RU2021289C1 - Полимерные производные аминогликозидных антибиотиков на основе сополимеров n-(2-гидроксипропил)метакриламида в качестве веществ с повышенной антимикробной активностью - Google Patents
Полимерные производные аминогликозидных антибиотиков на основе сополимеров n-(2-гидроксипропил)метакриламида в качестве веществ с повышенной антимикробной активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2021289C1 RU2021289C1 SU5013890A RU2021289C1 RU 2021289 C1 RU2021289 C1 RU 2021289C1 SU 5013890 A SU5013890 A SU 5013890A RU 2021289 C1 RU2021289 C1 RU 2021289C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mol
- hydroxypropyl
- antimicrobial activity
- aminoglycoside antibiotics
- basis
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Использование: в медицине, ветеринарии. Сущность изобретения: полимерные производные аминогликозидов на основе сополимеров N-(2-гидроксипропил)метакриламида общей формулы 
где А - остаток аминогликозидного антибиотика из ряда, содержащего канамицин, гентамицин; Х - Гли -, Гли-Лей-, Гли-Фал-Лей-; l = 75 - 96 мол.%, m = 3,5 - 15,5 мол.%, n = 0,5 - 17,5 мол.%; мол.м. = (30-40)·103 , в качестве веществ с повышенной антимикробной активностью. 3 табл.
Description
Изобретение относится к химии высокомолекулярных соединений, точнее к полимерным производным аминогликозидных антибиотиков общей формулы
_ _
___
_ 
_
__
_ 
_
_
__
_ 
_
_ где А - остаток аминогликозидного антибиотика из ряда, содержащего канамицин, гентамицин;
Х - Гли-, Гли-Лей-, Гли-Фал-Лей-;
l = 75-96 мол. % ; m = 3,5-15,5 мол.%; n = =0,5-17,5 мол.%; мол.м.= (30-46)˙ 103.
_ _
Х - Гли-, Гли-Лей-, Гли-Фал-Лей-;
l = 75-96 мол. % ; m = 3,5-15,5 мол.%; n = =0,5-17,5 мол.%; мол.м.= (30-46)˙ 103.
Аминогликозидные антибиотики широко используются в медицинской практике, поскольку они обладают широким спектром антимикробного действия - активны как в отношении грамположительных и грамотрицательный микробов, так и в отношении микобактерий (1,2).
Основными недостатками этих антибиотиков являются:
малое время их циркуляции в организме,
высокая ото- и нефротоксичность, поскольку терапевтические и токсические дозы близки (1).
малое время их циркуляции в организме,
высокая ото- и нефротоксичность, поскольку терапевтические и токсические дозы близки (1).
Известны полимерные производные канамицина на основе целлюлозы или декстрана. Так, на основе декстрана были получены производные с различными типами химической связи между полимером-носителем и антибиотиком (3-5):
а.с ионной связью:
на основе карбоксиметилового эфира декстрана -
D-O-CH2COO⊖·H3N⊕-A на основе сульфопропилового эфира декстрана-
D-O(CH2)3SO ·H3N⊕-A б.с ковалентной связью:
на основе диальдегиддекстрана (альдиминовые производные):
D
+ NH2-A _____→ D
на основе 3-хлор-2-оксипропилового эфира декстрана получены производные антибиотиков со связью С-N:
D-O-CH2-
-CH2Cl+NH2-A ____→ D-O-CH2-
-CH2NH-A
Полимер-носитель обеспечивает пролонгацию действия канамицина (4). Однако основным недостатком указанных произв
одных является то, что их антимикробная активность (в расчете на действующее начало) не превышает уровень активности исходного мономерного канамицина, а в некоторых случаях существенно ниже (3,5).
а.с ионной связью:
на основе карбоксиметилового эфира декстрана -
D-O-CH2COO⊖·H3N⊕-A на основе сульфопропилового эфира декстрана-
D-O(CH2)3SO
на основе диальдегиддекстрана (альдиминовые производные):
D
D-O-CH2-
Полимер-носитель обеспечивает пролонгацию действия канамицина (4). Однако основным недостатком указанных произв
одных является то, что их антимикробная активность (в расчете на действующее начало) не превышает уровень активности исходного мономерного канамицина, а в некоторых случаях существенно ниже (3,5).
Целью изобретения является повышение антимикробной активности аминогликозидных антибиотиков в расчете на активное начало.
Поставленная цель достигается полимерными производными аминогликозидных антибиотиков на основе сополимеров N-(2-гидроксипропил)метакриламида с N-метакрилоильными производными олигопептидов общей формулы
CH2 _ 
CH2 _ 
CH2 _ 
где А - остаток аминогликозидного антибиотика из ряда, включающего канамицин, гентамицин;
Х - Гли-, Гли-Лей-, Гли-Фал-Лей-;
l = 75-96 мол; % , m = 3,5-15,5 мол.%, n = 0,5-17,5 мол.%; мол.м. = (30-46) ˙103.
Х - Гли-, Гли-Лей-, Гли-Фал-Лей-;
l = 75-96 мол; % , m = 3,5-15,5 мол.%, n = 0,5-17,5 мол.%; мол.м. = (30-46) ˙103.
Способ получения таких производных заключается в следующих технологических операциях
1. Проводят радикальную сополимеризацию N-2-(гидроксипропил)метакриламида с мономером из ряда, содержащего n-нитрофениловый эфир N-метакрилоилглицилглицина, N-метакрилоилглициллейцилглицина, N-метакрилоилглицилфенилаланиллейцилглици-на по схеме
l CH2=
)CH2=
___→
CH2 _ 
H
l = 75 - 95 мол.%, (m+n) = 4-25 мол.%.
1. Проводят радикальную сополимеризацию N-2-(гидроксипропил)метакриламида с мономером из ряда, содержащего n-нитрофениловый эфир N-метакрилоилглицилглицина, N-метакрилоилглициллейцилглицина, N-метакрилоилглицилфенилаланиллейцилглици-на по схеме
l CH2=
___→
2. Сополимер подвергают взаимодействию с аминогликозидом основанием (схема а) или с сульфатом аминогликозида (схема в) в присутствии тетрабората натрия в водном растворе
3. Полимерные производные II для удаления остаточных n-нитрофенильных групп и несвязанного антибиотика подвергают диализу против 1% раствора NaHCO3, а затем против воды:
II ___→
CH2 _ 
CH2 _ 
CH2 _ 
где А - остаток аминогликозидного антибиотика из ряда, включающего канамицин, гентамицин;
Х - Гли-, Гли-Лей-, Гли-Фал-Лей-;
l = 75-96 мол. % , m = 3,5-15,5 мол.%, n = 0,5-17,5 мол.%; мол.м. = (30-46)˙ 103.
3. Полимерные производные II для удаления остаточных n-нитрофенильных групп и несвязанного антибиотика подвергают диализу против 1% раствора NaHCO3, а затем против воды:
II ___→
Х - Гли-, Гли-Лей-, Гли-Фал-Лей-;
l = 75-96 мол. % , m = 3,5-15,5 мол.%, n = 0,5-17,5 мол.%; мол.м. = (30-46)˙ 103.
Анализ известного уровня науки и техники подтвердил новизну структуры заявленных полимерных производных аминогликозидных антибиотиков. Анализ показал известность способа получения полимерных производных высокотоксичных цитостатиков (дауномицина, адриамицина) на основе сополимеров N-(2-гидроксипропил)метакриламида (6) общей формулы
CH2 _ 
CH2 _ 
CH2 _ 
где В - остаток дауномицина, адриамицина;
S - остаток I-аминопропанола-2 или аминогексозы (D-галактозамина, D-глюкозамина, D-маннозамина);
Х - олигопептидный спейсер.
где В - остаток дауномицина, адриамицина;
S - остаток I-аминопропанола-2 или аминогексозы (D-галактозамина, D-глюкозамина, D-маннозамина);
Х - олигопептидный спейсер.
Эти производные были получены радикальной сополимеризацией N-(2-гидроксипропил)метакриламида с n-нитрофениловыми эфирами N-метакрилоилолигопептидов. Полученные сополимеры подвергали взаимодействию с дауномицином или адриамицином. При этом реакция протекает с аминогруппами цитостатиков и n-нитрофенильными сложноэфирными группами сополимеров. Продукт реакции обрабатывают избытком 1-аминопропанола-2 или аминогексозы до полного замещения n-нитрофенильных сложноэфирных групп.
Полученные известные полимерные производные обладают существенно более низким уровнем токсичности.
Аналогичным путем синтезированы полимерные производные ампициллина и аминопенициллановой кислоты (7) и хлорамфеникола (8).
Авторами настоящего изобретения обнаружено новое свойство у полимерных аминогликозидных антибиотиков заявленной структуры - повышенный уровень удельной активности in vivo в расчете на действующее начало. Это подтверждено примерами конкретного выполнения.
Новое свойство полимерных аминогликозидных антибиотиков, обладающих новизной структуры, придает решению соответствие критериям "новизна" и "существенные отличия".
В то же время способ получения новых полимерных производных является способом-аналогом, и в силу этого он неохраноспособен.
Строение полученных производных подтверждено методом УФ-спектроскопии.
П р и м е р 1. Сополимер N-(2-гидроксипропил)метакриламида с n-нитрофениловым эфиром N-метакрилоилглицилглицина получали радикальной сополимеризацией. 18 г (0,126 моля) N-(2-гидроксипропил)метакриламида, 4,5 г (0,014 моля) n-нитрофенилового эфира N-метакрилоилглицилглицина (молярное соотношение 90:10) и 1,13 г динитрила азоизомасляной кислоты растворяют в 208 мл ацетона. Раствор продувают аргоном и полимеризуют в атмосфере аргона при 50оС в течение 30 ч. Образующийся в ходе реакции сополимер выпадает в осадок. Осадок собирают, промывают ацетоном, диэтиловым эфиром и сушат в вакууме до постоянной массы. Выход полимера 13,5 г (60%), (m+n) = 10,2 мол.%, Mw/Mn = 25˙ 103/20 ˙103 = 1,25.
Примеры 2 и 3 выполнены в условиях примера 1, все данные приведены в табл. 1.
П р и м е р 4. 10 г сополимера, полученного по примеру 1, растворяют в 40 мл охлажденной до 4 оС воды. Добавляют раствор 3 г канамицина основания в 10 мл охлажденной до 4оС воды. Молярное отношение канамицин : мономерное звено, содержащее n-нитрофениловый эфир, равно 1 : 1. Смесь перемешивают при 4оС в течение часа, затем подвергают диализу сначала против 1%-ного раствора NaHCО3, затем против воды. Целевой продукт выделяют лиофильной сушкой. Выход 9,7 г (98% от теории). Количество связанного с полимером канамицина определяют УФ-спектрофотометрически по полосе поглощения λ= 420 нм, характерной для комплекса присоединенного к полимеру канамицина с тринитробензолсульфокислотой (4,9).
Содержание связанного канамицина составляет 8,9 мас.%, т.е. 3,0 мол.%. Mw = 46000, Mw/Mn = 46000/29000 = 1,59.
Примеры 5, 6 выполнены в условиях примера 4, все данные представлены в табл. 2.
П р и м е р 7. 15 г сополимера N-(2-гидроксипропил)метакриламида с n-нитрофениловым эфиром N-метакрилоилглицилглицина, полученного в соответствии с примером 1, растворяют в 90 мл охлажденной до 4оС воды. Добавляют раствор 7,2 г гентамицин сульфата в 50 мл охлажденной до 4оС воды. Полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 6 ч, постепенно добавляя 150 мл охлажденного 2,5 мас.% раствора тетрабората натрия.
Реакционную смесь диализуют, лиофилизируют и определяют состав по методике, изложенной в примере 4.
Выход полимерного продукта 14,6 г (97%). Содержание связанного гентамицина 14,0 мас.%, т.е. 5,4 мол.% Mw/Mn = =30000/23000 = 1,30.
Пример 8 выполнен в условиях примера 7, все данные представлены в табл. 2.
Антимикробную активность in vivo целевых полимеров определяют по нижеследующей методике. Белым беспородным мышам (в группе 15 животных) массой 20-22 г внутрибрюшинно вводят 109 микробных тел стафилококка (штамм 209). Через 3 ч после заражения животные получают внутрибрюшинную инъекцию раствора антибиотика или его полимерного производного в физиологическом растворе. Контрольным животным вводят то же количество растворителя.
Через 24 ч брюшинную полость промывают 5 мл стерильного физиологического раствора. Промывной раствор вносят в конические пробирки по 1 мл и центрифугируют 15 мин при 3000 об./мин. Надосадочный раствор отсасывают, осадок дважды промывают и ресуспензируют в 0,1 мл физиологического раствора. Суспензию равномерно распределяют по поверхности чашек Петри. После подсушивания при 37оС добавляют 7,0 мл расплавленного мясо-пептонного агара. Чашки выдерживают 48 ч при 37оС и подсчитывают количество выросших колоний.
Для оценки активности препарата расчитывают индекс подавления (ИП).
ИП = 
100% , где Нк - количество микроорганизмов в промывных водах контрольных животных,
Но - количество микроорганизмов в промывных водах опытных животных.
Но - количество микроорганизмов в промывных водах опытных животных.
Данные по антимикробной активности антибиотиков и их полимерных производных представлены в табл. 3. Анализ данных табл. 3 подтверждает, прежде всего, что достигнута заявленная цель изобретения - активность заявленных полимерных производных аминогликозидных антибиотиков значительно выше, чем у исходных миномерных соединений.
Так, для канамицина концентрация 10 мкг/мышь характеризуется индексом подавления, равным 0. Для полимерных производных при той же дозе индекс подавления равен 42-56, что превышает показатель того же индекса для дозы мономерного канамицина 1000 мкг/мышь (ИП = 33).
Аналогично ИП гентамицина при дозе 100 мкг/мышь равен 16, для полимерных производных ИП равен 32 - 34.
Анализ данных табл. 1 и 2 подтверждает существенность заявленных признаков изобретения, т.е. интервала заявленной пептидной последовательности (Х), l, m, n и мол.м.
Claims (1)
- Полимерные производные аминогликозидных антибиотиков на основе сополимеров N-(2-гидроксипропил)метакриламида общей формулы
__
_
_
_
_
_
_
где A - остаток аминогликозидного антибиотика из ряда, содержащего канамицин, гентамицин;
X - Гли-, Гли-Лей-, Гли-Фал-Лей-;
l = 75 - 96 мол.%;
m = 3,5 - 15,5 мол.%;
n = 0,5 - 17,5 мол.%;
мол.м = (30 - 40) · 103,
в качестве вещества с повышенной антимикробной активностью.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU5013890 RU2021289C1 (ru) | 1991-07-17 | 1991-07-17 | Полимерные производные аминогликозидных антибиотиков на основе сополимеров n-(2-гидроксипропил)метакриламида в качестве веществ с повышенной антимикробной активностью |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU5013890 RU2021289C1 (ru) | 1991-07-17 | 1991-07-17 | Полимерные производные аминогликозидных антибиотиков на основе сополимеров n-(2-гидроксипропил)метакриламида в качестве веществ с повышенной антимикробной активностью |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021289C1 true RU2021289C1 (ru) | 1994-10-15 |
Family
ID=21590211
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU5013890 RU2021289C1 (ru) | 1991-07-17 | 1991-07-17 | Полимерные производные аминогликозидных антибиотиков на основе сополимеров n-(2-гидроксипропил)метакриламида в качестве веществ с повышенной антимикробной активностью |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2021289C1 (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2482883C1 (ru) * | 2012-03-12 | 2013-05-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт высокомолекулярных соединений Российской академии наук | Способ получения полимерно-композиционных волокнистых материалов с антимикробной активностью |
| WO2014066674A1 (en) * | 2012-10-24 | 2014-05-01 | Kci Licensing, Inc. | Amine-functionalized polymeric compositions for medical devices |
| RU2552620C1 (ru) * | 2014-01-15 | 2015-06-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт высокомолекулярных соединений Российской академии наук | Полимерные кетиминовые производные антибиотика доксициклина |
-
1991
- 1991-07-17 RU SU5013890 patent/RU2021289C1/ru active
Non-Patent Citations (9)
| Title |
|---|
| Daunomycin- and adriamycin-N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide copolymer conjugates; toxicity reduction by improved drug-delivery /L.W.Seymour, R.Duncan, P.Kopeckova, J.Kopecek // Cancer Treatment Research. - 1987. - V.14. - N 6. - P.319.327. * |
| In vitro release of chloramphenicol from poly N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide carriers by cathepsin B / K.Ulbrich, O.V.Nazarova, E.F.Panarin et al. // Coll. Czechoslov. Chem. Commun. - 1988. - V.53. - N 5. - P.1078-1085. * |
| Solovskij M.V., Ulbrich K., Kopecek J. Synthesis of N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide copolymers with antimicrobial activity // Biomaterials. - 1983. - V.4. - N 1. - P.44-48. * |
| Suyber S.L., Sobocinski P.Z. An improved 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid method for the determination of amines // Anal. Biochemistry. - 1975. - V.64. - N 1. - P.284-288. * |
| Гейл Э., Кандлифф Э., Рейнолдс П. и др. Молекулярные основы действия антибиотиков, М.: Мир, 1975, с.500. * |
| Навашин С.М., Фомина И.П. Справочник по антибиотикам, М.: Медицина, 1974, с.416. * |
| Панарин Е.Ф., Афиногенов Г.Е. Макромолекулярные антимикробные вещества и лекарственные препараты. - Ж. Всесоюзн. хим. об-ва им.Д.И.Менделеева, 1985, т.30, N 4, с.378-386. * |
| Снежко З.А., Самойлов В.Н., Хомяков К.П. и др. - Журанал Антибиотики: Влияние типа химической связи между производными декстрана и антибиотиком на бактериостатическую активность полимерного соединения, 1972, л. Т.17, N 1, с.48-52. * |
| Шипунова О.В., Мошкевич С.А., Жубанов Б.А. Исследование биодеструкции производных изониазида и канамицина, ковалентно связанных с альдегидсефадексом, Изв. АН КазССР, сер.хим., 1986, N 5, с.56-60. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2482883C1 (ru) * | 2012-03-12 | 2013-05-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт высокомолекулярных соединений Российской академии наук | Способ получения полимерно-композиционных волокнистых материалов с антимикробной активностью |
| WO2014066674A1 (en) * | 2012-10-24 | 2014-05-01 | Kci Licensing, Inc. | Amine-functionalized polymeric compositions for medical devices |
| RU2552620C1 (ru) * | 2014-01-15 | 2015-06-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт высокомолекулярных соединений Российской академии наук | Полимерные кетиминовые производные антибиотика доксициклина |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10494538B2 (en) | Switchable antimicrobial and antifouling carboxybetaine-based hydrogels and elastomers with enhanced mechanical properties | |
| US6025444A (en) | Cinnamic acid derivative | |
| EP0271551B1 (en) | Acid decrystallization of higly cristalline chitosan or partially deacylated chitin | |
| US12036236B2 (en) | Antimicrobial guanidinium macromolecules with bacteria targeting moieties | |
| US20110282060A1 (en) | Nitric oxide-releasing diazeniumdiolated compounds | |
| NO132449B (ru) | ||
| US4532128A (en) | Quaternary ammonium group-containing polymers having antimicrobial activity | |
| KR20200116134A (ko) | 분지형 폴리 (아미노산) 항균제 및 이의 용도 | |
| Zhang et al. | A convenient approach for antibacterial polypeptoids featuring sulfonium and oligo (ethylene glycol) subunits | |
| RU2021289C1 (ru) | Полимерные производные аминогликозидных антибиотиков на основе сополимеров n-(2-гидроксипропил)метакриламида в качестве веществ с повышенной антимикробной активностью | |
| Rai et al. | Synthesis and polymerization of a new hydantoin monomer with three halogen binding sites for developing highly antibacterial surfaces | |
| Sakthivel et al. | Investigation on pH-switchable (itaconic acid/ethylene glycol/acrylic acid) based polymeric biocompatible hydrogel | |
| Champagne | The synthesis of water soluble n-acyl chitosan derivatives for characterization as antibacterial agents | |
| CN111574740B (zh) | 在sebs材料表面修饰高效杀菌聚合物的方法以及修饰后的sebs材料 | |
| EP4071180A1 (en) | Polycationic polysaccharide and application thereof | |
| CN109485770B (zh) | 亮氨酸甲基丙烯酸酯均聚物的制备方法 | |
| JP2681669B2 (ja) | 新規なキトサン化合物、その製造方法および保湿剤としての用途 | |
| Ali et al. | Synthesis and characterization of starch grafted maleic anhydride and substituted with ampicillin | |
| JP2687141B2 (ja) | 新規なキトサン化合物、該化合物の製造方法および該化合物を含む保湿剤 | |
| RU2432964C2 (ru) | Полимерная целлюлозная композиция и способ ее получения | |
| US20040192905A1 (en) | Polymerizable monomers and process of preparation thereof | |
| JPH01252605A (ja) | ５−フルオロウラシル担持キトサン | |
| US5064812A (en) | Metal complexes of n-acetyl-glucosaminyl-n-acetyl-muramoyl-l-alanyl-d-isoglutaminyl-(l)-meso-diamino-pimelyl-(d-amide)-(l)-d-alanyl-d-alanine and their use in pharmaceuticals | |
| CN107011472B (zh) | 可控活性聚合在调控亮氨酸—赖氨酸甲基丙烯酸酯共聚物手性中的应用 | |
| Uglea et al. | Benzocaine-modified maleic anhydride-cyclohexyl-1, 3-dioxepin copolymer: preparation and potential medical applications |