оксид, дигидрат в виде белого твердого вещества (0,91 г), т. п. 174-177^оС.(Endo) -N- (8-methyl-8-azabicyclo [3, 2, 1] octan-3-yl) -1-cyclohexyl-1,4-dihydro-4-oxoquiline-3-carboxamide (3.93 g , 10 mmol) in methanol (10 ml) was treated with 27.5 wt. aqueous hydrogen peroxide (3.2 g). The solution was diluted with water (30 ml) and the methanol was evaporated. A suspension of platinum / catalyst carbon-water was added and the mixture was filtered. The filtrate was evaporated to dryness and the residue was evaporated with a 4: 1 toluene: ethanol mixture to give a solid residue (2.48 g) containing a mixture of anti and syn N-oxides. The solid residue was dissolved in hot ethyl acetate (25 ml) and methanol (1.5 ml) and boiled until precipitation began, then cooled. The solid was collected, washed with ethyl acetate and dried. Received (endo, anti) -N- (8-methyl-8-azabicyclo [3, 2, 1] octan-3-yl) -1-cyclohexyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide N- oxide dihydrate as a white solid (0.91 g), m. p. 174-177 ^C.

Порцию (250 мг) вторично собранного вещества, содержащую смесь син-и анти-N-оксидов, разделяли с помощью хроматографии на вращающейся пластине на силикагеле (толщ. 2 мм) и элюировали смесью хлороформ:метанол: 0,888 аммиак (10: 1: 0.1). Син-N-оксид получался в виде стекла, которое подвергали кристаллизации с холодным эфиром, а затем горячим элицетатом. Твердое вещество растиранием собирали и сушили в вакууме при 75^оС в течение ночи. Получали (эндо, син)-N-(8-метил-8-азабицикло [3, 2, 1] октан-3-ил)-1-циклогексил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-ка-рбоксамид N-оксид, 0,9 гидрохлорид, в виде белого твердого вещества (50 мг), т. п. 223-232^оС.A portion (250 mg) of the secondly collected substance containing a mixture of syn and anti-N-oxides was separated by chromatography on a rotating plate on silica gel (thickness 2 mm) and eluted with a mixture of chloroform: methanol: 0.888 ammonia (10: 1: 0.1 ) The syn-N-oxide was obtained in the form of glass, which was subjected to crystallization with cold ether, and then with hot elizate. The solid was collected by trituration, and dried in vacuo at ⁷⁵ ° C overnight. Received (endo, syn) -N- (8-methyl-8-azabicyclo [3, 2, 1] octan-3-yl) -1-cyclohexyl-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxamide N-oxide, 0.9 hydrochloride as a white solid (50 mg), m. p. 223-232 ^C.

П р и м е р 24. Превращение оксалата примера 12 в свободное основание. PRI me R 24. The conversion of the oxalate of example 12 into the free base.

Перемешиваемый раствор оксалата примера 12 (2,5 г) в теплой воде (100 мл) подщелачивали до pH 9 добавлением насыщенного водного раствора каобоната калия. Затем смесь охлаждали льдом, и осажденный продукт собирали с помощью фильтрования и промывали водой, в результате получали 1,7 г продукта с т. пл. 190-193^оС.A stirred solution of the oxalate of Example 12 (2.5 g) in warm water (100 ml) was made alkaline to pH 9 by the addition of a saturated aqueous solution of potassium kaobonate. Then the mixture was cooled with ice, and the precipitated product was collected by filtration and washed with water, resulting in 1.7 g of product with so pl. 190-193 ^about S.

Claims (1)

Способ получения производных 4-оксохинолина или хромона общей формулы I

где R₁ водород или один или более заместителей, выбранных из низшего алкила, низшей алкоксигруппы, атома галогена, метилендиоксигруппы, галоид(низшего)алкила;
X кислород или -NR₂-, где R₂ низший алкил, низший алкенил, цикло(низший)алкил, цикло(низший)алкил низший алкил, фенил(низший)алкил, фенил, необязательно замещенный атомом галогена, группу формулы (CH₂)_r y₁ R₈, где r кислород или NR₅, где R₅ водород или низший алкил, R₈ водород, низший алкил или цикло(низший)алкил или группу формулы -Z-, которая связана с положением 8 ароматического кольца с образованием гетероциклического кольца из 5 7 кольцевых элементов, в котором кольцевые элементы, обозначенные индексом Z, представляют собой одну или более метиленовых групп, необязательно замещенных одной или более низшими алкильными группами;
Y NR₃, где R₃ водород или низший алкил;
B насыщенное азабициклическое кольцо общей формулы

где m 2, 3 или 4;
R₄ водород или низший алкил, или

где p 1, 2 или 3;
R₄ имеет указанные значения,
или

где g 0, 1 или 2,
или их N-оксидов, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что осуществляют ацилирование амина общей формулы II
NHR₃B,
где R₃ и B имеют указанные значения,
кислотой общей формулы III

где R₁ и X имеют указанные значения,
или ее ацилирующим производным и выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли или осуществляют в случае необходимости окисление соединения общей формулы I с получением его N-оксида, или превращают соль соединения общей формулы I в свободное основание, или свободное основание превращают в его фармацевтически приемлемую соль.A method of obtaining derivatives of 4-oxoquinoline or chromone of the general formula I

where R ₁ hydrogen or one or more substituents selected from lower alkyl, lower alkoxygroup, halogen atom, methylenedioxy group, halogen (lower) alkyl;
X is oxygen or —NR ₂ -, where R _{2 is} lower alkyl, lower alkenyl, cyclo (lower) alkyl, cyclo (lower) alkyl lower alkyl, phenyl (lower) alkyl, phenyl optionally substituted with a halogen atom, a group of formula (CH ₂ ) _r y ₁ R ₈ , where r is oxygen or NR ₅ , where R _{5 is} hydrogen or lower alkyl, R _{8 is} hydrogen, lower alkyl or cyclo (lower) alkyl or a group of the formula -Z-, which is bonded to position 8 of the aromatic ring to form a heterocyclic ring rings of 5 to 7 ring elements, in which the ring elements indicated by the index Z are one or more methylene ith groups optionally substituted with one or more lower alkyl groups;
Y NR ₃ where R _{3 is} hydrogen or lower alkyl;
B saturated azabicyclic ring of the General formula

where m 2, 3 or 4;
R ₄ hydrogen or lower alkyl, or

where p 1, 2 or 3;
R ₄ has the indicated meanings,
or

where g 0, 1 or 2,
or their N-oxides, or their pharmaceutically acceptable salts, characterized in that they carry out the acylation of an amine of the general formula II
NHR ₃ B,
where R ₃ and B have the indicated meanings,
acid of general formula III

where R ₁ and X have the indicated meanings,
or its acylating derivative and is isolated in its free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt, or, if necessary, the compound of general formula I is oxidized to produce its N-oxide, or the salt of the compound of general formula I is converted into a free base, or the free base is converted into its pharmaceutically acceptable salt.

Images