RU2027716C1 - Derivatives of thienylhydroxyalkylamine or their pharmaceutically compatible acid additive salts - Google Patents

Abstract

FIELD: organic chemistry. SUBSTANCE: product: 5-derivatives of thienylhydroxyalkylamine of the formula (I)

where R - hydrogen or group -O-CH₂-CH₂-NR₁R₂ at R₁, R₂ - alkyl or together with nitrogen form pyrrolidinyl-group, n = 1-5. Reagent 1: corresponding derivative of hydroxythienyl. Reagent 2: corresponding amine. Reaction conditions: in the presence of strong base in inert organic solvent. Synthesized compounds were used in medicine as antiarrhythmic agents. EFFECT: improved method of synthesis.

Description

Изобретение относится к новым терапевтически ценным производным тиенилоксиалкиламина общей формулы

(I) причем -O-CH₂-CH₂-N (R₁,R₂) может стоять в положении 4 или 5 тиофенового кольца и
R₁ и R₂ - одинаковые или различные и обозначают соответственно алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, или R₁ и R₂ вместе с атомом азота образуют пирролидинилгруппу;
n - обозначает целое число от 1 до 5, и к их фармацевтически совместимым кислым аддитивным солям.The invention relates to new therapeutically valuable derivatives of thienyloxyalkylamine of the general formula

(I) wherein —O — CH ₂ —CH ₂ —N (R ₁ , R ₂ ) may be in the 4 or 5 position of the thiophene ring and
R ₁ and R ₂ are the same or different and are respectively alkyl containing 1-8 carbon atoms, or R ₁ and R ₂ together with a nitrogen atom form a pyrrolidinyl group;
n - is an integer from 1 to 5, and to their pharmaceutically compatible acid addition salts.

Новые производные тиенилоксиалкиламина проявляют выгодное противоаритмическое действие и находят особое применение при заболеваниях системы сердечного кровообращения. New derivatives of thienyloxyalkylamine exhibit a beneficial antiarrhythmic effect and find particular use in diseases of the cardiovascular system.

Способ получения новых соединений общей формулы I состоит в том, что соединение общей формулы

(II) причем группа OH может находиться в положении 4 или 5 тиофенового кольца, превращают с соединением общей формулы
X-CH₂-CH₂-N

(III) в которой R₁ и R₂ имеют вышеуказанные значения и Х обозначает хлор, бром или йод, в присутствии по меньшей мере эквивалента сильного основания в инертном органическом растворителе, и полученные основания формулы I, в случае необходимости, переводят в кислые аддитивные соли.A method of obtaining new compounds of General formula I is that the compound of General formula

(II) wherein the OH group may be in the 4 or 5 position of the thiophene ring, converted with a compound of the general formula
X-CH ₂ -CH ₂ -N

(III) in which R ₁ and R ₂ have the above meanings and X is chloro, bromo or iodo, in the presence of at least the equivalent of a strong base in an inert organic solvent, and the obtained bases of formula I, if necessary, are converted into acid addition salts .

Способ получения лучше всего осуществляют таким образом, что соединение формулы II растворяют в инертном органическом растворителе, как например диметилформамиде, диметилсульфоксиде или диэтилкарбонате, и смешивают по меньшей мере с эквивалентом сильного основания, предпочтительно щелочного алкоголята или щелочного гидрида и, в случае щелочного алкоголята, отгоняют образующийся или служащий в качестве растворителя алкоголят спирт. При этом температура превращения лежит между 60 и 120^оС. Затем происходит превращение с соединением общей формулы III при 50-100^оС. Время реакции составляет в этом случае от 30 мин до 2 ч.The preparation method is best carried out in such a way that the compound of formula II is dissolved in an inert organic solvent, such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or diethyl carbonate, and mixed with at least an equivalent of a strong base, preferably alkaline alcoholate or alkaline hydride and, in the case of alkaline alcoholate, distilled off alcohol formed or serving as a solvent. In this case the transformation temperature lies between 60 and 120 ^C. Then the conversion of a compound of general formula III at 50-100 ^C. The reaction time is in this case from 30 minutes to 2 hours.

Поскольку свободные основания общей формулы I представляют в большинстве случаев только трудно кристаллизирующиеся и в большинстве случаев перегоняемые без разложения масла, рекомендуется производить очистку через хорошо кристаллизирующиеся кислые аддитивные соединения, как, например, гидрохлориды, которые можно хорошо перекристаллизовывать. Since the free bases of the general formula I are in most cases only difficult to crystallize and, in most cases, distilled without decomposition of the oil, it is recommended to purify through well-crystallizing acid addition compounds, such as hydrochlorides, which can be well recrystallized.

Для этого растворяют сырое основание в подходящем растворителе, например в низшем спирте или просто эфире, добавляют по меньшей мере эквивалентное количество протонной кислоты, выпаривают растворитель в вакууме и перекристаллизовывают остаток из метанола, этанола или предпочтительно ацетона, в случае необходимости, при добавке простого эфира. To do this, the crude base is dissolved in a suitable solvent, for example in lower alcohol or ether, at least an equivalent amount of protic acid is added, the solvent is evaporated in vacuo and the residue is recrystallized from methanol, ethanol or preferably acetone, if necessary, with the addition of ether.

Эти кислые аддитивные соли можно переводить затем известным образом, например с помощью щелочей или ионообменников, в свободные соединения, из которых превращением с неорганическими или органическими кислотами, особенно с такими, которые пригодны для образования применяемых в терапии солей, можно получать другие соли. These acid addition salts can then be converted in a known manner, for example using alkalis or ion exchangers, into free compounds from which other salts can be obtained by conversion with inorganic or organic acids, especially those which are suitable for the formation of salts used in therapy.

Соединения формулы III, если они не известны в литературе и не имеются в продаже, можно получать известным специалисту способом. The compounds of formula III, if they are not known in the literature and are not commercially available, can be obtained by a method known to the skilled person.

Кислые аддитивные соли конечных соединений можно получать известным образом, например добавкой щелочи или ионообменника, переводить в свободные основания. Другие соли можно образовывать из них превращением с неорганическими или органическими кислотами, особенно с такими, которые пригодны для получения применяемых в терапии и приемлемых в фармацевтике солей. Acid addition salts of the final compounds can be obtained in a known manner, for example by the addition of alkali or ion exchanger, converted to free bases. Other salts can be formed from them by conversion with inorganic or organic acids, especially those which are suitable for the preparation of salts used in therapy and acceptable in the pharmaceutical industry.

Подходящими примерами для подобных приемлемых в фармацевтике солей наряду с солью соляной кислоты являются соли бромистоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты, сульфокислот, уксусной кислоты, бензойной кислоты, малеиновой кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты и т.п. Но можно применять также другие кислоты. Suitable examples for such pharmaceutically acceptable salts, along with hydrochloric acid, are hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfonic acid, acetic acid, benzoic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid and the like. But other acids can also be used.

Новые соединения формулы I и их применяемые в фармацевтике соли проявляют исключительные противоаритмические свойства. The new compounds of formula I and their salts used in pharmaceuticals exhibit exceptional antiarrhythmic properties.

На основании этих фармакологических свойств новые соединения можно применять в качестве медикамента в отдельности или в смеси с другими активными веществами в форме обычных галеновых препаратов при заболеваниях, которые вызываются нарушениями сердечного ритма, например при тахикардии. Based on these pharmacological properties, the new compounds can be used as a medicine alone or in a mixture with other active substances in the form of conventional galenic drugs for diseases that are caused by heart rhythm disturbances, such as tachycardia.

Новые соединения могут содержаться в фармацевтических составах по изобретению в количестве около 20-200 мг/таблетку, причем остаток представляет фармацевтически приемлемый наполнитель. The new compounds may be contained in the pharmaceutical compositions of the invention in an amount of about 20-200 mg / tablet, the residue being a pharmaceutically acceptable excipient.

Подходящая доза для назначения новых соединений составляет около 2-20 мг/кг в день, однако, в зависимости от состояния пациента, применяют и другие дозы. Новые соединения можно назначать в более значительных дозах и оральным путем применять. A suitable dose for prescribing new compounds is about 2-20 mg / kg per day, however, other doses are also used depending on the condition of the patient. New compounds can be prescribed in larger doses and administered orally.

В противоположность существующим противоаритмическим средствам класса 1, например Амиодарону или Верапамилу, предложенные соединения имеют то преимущество, что происходит равномерное удлинение периодов возбудимости и рефрактерных периодов сердца, поэтому отсутствуют также аритмогенная способность. У модели повторной перфузионной аритмии на собаке соединение является эффективным при дозировке 2 мг на 1 кг массы тела при вентрикулярных аритмиях и переводят последние в синусовый ритм. В противоположность обычным противоаритмическим средствам класса 1 нет никакого влияния на гемодинамику. In contrast to existing class 1 antiarrhythmic drugs, for example, Amiodarone or Verapamil, the proposed compounds have the advantage that there is a uniform lengthening of the excitability and refractory periods of the heart, therefore there is also no arrhythmogenic ability. In a model of repeated perfusion arrhythmias on a dog, the compound is effective at a dosage of 2 mg per 1 kg of body weight for ventricular arrhythmias and translate the latter into a sinus rhythm. In contrast to conventional Class 1 antiarrhythmic drugs, there is no effect on hemodynamics.

Следующие примеры поясняют изобретение подробнее, не ограничивая этим последнее. The following examples illustrate the invention in more detail without limiting the latter.

П р и м е р 1. [3-(2-Бутил-бензо[b]фуранил]-[5-(2-диэтиламино-этокси-2-тиенил]- метанон, гидрохлорид
К раствору 7,1 г (23,7 ммоль) (2-бутил-3-бензо) (b) фуранил-(5-гидрокси-2-тиенил)-метанона в 140 мл диэтилкарбоната добавляют 29,5 мл 1 М метанолового раствора метилата натрия и затем погружают в горячую масляную баню с температурой 132^оС. Отгоняют MeO до тех пор, пока реакционная смесь не достигает температуры 110-112^оС. После этого охлаждают и при 35-40^оС добавляют раствор 4,1 г (30,2 ммоль) 2-диэтиламиноэтилхлорида (полученного распределением 5,8 г 2-диэтиламиэтилхлорида, гидрохлорида между 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 40 мл простого эфира, трехкратной экстракцией водной фазы каждый раз по 30 мл простого эфира, сушкой и выпариванием соединенных органических фаз) в 57 мл диэтилкарбоната. По окончании добавки нагревают до 90-93^оС. Из суспензии выпадает тонкий желтый осадок. После 50 мин выпаривают, распределяют жирный кристаллический остаток между 350 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 200 мл простого эфира, перемешивают и разделяют фазы, соединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия/активированным углем и выпаривают. Получают 9,0 г оранжевого масла (95% от теории).EXAMPLE 1. [3- (2-Butyl-benzo [b] furanyl] - [5- (2-diethylamino-ethoxy-2-thienyl] - methanone, hydrochloride
To a solution of 7.1 g (23.7 mmol) of (2-butyl-3-benzo) (b) furanyl- (5-hydroxy-2-thienyl) methanone in 140 ml of diethyl carbonate was added 29.5 ml of a 1 M methanol solution sodium methoxide and then immersed in a hot oil bath at 132 ° ^C to distilled off MeO until the reaction mixture reaches a temperature ^of 110-112 C. Thereafter, and cooled at 35-40 ^{° C} was added a solution of 4.1 g of ( 30.2 mmol) of 2-diethylaminoethyl chloride (obtained by the distribution of 5.8 g of 2-diethylaminoethyl chloride, hydrochloride between 100 ml of a saturated solution of sodium bicarbonate and 40 ml of ether, tri by extraction of the aqueous phase each time with 30 ml of ether each, drying and evaporation of the combined organic phases) in 57 ml of diethyl carbonate. On completion of the addition was warmed to 90-93 drops thin yellow precipitate ^C. From the slurry. After 50 min, evaporate, distribute the oily crystalline residue between 350 ml of saturated sodium bicarbonate solution and 200 ml of ether, mix and separate the phases, and the combined organic phases are dried over sodium sulfate / activated carbon and evaporated. 9.0 g of an orange oil is obtained (95% of theory).

Сырой продукт растворяют в 120 мл абсолютного простого эфира и вводят при охлаждении сухую газообразную HCl. Получающийся сначала слегка жирный гидрохлорид кристаллизуют и отсасывают светло-желтые кристаллы. Полученные таким путем около 10 г сырого продукта растворяют в 180 мл абсолютного ацетона, фильтруют и концентрируют раствор до 100 мл. Его охлаждают и дополняют кристаллизацию в течение ночи в низкотемпературном холодильном шкафу. The crude product is dissolved in 120 ml of absolute simple ether and dry gaseous HCl is introduced while cooling. The slightly fatty hydrochloride which is obtained first is crystallized and light yellow crystals are suctioned off. About 10 g of the crude product obtained in this way are dissolved in 180 ml of absolute acetone, filtered and the solution is concentrated to 100 ml. It is cooled and supplemented by crystallization overnight in a low-temperature refrigerator.

Осажденные кристаллы отсасывают и промывают холодным ацетоном. The precipitated crystals are suctioned off and washed with cold acetone.

Выход 7,5 г бесцветных кристаллов (73% от теории); т.пл. 130-132^оС.Yield 7.5 g of colorless crystals (73% of theory); so pl. 130-132 ^about S.

C₂₃H₂₉NO₃S (436,02).C ₂₃ H ₂₉ NO ₃ S (436.02).

Вычислено,%: C 63,36; H 6,94; N 3,21. Calculated,%: C 63.36; H 6.94; N, 3.21.

Найдено,%: C 63,22; H 6,93; N 3,15. Found,%: C 63.22; H 6.93; N, 3.15.

¹Н ЯМР (CDCl₃):
δ (ppm): 13-11 (очень широкий; 1Н,HCl), 7,61-7,19 (m,5H), 4 B2-H и Th-H₃); 6,37 (d; 1H; Th-H₄), 4,79 (t, 2H,-OCH₂), 3,52 (t, 2H,-NCH₂), 3,28 (q, 4H, N(CH₂-CH₃)₂), 2,96 (t, 2H, Ar-CH₂), 1,90-1,25 (m, 4H,-CH₂-CH₂-), 1,46 (t, 6H,(CH-CH₃)₂, 0,91 (N, 3H,-CH₃). ¹ H NMR (CDCl ₃ ):
δ (ppm): 13-11 (very broad; 1H, HCl), 7.61-7.19 (m, 5H), 4 B2-H and Th-H ₃ ); 6.37 (d; 1H; Th-H ₄ ), 4.79 (t, 2H, -OCH ₂ ), 3.52 (t, 2H, -NCH ₂ ), 3.28 (q, 4H, N ( CH ₂ -CH ₃ ) ₂ ), 2.96 (t, 2H, Ar-CH ₂ ), 1.90-1.25 (m, 4H, -CH ₂ -CH ₂ -), 1.46 (t, 6H, (CH-CH ₃ ) ₂ , 0.91 (N, 3H, -CH ₃ ).

Исходный продукт можно получать следующим образом:
Хлорангидрид 5-метокси-2-тиофенкарбоновой кислоты
15,0 г (94,8 ммоль) 5-метокси-2-тиофенкарбоновой кислоты нагревают в течение 30 мин при флегме в 100 мл хлористого тионила и 1 мл абсолютного диметилформамида. Затем отгоняют избыточный хлористый тионил в вакууме. Сырой продукт (около 18 г буроватого масла) подвергают молекулярной перегонке.The original product can be obtained as follows:
5-methoxy-2-thiophenecarboxylic acid chloride
15.0 g (94.8 mmol) of 5-methoxy-2-thiophenecarboxylic acid is heated for 30 minutes under reflux in 100 ml of thionyl chloride and 1 ml of absolute dimethylformamide. Excess thionyl chloride is then distilled off in vacuo. The crude product (about 18 g of brown oil) is subjected to molecular distillation.

Выход 14,6 г желтоватого масла (87% от теории); т.кип. 70-75^оС/0,04 мбар.Yield 14.6 g of a yellowish oil (87% of theory); t.kip. 70-75 ^about C / 0.04 mbar.

(2-Бутил-3-бензо[b]фуранил)-(5-меток-си-2-тиенил)-метанон
3,0 г (17,2 ммоль) 2-бутил-бензо[b]фурана растворяют в 30 мл абсолютного хлороформа, охлаждают раствор до 0^оС и смешивают с 3,6 г (20,4 ммоль) хлорангидрида 5-метокси-2-тиофенкарбоновой кислоты, растворенного в 5 мл абсолютного хлороформа, и затем закапывают при 0-3^оС 2,8 мл SnCl₄. Перемешивают еще 2 ч при 0^оС. Реакционную смесь при охлаждении льдом опорожняют на 50 мл 2н.HCl, разделяют фазы и водную фазу экстрагируют исчерпывающе простым эфиром. Фазу хлороформа и фазу простого эфира промывают соответственно 50 мл 2н. NaOH, соединяют, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Сырой продукт подвергают молекулярной перегонке.(2-Butyl-3-benzo [b] furanyl) - (5-label-si-2-thienyl) methanone
3.0 g (17.2 mmol) of 2-butyl-benzo [b] furan was dissolved in 30 ml of absolute chloroform, the solution was cooled ^to 0 ° C and treated with 3.6 g (20.4 mmol) of the chloride of 5-methoxy- 2-thiophenecarboxylic acid dissolved in 5 ml of absolute chloroform, and then buried at 0-3 ^{° C} 2.8 ml of SnCl _4. Stirring is continued for 2 hours at 0 ^C. The reaction mixture was emptied under ice cooling 50 ml 2n.HCl, the phases are separated and the aqueous phase was extracted exhaustively with ether. The chloroform phase and the ether phase are washed respectively with 50 ml of 2N. NaOH, combined, dried over sodium sulfate and evaporated. The crude product is subjected to molecular distillation.

Выход: 4,4 г светло-желтого масла (81% от теории); т.кип. 145-148^оС/0,03 мбар.Yield: 4.4 g of a light yellow oil (81% of theory); t.kip. 145-148 ^about C / 0.03 mbar.

(2-Бутил-3-бензо[b]фуранил)-(5-гидрок- си-2-тиенил)-метанол
Раствор 10,0 г (31,8 ммоль) (2-бутил-3-бензо[b]фуранил)-(5-метокси-2-тиенил)-ме-танона в 100 мл абсолютного хлороформа охлаждают до 15^оС и при 15-20^оС смешивают с 10 мл (106 ммоль) трехбромистого бора. Затем реакционную смесь нагревают при флегме.(2-Butyl-3-benzo [b] furanyl) - (5-hydroxy-2-thienyl) methanol
A solution of 10.0 g (31.8 mmol) of (2-butyl-3-benzo [b] furanyl) - (5-methoxy-2-thienyl) -Me-Tanonov in 100 ml of absolute chloroform is cooled ^to 15 ° C and at 15-20 ^about With mixed with 10 ml (106 mmol) of boron tribromide. Then the reaction mixture is heated under reflux.

После 1,5 ч опорожняют на 300 мл 2н.HCl, интенсивно перемешивают 10 мин, разделяют фазы и экстрагируют водную фазу еще 2 раза хлористым метиленом. Соединенные органические фазы экстрагируют путем встряхивания 5 раз с 120 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Соединенные водные фазы окисляют концентрированной HCl и экстрагируют хлористым метиленом. Соединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия/активированным углем, фильтруют и выпаривают. Сырой продукт направляют непосредственно в следующую стадию. After 1.5 hours, it was emptied into 300 ml of 2N HCl, stirred vigorously for 10 minutes, the phases were separated and the aqueous phase was extracted 2 more times with methylene chloride. The combined organic phases are extracted by shaking 5 times with 120 ml of saturated sodium bicarbonate solution. The combined aqueous phases are oxidized with concentrated HCl and extracted with methylene chloride. The combined organic phases are dried over sodium sulfate / activated carbon, filtered and evaporated. The crude product is sent directly to the next step.

Выход 7,6 г вязкого масла (80% от теории). Yield 7.6 g of viscous oil (80% of theory).

Элементарный микроанализ: C₁₇H₁₆O₃S (300,21).Elementary microanalysis: C ₁₇ H ₁₆ O ₃ S (300.21).

Вычислено,%: C 67,98; H 5,37. Calculated,%: C 67.98; H 5.37.

Найдено,%: C 68,04; H 5,42. Found,%: C 68.04; H 5.42.

¹Н-спектр ядерного магнитного резонанса:
(В CDCl₃ соединение существует в трех таутомерных формах а,b и с). ¹ H-spectrum of nuclear magnetic resonance:
(In CDCl _{3, the} compound exists in three tautomeric forms a, b and c).

а) δ (ppm): 7,60-7,15 (m, 4H, BZ-H), 7,42 (d, 1H, Th-H₃), 6,18 (d, 1H, Th-H₄), 2,85 (t, 2H, AZ CH₂), 1,98-1,10 (m, 4H,-CH₂-CH₂), 0,90 (t, 3H,-CH₃);
b) δ (ppm): 7,60-7,15 (m, 4H, BZ-H), 6,66 (dd, 1H, Th-H₃), 3,76 (d, 2H, T-H₄), 2,85 (t, 2H, Ar-CH₂), 1,98-1,10 (m, 4H,-CH₂-CH₂), 0,90 (t, 3H,-CH₃).

a) δ (ppm): 7.60-7.15 (m, 4H, BZ-H), 7.42 (d, 1H, Th-H ₃ ), 6.18 (d, 1H, Th-H ₄ ), 2.85 (t, 2H, AZ CH ₂ ), 1.98-1.10 (m, 4H, -CH ₂ -CH ₂ ), 0.90 (t, 3H, -CH ₃ );
b) δ (ppm): 7.60-7.15 (m, 4H, BZ-H), 6.66 (dd, 1H, Th-H ₃ ), 3.76 (d, 2H, TH ₄ ), 2.85 (t, 2H, Ar-CH ₂ ), 1.98-1.10 (m, 4H, -CH ₂ -CH ₂ ), 0.90 (t, 3H, -CH ₃ ).

c) δ (ppm): 7,70 (dd, 1H, Th-H₄), 7,60-7,15 (m, 4H, BZ-H), 6,45 (dd, 1H, Th-H₃), 5,88 (dd, 1H, Th-H₂), 2,85 (t, 2H), A-CH₂), 1,98-1,10 (m, 4H, -CH₂-CH₂), 0,90 (t, 3H,-CH₃).c) δ (ppm): 7.70 (dd, 1H, Th-H ₄ ), 7.60-7.15 (m, 4H, BZ-H), 6.45 (dd, 1H, Th-H ₃ ), 5.88 (dd, 1H, Th-H ₂ ), 2.85 (t, 2H), A-CH ₂ ), 1.98-1.10 (m, 4H, -CH ₂ -CH ₂ ) 0.90 (t, 3H, -CH ₃ ).

П р и м е р 2. [3-(2-Бутил-бензо[b]фуранил)]-[5-(2-(1-пирролидинил)-этокси)-2- тиенил]-метанон, гидрохлорид
6,00 г (20,0 ммоль) [3-(2-бутил-бензо[b]фуранил)]-(5-гидрокси-2-тиенил)-мета- нона растворяют в 120 мл диэтилкарбоната и смешивают с 4,60 мл 5,6 М раствора метилата натрия. Затем опускают в горячую масляную баню с температурой 135^оС и отгоняют метанол в потоке азота, пока точка кипения реакционной смеси не достигает 115^оС. После этого охлаждают и при температуре 35-40^оС закапывают раствор 3,50 г (26,3 ммоль) 1-(2-хлорэтил)-пирролидина (выделенного на 4,50 г гидрохлорида, в 60 мл диэтилкарбоната. По окончании добавки нагревают до 90-95^оС. После одного часа выпаривают, жирный кристаллический остаток распределяют между 300 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 200 мл простого эфира, перемешивают и разделяют фазы. Водную фазу экстрагируют встряхиванием еще три раза всего с 300 мл простого эфира, и соединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Получают 6,73 г коричневого масла.Example 2. [3- (2-Butylbenzo [b] furanyl)] - [5- (2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy) -2-thienyl] methanone, hydrochloride
6.00 g (20.0 mmol) of [3- (2-butylbenzo [b] furanyl)] - (5-hydroxy-2-thienyl) methanone are dissolved in 120 ml of diethyl carbonate and mixed with 4.60 ml of 5.6 M sodium methylate solution. Is then lowered into the hot oil bath with a temperature of ^about 135 C and methanol was distilled off under a nitrogen stream until the boiling point of the reaction mixture reaches 115 ° ^C. After that was cooled at a temperature of 35-40 ^{° C} was instilled a solution of 3.50 g (26.3 mmol) of 1- (2-chloroethyl) -pyrrolidine hydrochloride (4.50 g isolated in hydrochloride in 60 ml of diethyl carbonate. on completion of the addition is heated to 90-95 ° ^C. After one hour, evaporated, the oily crystalline residue was partitioned between 300 ml of saturated sodium bicarbonate and 200 ml of ether, mix and separate the phases. ase extracted by shaking three times with 300 ml total of ether and the combined organic phases were dried over sodium sulfate and evaporated. to give 6.73 g of a brown oil.

Этот продукт суспендируют в 50 мл 4н. соляной кислоты и нагревают 10 мин при флегме. После этого нейтрализуют с помощью 4н. натрового щелока и экстрагируют 5 раз всего 500 мл простого эфира. Соединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. This product is suspended in 50 ml of 4N. hydrochloric acid and heated for 10 minutes with reflux. After that, neutralize with 4n. sodium hydroxide and extracted 5 times with a total of 500 ml of ether. The combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered and evaporated.

Сырой продукт поглощают в 100 мл абсолютного простого эфира и пропускают при охлаждении хлористый водород. Выпадающий в осадок кристаллический продукт отсасывают и перекристаллизовывают из этилацетата. The crude product is taken up in 100 ml of absolute ether and hydrogen chloride is passed under cooling. The precipitated crystalline product is suctioned off and recrystallized from ethyl acetate.

Выход 7,00 г бесцветных кристаллов (80,7% от теории); т.пл. 137-139^оС (этилацетат).Yield 7.00 g of colorless crystals (80.7% of theory); so pl. 137-139 ^{° C} (ethyl acetate).

Элементарный микроанализ: C₂₃H₂₈NClO₃S (434,00).Elementary microanalysis: C ₂₃ H ₂₈ NClO ₃ S (434.00).

Вычислено,%: C 63,65; H 6,50; N 3,23. Calculated,%: C 63.65; H 6.50; N, 3.23.

Найдено,%: C 63,42; H 6,54; N 3,17. Found,%: C 63.42; H 6.54; N, 3.17.

¹Н-ЯМР (CDCl₃):
δ (ppm): 7,56-7,19 (m, 5H, BZ-HTh-H₃), 6,37 (d, 1H, Th-H₄), 4,75 (t, 2H, -O-CH₂-), 3,80-3,50 (m, 6H,-CH₂N(-CH)₂): 2,96 (t, 2H, Ar-CH₂), 2,10 (m, 4H, PYr: -CH₂-CH₂), 1,90-1,30 (m, 4H,-CH₂-CH₂-CH₃); 0,91 (t, 3H,-CH₃). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ):
δ (ppm): 7.56-7.19 (m, 5H, BZ-HTh-H ₃ ), 6.37 (d, 1H, Th-H ₄ ), 4.75 (t, 2H, -O- CH ₂ -), 3.80-3.50 (m, 6H, -CH ₂ N (-CH) ₂ ): 2.96 (t, 2H, Ar-CH ₂ ), 2.10 (m, 4H, PYr: -CH ₂ -CH ₂ ), 1.90-1.30 (m, 4H, -CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ ); 0.91 (t, 3H, -CH ₃ ).

П р и м е р 3. [3-(2-Бутил-бензо[b]фуранил]-[4-(2-диэтиламиноэтокси)-2- тиенил]-метанон, гидрохлорид
3,50 г (11,7 ммоль) [3-(2-бутил-бензо[b]фуранил)]-(4-гидрокси-2-тиенил)-мета- нона растворяют в 70 мл диэтилкарбоната и смешивают с 2,70 мл 30% -ного раствора метилата натрия. Затем опускают в горячую масляную баню с температурой 135^оС и отгоняют метанол в потоке азота, пока через 3 ч точка кипения реакционной смеси не достигает 120^оС. После этого охлаждают и при температуре от 35 до 40^оС закапывают раствор 1,74 (12,6 ммоль) 2-диэтиламиноэтилхлорида (выделенного из 2,20 г гидрохлорида) в 20 мл диэтилкарбоната. По окончании добавки нагревают до 90-95^оС и перемешивают в течение ночи. Растворитель отгоняют, остаток распределяют между 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 100 мл простого эфира, перемешивают и разделяют фазы. Водную фазу экстрагируют еще 3 раза всего 200 мл простого эфира и соединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и выпаривают.EXAMPLE 3. [3- (2-Butyl-benzo [b] furanyl] - [4- (2-diethylaminoethoxy) -2-thienyl] methanone, hydrochloride
3.50 g (11.7 mmol) of [3- (2-butylbenzo [b] furanyl)] - (4-hydroxy-2-thienyl) methanone are dissolved in 70 ml of diethyl carbonate and mixed with 2.70 ml of a 30% sodium methylate solution. Is then lowered into the hot oil bath with a temperature of ^about 135 C and methanol was distilled off under a nitrogen stream until after 3 hours the reaction mixture reaches the boiling point of ¹²⁰ ° C and then cooled at a temperature of from 35 ^to 40 ° C the solution was instilled 1.74 ( 12.6 mmol) of 2-diethylaminoethyl chloride (isolated from 2.20 g of hydrochloride) in 20 ml of diethyl carbonate. On completion of the addition was warmed to 90-95 ^C and stirred overnight. The solvent was distilled off, the residue was partitioned between 100 ml of a saturated sodium bicarbonate solution and 100 ml of ether, stirred and the phases were separated. The aqueous phase is extracted 3 more times with a total of 200 ml of ether and the combined organic phases are dried over sodium sulfate and evaporated.

Остаток (3,20 г коричневого масла очищают хроматографией на колонке (100 г силикагеля, растворитель: этилацетат). Получают 1,95 г желтого масла. The residue (3.20 g of a brown oil was purified by column chromatography (100 g of silica gel, solvent: ethyl acetate). 1.95 g of a yellow oil was obtained.

Последнее поглощают в 50 мл абсолютного простого эфира и вводят до насыщения хлористый водород. Получающийся сначала жирный гидрохлорид доводят трением до кристаллизации и отсасывают светло-желтые кристаллы. Полученный таким путем сырой продукт перекристаллизовывают из 20 мл этилацетата. The latter is taken up in 50 ml of absolute ether and hydrogen chloride is introduced until saturation. The resulting fatty hydrochloride is first brought up by friction to crystallization and light yellow crystals are sucked off. The crude product thus obtained is recrystallized from 20 ml of ethyl acetate.

Выход 1,52 г светло-желтых, гигроскопичных кристаллов (29,9% от теории); т.пл. 70-71^оС (этилацетат),
Элементарный микроанализ: C₂₃H₃₀NClOS^.1,1H₂O (455,83).Yield 1.52 g of light yellow, hygroscopic crystals (29.9% of theory); so pl. 70-71 ^about C (ethyl acetate),
Elementary microanalysis: C ₂₃ H ₃₀ NClOS ^. 1.1H ₂ O (455.83).

Вычислено,%: C 60,60; H 7,12; N 3,07. Calculated,%: C 60.60; H 7.12; N, 3.07.

Найдено,%: C 60,45; H 6,80; N 3,14. Found,%: C 60.45; H 6.80; N, 3.14.

¹Н-ЯМР: (CDCl₃)
δ, (ppm): 7,47-6,92 (m, 5H, BZ-H и Th-H₃), 6,96 (d, 1H, ThH₅), 4,95 (t, 2H, -O-CH₂-); 3,52-3,00 (m, 6H,-CH₂-N (-CH₂)₂, 3,00-2,52 (m, 5H, Ar-CH₂- +HCl+H₂O), 1,94-1,42 (m, 4H,-CH₂-CH₂), 1,42 (t, 6H,-N-CH₂-CH₃), 0,91 (t, 3H,-CH₃). ¹ H-NMR: (CDCl ₃ )
δ, (ppm): 7.47-6.92 (m, 5H, BZ-H and Th-H ₃ ), 6.96 (d, 1H, ThH ₅ ), 4.95 (t, 2H, -O -CH ₂ -); 3.52-3.00 (m, 6H, -CH ₂ -N (-CH ₂ ) ₂ , 3.00-2.52 (m, 5H, Ar-CH ₂ - + HCl + H ₂ O), 1 94-1.42 (m, 4H, —CH ₂ —CH ₂ ), 1.42 (t, 6H, —N — CH ₂ —CH ₃ ), 0.91 (t, 3H, —CH ₃ ).

Исходный продукт можно получать следующим образом:
Хлорангидрид 4-метокси-2-тиофенкарбоновой кислоты
24,0 г (152 ммоль) 4-метокси-2-тиофеникарбоновой кислоты суспендируют в 250 мл хлористого тионила и нагревают 2 ч при флегме. Затем отгоняют избыточный хлористый тионил в вакууме. Сырой продукт подвергают молекулярной перегонке и выкристаллизовывают в сборнике.The original product can be obtained as follows:
4-methoxy-2-thiophenecarboxylic acid chloride
24.0 g (152 mmol) of 4-methoxy-2-thiophenicarboxylic acid are suspended in 250 ml of thionyl chloride and heated for 2 hours under reflux. Excess thionyl chloride is then distilled off in vacuo. The crude product is subjected to molecular distillation and crystallized in the collector.

Выход 20,0 г светло-желтых кристаллов (74,6% от теории), т.пл. 40^оС.Yield 20.0 g of light yellow crystals (74.6% of theory), mp. 40 ^about S.

Т.кип. 122-124^оС/15 мбар.T.kip. 122-124 ^about C / 15 mbar.

[3-(2-бутил-бензо[b]фуранил)]-(4-меток-си-2-тиенил)-метанон
15,0 г (87,1 ммоль) 2-бутил-бензо[b]фурана растворяют в 75 мл абсолютного хлороформа и смешивают при комнатной температуре с 18,6 г (0,11 моль) хлорангидрида 4-метокси-2-тиофенкарбоновой кислоты в 20 мл абсолютного хлороформа. При комнатной температуре закапывают в течение 10 мин 31,8 г (0,12 моль) хлористого олова (IV). После 2 ч перемешивания при 25^оС выливают реакционную смесь на смесь 150 мл льда, 15,0 мл концентрированной соляной кислоты и 50,0 мл воды.[3- (2-butyl-benzo [b] furanyl)] - (4-label-si-2-thienyl) methanone
15.0 g (87.1 mmol) of 2-butyl-benzo [b] furan is dissolved in 75 ml of absolute chloroform and mixed at room temperature with 18.6 g (0.11 mol) of 4-methoxy-2-thiophenecarboxylic acid chloride in 20 ml of absolute chloroform. At room temperature, 31.8 g (0.12 mol) of tin (IV) chloride are instilled for 10 minutes. After stirring for 2 hours at 25 ^C. The reaction mixture was poured into a mixture of 150 ml of ice, 15.0 ml of concentrated hydrochloric acid and 50.0 ml of water.

Водную фазу экстрагируют 3 раза всего 300 мл хлористого метилена. Соединенные органические фазы промывают 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, сушат и выпаривают. Получают 29,4 г коричневого масла, которое очищают хроматографией на колонке (400 г силикагеля, растворитель: петролейный эфир:бензол = =3:1). Собранные чистые фракции подвергают молекулярной перегонке. The aqueous phase is extracted 3 times with a total of 300 ml of methylene chloride. The combined organic phases are washed with 100 ml of saturated sodium bicarbonate solution, dried and evaporated. Obtain 29.4 g of a brown oil, which is purified by column chromatography (400 g of silica gel, solvent: petroleum ether: benzene = = 3: 1). The collected pure fractions are subjected to molecular distillation.

Выход 9,12 г золотисто-желтого, вязкого масла 33,3% от теории); т.кип. 140-150^оС/0,007 мбар.Yield 9.12 g of golden yellow, viscous oil 33.3% of theory); t.kip. 140-150 ^about C / 0.007 mbar.

Элементарный молекулярный анализ: C₁₈H₁₈O₃S (314,41).Elementary molecular analysis: C ₁₈ H ₁₈ O ₃ S (314.41).

Вычислено,%: C 68,76; H 5,77. Calculated,%: C 68.76; H 5.77.

Найдено,%: C 68,81; H 5,74. Found,%: C 68.81; H 5.74.

¹Н-ЯМР (CDCl₃):
δ (ppm): 7,53-7,18 (m, 5H, BZ-H и Th-H₃), 6,77 (d, 1H, Th-H), 3,80 (S, 3H-OCH₃), 2,79 (t, 2H, Ar-CH₂-), 1,97-1,15 (m, 4H, -CH₂-CH₂-), 0,90 (t, 3H, -CH₃). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ):
δ (ppm): 7.53-7.18 (m, 5H, BZ-H and Th-H ₃ ), 6.77 (d, 1H, Th-H), 3.80 (S, 3H-OCH ₃ ), 2.79 (t, 2H, Ar-CH ₂ -), 1.97-1.15 (m, 4H, -CH ₂ -CH ₂ -), 0.90 (t, 3H, -CH ₃ ) .

[3-(2-Бутил-бензо[b]фуранил)]-(4-гидро-кси-2-тиенил) метанон
8,54 г (27,0 ммоль) [3-(2-бутил-бензо[b]фуранил)]-(4-метокси-2-тиенилметано- на растворяют в 100 мл абсолютного хлороформа и охлаждают до - 10^оС. При температуре между - 10 и - 5^оС закапывают 22,5 г трехбромистого бора в течение 10 мин, и после этого перемешивают реакционную смесь при 0^оС 30 мин.[3- (2-Butyl-benzo [b] furanyl)] - (4-hydroxy-2-thienyl) methanone
8.54 g (27.0 mmol) of [3- (2-butyl-benzo [b] furanyl)] - (4-methoxy-2-on tienilmetano- dissolved in 100 ml of absolute chloroform and cooled to - 10 ^C. at a temperature between - 10 and - 5 ^{° C} was instilled 22.5 g of boron tribromide over 10 minutes, and then the reaction mixture was stirred at ⁰ ° C for 30 minutes.

Затем выливают на смесь 100 мл хлористого метилена, 50 г льда и 25 мл концентрированной соляной кислоты, перемешивают, разделяют фазы и экстрагируют водную фазу 3 раза всего 200 мл хлористого метилена. Соединенные органические фазы промывают один раз 50 мл. 2н. соляной кислоты, сушат над сульфатом натрия, перемешивают с активированным углем, фильтруют и выпаривают. Then, 100 ml of methylene chloride, 50 g of ice and 25 ml of concentrated hydrochloric acid are poured onto the mixture, stirred, the phases are separated and the aqueous phase is extracted 3 times with a total of 200 ml of methylene chloride. The combined organic phases are washed once with 50 ml. 2n. hydrochloric acid, dried over sodium sulfate, stirred with activated carbon, filtered and evaporated.

Выход 6,32 г черного, вязкого масла (77,9% от теории). Yield 6.32 g of black, viscous oil (77.9% of theory).

Элементарный микроанализ: C₁₇H₁₆O₃S (300,38).Elementary microanalysis: C ₁₇ H ₁₆ O ₃ S (300.38).

Вычислено,%: C 67,98; H 5,37. Calculated,%: C 67.98; H 5.37.

Найдено,%: C 67,73; H 5,41. Found,%: C 67.73; H 5.41.

¹НЯМР: CDCl₃: δ (ppm): 7,61-7,15 (m, 5H, BZ-H и Th-H₃), 7,50-7,30) (S, ширина, 1Н, -OH), 6,77 (d, 1H, Th-H), 2,93 (t, 2H, Ar-CH₂-), 1,95-1,11 (m, 4H,-CH₂-CH₂), 0,88 (t, 3H,-CH₃). ¹ NMR: CDCl ₃ : δ (ppm): 7.61-7.15 (m, 5H, BZ-H and Th-H ₃ ), 7.50-7.30) (S, width, 1H, -OH ), 6.77 (d, 1H, Th-H), 2.93 (t, 2H, Ar-CH ₂ -), 1.95-1.11 (m, 4H, -CH ₂ -CH ₂ ), 0.88 (t, 3H, -CH ₃ ).

Claims (1)

ПРОИЗВОДНЫЕ ТИЕНИЛОКСИАЛКИЛАМИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ СОВМЕСТИМЫЕ КИСЛЫЕ АДДИТИВНЫЕ СОЛИ. Thienyloxyalkylamine derivatives or their pharmaceutically compatible acid addition salts. Производные тиенилоксиалкиламина общей формулы

где группа - O - CH₂ - CH₂ - N(R₁R₂) может находиться в 4- или 5-положении;
R₁ и R₂ - C₁ - C₈-алкил или R₁ и R₂ вместе с атомом азота образуют пирролидинилгруппу;
n = 1 - 5,
или их фармацевтически совместимые кислые аддитивные соли.Thienyloxyalkylamine derivatives of the general formula

where the group - O - CH ₂ - CH ₂ - N (R ₁ R ₂ ) may be in the 4- or 5-position;
R ₁ and R ₂ - C ₁ - C ₈ -alkyl or R ₁ and R ₂ together with a nitrogen atom form a pyrrolidinyl group;
n = 1 - 5,
or their pharmaceutically compatible acid addition salts.