RU2017744C1 - Method of synthesis of cephem compounds or their acid-additive salts - Google Patents

Method of synthesis of cephem compounds or their acid-additive salts Download PDF

Info

Publication number
RU2017744C1
RU2017744C1 SU4356396A RU2017744C1 RU 2017744 C1 RU2017744 C1 RU 2017744C1 SU 4356396 A SU4356396 A SU 4356396A RU 2017744 C1 RU2017744 C1 RU 2017744C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
singlet
doublet
alkyl
amino
methyl
Prior art date
Application number
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Такая Такао
Сакане Казуо
Мияи Кензи
Кавабата Кохдзи
Original Assignee
Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority to SU4356396 priority Critical patent/RU2017744C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2017744C1 publication Critical patent/RU2017744C1/en

Links

Images

Landscapes

  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

FIELD: organic chemistry, heterocyclic compounds. SUBSTANCE: products: new cephem compounds of the general formula
Figure 00000002
, where R1 - carboxy (lower) alkyl or esterified carboxy (lower) alkyl; R2 - lower alkyl or hydroxyalkyl; R3 - NH2, lower alkanoylamino- or carbamoylamino; R4 - H, alkyl, or their acid-additive salts. Synthesis is carried from the corresponding derivatives of 7β-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazole-3-yl)-2- (1-carboxyalkylamino)acetamido] -3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylic acid and substituted pyrazole in the medium of N,N-dimethylformamide at the room temperature. New compounds showing antimicrobial activity inhibit pathogenic microorganisms at concentration 0.1-0.2 mg/ml; a single dose is 50-2000 mg, daily dose is up to 4000 mg. EFFECT: improved method of synthesis, increased effectiveness of new compounds. 1 tbl

Description

Изобретение касается способа получения биологически активных веществ, а именно способа получения новых соединений цефема или их кислотно-аддитивных солей, проявляющих антимикробную активность. The invention relates to a method for producing biologically active substances, namely a method for producing new Cephem compounds or their acid addition salts exhibiting antimicrobial activity.

Указанное свойство позволяет предположить возможность применения этих соединений для лечения заболеваний, вызваных заражением патогенными микроорганизмами, что может найти применение в медицине. This property suggests the possibility of using these compounds for the treatment of diseases caused by infection by pathogenic microorganisms, which may find application in medicine.

Целью изобретения является создание новых соединений цефема, содержащих одновременно тиадиазольный и пиразольный заместители, проявляющих улучшенную антимикробную активность. The aim of the invention is the creation of new compounds of Cephem containing both thiadiazole and pyrazole substituents exhibiting improved antimicrobial activity.

П р и м е р 1. 1-Метил-5-уреидопиразол (1,4 г) добавляют к раствору 7β -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(1-карбокси-1- метилэтоксиимино) ацетамидо] -3-хлорметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты трифторацетат (син-изомер) (1,24 г) в N, N-диметил- формамиде (13 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь выливают в этилацетат (100 мл). Осадок отделяют фильтрованием и последовательно промывают этилацетатом и диизопропиловым эфиром, твердый остаток растворяют в воде (30 мл) и доводят рН до 2,0 с помощью 10% соляной кислоты. Раствор подвергают хроматографии на колонке с макропористой неионной адсорбционной смолой "Diaion НР-20" и элюируют 30%-ным водным раствором метилового спирта. Фракции, содержащие целевое соединение, отделяют, концентрируют в вакууме и лиофилизуют с получением 7β -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино) ацетамидо] -3-(2-метил-3-уреидо-1-пиразолио)метил-3-цефем-4- карбоксилата (син-изомер) (0,12 г). Example 1. 1-Methyl-5-ureidopyrazole (1.4 g) was added to a solution of 7β - [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2- ( 1-carboxy-1-methylethoxyimino) acetamido] -3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylic acid trifluoroacetate (syn isomer) (1.24 g) in N, N-dimethylformamide (13 ml) and the mixture is stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was poured into ethyl acetate (100 ml). The precipitate was filtered off and washed successively with ethyl acetate and diisopropyl ether, the solid residue was dissolved in water (30 ml) and the pH was adjusted to 2.0 with 10% hydrochloric acid. The solution was chromatographed on a Diaion HP-20 macroporous non-ionic adsorption resin column and eluted with a 30% aqueous solution of methyl alcohol. Fractions containing the target compound were separated, concentrated in vacuo and lyophilized to give 7β - [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2- (1-carboxy-1-methylethoxyimino) acetamido ] -3- (2-methyl-3-ureido-1-pyrazolo) methyl-3-cephem-4-carboxylate (syn-isomer) (0.12 g).

ИК-спектр (Nujol): 3300 (широкий), 1770, 1680, 1570 см-1.IR (Nujol): 3300 (wide), 1770, 1680, 1570 cm -1 .

ЯМР-спектр (D2O, δ): 1,53 (6Н, синглет) 3,14,3,44 /2Н.NMR spectrum (D 2 O, δ): 1.53 (6H, singlet) 3.14.3.44 / 2H.

АВ квадруплет, J = 18 Гц /, 3,70/3Н, синглет/, 5,22/ 1Н, дублет, J = 5 Гц/, 5,27/2Н, широкий синглет/, 5,85 1Н, дублет, J = 5 Гц/, 6,75/1Н, дублет, J = 3 Гц/, 8,10 /1Н, дублет, J = 3 Гц/. AB quadruplet, J = 18 Hz /, 3.70 / 3H, singlet /, 5.22 / 1H, doublet, J = 5 Hz /, 5.27 / 2H, wide singlet /, 5.85 1H, doublet, J = 5 Hz /, 6.75 / 1H, doublet, J = 3 Hz /, 8.10 / 1H, doublet, J = 3 Hz /.

П р и м е р 2. Аналогично примеру 1 получают 7β -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо] - 3-(4-мормамидо-2-метил-1-пиразолио)метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). PRI me R 2. Analogously to example 1 receive 7β - [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-carboxymethoxyiminoacetamido] - 3- (4-Mormamido-2-methyl -1-pyrazolio) methyl-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer).

ИК-спектр (Nujol): 3300, 1765, 1665, 1605 см-1.IR (Nujol): 3300, 1765, 1665, 1605 cm -1 .

ЯМР-спектр (D2O, δ): 3,18 и 3,51 (2Н, АВ-квадруплет, J = 18 Гц), 4,09 (3Н, синглет), 4,63 (2Н, синглет), 5,22 и 5,46 (2Н, АВ квадруплет, J = 15 Гц), 5,23 (1Н, дублет, J = 5 Гц), 5,86 (1Н, дублет J = 5 Гц), 8,25 (1Н, синглет), 8,36 (1Н, синглет), 8,43 (1Н, синглет).NMR spectrum (D 2 O, δ): 3.18 and 3.51 (2H, AB quadruplet, J = 18 Hz), 4.09 (3H, singlet), 4.63 (2H, singlet), 5 22 and 5.46 (2H, AB quadruplet, J = 15 Hz), 5.23 (1H, doublet, J = 5 Hz), 5.86 (1H, doublet J = 5 Hz), 8.25 (1H singlet), 8.36 (1H, singlet), 8.43 (1H, singlet).

П р и м е р 3. Аналогично примеру 1 получают 7β-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо] -3-(3-формамидо-2-метил-1-пиразолио) метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). PRI me R 3. Analogously to example 1 receive 7β- [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-carboxymethoxyiminoacetamido] -3- (3-formamido-2-methyl -1-pyrazolio) methyl-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer).

ИК-спектр (Nujol): 3300, 1760, 1660, 1580 см-1.IR (Nujol): 3300, 1760, 1660, 1580 cm -1 .

ЯМК-спектр (D2O, δ): 3,13 и 3,44 (2Н, АВ квадруплет, J = 18 Гц), 3,91 (3Н, синглет), 4,67 (2Н, синглет), 5,21 (1Н, дублет, J = 5 Гц) 5,22 и 4,43 (2Н, АВ квадруплет, J = 15 Гц), 5,85 (1Н, дублет, J = 5 Гц), 6,82 и 6,92 (1Н, каждый дублет, J = 3 Гц), 8,15 (1Н, дублет, J = 3 Гц), 8,40 (1Н, синглет).NMR spectrum (D 2 O, δ): 3.13 and 3.44 (2H, AB quadruplet, J = 18 Hz), 3.91 (3H, singlet), 4.67 (2H, singlet), 5, 21 (1H, doublet, J = 5 Hz) 5.22 and 4.43 (2H, AB quadruplet, J = 15 Hz), 5.85 (1H, doublet, J = 5 Hz), 6.82 and 6, 92 (1H, each doublet, J = 3 Hz), 8.15 (1H, doublet, J = 3 Hz), 8.40 (1H, singlet).

П р и м е р 4. Аналогично примеру 1 получают 7β-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо] -3-(3-формамидо-2,4-диметил-1-пиразолио) метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). PRI me R 4. Analogously to example 1 receive 7β- [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-carboxymethoxyiminoacetamido] -3- (3-formamido-2,4 -dimethyl-1-pyrazolio) methyl-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer).

ИК-спектр (Nujol): 3300, 1765, 1660, 1600 см-1.IR (Nujol): 3300, 1765, 1660, 1600 cm -1 .

ЯМР (D2O, δ): 2,03 (3Н, синглет), 8,17 и 3,48 (2Н, АВ квадруплет, J = 18 Гц), 3,83 (3Н, синглет), 4,70 (2Н, синглет), 5,18 и 5,43 (2Н, АВ квадруплет, J = 15 Гц), 5,24 (1Н, дублет, J = 5 Гц), 5,87 (1Н, дублет, J = 5 Гц), 8,05 (1Н, синглет), 8,36 (1Н, синглет).NMR (D 2 O, δ): 2.03 (3H, singlet), 8.17 and 3.48 (2H, AB quadruplet, J = 18 Hz), 3.83 (3H, singlet), 4.70 ( 2H, singlet), 5.18 and 5.43 (2H, AB quadruplet, J = 15 Hz), 5.24 (1H, doublet, J = 5 Hz), 5.87 (1H, doublet, J = 5 Hz ), 8.05 (1H, singlet), 8.36 (1H, singlet).

П р и м е р 5. Аналогично примеру 1 получают 7β-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо] -3-(3-амино-2-метил-1-пиразолио)метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). PRI me R 5. Analogously to example 1 receive 7β- [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-carboxymethoxyiminoacetamido] -3- (3-amino-2-methyl -1-pyrazolio) methyl-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer).

ИК-спектр (Nujol): 3300, 1760, 1660, 1590 см-1.IR (Nujol): 3300, 1760, 1660, 1590 cm -1 .

ЯМР-спектр (D2O, δ): 3,06 и 3,33 (2Н, АВ квадруплет, J = 18 Гц), 3,63 (3Н, синглет), 4,60 (2Н, синглет), 4,93 и 5,21 (2Н, АВ квадруплет, J = 15 Гц), 5,16 (1Н, дублет, J = 5 Гц), 5,83 (1Н, дублет, J = 5 Гц), 5,88 (1Н, дублет, J = 3 Гц), 7,78 (1Н, дублет, J =3 Гц).NMR spectrum (D 2 O, δ): 3.06 and 3.33 (2H, AB quadruplet, J = 18 Hz), 3.63 (3H, singlet), 4.60 (2H, singlet), 4, 93 and 5.21 (2H, AB quadruplet, J = 15 Hz), 5.16 (1H, doublet, J = 5 Hz), 5.83 (1H, doublet, J = 5 Hz), 5.88 (1H doublet, J = 3 Hz), 7.78 (1H, doublet, J = 3 Hz).

П р и м е р 6. Аналогично примеру 1 получают 7β-[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо] -3-(3-амино-2,4-диметил-1-пиразолио)метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). PRI me R 6. Analogously to example 1 receive 7β- [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-carboxymethoxyiminoacetamido] -3- (3-amino-2,4 -dimethyl-1-pyrazolio) methyl-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer).

ИК-спектр (Nujol): 3350, 1770, 1660, 1600 см-1.IR (Nujol): 3350, 1770, 1660, 1600 cm -1 .

ЯМР (D2O, δ: 1,93 (3Н, синглет), 3,06 и 3,30 (2Н, АВ квадруплет, J =18 Гц), 3,64 (3Н, синглет), 4,67 (2Н, синглет), 4,88 и 5,19 (2Н, АВ квадруплет, J = 15 Гц), 5,18 (1Н, дублет, J = 5 Гц), 5,84 (1Н, дублет, J = 5 Гц), 7,66 (1Н, синглет).NMR (D 2 O, δ: 1.93 (3H, singlet), 3.06 and 3.30 (2H, AB quadruplet, J = 18 Hz), 3.64 (3H, singlet), 4.67 (2H singlet), 4.88 and 5.19 (2H, AB quadruplet, J = 15 Hz), 5.18 (1H, doublet, J = 5 Hz), 5.84 (1H, doublet, J = 5 Hz) 7.66 (1H, singlet).

П р и м е р 7. Аналогично примеру 1 получают 7β -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(1-трет-бутоксикарбонил-1- метилэтоксиимино)ацетамидо]-3-(3-амино-2-метил -1-пиразолио-метил- 3-цефем-4-карбоксилата тригидрохлорид (син-изомер). PRI me R 7. Analogously to example 1 receive 7β - [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2- (1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino) acetamido] -3- (3-amino-2-methyl -1-pyrazolo-methyl-3-cephem-4-carboxylate trihydrochloride (syn isomer).

ИК-спектр (Nujol): 3300, 1780, 1720, 1650 см-1.IR (Nujol): 3300, 1780, 1720, 1650 cm -1 .

ЯМР-спектр (D2O, δ): 1,45 (9Н, синглет), 1,57 (6Н, синглет), 3,09 и 3,37 (2Н, АВ квадруплет, J = 18 Гц), 3,67 (3Н, синглет), 4,98 и 5,27 (2Н, АВ квадруплет, J = 15 Гц), 5,21 (1Н, дублет, J = 5 Гц), 5,86 (1Н, дублет, J = 5 Гц), 5,92 (1Н, дублет, J = 3 Гц), 7,85 (1Н, дублет, J = 3 Гц).NMR spectrum (D 2 O, δ): 1.45 (9H, singlet), 1.57 (6H, singlet), 3.09 and 3.37 (2H, AB quadruplet, J = 18 Hz), 3, 67 (3H, singlet), 4.98 and 5.27 (2H, AB quadruplet, J = 15 Hz), 5.21 (1H, doublet, J = 5 Hz), 5.86 (1H, doublet, J = 5 Hz), 5.92 (1H, doublet, J = 3 Hz), 7.85 (1H, doublet, J = 3 Hz).

П р и м е р 8. Аналогично примеру 1 получают 7β -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(1-трет-бутоксикарбонил-1- метилэтоксиимино) ацетамидо] -3-(3-амино-2,4- диметил-1-пиразолио) метил-3-цефем-4-карбоксилата тригидрохлорид (син-изомер). PRI me R 8. Analogously to example 1 receive 7β - [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2- (1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino) acetamido] -3- (3-amino-2,4-dimethyl-1-pyrazolo) methyl 3-cephem-4-carboxylate trihydrochloride (syn isomer).

ИК-спектр (Nujol): 3300, 1780, 1650 см-1.IR (Nujol): 3300, 1780, 1650 cm -1 .

ЯМР-спектр (D2O, δ): 1,42 (9Н, синглет), 1,47 (6Н, синглет), 1,93 (3Н, синглет), 3,32 (2Н, широкий синглет), 3,67 (3Н, синглет), 5,18 (2Н, широкий синглет), 5,22 (1Н, дублет, J = 5 Гц), 5,90 (1Н, двойной дублет, J = 8 Гц), 7,90 (1Н, сингет), 9,45 (1Н, дублет, J = 8 Гц).NMR spectrum (D 2 O, δ): 1.42 (9H, singlet), 1.47 (6H, singlet), 1.93 (3H, singlet), 3.32 (2H, broad singlet), 3, 67 (3H, singlet), 5.18 (2H, broad singlet), 5.22 (1H, doublet, J = 5 Hz), 5.90 (1H, doublet of doublets, J = 8 Hz), 7.90 ( 1H, singlet), 9.45 (1H, doublet, J = 8 Hz).

П р и м е р 9. Аналогично примеру 1 получают 7β -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(1-карбокси-1- метилэтоксиимино)ацетамидо]-3-(3-амино-2-метил-1-пиразолио)метил -3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). PRI me R 9. Analogously to example 1 receive 7β - [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2- (1-carboxy-1-methylethoxyimino) acetamido] -3 - (3-amino-2-methyl-1-pyrazolio) methyl-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer).

ИК-спектр (Nujol): 3325, 1770, 1650, 1630, 1590 см-1.IR (Nujol): 3325, 1770, 1650, 1630, 1590 cm -1 .

ЯМР-спектр (DHSO-d6, δ): 1,52 (6Н, синглет), 3,19 и 3,37 (2Н, АВ квадруплет, J = 18 Гц), 3,66 (3Н, синглет), 4,97 и 5,25 (2Н, АВ квадруплет, J = 15 Гц), 5,20 (1Н, дублет, J = 5 Гц), 5,84 (1Н, дублет, J = 5 Гц), 5,91 (1Н, дублет, J = 3 Гц), 7,82 (1Н, дублет, J = 3 Гц).NMR spectrum (DHSO-d 6 , δ): 1.52 (6H, singlet), 3.19 and 3.37 (2H, AB quadruplet, J = 18 Hz), 3.66 (3H, singlet), 4 97 and 5.25 (2H, AB quadruplet, J = 15 Hz), 5.20 (1H, doublet, J = 5 Hz), 5.84 (1H, doublet, J = 5 Hz), 5.91 ( 1H, doublet, J = 3 Hz), 7.82 (1H, doublet, J = 3 Hz).

П р и м е р 10. Аналогично примеру 1 получают 7β -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(1-карбокси-1- метилэтоксиимино) ацетамидо]-3-(3-амино-2,4-диметил-1-пиразолио)-метил-3-цефем-4- карбоксилат (син-изомер). PRI me R 10. Analogously to example 1 receive 7β - [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2- (1-carboxy-1-methylethoxyimino) acetamido] -3 - (3-amino-2,4-dimethyl-1-pyrazolio) methyl-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer).

ИК-спектр (Nujol): 3320, 3180, 1760, 1650, 1595 см-1.IR (Nujol): 3320, 3180, 1760, 1650, 1595 cm -1 .

ЯМР-спектр (D2O, δ): 1,60 (6Н, синглет), 1,96 (3Н, синглет), 3,10 и 3,37 (2Н, АВ квадруплет, J = 18 Гц), 3,68 (3Н, синглет), 4,92 и 5,23 (2Н, АВ квадруплет, J = 15 Гц), 5,22 (1Н, дублет, J = 5 Гц), 5,86 (1Н, дублет, J = 5 Гц); 7,68 (1Н, синглет).NMR spectrum (D 2 O, δ): 1.60 (6H, singlet), 1.96 (3H, singlet), 3.10 and 3.37 (2H, AB quadruplet, J = 18 Hz), 3, 68 (3H, singlet), 4.92 and 5.23 (2H, AB quadruplet, J = 15 Hz), 5.22 (1H, doublet, J = 5 Hz), 5.86 (1H, doublet, J = 5 Hz); 7.68 (1H, singlet).

П р и м е р 11. Аналогично примеру 1 получают 7β -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазо-3-ил)-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино) ацетамидо]-3-(2-метил-3-формамидо-1-пиразолио)метил-3-цефем-4- карбоксилат (син-изомер). PRI me R 11. Analogously to example 1 receive 7β - [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazo-3-yl) -2- (1-carboxy-1-methylethoxyimino) acetamido] -3 - (2-methyl-3-formamido-1-pyrazolio) methyl-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer).

ИК-спектр (Nujol): 3200-3300, 1760, 1580 см-1.IR (Nujol): 3200-3300, 1760, 1580 cm -1 .

ЯМР-спектр /DMSOd6, /δ: 1,46 /6Н, синглет/, 3,05-3,37 (2Н, мультиплет), 3,91 (6Н, синглет), 4,90-5,57 (2Н, мультиплет), 5,06 (1Н, дублет, J = 5,71 (1Н, двойной дублет, J = 5,3 Гц), 6,91 (1Н, дублет, J = 3 Гц), 8,02-8,27 (2Н, широкий синглет), 8,34 (1Н, дублет, J = 3 Гц), 8,56 (1Н, синглет), 9,46 (1Н, дублет, J = =8 Гц).NMR spectrum / DMSOd 6 , / δ: 1.46 / 6H, singlet /, 3.05-3.37 (2H, multiplet), 3.91 (6H, singlet), 4.90-5.57 (2H multiplet), 5.06 (1H, doublet, J = 5.71 (1H, doublet of doublets, J = 5.3 Hz), 6.91 (1H, doublet, J = 3 Hz), 8.02-8 27 (2H, broad singlet), 8.34 (1H, doublet, J = 3 Hz), 8.56 (1H, singlet), 9.46 (1H, doublet, J = 8 Hz).

П р и м е р 12. Аналогично примеру 1 получают 7β -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино) ацетамидо]-3-[3-амино-2-(2-гидроксиэтил)-1-пиразолио]-метил-3- цефем-4-карбоксилат (син-изомер). PRI me R 12. Analogously to example 1 receive 7β - [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2- (1-carboxy-1-methylethoxyimino) acetamido] -3 - [3-amino-2- (2-hydroxyethyl) -1-pyrazolio] methyl-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer).

ИК-спектр (Nujol): 3300, 1765, 1640 см-1.IR (Nujol): 3300, 1765, 1640 cm -1 .

ЯМР-спектр (D2O, δ): 1,58 (6Н, синглет), 3,10 и 3,43 (2Н, АВ - квадруплет, J = 18 Гц), 3,78-3,97 (2Н, мультиплет), 4,26-4,46 (2Н, мультиплет), 5,15 (2Н, широкий синглет), 5,26 (1Н, дублет), J = 5 Гц), 5,87 (1Н, дублет, J = 5 Гц), 5,97 (1Н, дублет, J = 3 Гц), 7,89 (1Н, дублет, J = 3 Гц).NMR spectrum (D 2 O, δ): 1.58 (6H, singlet), 3.10 and 3.43 (2H, AB is a quadruplet, J = 18 Hz), 3.78-3.97 (2H, multiplet), 4.26-4.46 (2H, multiplet), 5.15 (2H, broad singlet), 5.26 (1H, doublet), J = 5 Hz), 5.87 (1H, doublet, J = 5 Hz), 5.97 (1H, doublet, J = 3 Hz), 7.89 (1H, doublet, J = 3 Hz).

П р и м е р 13. Аналогично примеру 1 получают 7β -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(1-карбокси-1- метилэтоксиимино)ацетамидо] -3-(3-ацетамидо-2-метил-1-пиразолио) метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер). PRI me R 13. Analogously to example 1 receive 7β - [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2- (1-carboxy-1-methylethoxyimino) acetamido] -3 - (3-acetamido-2-methyl-1-pyrazolio) methyl-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer).

ИК-спектр (Nujol): 3300, 1775, 1670 см-1.IR (Nujol): 3300, 1775, 1670 cm -1 .

ЯМР-спектр (D2O, δ): 1,56 (6Н, синглет), 2,31 (3Н, синглет), 3,20 и 3,50 (2Н, АВ квадруплет, J = 18 Гц), 8,93 (3Н, синглет), 5,23 и 5,47 (2Н, АВ квадруплет, J = 15 Гц), 5,26 (1Н, дублет, J = 5 Гц), 5,88 (1Н, дублет, J = 5 Гц), 6,88 (1Н, дублет, J = 3 Гц), 8,19 (1Н, дублет, J =3 Гц).NMR spectrum (D 2 O, δ): 1.56 (6H, singlet), 2.31 (3H, singlet), 3.20 and 3.50 (2H, AB quadruplet, J = 18 Hz), 8, 93 (3H, singlet), 5.23 and 5.47 (2H, AB quadruplet, J = 15 Hz), 5.26 (1H, doublet, J = 5 Hz), 5.88 (1H, doublet, J = 5 Hz), 6.88 (1H, doublet, J = 3 Hz), 8.19 (1H, doublet, J = 3 Hz).

П р и м е р 14. К N,N-диметилформамиду (231,6 мл) добавляют 7β -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазо-3-ил)-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино) ацетамидо] -3-(3-амино-2-метил-1-пиразолио)метил-3-цефем-4- карбоксилат (син-изомер) (38,6 г) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 2 ч и полученный осадок отделяют фильтрованием с получением бис(N, N-диметилформамид) сольвата (47,3 г) 7β -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(1-карбокси-1- метилэтоксиимино)ацетамидо] -3-(3-амино-2-метил-1-пиразолио)- метил-3- цефем-4-карбоксилата (син-изомер). PRI me R 14. To N, N-dimethylformamide (231.6 ml) add 7β - [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazo-3-yl) -2- (1-carboxy -1-methylethoxyimino) acetamido] -3- (3-amino-2-methyl-1-pyrazolo) methyl-3-cephem-4-carboxylate (syn-isomer) (38.6 g) at room temperature. The mixture was stirred at this temperature for 2 hours and the resulting precipitate was filtered off to obtain a bis (N, N-dimethylformamide) solvate (47.3 g) 7β - [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazole-3 -yl) -2- (1-carboxy-1-methylethoxyimino) acetamido] -3- (3-amino-2-methyl-1-pyrazolo) methyl 3-cephem-4-carboxylate (syn isomer).

ИК-спектр (Nujol): 3280, 3130, 1775, 1670, 1580 см-1.IR (Nujol): 3280, 3130, 1775, 1670, 1580 cm -1 .

ЯМР-спектр (D2O + NaHCO3 ),δ: 1,53 (6Н, синглет), 2,86 (6Н, синглет), 3,01 (6Н, синглет), 3,10 и 3,36 (2Н, АВ квадруплет, J = 18 Гц), 3,66 (3Н, синглет), 4,96 и 5,23 (2Н, АВ квадруплет, J = 15 Гц), 5,22 (1Н, дублет, J = 5 Гц), 5,85 (1Н, дублет, J = 5 Гц), 5,92 (1Н, дублет, J = 3 кГц), 7,83 (1Н, дублет, J = 3 Гц), 7,91 (2Н, синглет).NMR spectrum (D 2 O + NaHCO 3 ), δ: 1.53 (6H, singlet), 2.86 (6H, singlet), 3.01 (6H, singlet), 3.10 and 3.36 (2H , AV quadruplet, J = 18 Hz), 3.66 (3H, singlet), 4.96 and 5.23 (2H, AV quadruplet, J = 15 Hz), 5.22 (1H, doublet, J = 5 Hz ), 5.85 (1H, doublet, J = 5 Hz), 5.92 (1H, doublet, J = 3 kHz), 7.83 (1H, doublet, J = 3 Hz), 7.91 (2H, singlet).

П р и м е р 15. К раствору 7β -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(1-карбокси-1- метилэтоксиимино) ацетамидо] -3-(3-амино-2-метил-1-пиразолио-(метил-3-цефем-4-карбоксилата (син-изомер) (0,5 г) в водной серной кислоте (2М, 1,0 мл) добавляют этанол. После перемешивания раствора в течение 1,0 ч кристаллы отделяют фильтрованием, промывают смесью воды и этанола (1: 5), затем этанолом и сушат над пятиокисью фосфора с получением соли серной кислоты (480 мг) 7β -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино) ацетамидо] -3-(3-амино-2-метил-1-пиразолил) метил-3-цефем-4-карбоксилата (син-изомер). PRI me R 15. To a solution of 7β - [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2- (1-carboxy-1-methylethoxyimino) acetamido] -3- ( 3-amino-2-methyl-1-pyrazolio- (methyl-3-cephem-4-carboxylate (syn-isomer) (0.5 g) in aqueous sulfuric acid (2M, 1.0 ml) ethanol is added. After stirring solution for 1.0 h, the crystals are separated by filtration, washed with a mixture of water and ethanol (1: 5), then with ethanol and dried over phosphorus pentoxide to give a sulfuric acid salt (480 mg) 7β - [2- (5-amino-1, 2,4-thiadiazol-3-yl) -2- (1-carboxy-1-methylethoxyimino) acetamido] -3- (3-amino-2-methyl-1-pyrazolyl) methyl-3-cefem-4-carboxyl ata (syn isomer).

Температура плавления 194-197оС.Melting point 194-197 about C.

ИК-спектр (Nujol): 3320, 3200, 3060, 1770, 1720, 1655, 1590, 1545 см-1.IR (Nujol): 3320, 3200, 3060, 1770, 1720, 1655, 1590, 1545 cm -1 .

ЯМР-спектр (D2O, δ): 1,50 (6Н, синглет), 3,33, 3,13 (2Н, АВ квадруплет, J = 18 Гц), 3,65 (3Н, синглет), 5,20 (1Н, дублет, J = 5 Гц), 5,22, 4,98 (2Н, АВ квадруплет, J = 14 Гц), 5,83 (1Н, дублет, J =5 Гц), 5,92 (1Н, дублет, J = 3 Гц), 7,80 (1Н, дублет, J = 3 Гц).NMR spectrum (D 2 O, δ): 1.50 (6H, singlet), 3.33, 3.13 (2H, AB quadruplet, J = 18 Hz), 3.65 (3H, singlet), 5, 20 (1H, doublet, J = 5 Hz), 5.22, 4.98 (2H, AB quadruplet, J = 14 Hz), 5.83 (1H, doublet, J = 5 Hz), 5.92 (1H doublet, J = 3 Hz), 7.80 (1H, doublet, J = 3 Hz).

П р и м е р 16. Трифторуксусную кислоту (7 мл) добавляют по каплям к суспензии 7β -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(1-трет-бутоксикарбонил-1- метил-1-метилэтоксиимино) ацетамидо] -3-(3-амино-2- метил-1-пиразолио) метил-3-цефем-4-карбоксилат тригидрохлорида (3,8 г) и анизола (3,5 мл) в метиленхлориде (10 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при такой же температуре в течение 4 ч, смесь выливают в диизопропиловый эфир (800 мл) и полученный осадок отделяют фильтрованием. Осадок растворяют в воде (100 мл) и раствор нейтрализуют до рН 2 с помощью 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия. Водный раствор подвергают хроматографии на колонке с макропористой неионной адсорбционной смолой "Diaion НР-20". Целевой продукт элюируют 5%-ным водным раствором изопропилового спирта и лиофилизуют с получением 7β -[2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(1-карбокси-1- метилэтоксиимино) ацетамидо] -3-(3-амино-2-метил-1-пиразолио)метил-3-цефем-4- карбоксилата (син-изомер) (515 мг). PRI me R 16. Trifluoroacetic acid (7 ml) is added dropwise to a suspension of 7β - [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2- (1-tert-butoxycarbonyl -1-methyl-1-methylethoxyimino) acetamido] -3- (3-amino-2-methyl-1-pyrazolo) methyl 3-cephem-4-carboxylate trihydrochloride (3.8 g) and anisole (3.5 ml ) in methylene chloride (10 ml) at room temperature. After stirring at the same temperature for 4 hours, the mixture was poured into diisopropyl ether (800 ml) and the resulting precipitate was separated by filtration. The precipitate was dissolved in water (100 ml) and the solution was neutralized to pH 2 with a 5% aqueous sodium bicarbonate solution. The aqueous solution is chromatographed on a Diaion HP-20 macroporous non-ionic adsorption resin column. The desired product is eluted with a 5% aqueous solution of isopropyl alcohol and lyophilized to give 7β - [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2- (1-carboxy-1-methylethoxyimino) acetamido ] -3- (3-amino-2-methyl-1-pyrazolio) methyl-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer) (515 mg).

Соединения формулы 1 и фармацевтически приемлемые соли этих соединений проявляют антимикробную активность, ингибируя рост широкого класса патогенных микроорганизмов, включая граммположительные и граммотрицательные микроорганизмы. The compounds of formula 1 and pharmaceutically acceptable salts of these compounds exhibit antimicrobial activity, inhibiting the growth of a wide class of pathogenic microorganisms, including gram-positive and gram-negative microorganisms.

Ниже представлены данные по испытанию на МIС (минимальная концентрация ингибирования) некоторых соединений изобретения. Below are the data on the test for MIS (minimum concentration of inhibition) of some compounds of the invention.

Метод испытания. Test method.

Антибактериальную активность in vitro определяли методом двойного разбавления агаровой пластинки, как это описано ниже. In vitro antibacterial activity was determined by double dilution of the agar plate, as described below.

Одну каплю с культурой испытуемого штамма, полученного в течение ночи в бульоне триптиказы сои (106 жизнеспособных клеток на мл) нанесли на экстракт агара сердца (1Н - агара), содержащего определенные концентрации испытуемого соединения и минимальную концентрацию ингибирования (МIС) выражали в единицах микрограмм/мл после инкубирования при 37оС в течение 20 ч.One drop of the culture of the test strain obtained overnight in soybean trypticase broth (10 6 viable cells per ml) was applied to a cardiac agar extract (1H - agar) containing certain concentrations of the test compound and the minimum concentration of inhibition (MIC) was expressed in units of micrograms / ml after incubation at 37 about C for 20 hours

Испытуемые соединения. Test compounds.

7β-[2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3- ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо] -3-(3-амино-2-метил-1-пиразолио)метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер) (Соединение А). 7β- [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-carboxymethoxyiminoacetamido] -3- (3-amino-2-methyl-1-pyrazolo) methyl-3-cefem-4 β-carboxylate (syn isomer) (Compound A).

7β-[2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3- ил)-2- карбоксиметоксииминоацетамидо] -3-(3-формимидо-2-метил-1-пиразолио)метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер) (Соединение В). 7β- [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-carboxymethoxyiminoacetamido] -3- (3-formimido-2-methyl-1-pyrazolo) methyl-3-cefem-4 β-carboxylate (syn isomer) (Compound B).

7β-[2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3- ил)-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино) ацетамидо] -3-(3-амино-2-метил-1-пиразолио)метил-3-це-фем-4-карбоксилат (син-изомер) (Соединение С. 7β- [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2- (1-carboxy-1-methylethoxyimino) acetamido] -3- (3-amino-2-methyl-1- pyrazolio) methyl 3-ce-fem-4-carboxylate (syn isomer) (Compound C.

Результаты испытаний представлены в таблице. The test results are presented in the table.

Доза соединения формулы 1 может варьироваться от 1 мг до 4000 мг и более к одному пациенту. Средняя одноразовая доза составляет 50 мг, 100 мг, 250 мг, 500 мг, 1000 мг, 2000 мг соединения формулы 1 для лечения заболеваний, вызванных заражением патогенными микроорганизмами. The dose of the compounds of formula 1 can vary from 1 mg to 4000 mg or more to one patient. The average single dose is 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg, 2000 mg of the compounds of formula 1 for the treatment of diseases caused by infection by pathogenic microorganisms.

Claims (1)

Способ получения соединений цефема общей формулы I
Figure 00000003
CONH
Figure 00000004
R3
где R1 - карбокси(низший)алкил или этерифицированный карбокси(низший)алкил;
R2 - низший алкил или гидрокси(низший)алкил;
R3 - аминогруппа, низший алканоиламино- или карбамоиламиногруппа;
R4 - водород или низший алкил,
или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II
Figure 00000005
C
Figure 00000006
ONH
Figure 00000007

где R1 имеет указанные значения,
Y - галоген,
или его соль подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III
Figure 00000008
R3
где R2, R3 и R4 имеют указанные значения,
в растворителе с получением соединения формулы I или его кислотно-аддитивной соли и, если необходимо, в соединении формулы I, где R1 - этерифицированный карбокси(низший)алкил, удаляют карбоксизащитную группу с получением соединения формулы I, где R1 - карбокси(низший)алкил, или его кислотно-аддитивной соли.A method of obtaining compounds of Cepheme of General formula I
Figure 00000003
CONH
Figure 00000004
R 3
where R 1 is carboxy (lower) alkyl or esterified carboxy (lower) alkyl;
R 2 is lower alkyl or hydroxy (lower) alkyl;
R 3 is an amino group, a lower alkanoylamino or carbamoylamino group;
R 4 is hydrogen or lower alkyl,
or their acid addition salts, wherein the compound of general formula II
Figure 00000005
C
Figure 00000006
Onh
Figure 00000007

where R 1 has the indicated meanings,
Y is halogen
or its salt is reacted with a compound of general formula III
Figure 00000008
R 3
where R 2 , R 3 and R 4 have the indicated meanings,
in a solvent to give a compound of formula I or an acid addition salt thereof and, if necessary, in a compound of formula I where R 1 is an esterified carboxy (lower) alkyl, a carboxy protecting group is removed to give a compound of formula I where R 1 is a carboxy (lower ) alkyl, or its acid addition salt.
SU4356396 1987-09-21 1987-09-21 Method of synthesis of cephem compounds or their acid-additive salts RU2017744C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SU4356396 RU2017744C1 (en) 1987-09-21 1987-09-21 Method of synthesis of cephem compounds or their acid-additive salts

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SU4356396 RU2017744C1 (en) 1987-09-21 1987-09-21 Method of synthesis of cephem compounds or their acid-additive salts

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2017744C1 true RU2017744C1 (en) 1994-08-15

Family

ID=21346975

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU4356396 RU2017744C1 (en) 1987-09-21 1987-09-21 Method of synthesis of cephem compounds or their acid-additive salts

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2017744C1 (en)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU1787158C (en) Method of cephem compound or theirs additive salts with acids synthesis
EP0251299B1 (en) Cephalosporin compounds, processes for their preparation and antibacterial agents
CS209878B2 (en) Method of making the new alcyloxime derivatives of the 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)acetamido/cephalosporan acid
US4012382A (en) α-Amino and α-formyl-α-(p-acyloxyphenyl)acetamidocephalosporanic acid derivatives
SU1487814A3 (en) Method of producing 7-amino-3-/3-(4-carbamoyl-1-pyridino)-1-propene-1-yl/-3-cephem-4-carboxylate
EP0149487B1 (en) New cephem compounds, process for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
SU1151213A3 (en) Method of obtaining cephalosporins or salts thereof
JPS62294615A (en) Antibacterial agent
IE69040B1 (en) Crystallized cephem-acid addition salts and a process for the preparation thereof
AU2006300882B2 (en) Crystalline sodium salt of cephalosporin antibiotic
HU176287B (en) Process for producing 7-bracket-2-thienylacetamido-bracket closed-3-triasolylthiomethyl-3-cepheme-4-carboxylic acid derivative
US4061748A (en) 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives
EP0137227B1 (en) Process for the preparation of cephalosporin derivatives using novel thioesters
DK162718B (en) ANALOGY PROCEDURE FOR PREPARING 7-SUBSTITUTED-3-VINYL-3-CEPHEM COMPOUNDS
RU2017744C1 (en) Method of synthesis of cephem compounds or their acid-additive salts
US4117126A (en) 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives
US6063778A (en) Cephalosporin derivatives and processes for the preparation thereof
EP0023045B1 (en) Imidazolecarboxylic acid derivatives of penicillins and cephalosporins
US4929612A (en) Thiadiazolylacetamide cephem derivatives
US4311842A (en) Cephalosporin compounds
EP0026811A1 (en) Cephalosporin derivatives
SU1105117A3 (en) Method of obtaining derivatives of 7 alpha-methoxycephalosporin or their salts with alkali metals
HU184390B (en) Process for producing 7-figural bracket-square bracke-bracket-4-hydroxy-5-pyrimidinyl-bracket closed-ureido-square bracket closed-bracket-2,3-dihydro-2-imino-4-triazolyl-aracket closed-acetamido-figural bracket closed-3-methyl-ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives
SU1075977A3 (en) Process for preparing derivatives of cephalosporin or their salts (modifications)
GB1604740A (en) 7-isothiazolylthioacetamido-7-methoxycephalosporanic acid derivatives