RU2018123349A - Cd131-связывающие белки и их применения - Google Patents

Cd131-связывающие белки и их применения Download PDF

Info

Publication number
RU2018123349A
RU2018123349A RU2018123349A RU2018123349A RU2018123349A RU 2018123349 A RU2018123349 A RU 2018123349A RU 2018123349 A RU2018123349 A RU 2018123349A RU 2018123349 A RU2018123349 A RU 2018123349A RU 2018123349 A RU2018123349 A RU 2018123349A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
seq
cdr
sequences
sequence
sequence shown
Prior art date
Application number
RU2018123349A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018123349A3 (ru
RU2773927C2 (ru
Inventor
Кэтрин ОВЧАРЕК
Коста ПАНУОСИС
Николас УИЛСОН
Мэттью ХАРДИ
Кирстен ЭВАРДС
Вероника РАЙЗМАН
Original Assignee
СиЭсЭл ЛИМИТЕД
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AU2015904924A external-priority patent/AU2015904924A0/en
Application filed by СиЭсЭл ЛИМИТЕД filed Critical СиЭсЭл ЛИМИТЕД
Publication of RU2018123349A publication Critical patent/RU2018123349A/ru
Publication of RU2018123349A3 publication Critical patent/RU2018123349A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2773927C2 publication Critical patent/RU2773927C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/577—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor involving monoclonal antibodies binding reaction mechanisms characterised by the use of monoclonal antibodies; monoclonal antibodies per se are classified with their corresponding antigens
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A61K2039/541—Mucosal route
    • A61K2039/543—Mucosal route intranasal
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/55—Fab or Fab'
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70596—Molecules with a "CD"-designation not provided for elsewhere in G01N2333/705

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Oncology (AREA)

Claims (560)

1. CD131-связывающий белок, содержащий антигенсвязывающий домен антитела, причем указанный антигенсвязывающий домен связывается или специфически связывается с CD131 и нейтрализует передачу сигнала посредством интерлейкина (IL) 3, IL-5 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), и причем CD131-связывающий белок ингибирует GM-CSF-индуцированную пролиферацию эритролейкозных клеток TF-1 с IC50, равной по меньшей мере 700 нМ.
2. CD131-связывающий белок, содержащий антигенсвязывающий домен антитела, причем данный антигенсвязывающий домен связывается или специфически связывается с эпитопом внутри сайта 2 в CD131 и нейтрализует передачу сигнала посредством интерлейкина (IL) 3, IL-5 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF).
3. CD131-связывающий белок по п. 2, причем данный антигенсвязывающий домен связывается с эпитопом, образованным при димеризации двух CD131-полипептидов.
4. CD131-связывающий белок по п. 3, причем данный антигенсвязывающий домен связывается с остатками в домене 1 одного CD131-полипептида и с остатками в домене 4 другого CD131-полипептида.
5. CD131-связывающий белок, содержащий антигенсвязывающий домен антитела, причем данный антигенсвязывающий домен связывается или специфически связывается с CD131 и нейтрализует передачу сигнала посредством интерлейкина (IL) 3, IL-5 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), и где CD131-связывающий белок связывается с одним или несколькими (или всеми) из следующего мутантного полипептида(ов):
(i) мутантный полипептид, содержащий последовательность, представленную в SEQ ID NO: 119;
(ii) мутантный полипептид, содержащий последовательность, представленную в SEQ ID NO: 123;
(iii) мутантный полипептид, содержащий последовательность, представленную в SEQ ID NO: 124;
(iv) мутантный полипептид, содержащий последовательность, представленную в SEQ ID NO: 135;
(v) мутантный полипептид, содержащий последовательность, представленную в SEQ ID NO: 131;
(vi) мутантный полипептид, содержащий последовательность, представленную в SEQ ID NO: 136;
(vii) мутантный полипептид, содержащий последовательность, представленную в SEQ ID NO: 137;
(viii) мутатный полипептид, содержащий последовательность, представленную в SEQ ID NO: 139;
(ix) мутантный полипептид, содержащий последовательность, представленную в SEQ ID NO: 145,
на уровне, который снижен по сравнению с уровнем связывания CD131-связывающего белка с полипептидом, содержащим последовательность, представленную в SEQ ID NO: 192.
6. CD131-связывающий белок по п. 5, причем CD131-связывающий белок не показывает измеримого связывания с мутантным полипептйдом.
7. CD131-связывающий белок, содержащий антигенсвязывающий домен антитела, причем данный антигенсвязывающий домен связывается или специфически связывается с CD131 и нейтрализует передачу сигнала посредством интерлейкина (IL) 3, IL-5 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), и где CD131-связывающий белок конкурентно ингибирует связывание антитела 9А2 (содержащего вариабельную область легкой цепи (VL), содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5, и вариабельную область тяжелой цепи (VH), содержащую последовательность представленную в SEQ ID NO: 20).
8. CD131-связывающий белок, содержащий антигенсвязывающий домен антитела, причем данный антигенсвязывающий домен связывается или специфически связывается с CD131 и нейтрализует передачу сигнала посредством интерлейкина (IL) 3, IL-5 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), и причем данный антигенсвязывающий домен содержит по меньшей мере одно из:
(i) вариабельную область (VH) тяжелой цепи, содержащую определяющую комплементарность область (CDR) 1, содержащую последовательность, по меньшей мере на около 40% идентичную последовательности, представленной между аминокислотами от 26 до 35 в SEQ ID NO: 20, CDR2, содержащую последовательность, по меньшей мере на около 65% идентичную последовательности, представленной между аминокислотами от 50 до 66 в SEQ ID NO: 20, и CDR3, содержащую последовательность, по меньшей мере на около 44% идентичную последовательности, представленной между аминокислотами от 99 до 106 в SEQ ID NO: 20;
(ii) VH, содержащую последовательность, по меньшей мере на около 89% или 90%, или 91%, или 92%, или 93%, или 94%, или 95%, или 96%, или 97%, или 98%, или 99% идентичную последовательности, представленной в любой из SEQ ID NO: 20, 25, 37, 59, 63, 64, 65, 68, 69, 72 или 101;
(iii) вариабельную область (VL) легкой цепи, содержащую CDR1, содержащую последовательность, по меньшей мере на около 45% идентичную последовательности, представленной между аминокислотами от 24 до 34 в SEQ ID NO: 5, CDR2, содержащую последовательность, представленную между аминокислотами от 44 до 51 в SEQ ID NO: 5, и CDR3, содержащую последовательность, по меньшей мере на около 44% идентичную последовательности, представленной между аминокислотами от 89 до 97 в SEQ ID NO: 5;
(iv) VL, содержащую последовательность, по меньшей мере на около 94% или 95%, или 96%, или 97%, или 98%, или 99% идентичную последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(v) VH, содержащую CDR1, содержащую последовательность, представленную между аминокислотами от 26 до 35 в SEQ ID NO: 180, CDR2, содержащую последовательность, представленную между аминокислотами от 50 до 66 в SEQ ID NO: 180, и CDR3, содержащую последовательность, представленную между аминокислотами от 99 до 106 в SEQ ID NO: 180;
(vi) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 180;
(vii) VL, содержащую CDR1, содержащую последовательность, представленную между аминокислотами от 24 до 34 в SEQ ID NO: 177, CDR2, содержащую последовательность, представленную между аминокислотами от 44 до 51 в SEQ ID NO: 177, и CDR3, содержащую последовательность, представленную между аминокислотами от 89 до 97 в SEQ ID NO: 177;
(viii) VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 177;
(ix) VL, содержащую аминокислотную последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(x) VH, как изложено в (i), и VL, как изложено в (iii);
(xi) VH, как изложено в (i) и VL, как изложено в (iv);
(xii) VH, как изложено в (i), и VL, как изложено в (ix);
(xiii) VH, как изложено в (ii), и VL, как изложено в (iii);
(xiv) VH, как изложено в (ii), и VL, как изложено в (iv);
(xv) VH, как изложено в (ii), и VL, как изложено в (ix);
(xvi) VH, как изложено в (v), и VL, как изложено в (vii);
(xvii) VH, как изложено в (v), и VL, как изложено в (viii);
(xviii) VH, как изложено в (v), и VL, как изложено в (ix);
(xix) VH, как изложено в (vi), и VL, как изложено в (vii);
(xx) VH, как изложено в (vi), и VL, как изложено в (viii); или
(xxi) VH, как изложено в (vi), и VL, как изложено в (ix).
9. CD131-связывающий белок по п. 8, причем антигенсвязывающий домен содержит вариабельную область (VH) тяжелой цепи, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 193, и вариабельную область (VL) легкой цепи, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5.
10. CD131-связывающий белок, содержащий антигенсвязывающий домен антитела, причем данный антигенсвязывающий домен связывается или специфически связывается с CD131 и нейтрализует передачу сигнала посредством интерлейкина (IL) 3, IL-5 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), и причем данный антигенсвязывающий домен содержит:
(i) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(ii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(iii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 6;
(iv) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 6;
(v) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 7;
(vi) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 7;
(vii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 8;
(viii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 8;
(ix) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 9;
(x) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 9;
(xi) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 10;
(xii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 10;
(xiii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 11;
(xiv) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 11;
(xv) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 12;
(xvi) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 12;
(xvii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 13;
(xviii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 13;
(xix) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 14;
(xx) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 14;
(xxi) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 15;
(xxii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 15;
(xxiii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 16;
(xxiv) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 16;
(xxv) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 17;
(xxvi) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 17;
(xxvii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 18;
(xxviii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 18;
(xxix) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 19;
(xxx) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 19;
(xxxi) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 21, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(xxxii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 21, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(xxxiii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 22, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(xxxiv) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(xxxv) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 23, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(xxxvi) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 23, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(xxxvii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 24, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(xxxviii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 24, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(xxxix) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 25, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(xl) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 25, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(xli) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 26, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(xlii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 26, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(xliii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 27, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(xliv) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 27, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(xlv) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 28, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(xlvi) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 28, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(xlvii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 29, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(xlviii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 29, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(xlix) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 30, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(l) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 30, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(li) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 31, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(lii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 31, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(liii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 32, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(liv) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 32, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(lv) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 33, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(lvi) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 33, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(lvii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 34, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(lviii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 34, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(lix) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 35, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(lx) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 35, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(lxi) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 36, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(lxii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 36, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(lxiii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 37, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(lxiv) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 37, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(lxv) VH, содержащего последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 38, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(lxvi) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 38, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(lxvii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 39, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5
(lxviii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 39, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(lxix) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 40, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(lxx) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 40, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(lxxi) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 41, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(lxxii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 41, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(lxxiii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 42, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(lxxiv) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 42, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(lxxv) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 43, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(lxxvi) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 43, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(lxxvii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 44, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(lxxviii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 44, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(lxxix) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 45, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(lxxx) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 45, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(lxxxi) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 46, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(lxxxii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 46, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(lxxxiii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 47, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(lxxxiv) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 47, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(lxxxv) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 48, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(lxxxvi) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 48, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(lxxxvii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 49, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(lxxxviii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 49, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(lxxxix) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 50, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(хс) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 50, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(xci) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 51, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(xcii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 51, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(xciii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 52, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(xciv) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 52, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(xcv) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 53, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(xcvi) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 53, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(xcvii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 54, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(xcviii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 54, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(xcix) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 55, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(с) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 55, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(ci) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 56, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 56, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(ciii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3, изложенной в SEQ ID NO: 57, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(civ) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 57, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cv) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 58, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cvi) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 58, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cvii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 59, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cviii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 59, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cix) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 60, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(сх) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 60, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cxi) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 61, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cxii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 61, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cxiii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 62, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cxiv) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 62, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cxv) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 63, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cxvi) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 63, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cxvii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 64, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cxviii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 64, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cxix) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 65, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(схх) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 65, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cxxi) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 66, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cxxii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 66, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cxxiii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 67, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cxxiv) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 67, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cxxv) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 68, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cxxvi) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 68, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cxxvii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 69, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cxxviii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 69, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cxxix) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 70, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(сххх) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 70, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cxxxi) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 71, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cxxxii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 71, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cxxxiii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 72, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cxxxiv) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 72, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cxxxv) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 73, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cxxxvi) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 73, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cxxxvii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 75, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cxxxviii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 75, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cxxxix) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 76, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cxl) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 76, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cxli) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 77, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cxlii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 77, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cxliii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 78, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cxliv) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 78, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cxlv) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 79, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cxlvi) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 79, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cxlvii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 80, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cxlviii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 80, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cxlix) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 81, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cl) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 81, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cli) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 82, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(clii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 82, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cliii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 83, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cliv) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 83, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(civ) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 84, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(clvi) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 84, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(clvii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 85, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(clviii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 85, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(clix) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 86, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(clx) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 86, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(clxi) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 87, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(clxii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 87, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(clxiii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 88, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(clxiv) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 88, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(clxv) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 89, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(clxvi) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 89, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(clxvii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 90, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(clxviii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 90, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(clxix) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 91, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(clxx) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 91, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(clxxi) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 92, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(clxxii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 92, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(clxxiii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 93, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(clxxiv) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 93, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(clxxv) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 94, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(clxxvi) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 94, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(clxxvii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 95, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(clxxviii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 95, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(clxxix) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 96, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(clxxx) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 96, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(clxxxi) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 97, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(clxxxii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 97, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(clxxxiii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 98, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(clxxxiv) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 98, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(clxxxv) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 99, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(clxxxvi) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 99, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(clxxxvii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 100, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(clxxxviii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 100, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(clxxxix) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 101, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(схс) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 101, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cxci) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 102, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cxcii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 102, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cxciii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 103, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cxciv) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 103, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cxcv) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 104, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cxcvi) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 104, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cxcvii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 105, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cxcviii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 105, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cxcix) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 106, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(сс) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 106, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cci) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 107, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(ccii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 107, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cciii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 108, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cciv) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 108, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(ccv) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 109, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(ccvi) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 109, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(ccvii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 110, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(ccviii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 110, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(ccix) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 111, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(ссх) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 111, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(ccxi) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 112, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(ccxii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 112, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(ccxiii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 113, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(ccxiv) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 113, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(ccxv) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 114, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(ccxvi) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 114, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(ccxvii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 115, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(ccxviii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 115, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(ccxix) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 116, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5; или
(ссхх) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 116, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5.
11. CD131-связывающий белок, содержащий антигенсвязывающий домен антитела, причем указанный антигенсвязывающий домен связывается или специфически связывается с CD131 и нейтрализует передачу сигнала посредством интерлейкина (IL) 3, IL-5 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), и причем данный антигенсвязывающий домен содержит:
(i) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 49, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(ii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 49, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(iii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 52, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(iv) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 52, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(v) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 53, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(vi) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 53, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(vii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 56, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(viii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 56, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(ix) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 57, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(x) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 57, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(xi) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 59, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(xii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 59, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(xiii)) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 61, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(xiv) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 61, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(xv) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 62, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(xvi) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 62, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5.
12. CD131-связывающий белок по любому из пп. 1-11, где KD CD131-связывающего белка для полипептида, содержащего последовательность, представленную в SEQ ID NO: 194, составляет около 100 нМ или менее, когда полипептид иммобилизован на твердой поверхности, и KD определяется поверхностным плазмонным резонансом.
13. CD131-связывающий белок по любому из пп. 1-12, который обладает одним или более из следующих свойств:
(i) уменьшает или ингибирует активацию изолированных человеческих нейтрофилов посредством GM-CSF, как определяется уменьшением или ингибированием GM-CSF-индуцированного увеличения количества клеток нейтрофилов;
(ii) уменьшает или ингибирует IL-3-индуцированную секрецию IL-8 человеческими базофилами;
(iii) уменьшает или предотвращает IL-3-опосредованную выживаемость или плазмоцитоидные дендритные клетки (plasmacytoid dendritic cells (pDCs));
(iv) уменьшает или предотвращает активацию эозинофилов периферической крови человека посредством IL-5, как определяется оценкой изменения прямого рассеяния, оцененного проточной цитометрией
(v) уменьшает или предотвращает выживаемость эозинофилов периферической крови человека в присутствии IL-5 и/или GM-CSF и/или IL-3;
(vi) уменьшает или предотвращает IL-3-индуцированное высвобождение фактора некроза опухоли (tumor necrosis factor (TNF)) α из человеческих тучных клеток;
(vii) уменьшает или предотвращает IL-3-индуцированное высвобождение IL-13 из человеческих тучных клеток;
(viii) уменьшает или предотвращает потенцирование IgE-опосредованного высвобождения IL-8 из человеческих тучных клеток посредством IL-3 и/или IL-5 и/или GM-CSF;
(ix) уменьшает или предотвращает образование колониеобразующих единиц-гранулоцитов-макрофагов (CFU-GM) CD34+ клетками костного мозга человека, культивированными в присутствии фактора стволовых клеток (stem cell factor (SCF)), GM-CSF, IL-3 и IL-5.
14. CD131-связывающий белок по любому из пп. 1-13, в котором, если VH и VL находятся в одной полипептидной цепи, белок представляет собой:
(i) одноцепочечный фрагмент Fv (scFv);
(ii) димерный scFV(di-scFv);
(iii) один из (i) или (ii), связанный с константной областью антитела, Fc или константным доменом тяжелой цепи (CH)2 и/или CH3; или
(iv) один из (i) или (ii), связанный с белком, который связывается с иммунной эффекторной клеткой, или
если VH и VL находятся в отдельных полипептидных цепях, белок представляет собой:
(i) диатело;
(ii) триотело;
(iii) тетратело;
(iv) Fab;
(v) F(ab')2;
(vi) Fv;
(vii) один из от (i) до (vi), связанный с константной областью антитела, Fc или константным доменом тяжелой цепи (CH)2 и/или CH3;
(viii) один из от (i) до (vi), связанный с белком, который связывается с иммунной эффекторной клеткой; или
(ix) антитело.
15. CD131-связывающее антитело, которое связывается или специфически связывается с CD131 и нейтрализует передачу сигнала посредством интерлейкина (IL) 3, IL-5 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), и причем данный антигенсвязывающий домен содержит:
(i) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(ii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(iii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 6;
(iv) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 6;
(v) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 7;
(vi) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 7;
(vii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 8;
(viii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 8;
(ix) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 9;
(x) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 9;
(xi) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 10;
(xii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 10;
(xiii)) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 11;
(xiv) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 11;
(xv) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 12;
(xvi) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 12;
(xvii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 13;
(xviii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 13;
(xix) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 14;
(xx) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 14;
(xxi) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 15;
(xxii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 15;
(xxiii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 16;
(xxiv) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 16;
(xxv) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 17;
(xxvi) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 17;
(xxvii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 18;
(xxviii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 18;
(xxix) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 19;
(xxx) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 20, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 19;
(xxxi) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 21, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(xxxii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 21, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(xxxiii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 22, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(xxxiv) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 22, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(xxxv) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 23, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(xxxvi) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 23, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(xxxvii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 24, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(xxxviii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 24, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(xxxix) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 25, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(xl) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 25, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(xli) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 26, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(xlii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 26, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(xliii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 27, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(xliv) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 27, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(xlv) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 28, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(xlvi) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 28, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(xlvii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 29, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(xlviii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 29, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(xlix) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 30, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(l) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 30, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(li) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 31, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(lii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 31, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(liii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 32, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(liv) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 32, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(lv) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 33, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(lvi) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 33, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(lvii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 34, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(lviii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 34, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(lix) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 35, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(lx) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 35, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(lxi) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 36, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(lxii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 36, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(lxiii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 37, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(lxiv) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 37, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(lxv) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 38, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(lxvi) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 38, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(lxvii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 39, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(lxviii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 39, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(lxix) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 40, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(lxx) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 40, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(lxxi) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 41, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(lxxii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 41, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(lxxiii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 42, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(lxxiv) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 42, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(lxxv) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 43, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(lxxvi) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 43, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(lxxvii), VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 44, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(lxxviii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 44, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(lxxix) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 45, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(lxxx) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 45, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(lxxxi) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 46, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(lxxxii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 46, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(lxxxiii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 47, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(lxxxiv) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 47, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(lxxxv) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 48, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(lxxxvi) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 48, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(lxxxvii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 49, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(lxxxviii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 49, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(lxxxix) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 50, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(хс) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 50, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(xci) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 51, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(xcii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 51, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(xciii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 52, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(xciv) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 52, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(xcv) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 53, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(xcvi) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 53, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(xcvii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 54, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(xcviii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 54, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(xcix) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 55, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(с) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 55, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(ci) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 56, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 56, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(ciii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 57, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(civ) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 57, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cv) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 58, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cvi) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 58, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cvii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 59, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cviii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 59, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cix) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 60, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(сх) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 60, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cxi) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 61, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cxii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 61, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cxiii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 62, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cxiv) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 62, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cxv) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 63, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cxvi) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 63, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cxvii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 64, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cxviii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 64, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cxix) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 65, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(схх) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 65, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cxxi) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 66, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cxxii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 66, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cxxiii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 67, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cxxiv) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 67, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cxxv) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 68, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cxxvi) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 68, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cxxvii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 69, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cxxviii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 69, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cxxix) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 70, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(сххх) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 70, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cxxxi) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 71, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cxxxii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 71, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cxxxiii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 72, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cxxxiv) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 72, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cxxxv) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 73, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cxxxvi) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 73, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cxxxvii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 75, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cxxxviii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 75, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cxxxix) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 76, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cxl) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 76, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cxli) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 77, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cxlii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 77, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cxliii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 78, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cxliv) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 78, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cxlv) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 79, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cxlvi) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 79, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cxlvii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 80, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cxlviii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 80, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cxlix) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 81, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cl) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 81, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cli) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 82, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(clii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 82, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cliii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 83, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cliv) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 83, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(civ) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 84, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(clvi) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 84, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(clvii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 85, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(clviii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 85, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(clix) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 86, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(clx) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 86, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(clxi) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 87, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(clxii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 87, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(clxiii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 88, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(clxiv) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 88, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(clxv) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 89, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(clxvi) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID N0: 89, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(clxvii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 90, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(clxviii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 90, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(clxix) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 91, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(clxx) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 91, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(clxxi) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 92, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(clxxii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 92, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(clxxiii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 93, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(clxxiv) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 93, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(clxxv) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 94, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(clxxvi) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 94, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(clxxvii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 95, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(clxxviii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 95, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(clxxix) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 96, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(clxxx) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 96, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(clxxxi) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 97, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(clxxxii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 97, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(clxxxiii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 98, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(clxxxiv) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 98, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(clxxxv) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 99, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(clxxxvi) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 99, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(clxxxvii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 100, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(clxxxviii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 100, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(clxxxix) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 101, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(схс) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 101, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cxci) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 102, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cxcii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 102, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cxciii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 103, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cxciv) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 103, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cxcv) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 104, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cxcvi) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 104, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cxcvii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 105, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cxcviii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 105, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cxcix) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 106, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(сс) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 106, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cci) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 107, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(ccii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 107, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(cciii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 108, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(cciv) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 108, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(ccv) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 й 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 109, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(ccvi) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 109, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(ccvii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 110, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(ccviii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 110, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(ccix) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 111, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(ссх) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 111, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(ccxi) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 112, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(ccxii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 112, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(ccxiii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 113, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(ccxiv) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 113, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(ccxv) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 114, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(ccxvi) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 114, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(ccxvii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 115, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(ccxviii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 115, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(ccxix) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 116, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5; или
(ссхх) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 116, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5.
16. CD131-связывающее антитело, которое связывается или специфически связывается с CD131 и нейтрализует передачу сигнала посредством интерлейкина (IL) 3, IL-5 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), и причем данный антигенсвязывающий домен содержит:
(i) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 59, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(ii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 59, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(iii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 63, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(iv) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 63, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(v) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 64, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(vi) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 64, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(vii) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 65, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(viii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 65, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(ix) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 68, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(x) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 68, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(xi) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 69, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(xii) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 69, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(xiii)) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 72, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5;
(xiv) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 72, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5;
(xv) VH, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 100, и VL, содержащую последовательности CDR 1, 2 и 3 из последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5; или
(xvi) VH, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 100, и VL, содержащую последовательность, представленную в SEQ ID NO: 5.
17. CD131-связывающий белок по любому из пп. 1-14, или антитело по п. 15 или 16, который конъюгирован с другим соединением.
18. Нуклеиновая кислота, кодирующая CD131-связывающий белок по любому из пп. 1-14, или антитело по п. 15 или 16, или его полипептид.
19. Экспрессионная конструкция, содержащая нуклеиновую кислоту по п. 18.
20. Выделенная или рекомбинантная клетка, экспрессирующая CD131-связывающий белок по любому из пп. 1-14, или антитело по п. 15 или 16.
21. Композиция, содержащая CD131-связывающий белок по любому из пп. 1-14 или 17 или антитело по любому из пп. 15-17 и фармацевтически приемлемый носитель.
22. Способ лечения или профилактики CD131-опосредованного состояния у субъекта, включающий введение CD131-связывающего белка по любому из пп. 1-14 или 17, или антитела по любому из пп. 15-17, или композиции по п. 21.
23. Применение CD131-связывающего белка по любому из пп. 1-14 или 17, или антитела по любому из пп. 15-17, или композиции по п. 21 в медицине.
24. Применение CD131-связывающего белка по любому из пп. 1-14 или 17, или антитела по любому из пп. 15-17 в изготовлении лекарственного средства для лечения CD131-опосредованного состояния.
25. CD131-связывающий белок по любому из пп. 1-14 или 17, или антитело по любому из пп. 15-17, или композиция по п. 21 для применения в лечении CD131-опосредованного состояния.
26. Способ локализации и/или обнаружения и/или диагностики и/или прогнозирования CD131-опосредованного состояния, связанного с клеткой, экспрессирующей CD131, причем данный способ включает обнаружение in vivo CD131-связывающего белка по п. 17 или антитела по п. 17, связанного с клеткой, экспрессирующей CD131, если присутствует, где CD131-связывающий белок или антитело конъюгирован с детектируемой меткой.
27. Способ по п. 26, дополнительно включающий введение CD131-связывающего белка или антитела субъекту.
28. Способ обнаружения CD131 или клетки, экспрессирующей CD131, в образце, причем данный способ включает контактирование образца с CD131-связывающим белком по любому из пп. 1-14 или 17, или антителом по любому из пп. 15-17, так что образуется комплекс, и обнаружение комплекса, где обнаружение комплекса указывает на наличие CD131 или клетки, экспрессирующей CD131, в образце.
29. Способ диагностики или прогнозирования CD131-опосредованного состояния, причем данный способ включает в себя выполнение способа по п. 28 для обнаружения CD131 или клетки, экспрессирующей CD131, в образце от субъекта, где обнаружение CD131 или его экспрессии является диагностическим или прогностическим для состояния.
30. Способ по любому из пп. 22, 26 или 29, или применение по п. 24, или CD131-связывающий белок или антитело или композиция для применения по п. 25, где CD131-опосредованное состояние представляет собой аутоиммунное состояние, воспалительное состояние, аллергическое заболевание или рак.
31. Способ истощения или уменьшения количества эозинофилов у субъекта, причем данный способ включает в себя нейтрализацию передачи сигнала интерлейкином (IL) 3, IL-5 и гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующйм фактором (GM-CSF) у субъекта.
32. Способ лечения эозинофилии у субъекта, причем данный способ включает в себя нейтрализацию передачи сигнала интерлейкином (IL) 3, IL-5 и гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF) у субъекта.
33. Способ по п. 31 или 32, включающий введение одного или более ингибиторов IL-3 и/или IL-5 и/или GM-CSF.
34. Способ по любому из пп. 31-33, включающий введение CD131-связывающего белка по любому из пп. 1-14 или 17, или антитела по любому из пп. 15-17, или композиции по п. 21.
RU2018123349A 2015-11-27 2016-11-25 Cd131-связывающие белки и их применения RU2773927C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2015904924A AU2015904924A0 (en) 2015-11-27 Cd131 binding proteins and uses thereof
AU2015904924 2015-11-27
PCT/AU2016/051158 WO2017088028A1 (en) 2015-11-27 2016-11-25 Cd131 binding proteins and uses thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018123349A true RU2018123349A (ru) 2019-12-27
RU2018123349A3 RU2018123349A3 (ru) 2020-05-26
RU2773927C2 RU2773927C2 (ru) 2022-06-14

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
BR112018010766A8 (pt) 2019-02-26
BR112018010766A2 (pt) 2018-11-21
US11840573B2 (en) 2023-12-12
US10894834B2 (en) 2021-01-19
KR20180084134A (ko) 2018-07-24
AU2016361462A1 (en) 2018-05-10
US20210324091A1 (en) 2021-10-21
WO2017088028A1 (en) 2017-06-01
IL259519A (en) 2018-07-31
MX2018006410A (es) 2019-01-31
CA3003200A1 (en) 2017-06-01
AU2016361462B2 (en) 2023-09-21
EP3380514A4 (en) 2019-05-22
CN116987190A (zh) 2023-11-03
JP6882287B2 (ja) 2021-06-02
US20240174757A1 (en) 2024-05-30
SG10201912051TA (en) 2020-02-27
HK1253533A1 (zh) 2019-06-21
IL259519B (en) 2022-06-01
JP2019500859A (ja) 2019-01-17
RU2018123349A3 (ru) 2020-05-26
US20190062438A1 (en) 2019-02-28
CN108368167A (zh) 2018-08-03
CN108368167B (zh) 2023-09-05
SG11201803565UA (en) 2018-06-28
EP3380514A1 (en) 2018-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2567574C (en) Benzotriazine inhibitors of kinases
JP2022028651A (ja) Ｉｌ－１１ｒ結合タンパク質及びその使用
JP2005511579A5 (ru)
US11840573B2 (en) CD131 binding proteins and uses thereof
Clark General report on the larval and post-larval teleosteans in Plymouth waters
ES2543706T3 (es) Composiciones que comprenden antagonista del receptor muscarínico y sorbitol
Kauffman The gilled mushrooms (Agaricaceae) of Michigan and the Great Lakes region
Al-Shammari et al. Family of Manja and their scientific and administrative role in Damascus from the sixth century until the tenth century AH
Hazrah et al. Supporting Information Wetting vs Droplet Aggregation: A Broadband Rotational Spectroscopic Study of 3-Methylcatechol··· Water Clusters
Saleh Common grammatical tools
Froger An approach to support the BPM maturation of a company and the formalization of its business processes
Darwish The Critical Statements of Imam Ibrahim bin Ishaq al-Harbi (p. 285) A Comparative study
Ibrahim et al. Promoting Holistic Development and Diversity through the Investigation of a Wide Range of Global Cultures
Allah et al. The Companion Nu'man bin Muqrin (May Allah be pleased with him) his life and historical narratives
Karim et al. Sorat Al-Saba-audio study
Allwan The Syntactic Justification for the Qur'anic Recitations in" Lataif Al-Isharat" by Qastalani (Died in 923) 1437 AH= 2015.
Al-Jubouri Imam Abu Ishaq al-Harbi (285) and his saying" and others are more reliable than him" A comparative and critical study
JPWO2021102288A5 (ru)
Al-Mohammadi Reconciliation among people in the light of the Sunnah" An analytical study"
Almansory US efforts to evacuate its citizens from Europe During World War II 1939-1944 (documentary study
Hamad et al. Proof of faith in the story of the true atheism-the modern image model
Forster Sources for GR Weckherlin's Life in England: The Correspondence
RU2773927C2 (ru) Cd131-связывающие белки и их применения
Al-Jubouri The Signs of Cosmic Disorder (Study and Analysis)
WO2022183185A1 (en) Pd-1 antibodies, polypeptides and uses thereof