RU2017128946A - Композиции и способы ингибирования экспрессии генов аполипопротеина c-iii (apoc3) - Google Patents

Claims (26)

1. Двухцепочечная рибонуклеиновая кислота (дцРНК) для ингибирования экспрессии гена APOC3, где указанная дцРНК содержит смысловую цепь и антисмысловую цепь, каждая из 30 нуклеотидов или менее в длину, где указанная антисмысловая цепь содержит, по меньшей мере, 15 смежных нуклеотидов антисмысловой последовательности в таблице 1, 2, 6, 7 или 10.

2. Двухцепочечная рибонуклеиновая кислота (дцРНК) для ингибирования экспрессии гена APOC3, где указанная дцРНК содержит смысловую цепь, состоящую из нуклеотидной последовательности SEQ ID NO:70, и антисмысловую цепь, состоящую из нуклеотидной последовательности SEQ ID NO:151 (AD-45149.1UM).

3. дцРНК по п.1, где последовательность смысловой цепи выбрана из таблицы 1, 2, 6, 7 или 10, и последовательность антисмысловой цепи выбрана из таблицы 1, 2, 6, 7 или 10.

4. дцРНК по п.1 или 2, где, по меньшей мере, один нуклеотид дцРНК представляет собой модифицированный нуклеотид.

5. дцРНК по п.4, где указанный модифицированный нуклеотид выбран из группы, состоящей из: 2'-O-метил-модифицированного нуклеотида, нуклеотида, содержащего 5'-фосфоротиоатную группу, и концевого нуклеотида, соединенного с холестериновым производным или бисдециламидной группой додекановой кислоты.

6. дцРНК по п.4, где указанный модифицированный нуклеотид выбран из группы, состоящей из: 2'-дезокси-2'-фтор-модифицированного нуклеотида, 2'-дезокси-модифицированного нуклеотида, замкнутого нуклеотида, нуклеотида, не содержащего основания, 2'-амино-модифицированного нуклеотида, 2'-алкил-модифицированного нуклеотида, морфолинонуклеотида, фосфороамидата и нуклеотида, содержащего неприродное основание.

7. дцРНК по любому из предшествующих пунктов, где, по меньшей мере, одна цепь содержит 3'-неспаренный конец, по меньшей мере, из 1 нуклеотида.

8. дцРНК по п.1 или 2, где каждая цепь содержит 3'-неспаренный конец, по меньшей мере, из 2 нуклеотидов.

9. дцРНК по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая лиганд.

10. дцРНК по п.9, где указанный лиганд конъюгирован с 3'-концом смысловой цепи дцРНК.

11. дцРНК по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая, по меньшей мере, один N-ацетилгалактозамин.

12. Клетка, содержащая дцРНК по любому из предшествующих пунктов.

13. Вектор, кодирующий, по меньшей мере, одну цепь дцРНК по любому из предшествующих пунктов.

14. Клетка, содержащая вектор по п.13.

15. Фармацевтическая композиция для ингибирования экспрессии гена APOC3, содержащая дцРНК по любому из пп.1-11.

16. Фармацевтическая композиция по п.15, содержащая липидный состав.

17. Фармацевтическая композиция по п.15, содержащая липидный состав, содержащий MC3.

18. Способ ингибирования экспрессии APOC3 в клетке, включающий:

приведение клетки в контакт с дцРНК по любому из пп.1-11; и

выдерживание клетки, полученной на стадии (a), в течение периода времени, достаточного для достижения разрушения мРНК транскрипта гена APOC3, посредством чего ингибируется экспрессия гена APOC3 в клетке.

19. Способ по п.18, где экспрессия APOC3 ингибируется, по меньшей мере, на 30%.

20. Способ лечения нарушения, опосредованного экспрессией APOC3, включающий введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества дцРНК APOC3 по п.1 или 2, или 11 или фармацевтической композиции по п.15, 16 или 17.

21. Способ по п.20, где указанное нарушение представляет собой повышенные уровни триглицеридов.

22. Способ по п.20, где указанное нарушение представляет собой уровни триглицеридов >150 мг/дл или >500 мг/дл.

23. Способ по п.20, где введение вызывает повышение активности липопротеинлипазы и/или липазы печени.

24. Способ по п.20, где дцРНК или фармацевтическую композицию вводят в дозе приблизительно от 0,01 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг или приблизительно от 0,5 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг.