RU2021109760A - Терапевтическое использование глюкагона и его комбинации - Google Patents
Терапевтическое использование глюкагона и его комбинации Download PDFInfo
- Publication number
- RU2021109760A RU2021109760A RU2021109760A RU2021109760A RU2021109760A RU 2021109760 A RU2021109760 A RU 2021109760A RU 2021109760 A RU2021109760 A RU 2021109760A RU 2021109760 A RU2021109760 A RU 2021109760A RU 2021109760 A RU2021109760 A RU 2021109760A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cysteine
- valine
- arginine
- acid
- lysine
- Prior art date
Links
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N Glucagonum Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 title claims 8
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 title claims 7
- 229960004666 Glucagon Drugs 0.000 title claims 7
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 title claims 5
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 140
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims 140
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 60
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims 60
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims 56
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims 54
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 claims 50
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 50
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims 50
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims 50
- 229960005261 Aspartic Acid Drugs 0.000 claims 48
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 48
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims 48
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 33
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims 26
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 26
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims 26
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 25
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 24
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims 23
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 22
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 22
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 22
- 102000025873 GPCR, family 2, glucagon receptor Human genes 0.000 claims 16
- 108010063919 GPCR, family 2, glucagon receptor Proteins 0.000 claims 16
- 108060003951 Immunoglobulins Proteins 0.000 claims 15
- 102000018358 Immunoglobulins Human genes 0.000 claims 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 14
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims 14
- 229960001230 Asparagine Drugs 0.000 claims 12
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 12
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims 12
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims 12
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims 12
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N α-aminoisobutanoic acid Chemical group CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims 11
- 229960000310 ISOLEUCINE Drugs 0.000 claims 10
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims 10
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims 9
- QHSCIWIRXWFIGH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpentanedioic acid Chemical group OC(=O)C(N)(C)CCC(O)=O QHSCIWIRXWFIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims 7
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 claims 6
- 206010058108 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims 6
- 206010061227 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims 6
- 206010053219 Non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N glycol Chemical group OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 claims 5
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 claims 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 5
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N (3β)-Cholest-5-en-3-ol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims 4
- 101710027066 ALB Proteins 0.000 claims 4
- 102100001249 ALB Human genes 0.000 claims 4
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 claims 4
- DJHJJVWPFGHIPH-OODMECLYSA-N Chitin Chemical compound O[C@@H]1C(NC(=O)C)[C@H](O)OC(CO)[C@H]1COC[C@H]1C(NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](COC[C@H]2C([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)O2)NC(C)=O)C(CO)O1 DJHJJVWPFGHIPH-OODMECLYSA-N 0.000 claims 4
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims 4
- 102100014838 FCGRT Human genes 0.000 claims 4
- 101710003435 FCGRT Proteins 0.000 claims 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims 4
- 229920000272 Oligonucleotide Polymers 0.000 claims 4
- 229920001451 Polypropylene glycol Polymers 0.000 claims 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims 4
- 102000000070 Sodium-Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 claims 4
- 108010080361 Sodium-Glucose Transport Proteins Proteins 0.000 claims 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims 4
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 claims 4
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims 4
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims 4
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 claims 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims 4
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims 4
- 229920001583 poly(oxyethylated polyols) Polymers 0.000 claims 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims 4
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 claims 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims 4
- MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M sodium;(2S,3S,4R,5R,6R)-3-[(2S,3R,5S,6R)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M 0.000 claims 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims 4
- 208000004981 Coronary Disease Diseases 0.000 claims 3
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 3
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims 3
- 208000009576 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims 3
- 201000001320 atherosclerosis Diseases 0.000 claims 3
- 201000008739 coronary artery disease Diseases 0.000 claims 3
- -1 glucagon amino acids Chemical class 0.000 claims 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims 3
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 102100013472 CCK Human genes 0.000 claims 2
- 229940107137 Cholecystokinin Drugs 0.000 claims 2
- 108010048926 Cholecystokinin Proteins 0.000 claims 2
- 229940107161 Cholesterol Drugs 0.000 claims 2
- 208000000454 Congenital Hyperinsulinism Diseases 0.000 claims 2
- 210000002808 Connective Tissue Anatomy 0.000 claims 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims 2
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 claims 2
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 claims 2
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 claims 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 claims 2
- 102100003313 GHRL Human genes 0.000 claims 2
- 101700010630 GHRL Proteins 0.000 claims 2
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 claims 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims 2
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N Heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 claims 2
- 229960002897 Heparin Drugs 0.000 claims 2
- 206010020993 Hypoglycaemia Diseases 0.000 claims 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N L-serine Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 2
- ORRDHOMWDPJSNL-UHFFFAOYSA-N Melanin concentrating hormone Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC(O)=O)C(C)O)CCSC)CSSCC(C(=O)NC(CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(C(C)C)C(O)=O)NC(=O)C2CCCN2C(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 ORRDHOMWDPJSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 108060004714 Melanin-concentrating hormone Proteins 0.000 claims 2
- 108010028924 PPAR alpha Proteins 0.000 claims 2
- 102000012141 Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Human genes 0.000 claims 2
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 claims 2
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 claims 2
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 claims 2
- 230000003213 activating Effects 0.000 claims 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims 2
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 claims 2
- 230000037320 fibronectin Effects 0.000 claims 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims 2
- 230000002218 hypoglycaemic Effects 0.000 claims 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 102400001132 melanin-concentrating hormone Human genes 0.000 claims 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine zwitterion Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 claims 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims 2
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 claims 2
- YHIUPZFKHZTLSH-LXYIGGQGSA-N (1S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-1-(hydroxymethyl)-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol;(2S)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1.C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@@]23O[C@@](CO)(CO2)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O)=CC=C1Cl YHIUPZFKHZTLSH-LXYIGGQGSA-N 0.000 claims 1
- GSINGUMRKGRYJP-VZWAGXQNSA-N (2R,3S,4S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[5-methyl-1-propan-2-yl-4-[(4-propan-2-yloxyphenyl)methyl]pyrazol-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OC(C)C)=CC=C1CC1=C(C)N(C(C)C)N=C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 GSINGUMRKGRYJP-VZWAGXQNSA-N 0.000 claims 1
- MKMPWKUAHLTIBJ-ISTRZQFTSA-N (2R,3S,5R)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-(2-methylsulfonyl-4,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-5-yl)oxan-3-amine Chemical compound C1([C@H]2OC[C@@H](C[C@@H]2N)N2CC3=CN(N=C3C2)S(=O)(=O)C)=CC(F)=CC=C1F MKMPWKUAHLTIBJ-ISTRZQFTSA-N 0.000 claims 1
- SYOKIDBDQMKNDQ-HHUWHTLVSA-N (2S)-1-[2-[[(5S,7R)-3-hydroxy-1-adamantyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C([C@@H]1C[C@H](C2)CC(C1)(C1)O)C21NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-HHUWHTLVSA-N 0.000 claims 1
- AHFWIQIYAXSLBA-RQXATKFSSA-N (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(1-benzothiophen-2-ylmethyl)-4-fluorophenyl]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC=C(F)C(CC=2SC3=CC=CC=C3C=2)=C1 AHFWIQIYAXSLBA-RQXATKFSSA-N 0.000 claims 1
- WHSOLWOTCHFFBK-ZQGJOIPISA-N (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[5-[(4-ethoxyphenyl)methyl]-2-methoxy-4-methylphenyl]-6-(hydroxymethyl)thiane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)S2)O)=C(OC)C=C1C WHSOLWOTCHFFBK-ZQGJOIPISA-N 0.000 claims 1
- LCDDAGSJHKEABN-MLGOLLRUSA-N (3R)-4-[(3R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butanoyl]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxymethyl]piperazin-2-one Chemical compound C1CNC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)N1C(=O)C[C@H](N)CC1=CC(F)=C(F)C=C1F LCDDAGSJHKEABN-MLGOLLRUSA-N 0.000 claims 1
- VWVKUNOPTJGDOB-BDHVOXNPSA-N (3S,3'R,4'S,5'S,6'R)-5-[(4-ethylphenyl)methyl]-6'-(hydroxymethyl)spiro[1H-2-benzofuran-3,2'-oxane]-3',4',5'-triol Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1CC1=CC=C(CO[C@@]23[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=C1 VWVKUNOPTJGDOB-BDHVOXNPSA-N 0.000 claims 1
- IWYJYHUNXVAVAA-OAHLLOKOSA-N 2-[[6-[(3R)-3-aminopiperidin-1-yl]-3-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl]methyl]-4-fluorobenzonitrile Chemical compound C=1C(F)=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 IWYJYHUNXVAVAA-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims 1
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N Alogliptin Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims 1
- OGWAVGNOAMXIIM-VTAHJYCESA-N CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(O)C=C1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(O)C=C1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O OGWAVGNOAMXIIM-VTAHJYCESA-N 0.000 claims 1
- 102100008845 COPA Human genes 0.000 claims 1
- 231100000023 Cell-mediated cytotoxicity Toxicity 0.000 claims 1
- 206010057250 Cell-mediated cytotoxicity Diseases 0.000 claims 1
- QGJUIPDUBHWZPV-YQBUGCKMSA-N DB07465 Chemical compound C([C@@H](C1)C2)[C@@H](C3)C[C@@]1(O)C[C@]23[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-YQBUGCKMSA-N 0.000 claims 1
- JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N Dapagliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=C1Cl JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N 0.000 claims 1
- 229950003693 Dutogliptin Drugs 0.000 claims 1
- 229950006535 Ertugliflozin Drugs 0.000 claims 1
- 229950011259 Evogliptin Drugs 0.000 claims 1
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 claims 1
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exendin-4 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 claims 1
- 108091006011 G proteins Proteins 0.000 claims 1
- 102000030007 GTP-Binding Proteins Human genes 0.000 claims 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins Proteins 0.000 claims 1
- ZWPRRQZNBDYKLH-VIFPVBQESA-N Gemigliptin Chemical compound C([C@@H](N)CC(=O)N1CC2=C(C(=NC(=N2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1)N1CC(F)(F)CCC1=O ZWPRRQZNBDYKLH-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 1
- 102000000393 Ghrelin Receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108010016122 Ghrelin Receptors Proteins 0.000 claims 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims 1
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N L-Histidyl-L-seryl-L-a-aspartylglycyl-L-threonyl-L-phenylalanyl-L-threonyl-L-seryl-L-a-glutamyl-L-leucyl-L-seryl-L-arginyl-L-leucyl-L-arginyl-L-a-glutamylglycyl -L-alanyl-L-arginyl-L-leucyl-L-glutaminyl-L-arginyl-L-leucyl-L-leucyl-L-glutaminylglycyl-L-leu Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 claims 1
- 102100017662 LEPR Human genes 0.000 claims 1
- 102100018756 LIPF Human genes 0.000 claims 1
- 101700033034 LIPF Proteins 0.000 claims 1
- 229960002397 Linagliptin Drugs 0.000 claims 1
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims 1
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 claims 1
- 229950004994 Meglitinide Drugs 0.000 claims 1
- LDXYBEHACFJIEL-HNNXBMFYSA-N N-[2-[[2-[(2S)-2-cyanopyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-2-methylpropyl]-2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C=1N2N=C(C)C=C2N=CC=1C(=O)NCC(C)(C)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N LDXYBEHACFJIEL-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 102100015117 NPY5R Human genes 0.000 claims 1
- 101700005832 NPY6R Proteins 0.000 claims 1
- 229950000074 Omarigliptin Drugs 0.000 claims 1
- 108010015181 PPAR delta Proteins 0.000 claims 1
- 229940116369 Pancreatic lipase Drugs 0.000 claims 1
- 102000019280 Pancreatic lipase Human genes 0.000 claims 1
- 108050006759 Pancreatic lipase Proteins 0.000 claims 1
- 102100001186 SCT Human genes 0.000 claims 1
- 101710023872 SERPINA4 Proteins 0.000 claims 1
- 102100003803 SERPINA4 Human genes 0.000 claims 1
- 229960004937 Saxagliptin Drugs 0.000 claims 1
- 229960002101 Secretin Drugs 0.000 claims 1
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 claims 1
- 229950011186 Semaglutide Drugs 0.000 claims 1
- DLSWIYLPEUIQAV-CCUURXOWSA-N Semaglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CC[C@@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DLSWIYLPEUIQAV-CCUURXOWSA-N 0.000 claims 1
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N Sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 claims 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims 1
- 229950007151 Taspoglutide Drugs 0.000 claims 1
- WRGVLTAWMNZWGT-VQSPYGJZSA-N Taspoglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NC(C)(C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 WRGVLTAWMNZWGT-VQSPYGJZSA-N 0.000 claims 1
- WGRQANOPCQRCME-PMACEKPBSA-N Teneligliptin Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)N1CCN(CC1)C1=CC(=NN1C=1C=CC=CC=1)C)N1CCSC1 WGRQANOPCQRCME-PMACEKPBSA-N 0.000 claims 1
- 229950000034 Teneligliptin Drugs 0.000 claims 1
- 229940121373 acetyl-CoA carboxylase inhibitors Drugs 0.000 claims 1
- 229960004733 albiglutide Drugs 0.000 claims 1
- 229960001667 alogliptin Drugs 0.000 claims 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 claims 1
- 108091005508 amylin receptors Proteins 0.000 claims 1
- 229950009977 anagliptin Drugs 0.000 claims 1
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims 1
- 229940058933 biguanide antimalarials Drugs 0.000 claims 1
- 229940090145 biguanide blood glucose lower drugs Drugs 0.000 claims 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 claims 1
- 229960001713 canagliflozin Drugs 0.000 claims 1
- VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N canagliflozin hydrate Chemical compound O.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N 0.000 claims 1
- 230000000295 complement Effects 0.000 claims 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 claims 1
- 229960003834 dapagliflozin Drugs 0.000 claims 1
- 239000000841 delta opiate receptor agonist Substances 0.000 claims 1
- 230000001419 dependent Effects 0.000 claims 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims 1
- 229960005175 dulaglutide Drugs 0.000 claims 1
- 108010005794 dulaglutide Proteins 0.000 claims 1
- 229960003345 empagliflozin Drugs 0.000 claims 1
- OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N empagliflozin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(CC=2C=CC(O[C@@H]3COCC3)=CC=2)=C1 OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N 0.000 claims 1
- QLXKHBNJTPICNF-QMCAAQAGSA-N ethyl [(2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-[2-[(4-methoxyphenyl)methyl]phenoxy]oxan-2-yl]methyl carbonate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)OCC)O[C@H]1OC1=CC=CC=C1CC1=CC=C(OC)C=C1 QLXKHBNJTPICNF-QMCAAQAGSA-N 0.000 claims 1
- UAOCLDQAQNNEAX-ABMICEGHSA-N ethyl [(2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-[5-methyl-1-propan-2-yl-4-[(4-propan-2-yloxyphenyl)methyl]pyrazol-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl carbonate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)OCC)O[C@H]1OC1=NN(C(C)C)C(C)=C1CC1=CC=C(OC(C)C)C=C1 UAOCLDQAQNNEAX-ABMICEGHSA-N 0.000 claims 1
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 claims 1
- 229940121360 farnesoid X receptor (FXR) agonists Drugs 0.000 claims 1
- 229960002458 gemigliptin Drugs 0.000 claims 1
- BGHSOEHUOOAYMY-JTZMCQEISA-N ghrelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)C1=CC=CC=C1 BGHSOEHUOOAYMY-JTZMCQEISA-N 0.000 claims 1
- 101710038873 glc-1 Proteins 0.000 claims 1
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 claims 1
- 230000002473 insulinotropic Effects 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 229950000991 ipragliflozin Drugs 0.000 claims 1
- 108010019813 leptin receptors Proteins 0.000 claims 1
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 claims 1
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 claims 1
- 229960001093 lixisenatide Drugs 0.000 claims 1
- XVVOERDUTLJJHN-IAEQDCLQSA-N lixisenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 XVVOERDUTLJJHN-IAEQDCLQSA-N 0.000 claims 1
- 108010004367 lixisenatide Proteins 0.000 claims 1
- 229950004397 luseogliflozin Drugs 0.000 claims 1
- 239000002865 melanocortin Substances 0.000 claims 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 claims 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003614 peroxisome proliferator Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 claims 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims 1
- 229950011516 remogliflozin etabonate Drugs 0.000 claims 1
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 claims 1
- 229950002350 secretin human Drugs 0.000 claims 1
- 108010060325 semaglutide Proteins 0.000 claims 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-O serotonin cation Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC[NH3+])=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical compound OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010048573 taspoglutide Proteins 0.000 claims 1
- 229950006667 tofogliflozin Drugs 0.000 claims 1
- 229950010728 trelagliptin Drugs 0.000 claims 1
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 claims 1
- IDHVLSACPFUBDY-QCDLPZBNSA-N xenin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CN=CN1 IDHVLSACPFUBDY-QCDLPZBNSA-N 0.000 claims 1
- 108010006643 xenin 25 Proteins 0.000 claims 1
Claims (321)
1. Комбинация, включающая (1) вещество с активностью в отношении рецептора глюкагона или его конъюгат и (2) соединение или вещество с терапевтической активностью против метаболического синдрома.
2. Комбинация по п. 1, где вещество с активностью в отношении рецептора глюкагона представляет собой нативный глюкагон или его агонист или производное.
3. Комбинация по п. 2, где производное нативного глюкагона представляет собой производное, где одна или более чем одна аминокислота нативного глюкагона изменена и это изменение выбрано из группы, состоящей из замены, добавления, делеции, модификации и любой их комбинации.
4. Комбинация по п. 1, где вещество с активностью в отношении рецептора глюкагона представляет собой пептид, содержащий аминокислотную последовательность приведенной ниже общей формулы 1:
X1-X2-QGTF-X7-SD-X10-S-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-F-X23-X24-W-L-X27-X28-X29-X30 (общая формула 1, SEQ ID NO:45), где:
X1 представляет собой тирозин (Y);
Х2 представляет собой α-метилглутаминовую кислоту, аминоизомасляную кислоту (Aib), D-аланин, глицин (G), N-метилглицин (Sar), серии (S) или D-серин;
Х7 представляет собой треонин (Т), валин (V) или цистеин (С);
Х10 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х12 представляет собой лизин (K) или цистеин (С);
Х13 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х14 представляет собой лейцин (L) или цистеин (С);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е) или цистеин (С);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), аспарагиновую кислоту (D), серии (S), α-метилглутаминовую кислоту или цистеин (С) или отсутствует;
Х17 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутамин (Q), глутаминовую кислоту (Е), лизин (K), аргинин (R), серии (S), цистеин (С) или валин (V) или отсутствует;
Х18 представляет собой аланин (А), аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), аргинин (R), валин (V) или цистеин (С) или отсутствует;
Х19 представляет собой аланин (А), аргинин (R), серии (S), валин (V) или цистеин (С) или отсутствует;
Х20 представляет собой лизин (K), гистидин (Н), глутамин (Q), аспарагиновую кислоту (D), аргинин (R), α-метилглутаминовую кислоту или цистеин (С) или отсутствует;
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), лейцин (L), валин (V) или цистеин (С) или отсутствует;
Х23 представляет собой изолейцин (I), валин (V) или аргинин (R) или отсутствует;
Х24 представляет собой валин (V), аргинин (R), аланин (А), цистеин (С), глутаминовую кислоту (Е), лизин (K), глутамин (Q), α-метилглутаминовую кислоту или лейцин (L) или отсутствует;
Х27 представляет собой изолейцин (I), валин (V), аланин (А), лизин (K), метионин (М), глутамин (Q) или аргинин (R) или отсутствует;
Х28 представляет собой глутамин (Q), лизин (K), аспарагин (N) или аргинин (R) или отсутствует;
Х29 представляет собой треонин (Т); и
Х30 представляет собой цистеин (С) или отсутствует (за исключением случая, когда аминокислотная последовательность общей формулы 1 идентична SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 12).
5. Комбинация по п. 4, где в общей формуле 1, приведенной выше:
X1 представляет собой тирозин (Y);
Х2 представляет собой серии (S) или аминоизомасляную кислоту (Aib);
Х7 представляет собой треонин (Т), валин (V) или цистеин (С);
Х10 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х12 представляет собой лизин (K) или цистеин (С);
Х13 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х14 представляет собой лейцин (L) или цистеин (С);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или цистеин (С);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), серии (S) или цистеин (С);
Х17 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), лизин (K), аргинин (R), серии (S), цистеин (С) или валин (V);
Х18 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), аргинин (R) или цистеин (С);
Х19 представляет собой аланин (А) или цистеин (С);
Х20 представляет собой глутамин (Q), аспарагиновую кислоту (D), лизин (K) или цистеин (С);
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), лейцин (L), валин (V) или цистеин (С);
Х23 представляет собой изолейцин (I), валин (V) или аргинин (R);
Х24 представляет собой валин (V), аргинин (R), аланин (А), глутаминовую кислоту (Е), лизин (K), глутамин (Q) или лейцин (L);
Х27 представляет собой изолейцин (I), валин (V), аланин (А), метионин (М), глутамин (Q) или аргинин (R);
Х28 представляет собой глутамин (Q), лизин (K), аспарагин (N) или аргинин (R);
Х29 представляет собой треонин (Т); и
Х30 представляет собой цистеин (С) или отсутствует.
6. Комбинация по п. 4, где в общей формуле 1, приведенной выше:
X1 представляет собой тирозин (Y);
Х2 представляет собой серии (S) или аминоизомасляную кислоту (Aib);
Х7 представляет собой цистеин (С), треонин (Т) или валин (V);
Х10 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х12 представляет собой лизин (K) или цистеин (С);
Х13 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х14 представляет собой лейцин (L) или цистеин (С);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или цистеин (С);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), серии (S) или цистеин (С);
Х17 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), лизин (K), аргинин (R), цистеин (С) или валин (V);
Х18 представляет собой аргинин (R) или цистеин (С);
Х19 представляет собой аланин (А) или цистеин (С);
Х20 представляет собой глутамин (Q) или лизин (K);
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), валин (V) или цистеин (С);
Х23 представляет собой валин (V);
Х24 представляет собой валин (V) или глутамин (Q);
Х27 представляет собой метионин (М);
Х28 представляет собой аспарагин (N) или аргинин (R);
Х29 представляет собой треонин (Т); и
Х30 представляет собой цистеин (С) или отсутствует.
7. Комбинация по п. 4, где в общей формуле 1, приведенной выше:
X1 представляет собой тирозин (Y);
Х2 представляет собой амино изо масляную кислоту (Aib);
Х7 представляет собой цистеин (С), треонин (Т) или валин (V);
Х10 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х12 представляет собой лизин (K);
Х13 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х14 представляет собой лейцин (L) или цистеин (С);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или цистеин (С);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), серии (S) или цистеин (С);
Х17 представляет собой лизин (K), аргинин (R), цистеин (С) или валин (V);
Х18 представляет собой аргинин (R) или цистеин (С);
Х19 представляет собой аланин (А) или цистеин (С);
Х20 представляет собой глутамин (Q) или лизин (K);
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е) или цистеин (С);
Х23 представляет собой валин (V);
Х24 представляет собой глутамин (Q);
Х27 представляет собой метионин (М);
Х28 представляет собой аспарагин (N) или аргинин (R);
Х29 представляет собой треонин (Т); и
Х30 представляет собой цистеин (С) или отсутствует.
8. Комбинация по п. 4, где в общей формуле 1, приведенной выше:
X1 представляет собой тирозин (Y);
Х2 представляет собой серии (S) или аминоизомасляную кислоту (Aib);
Х7 представляет собой треонин (Т), валин (V) или цистеин (С);
Х10 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х12 представляет собой лизин (K) или цистеин (С);
Х13 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х14 представляет собой лейцин (L) или цистеин (С);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или цистеин (С);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), серии (S) или цистеин (С);
Х17 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), лизин (K), аргинин (R), серии (S), цистеин (С) или валин (V);
Х18 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), аргинин (R) или цистеин (С);
Х19 представляет собой аланин (А) или цистеин (С);
Х20 представляет собой глутамин (Q), аспарагиновую кислоту (D) или лизин (K);
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или глутаминовую кислоту (Е);
Х23 представляет собой валин (V);
Х24 представляет собой валин (V) или глутамин (Q);
Х27 представляет собой изолейцин (I) или метионин (М);
Х28 представляет собой аспарагин (N) или аргинин (R);
Х29 представляет собой треонин (Т); и
Х30 представляет собой цистеин (С) или отсутствует.
9. Комбинация по п. 4, где в общей формуле 1, приведенной выше:
X1 представляет собой тирозин (Y);
Х2 представляет собой амино изо масляную кислоту (Aib);
Х7 представляет собой треонин (Т);
Х10 представляет собой тирозин (Y);
Х12 представляет собой лизин (K);
Х13 представляет собой тирозин (Y);
Х14 представляет собой лейцин (L);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или цистеин (С);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), серии (S) или цистеин (С);
Х17 представляет собой лизин (K) или аргинин (R);
Х18 представляет собой аргинин (R);
Х19 представляет собой аланин (А);
Х20 представляет собой глутамин (Q), цистеин (С) или лизин (K);
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), цистеин (С), валин (V) или глутаминовую кислоту (Е);
Х23 представляет собой валин (V) или аргинин (R);
Х24 представляет собой глутамин (Q) или лейцин (L);
Х27 представляет собой метионин (М);
Х28 представляет собой аспарагин (N) или аргинин (R);
Х29 представляет собой треонин (Т); и
Х30 отсутствует.
10. Комбинация по п. 4, где пептид содержит аминокислотную последовательность приведенной ниже общей формулы 2:
Y-Aib-QGTF-X7-SD-X10-S-X12-Y-L-X15-X16-X17-R-A-X20-X21-F-V-X24-W-L-M-N-T-X30 (общая формула 2, SEQ ID NO: 46), где в общей формуле 2, приведенной выше:
Х7 представляет собой треонин (Т), валин (V) или цистеин (С);
Х10 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х12 представляет собой лизин (K) или цистеин (С);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или цистеин (С);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е) или серии (S);
Х17 представляет собой лизин (K) или аргинин (R);
Х20 представляет собой глутамин (Q) или лизин (K);
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или глутаминовую кислоту (Е);
Х24 представляет собой валин (V) или глутамин (Q); и
Х30 представляет собой цистеин (С) или отсутствует (за исключением случая, когда аминокислотная последовательность общей формулы 2 идентична SEQ ID NO: 12).
11. Комбинация по п. 4, где пептид имеет значение pI, отличающееся от значения pI (6,8) нативного глюкагона; где каждая аминокислота по меньшей мере одной пары аминокислот из пар аминокислот Х10 и Х14, Х12 и Х16, Х16 и Х20, Х17 и Х21, Х20 и Х24 и Х24 и Х28 общей формулы 1 заменена на глутаминовую кислоту или лизин, способные образовывать кольцо;
где между аминокислотами по меньшей мере одной пары аминокислот из пар аминокислот Х10 и Х14, Х12 и Х16, Х16 и Х20, Х17 и Х21, Х20 и Х24, и Х24 и Х28 в общей формуле 1, приведенной выше, образовано кольцо; или где каждая аминокислота пары аминокислот Х12 и Х16, пары аминокислот Х16 и Х20 или пары аминокислот Х17 и Х21 заменена на глутаминовую кислоту или лизин, способные образовывать кольцо.
12. Комбинация по п. 4, где С-конец пептида амидирован; где С-конец пептида не модифицирован; где пептид представляет собой производное нативного глюкагона, способное активировать рецептор глюкагона; или
где пептид содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:2-11 и 13-44.
13. Комбинация по п. 10, где пептид содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 13, 15 и 36-44.
14. Комбинация по п. 1, где конъюгат находится в форме, где биологически совместимое вещество связано с веществом с активностью в отношении рецептора глюкагона.
15. Комбинация по п. 14, где вещество с активностью в отношении рецептора глюкагона находится в форме пептида, в котором биологически совместимое вещество связано с пептидным сайтом с активностью в отношении рецептора глюкагона; или где биологически совместимое вещество выбрано из группы, состоящей из полимера, жирной кислоты, холестерина, альбумина и его фрагментов, альбумин-связывающего вещества, полимера из повторяющихся единиц с определенной аминокислотной последовательностью, антитела, фрагмента антитела, FcRn-связывающего вещества, соединительной ткани in vivo или ее производного, нуклеотида, фибронектина, трансферрина, сахарида, гепарина и эластина.
16. Комбинация по п. 15, где полимер выбран из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, сополимера этиленгликоля и пропиленгликоля, полиоксиэтилированного полиола, поливинилового спирта, полисахарида, декстрана, поливинилэтилового эфира, биоразлагаемого полимера, липидного полимера, хитина, гиалуроновой кислоты, олигонуклеотида и любой их комбинации; или где FcRn-связывающее вещество содержит Fc-область иммуноглобулина.
17. Комбинация по п. 12, где вещество с активностью в отношении рецептора глюкагона связано с биологически совместимым веществом через линкер.
18. Комбинация по п. 17, где линкер выбран из группы, состоящей из пептида, жирной кислоты, сахарида, полимера, низкомолекулярного соединения, нуклеотида и любой их комбинации; или
где линкер представляет собой полиэтиленгликоль.
19. Комбинация по п. 18, где полимер выбран из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, сополимера этиленгликоля и пропиленгликоля, полиоксиэтилированного полиола, поливинилового спирта, полисахарида, декстрана, поливинилэтилового эфира, биоразлагаемого полимера, липидного полимера, хитина, гиалуроновой кислоты, олигонуклеотида и любой их комбинации.
20. Комбинация по п. 16, где Fc-область иммуноглобулина агликозилирована; где Fc-область иммуноглобулина включает Fc-область иммуноглобулина, выбранную из группы, состоящей из: (а) домена СН1, домена СН2, домена СН3 и домена СН4; (б) домена СН1 и домена СН2; (в) домена СН1 и домена СН3; (г) домена СН2 и домена СН3; (д) комбинации одного или более чем одного домена, выбранного из домена СН1, домена СН2, домена СН3 и домена СН4, и шарнирной области иммуноглобулина или части шарнирной области иммуноглобулина; и (е) димера каждого домена константной области тяжелой цепи и константной области легкой цепи; где полипептид, содержащий Fc-область иммуноглобулина, находится в димерной форме;
где Fc-область иммуноглобулина представляет собой производное нативной Fc, из которой удалена область, способная образовывать дисульфидную связь, из которой удалены некоторые N-концевые аминокислоты, к которой добавлен N-концевой метиониновый остаток, из которой удален сайт связывания комплемента или из которой удалена область антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC); где Fc-область иммуноглобулина представляет собой Fc-область, имеющую происхождение от иммуноглобулина, выбранного из группы, состоящей из IgG, IgA, IgD, IgE и IgM; где Fc-область иммуноглобулина представляет собой Fc-область IgG4; где Fc-область иммуноглобулина представляет собой агликозилированную Fc-область, имеющую происхождение от человеческого IgG4.
21. Комбинация по п. 18, где линкер связан с цистеиновым остатком пептида с активностью в отношении рецептора глюкагона; или
где линкер конъюгата связан как с пептидным сайтом, так и с биологически совместимым веществом посредством ковалентных связей, образованных, соответственно, при взаимодействии одного конца линкера с аминной или тиоловой группой биологически совместимого вещества и другого конца линкера с аминной или тиоловой группой пептидного сайта с активностью в отношении рецептора глюкагона.
22. Комбинация по п. 1, где соединение или вещество с терапевтической активностью против метаболического синдрома выбрано из группы, состоящей из агониста рецептора глюкагоно подобно го пептида 1-го типа (GLP-1), инсулинотропного пептида, агониста рецептора лептина, ингибитора дипептидилпептидазы-4 (DPP-4), антагониста рецептора Y5, антагониста рецептора меланинконцентрирующего гормона (МКГ), агониста рецептора Y2/4, агониста рецептора меланокортина 3/4-го типа (МС3/4), ингибитора желудочной/панкреатической липазы, агониста рецептора 5-гидрокситриптамина типа 2С (5НТ2С), агониста, сопряженного с G-белком, агониста рецептора β3А, агониста рецептора амилина, антагониста грелина, антагониста рецептора грелина, агониста альфа-рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами (PPARα), агониста дельта-рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами (PPARδ), агониста фарнезоидного Х-рецептора (FXR), ингибитора ацетил-КоА-карбоксилазы, пептида YY, холецистокинина (CCK), ксенина, глицентина, обестатина, секретина, несфатина, инсулина, глюкозозависимого инсулинотропного пептида (GIP), бигуанидов, сульфонилмочевин, меглитинида, тиазолидиндиона (TZD), ингибитора натрий-глюкозного котранспортера (SGLT2) и ингибитора α-глюкозидазы.
23. Комбинация по п. 22, где агонист рецептора GLP-1 выбран из группы, состоящей из эксенатида, ликсисенатида, дулаглутида, лираглутида, семаглутида, албиглутида и таспоглутида; или где ингибитор DPP-4 выбран из группы, состоящей из ситаглиптина, вилдаглиптина, саксаглиптина, алоглиптина, линаглиптина, анаглиптина, тенелиглиптина, трелаглиптина, гемиглиптина, омариглиптина, эвоглиптина и дутоглиптина; и
ингибитор натрий-глюкозного котранспортера (SGLT2) выбран из группы, состоящей из эмпаглифлозина, дапаглифлозина, канаглифлозина, ремоглифлозина, этабоната ремоглифлозина, серглифлозина, ипраглифлозина, тофоглифлозина, лузеоглифлозина и эртуглифлозина.
24. Комбинация по п. 1, где метаболический синдром выбран из группы, состоящей из нарушения толерантности к глюкозе, гиперхолестеринемии, дислипидемии, ожирения, диабета, гипертензии, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), артериосклероза, вызванного дислипидемией, атеросклероза, артериосклероза, ишемической болезни сердца и инсульта.
25. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения метаболического синдрома, содержащая комбинацию по любому из пп. 1-23.
26. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения метаболического синдрома, содержащая вещество с активностью в отношении рецептора глюкагона или его конъюгат, которая может быть введена совместно с соединением или веществом с терапевтической активностью против метаболического синдрома.
27. Набор для предупреждения или лечения метаболического синдрома, содержащий:
(1) вещество с активностью в отношении рецептора глюкагона или его конъюгат; и
(2) соединение или вещество с терапевтической активностью против метаболического синдрома.
28. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения метаболического синдрома, гипогликемии или врожденного гиперинсулинизма, содержащая пептид с активностью в отношении рецептора глюкагона или его конъюгат.
29. Фармацевтическая композиция по п. 28, где метаболический синдром выбран из группы, состоящей из нарушения толерантности к глюкозе, гиперхолестеринемии, дислипидемии, ожирения, диабета, гипертензии, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), артериосклероза, вызванного дислипидемией, атеросклероза, артериосклероза, ишемической болезни сердца и инсульта; или
где пептид с активностью в отношении рецептора глюкагона представляет собой нативный глюкагон или его агонист или производное.
30. Фармацевтическая композиция по п. 28, где пептид представляет собой пептид, содержащий аминокислотную последовательность приведенной ниже общей формулы 1:
X1-X2-QGTF-X7-SD-X10-S-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-F-X23-X24-W-L-X27-X28-X29-X30 (общая формула 1, SEQ ID NO:45), где в общей формуле 1, приведенной выше:
X1 представляет собой тирозин (Y);
Х2 представляет собой α-метилглутаминовую кислоту, аминоизомасляную кислоту (Aib), D-аланин, глицин (G), N-метилглицин (Sar), серии (S) или D-серин;
Х7 представляет собой треонин (Т), валин (V) или цистеин (С);
Х10 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х12 представляет собой лизин (K) или цистеин (С);
Х13 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х14 представляет собой лейцин (L) или цистеин (С);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е) или цистеин (С);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), аспарагиновую кислоту (D), серии (S), α-метилглутаминовую кислоту или цистеин (С) или отсутствует;
Х17 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутамин (Q), глутаминовую кислоту (Е), лизин (K), аргинин (R), серии (S), цистеин (С) или валин (V) или отсутствует;
Х18 представляет собой аланин (А), аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), аргинин (R), валин (V) или цистеин (С) или отсутствует;
Х19 представляет собой аланин (А), аргинин (R), серии (S), валин (V) или цистеин (С) или отсутствует;
Х20 представляет собой лизин (K), гистидин (Н), глутамин (Q), аспарагиновую кислоту (D), аргинин (R), α-метилглутаминовую кислоту или цистеин (С) или отсутствует;
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), лейцин (L), валин (V) или цистеин (С) или отсутствует;
Х23 представляет собой изолейцин (I), валин (V) или аргинин (R) или отсутствует;
Х24 представляет собой валин (V), аргинин (R), аланин (А), цистеин (С), глутаминовую кислоту (Е), лизин (K), глутамин (Q), α-метилглутаминовую кислоту или лейцин (L) или отсутствует;
Х27 представляет собой изолейцин (I), валин (V), аланин (А), лизин (K), метионин (М), глутамин (Q) или аргинин (R) или отсутствует;
Х28 представляет собой глутамин (Q), лизин (К), аспарагин (N) или аргинин (R) или отсутствует;
Х29 представляет собой треонин (Т);
Х30 представляет собой цистеин (С) или отсутствует (за исключением случая, когда аминокислотная последовательность общей формулы 1 идентична SEQ ID NO: 1 или SEQ ID NO: 12).
31. Фармацевтическая композиция по п. 30, где в общей формуле 1, приведенной выше:
X1 представляет собой тирозин (Y);
Х2 представляет собой серии (S) или аминоизомасляную кислоту (Aib);
Х7 представляет собой треонин (Т), валин (V) или цистеин (С);
Х10 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х12 представляет собой лизин (K) или цистеин (С);
Х13 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х14 представляет собой лейцин (L) или цистеин (С);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или цистеин (С);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), серии (S) или цистеин (С);
Х17 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), лизин (K), аргинин (R), серии (S), цистеин (С) или валин (V);
Х18 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), аргинин (R) или цистеин (С);
Х19 представляет собой аланин (А) или цистеин (С);
Х20 представляет собой глутамин (Q), аспарагиновую кислоту (D), лизин (К) или цистеин (С);
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), лейцин (L), валин (V) или цистеин (С);
Х23 представляет собой изолейцин (I), валин (V) или аргинин (R);
Х24 представляет собой валин (V), аргинин (R), аланин (А), глутаминовую кислоту (Е), лизин (K), глутамин (Q) или лейцин (L);
Х27 представляет собой изолейцин (I), валин (V), аланин (А), метионин (М), глутамин (Q) или аргинин (R);
Х28 представляет собой глутамин (Q), лизин (K), аспарагин (N) или аргинин (R);
Х29 представляет собой треонин (Т); и
Х30 представляет собой цистеин (С) или отсутствует.
32. Фармацевтическая композиция по п. 30, где в общей формуле 1, приведенной выше:
X1 представляет собой тирозин (Y);
Х2 представляет собой серии (S) или аминоизомасляную кислоту (Aib);
Х7 представляет собой цистеин (С), треонин (Т) или валин (V);
Х10 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х12 представляет собой лизин (K) или цистеин (С);
Х13 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х14 представляет собой лейцин (L) или цистеин (С);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или цистеин (С);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), серии (S) или цистеин (С);
Х17 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), лизин (K), аргинин (R), цистеин (С) или валин (V);
Х18 представляет собой аргинин (R) или цистеин (С);
Х19 представляет собой аланин (А) или цистеин (С);
Х20 представляет собой глутамин (Q) или лизин (К);
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), валин (V) или цистеин (С);
Х23 представляет собой валин (V);
Х24 представляет собой валин (V) или глутамин (Q);
Х27 представляет собой метионин (М);
Х28 представляет собой аспарагин (N) или аргинин (R);
Х29 представляет собой треонин (Т); и
Х30 представляет собой цистеин (С) или отсутствует.
33. Фармацевтическая композиция по п. 30, где в общей формуле 1, приведенной выше:
X1 представляет собой тирозин (Y);
Х2 представляет собой аминоизомасляную кислоту (Aib);
Х7 представляет собой цистеин (С), треонин (Т) или валин (V);
Х10 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х12 представляет собой лизин (K);
Х13 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х14 представляет собой лейцин (L) или цистеин (С);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или цистеин (С);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), серии (S) или цистеин (С);
Х17 представляет собой лизин (K), аргинин (R), цистеин (С) или валин (V);
Х18 представляет собой аргинин (R) или цистеин (С);
Х19 представляет собой аланин (А) или цистеин (С);
Х20 представляет собой глутамин (Q) или лизин (K);
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е) или цистеин (С);
Х23 представляет собой валин (V);
Х24 представляет собой глутамин (Q);
Х27 представляет собой метионин (М);
Х28 представляет собой аспарагин (N) или аргинин (R);
Х29 представляет собой треонин (Т); и
Х30 представляет собой цистеин (С) или отсутствует.
34. Фармацевтическая композиция по п. 30, где в общей формуле 1, приведенной выше:
X1 представляет собой тирозин (Y);
Х2 представляет собой серии (S) или аминоизомасляную кислоту (Aib);
Х7 представляет собой треонин (Т), валин (V) или цистеин (С);
Х10 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х12 представляет собой лизин (K) или цистеин (С);
Х13 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х14 представляет собой лейцин (L) или цистеин (С);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или цистеин (С);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), серии (S) или цистеин (С);
Х17 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), лизин (K), аргинин (R), серии (S), цистеин (С) или валин (V);
Х18 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), глутаминовую кислоту (Е), аргинин (R) или цистеин (С);
Х19 представляет собой аланин (А) или цистеин (С);
Х20 представляет собой глутамин (Q), аспарагиновую кислоту (D) или лизин (K);
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или глутаминовую кислоту (Е);
Х23 представляет собой валин (V);
Х24 представляет собой валин (V) или глутамин (Q);
Х27 представляет собой изолейцин (I) или метионин (М);
Х28 представляет собой аспарагин (N) или аргинин (R);
Х29 представляет собой треонин (Т); и
Х30 представляет собой цистеин (С) или отсутствует.
35. Фармацевтическая композиция по п. 30, где в общей формуле 1, приведенной выше:
X1 представляет собой тирозин (Y);
Х2 представляет собой аминоизомасляную кислоту (Aib);
Х7 представляет собой треонин (Т);
Х10 представляет собой тирозин (Y);
Х12 представляет собой лизин (K);
Х13 представляет собой тирозин (Y);
Х14 представляет собой лейцин (L);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или цистеин (С);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е), серии (S) или цистеин (С);
Х17 представляет собой лизин (K) или аргинин (R);
Х18 представляет собой аргинин (R);
Х19 представляет собой аланин (А);
Х20 представляет собой глутамин (Q), цистеин (С) или лизин (K);
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D), цистеин (С), валин (V) или глутаминовую кислоту (Е);
Х23 представляет собой валин (V) или аргинин (R);
Х24 представляет собой глутамин (Q) или лейцин (L);
Х27 представляет собой метионин (М);
Х28 представляет собой аспарагин (N) или аргинин (R);
Х29 представляет собой треонин (Т); и
Х30 отсутствует.
36. Фармацевтическая композиция по п. 30, где пептид представляет собой пептид, содержащий аминокислотную последовательность приведенной ниже общей формулы 2:
Y-Aib-QGTF-X7-SD-X10-S-X12-Y-L-X15-X16-X17-R-A-X20-X21-F-V-X24-W-L-M-N-T-X30 (общая формула 2, SEQ ID NO:46),
где в общей формуле 2, приведенной выше:
Х7 представляет собой треонин (Т), валин (V) или цистеин (С);
Х10 представляет собой тирозин (Y) или цистеин (С);
Х12 представляет собой лизин (K) или цистеин (С);
Х15 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или цистеин (С);
Х16 представляет собой глутаминовую кислоту (Е) или серии (S);
Х17 представляет собой лизин (K) или аргинин (R);
Х20 представляет собой глутамин (Q) или лизин (К);
Х21 представляет собой аспарагиновую кислоту (D) или глутаминовую кислоту (Е);
Х24 представляет собой валин (V) или глутамин (Q); и
Х30 представляет собой цистеин (С) или отсутствует (за исключением случая, когда аминокислотная последовательность общей формулы 2 идентична SEQ ID NO: 12).
37. Фармацевтическая композиция по п. 28, где пептид имеет значение pi, отличающееся от значения pI (6,8) нативного глюкагона; где С-конец пептида амидирован; где С-конец пептида не модифицирован; где пептид представляет собой нативный глюкагон, способный активировать рецептор глюкагона; или где пептид содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2-11 и 13-44.
38. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 28-37, где конъюгат находится в форме длительно действующего конъюгата, в котором биологически совместимое вещество связано с пептидным сайтом с активностью в отношении рецептора глюкагона.
39. Фармацевтическая композиция по п. 38, где биологически совместимое вещество выбрано из группы, состоящей из полимера, жирной кислоты, холестерина, альбумина и его фрагментов, альбумин-связывающего вещества, полимера из повторяющихся единиц с определенной аминокислотной последовательностью, антитела, фрагмента антитела, FcRn-связывающего вещества, соединительной ткани in vivo или ее производного, нуклеотида, фибронектина, трансферрина, сахарида, гепарина и эластина; или
где пептидный сайт связан с биологически совместимым веществом через линкер.
40. Фармацевтическая композиция по п. 39, где полимер выбран из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, сополимера этиленгликоля и пропиленгликоля, полиоксиэтилированного полиола, поливинилового спирта, полисахарида, декстрана, поливинилэтилового эфира, биоразлагаемого полимера, липидного полимера, хитина, гиалуроновой кислоты, олигонуклеотида и любой их комбинации; где FcRn-связывающее вещество представляет собой пептид, содержащий Fc-область иммуноглобулина; или
где линкер выбран из группы, состоящей из пептида, жирной кислоты, сахарида, полимера, низкомолекулярного соединения, нуклеотида и любой их комбинации.
41. Фармацевтическая композиция по п. 40, где полимер выбран из группы, состоящей из полиэтиле нглико ля, полипропиленгликоля, сополимера этиленгликоля и пропиленгликоля, полиоксиэтилированного полиола, поливинилового спирта, полисахарида, декстрана, поливинилэтилового эфира, биоразлагаемого полимера, липидного полимера, хитина, гиалуроновой кислоты, олигонуклеотида и любой их комбинации.
42. Фармацевтическая композиция по п. 39, где линкер представляет собой полиэтиленгликоль.
43. Фармацевтическая композиция по п. 40, где Fc-область иммуноглобулина представляет собой Fc-область IgG4; или где Fc-область иммуноглобулина представляет собой агликозилированную Fc-область, имеющую происхождение от человеческого IgG4.
44. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения гипогликемии, врожденного гиперинсулинизма, ожирения или метаболического синдрома, содержащая: (1) фармацевтическую композицию по любому из пп. 28-37, содержащую выделенный пептид, или фармацевтическую композицию по любому из пп. 38-43 в форме длительно действующего конъюгата; и (2) фармацевтически приемлемый эксципиент.
45. Фармацевтическая композиция по п. 44, где метаболический синдром выбран из группы, состоящей из нарушения толерантности к глюкозе, гиперхолестеринемии, дислипидемии, ожирения, диабета, гипертензии, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), артериосклероза, вызванного дислипидемией, атеросклероза, артериосклероза, ишемической болезни сердца и инсульта.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2018-0118463 | 2018-10-04 | ||
| KR10-2018-0118462 | 2018-10-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021109760A true RU2021109760A (ru) | 2023-01-12 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7341263B2 (ja) | オキシントモジュリン誘導体を含む糖尿病又は肥満性糖尿病の治療用組成物 | |
| AU2018203729B2 (en) | Composition For Treating Hyperlipidemia Comprising Oxyntomodulin Derivative | |
| JP2019524675A5 (ru) | ||
| JP2018526333A5 (ru) | ||
| US8263084B2 (en) | Pharmaceutical composition for treating obesity-related disease comprising insulinotropic peptide conjugate | |
| IL291291B2 (en) | A glucagon derivative and a preparation containing its long-term active conjugate | |
| EP2227243B1 (en) | A pharmaceutical composition for treating obesity-related disease comprising insulinotropic peptide conjugate | |
| DK2721062T3 (en) | Conjugate comprising oxyntomodulin and an immunoglobulin fragment as well as its use | |
| EP3354664A1 (en) | Protein conjugate comprising multiple bioactive polypeptides and immunoglobulin fc regions | |
| EA038524B1 (ru) | Длительно действующий конъюгат тройного агониста рецепторов глюкагона/glp 1/gip | |
| US20210338779A1 (en) | Therapeutic use of glucagon and combination including the same | |
| RU2021109760A (ru) | Терапевтическое использование глюкагона и его комбинации | |
| AU2022222674A1 (en) | Glucagon-like peptide-1 receptor antagonists | |
| KR20170100908A (ko) | 지속형 fgf21 수용체 아고니스트 결합체 및 지속형 인슐린 분비 펩타이드 결합체를 포함하는 대사증후군 치료용 조성물 | |
| CN116940370A (zh) | 用于预防或治疗短肠综合征的促胰岛素肽和glp-2的组合疗法 | |
| NZ748034B2 (en) | A Composition For Treating Diabetes Or Diabesity Comprising Oxyntomodulin Analog |