RU2017104511A - Модулирующие стабильность линкеры для использования с конъюгатами антитело - лекарственное средство - Google Patents

Модулирующие стабильность линкеры для использования с конъюгатами антитело - лекарственное средство Download PDF

Info

Publication number
RU2017104511A
RU2017104511A RU2017104511A RU2017104511A RU2017104511A RU 2017104511 A RU2017104511 A RU 2017104511A RU 2017104511 A RU2017104511 A RU 2017104511A RU 2017104511 A RU2017104511 A RU 2017104511A RU 2017104511 A RU2017104511 A RU 2017104511A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
seq
alkyl
group
amino acid
compound
Prior art date
Application number
RU2017104511A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017104511A3 (ru
RU2680238C2 (ru
Inventor
Расселл Джордж ДУШИН
Павел СТРОП
Магдалена Гразына ДОРЫВАЛЬСКАЯ
Людивин МУАН
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Ринат Ньюросайенс Корп.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк., Ринат Ньюросайенс Корп. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of RU2017104511A3 publication Critical patent/RU2017104511A3/ru
Publication of RU2017104511A publication Critical patent/RU2017104511A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2680238C2 publication Critical patent/RU2680238C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68031—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being an auristatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/35—Fusion polypeptide containing a fusion for enhanced stability/folding during expression, e.g. fusions with chaperones or thioredoxin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Claims (173)

1. Соединение формулы (I):
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемая(ый) соль или сольват;
где:
М представляет собой модулятор стабильности;
Р представляет собой пептидную последовательность, которая содержит один или более остатков глутамина;
Q представляет собой остаток глутамина, присутствующий в Р;
каждый Е независимо выбран из группы, состоящей из -C(R1)2-, -O-C(R1)2-C(R1)2-, где r равно по меньшей мере 2, и -C(R1)2-C(R1)2-O-, где s равно по меньшей мере 1;
каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из Н, прямого или разветвленного С1-С6алкила, прямого или разветвленного С2-С6алкенила и прямого или разветвленного С2-С6алкинила;
каждый X независимо представляет собой аминокислоту, где каждая аминокислота X является одной и той же или другой;
каждый Y независимо представляет собой аминокислоту, где каждая аминокислота Y является одной и той же или другой;
каждый Z независимо представляет собой спейсерный элемент, где каждый спейсерный элемент является одним и тем же или другим;
m равно 0-5, n равно 1-5, р равно 0-2, q равно 0-10, r равно 0-2, и s равно 0-2, где q+r+s=2 или более; и
D представляет собой цитотоксический агент.
2. Соединение формулы (II):
Figure 00000002
или его фармацевтически приемлемая(ый) соль или сольват;
где:
М представляет собой модулятор стабильности;
Р представляет собой пептидную последовательность, которая содержит один или более остатков глутамина;
Q представляет собой один из указанных остатков глутамина, присутствующих в Р;
каждый Е независимо выбран из группы, состоящей из -C(R1)2-, -O-C(R1)2-C(R1)2- где r равно по меньшей мере 2, и -C(R1)2-C(R1)2-O-, где s равно по меньшей мере 1;
каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из Н, прямого или разветвленного С1-С6алкила, прямого или разветвленного С2-С6алкенила и прямого или разветвленного С2-С6алкинила;
каждый X независимо представляет собой аминокислоту, где каждая аминокислота X является одной и той же или другой;
каждый Y независимо представляет собой аминокислоту, где каждая аминокислота Y является одной и той же или другой;
каждый Z независимо представляет собой спейсерный элемент, где каждый спейсерный элемент является одним и тем же или другим;
m равно 0-5, n равно 1-5, р равно 0-2, q равно 0-10, r равно 0-2, и s равно 0-2, где q+r+s=2 или более; и
D представляет собой цитотоксический агент.
3. Соединение формулы (III):
Figure 00000003
или его фармацевтически приемлемая(ый) соль или сольват;
где:
М представляет собой модулятор стабильности;
каждый Е независимо выбран из группы, состоящей из -C(R1)2-, -O-C(R1)2-C(R1)2- где r равно по меньшей мере 2, и -C(R1)2-C(R1)2-O- где s равно по меньшей мере 1;
каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из Н, прямого или разветвленного С1-С6алкила, прямого или разветвленного С2-С6алкенила и прямого или разветвленного С2-С6алкинила;
каждый X независимо представляет собой аминокислоту, где каждая аминокислота X является одной и той же или другой;
каждый Y независимо представляет собой аминокислоту, где каждая аминокислота Y является одной и той же или другой;
каждый Z независимо представляет собой спейсерный элемент, где каждый спейсерный элемент является одним и тем же или другим;
m равно 0-5, n равно 1-5, р равно 0-2, q равно 0-10, r равно 0-2, и s равно 0-2, где q+r+s=2 или более; и
D представляет собой цитотоксический агент.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, где М представляет собой -М1-М2, где М1 представляет собой -NR1-C(O)-, -NR1-S(O)2- или отсутствует, и М2 выбран из группы, состоящей из замещенного метила, -С2-С20алкила, -С1-С20гетероалкила, -С2-С6алкенила, -С2-С6алкинила, С1-С6алкокси, карбокси, -N(R1)2, -С6-С14арила, -С6-С14гетероарила, -C1-С10гетероциклила и -С3-С10карбоциклила, и где М2 возможно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -С1-С6алкила, -С1-С6алкенила, -С1-С6алкинила, галогена, С1-С6алкокси, гидроксила, -N(R1)2, -C(O)N(R1)2, -NO2, -С6-С14арила, -С6-С14гетероарила, -С1-С10гетероциклила, -С3-С10карбоциклила, карбокси, -SH, групп -S(С1-С6алкил), -S(С6-С14арил), -S(C6-С14гетероарил), -S(С1-С10гетероциклил), -S(С3-С10карбоциклил), -С1-С8алкил-С(O)-С1-С8алкил, -С1-С8алкил-С(O)-Н, -С1-С8алкил-С(O)-O-С1-С8алкил, -NR1-C(O)-N(R1)2, -С1-С8алкил-O-С(O)-N(R1)2, -C1-C8алкил-S(O)2-N(R1)2, -С1-С8алкил-S(O)2-OH, -С1-С8алкил-S(O)2-С1-С8алкил и -С1-С8алкил-S(O)-С1-С8алкил; при условии, что М2 не является незамещенным метилом, когда М1 представляет собой -NH-C(O)-, и -(C(R1)2)r-Eq-(C(R1)2)s- представляет собой прямоцепочечный С4-алкил.
5. Соединение по п. 4, где М представляет собой -М1-М2, где М1 представляет собой -NR1-C(O)-, -NR1-S(O)2- или отсутствует, и М2 выбран из группы, состоящей из -С2-С10алкила, -С1-С10гетероалкила, -С6-С14арила, -С6-С14гетероарила, -C1-С10гетероциклила и -С3-С10карбоциклила, и где М2 возможно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из -С1-С6алкила, галогена, -С6-С14арила и -С6-С14гетероарила.
6. Соединение по п. 5, где М2 выбран из группы, состоящей из
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
и
Figure 00000012
.
7. Соединение по любому из пп. 1-6, где цитотоксический агент D выбран из группы, состоящей из антрациклина, ауристатина, сплицеостатина, димера CBI (1-(хлорметил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[е]индол)/CPI(циклопропа[с]пирроло[3,2-е]индол), калихеамицина, дуокармицина, энедиина, гелданамицина, майтанзина, пуромицина, таксана, алкалоида барвинка, SN-38, тубулизина, гемиастерлина, камптотецина, комбретастатина, доластатина, димера индолинобензодиазепина, димера пирролобензодиазепина и пладиенолида и их стереоизомеров, изостеров, аналогов или производных.
8. Соединение по любому из пп. 1-7, где цитотоксический агент D представляет собой ауристатин, выбранный из группы, состоящей из долестатина, MMAD, ММАЕ, MMAF, PF-06380101, PF-06463377 и PF-06456780.
9. Соединение по п. 1 или 2, где Р представляет собой пептид, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из Q, LQG, LLQGG (SEQ ID NO: 1), LLQG (SEQ ID NO: 2), LSLSQG (SEQ ID NO: 3), GGGLLQGG (SEQ ID NO: 4), GLLQG (SEQ ID NO: 5), LLQ, GSPLAQSHGG (SEQ ID NO: 6), GLLQGGG (SEQ ID NO: 7), GLLQGG (SEQ ID NO: 8), GLLQ (SEQ ID NO: 9), LLQLLQGA (SEQ ID NO: 10), LLQGA (SEQ ID NO: 11), LLQYQGA (SEQ ID NO: 12), LLQGSG (SEQ ID NO: 13), LLQYQG (SEQ ID NO: 14), LLQLLQG (SEQ ID NO: 15), SLLQG (SEQ ID NO: 16), LLQLQ (SEQ ID NO: 17), LLQLLQ (SEQ ID NO: 18), LLQGR (SEQ ID NO: 19), LLQGPP (SEQ ID NO: 20), LLQGPA (SEQ ID NO: 21), GGLLQGPP (SEQ ID NO: 22), GGLLQGA (SEQ ID NO: 23), LLQGA (SEQ ID NO: 24), LLQGPGK (SEQ ID NO: 25), LLQGPG (SEQ ID NO: 26), LLQGP (SEQ ID NO: 27), LLQP (SEQ ID NO: 28), LLQPGK (SEQ ID NO: 29), LLQAPGK (SEQ ID NO: 30), LLQGAPG (SEQ ID NO: 31), LLQGAP (SEQ ID NO: 32), LLQGPA (SEQ ID NO: 33), LLQGPP (SEQ ID NO: 34), GGLLQGPP (SEQ ID NO: 35), LLQLQG (SEQ ID NO: 36) и XXQX (SEQ ID NO: 37), где X представляет собой любую аминокислоту.
10. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
,
Figure 00000018
,
Figure 00000019
,
Figure 00000020
,
Figure 00000021
,
Figure 00000022
,
Figure 00000023
,
Figure 00000024
,
Figure 00000025
,
Figure 00000026
,
Figure 00000027
,
Figure 00000028
,
Figure 00000029
,
Figure 00000030
,
Figure 00000031
,
Figure 00000032
,
Figure 00000033
,
Figure 00000034
,
Figure 00000035
,
Figure 00000036
,
Figure 00000037
,
Figure 00000038
,
Figure 00000039
,
Figure 00000040
,
Figure 00000041
и
Figure 00000042
,
или его фармацевтически приемлемая(ый) соль или сольват.
11. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
Figure 00000043
,
Figure 00000044
,
Figure 00000045
,
Figure 00000046
,
Figure 00000047
,
Figure 00000048
,
Figure 00000049
,
Figure 00000050
,
Figure 00000051
,
Figure 00000052
,
Figure 00000053
,
Figure 00000054
,
Figure 00000055
,
Figure 00000056
,
Figure 00000057
,
Figure 00000058
,
Figure 00000059
,
Figure 00000060
,
Figure 00000061
,
Figure 00000062
,
Figure 00000063
,
Figure 00000064
,
Figure 00000065
,
Figure 00000066
,
Figure 00000067
,
Figure 00000068
,
Figure 00000069
,
Figure 00000070
,
Figure 00000071
,
Figure 00000072
,
или его фармацевтически приемлемая(ый) соль или сольват, где указанная в скобках часть соединения представляет собой остаток глутамина в пептидной последовательности.
12. Соединение по п. 1 или 2, где стабильность указанного соединения уменьшается на 5-50% по сравнению с соответствующим соединением, не имеющим указанного модулятора М.
13. Соединение по п. 1 или 2, где стабильность указанного соединения увеличивается на 5-50% по сравнению с соответствующим соединением, не имеющим указанного модулятора М.
14. Соединение по любому из пп. 1-3, где X-Y выбран из группы, состоящей из Gly, β-Ala, Val-Cit, Phe-Lys, Val-Lys, Phe-Phe-Lys, Ala-Lys, Phe-Cit, Leu-Cit, Ala-Cit, Trp-Cit, Phe-Ala, Gly-Phe-Leu-Gly, Ala-Leu-Ala-Leu, Phe-N9-тозил-Arg, Phe-N9-нитро-Arg, Val-Ala и Ala-Ala-Asn.
15. Соединение по п. 1 или 2, где P выбран из группы, состоящей из моноклонального антитела, поликлонального антитела, человеческого антитела, гуманизированного антитела, химерного антитела, биспецифического антитела, минитела и фрагмента антитела.
16. Соединение по п. 15, где указанное антитело выбрано из группы, состоящей из трастузумаба, трастузумаба мутантов, ореговомаба, эдреколомаба, цетуксимаба, гуманизированного моноклонального антитела к рецептору витронектина (αvβ3), алемтузумаба, анти-HLA-DR антител, 131I Lym-1, анти-HLA-Dr10 антител, анти-cd33 антител, анти-cd22 антител, лабетузумаба, бевацизумаба, ибритумомаба тиуксетана, офатумумаба, панитумумаба, ритуксимаба, тозитумомаба, ипилимумаба и гемтузумаба.
17. Соединение по п. 1 или 2, где каждый Q независимо представляет собой остаток глутамина, эндогенный для указанной пептидной последовательности Р, или остаток глутамина, предоставленный в последовательности сконструированной метки на указанной пептидной последовательности Р.
18. Соединение по п. 1 или 2, где один или более Q представляет собой остаток глутамина, эндогенный для указанной пептидной последовательности Р.
19. Соединение по п. 1 или 2, где один или более Q представляет собой остаток глутамина, предоставленный в последовательности сконструированной метки на указанной пептидной последовательности Р.
20. Соединение по п. 19, где одна или более чем одна метка представляет собой единственную аминокислоту глутамин.
21. Соединение по любому из пп. 1-3, где Z выбран из группы, состоящей из РАВС (пара-аминобензилкарбамоил), РАВ-ОН (пара-аминокарбамоилокси),
Figure 00000073
,
Figure 00000074
,
Figure 00000075
,
Figure 00000076
и
Figure 00000077
,
где Т представляет собой О, NH или S.
22. Соединение по любому из пп. 1-3, где Z представляет собой Z1-Z2, где Z1 выбран из группы, состоящей из пара-аминобензилкарбамоила (РАВС), пара-аминобензилокси, орто-аминобензилкарбамоила, орто-аминобензилокси, -NH-U-C(R1)2OCO- и -NH-U-C(R1)2O-; Z2 отсутствует или выбран из группы, состоящей из групп -N(R1)2-(С1-С6-алкилен)-ОСО-, -N(R1)2-(C1-C6-алкилен)-N(R1)2CO-, -N(R1)2-(С1-С6-алкилен)-SCO-, -N(R1)2-(C3-C9-циклоалкилен)-ОСО-, -N(R1)2-(С3-С9-циклоалкилен)-N(R1)2CO- и -N(R1)2-(C3-C9-алкилен)-SCO-; где U представляет собой ароматическое или гетероароматическое С5-С20 кольцо, возможно замещенное дополнительными заместителями в количестве вплоть до пяти, выбранными из группы, состоящей из -С1-С6алкила, -С1-С6алкенила, -С1-С6алкинила, галогена, С1-С6алкокси, гидроксила, -N(R1)2, -C(O)N(R1)2, -NO2, -С6-С14арила, -С6-С14 гетероарила, -С1-С10гетероциклила, -С3-С10карбоциклила, карбокси, -SH, групп -S(С1-С6алкил), -S(С6-С14арил), -S(С6-С14гетероарил), -S(С1-С10гетероциклил), -S(С3-С10карбоциклил), -С1-С8алкил-С(O)-С1-С8алкил, -С1-С8алкил-С(O)-Н, -С1-С8алкил-С(O)-O-С1-С8алкил, -NR1-C(O)-N(R1)2, -С1-С8алкил-O-С(O)-N(R1)2, -С1-С8алкил-S(O)2-N(R1)2, -С1-С8алкил-S(О)2-ОН, -С1-С8алкил-S(O)2-С1-С8алкил и -С1-С8алкил-S(O)-С1-С8алкил.
23. Способ модулирования стабильности конъюгата антитело-лекарственное средство формулы (II):
Figure 00000078
,
где:
М представляет собой модулятор стабильности;
Р представляет собой пептидную последовательность, которая содержит один или более остатков глутамина;
Q представляет собой один из указанных остатков глутамина, присутствующих в Р;
каждый Е независимо выбран из группы, состоящей из -C(R1)2-, -O-C(R1)2-C(R1)2- где r равно по меньшей мере 2, и -C(R1)2-C(R1)2-O- где s равно по меньшей мере 1;
каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из Н, прямого или разветвленного С1-С6алкила, прямого или разветвленного С2-С6алкенила и прямого или разветвленного С2-С6алкинила;
каждый X независимо представляет собой аминокислоту, где каждая аминокислота X является одной и той же или другой;
каждый Y независимо представляет собой аминокислоту, где каждая аминокислота Y является одной и той же или другой;
каждый Z независимо представляет собой спейсерный элемент, где каждый спейсерный элемент является одним и тем же или другим;
m равно 0-5, n равно 1-5, р равно 0-2, q равно 0-10, r равно 0-2, и s равно 0-2, где q+r+s=2 или более; и
D представляет собой цитотоксический агент;
включающий стадии
выбора модулятора М, способного модулировать внеклеточную стабильность указанного соединения;
включения указанного модулятора М в указанный конъюгат; и
введения указанного конъюгата пациенту.
24. Способ по п. 23, где указанная стабильность представляет собой стабильность in vivo.
25. Способ по п. 24, при котором относительное количество цитотоксического агента, высвобождаемого вне клеток-мишеней, по сравнению с цитотоксическим агентом, высвобождаемым внутри клеток-мишеней, увеличивают.
26. Способ по п. 24, при котором относительное количество цитотоксического агента, высвобождаемого вне клеток-мишеней, по сравнению с цитотоксическим агентом, высвобождаемым внутри клеток-мишеней, уменьшают.
27. Способ по п. 24, при котором относительное количество цитотоксического агента, высвобождаемого внутри клеток-мишеней, по сравнению с цитотоксическим агентом, высвобождаемым вне клеток-мишеней, увеличивают.
28. Способ по п. 24, при котором относительное количество цитотоксического агента, высвобождаемого внутри клеток-мишеней, по сравнению с цитотоксическим агентом, высвобождаемым вне клеток-мишеней, уменьшают.
29. Способ синтеза соединения формулы (II):
Figure 00000079
,
где:
М представляет собой модулятор стабильности;
Р представляет собой пептидную последовательность, которая содержит один или более остатков глутамина;
Q представляет собой один из указанных остатков глутамина, присутствующих в Р;
каждый Е независимо выбран из группы, состоящей из -C(R1)2-, -O-C(R1)2-C(R1)2- где r равно по меньшей мере 2, и -C(R1)2-C(R1)2-O- где s равно по меньшей мере 1;
каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из Н, прямого или разветвленного С1-С6алкила, прямого или разветвленного С2-С6алкенила и прямого или разветвленного С2-С6алкинила;
каждый X независимо представляет собой аминокислоту, где каждая аминокислота X является одной и той же или другой;
каждый Y независимо представляет собой аминокислоту, где каждая аминокислота Y является одной и той же или другой;
каждый Z независимо представляет собой спейсерный элемент, где каждый спейсерный элемент является одним и тем же или другим;
m равно 0-5, n is 0-5, р равно 0-2, q равно 0-10, r равно 0-2, и s равно 0-2, где q+r+s=2 или более; и
D представляет собой цитотоксический агент;
включающий стадии
получения некоторого количества первого соединения, имеющего структуру
Figure 00000080
;
получения некоторого количества второго соединения, которое содержит пептидную последовательность, содержащую глутамин; и
осуществления взаимодействия указанных количеств первого и второго соединений в присутствии трансглутаминазы.
RU2017104511A 2014-08-28 2015-08-14 Модулирующие стабильность линкеры для использования с конъюгатами антитело-лекарственное средство RU2680238C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462042901P 2014-08-28 2014-08-28
US62/042,901 2014-08-28
PCT/IB2015/056211 WO2016030791A1 (en) 2014-08-28 2015-08-14 Stability-modulating linkers for use with antibody drug conjugates

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017104511A3 RU2017104511A3 (ru) 2018-09-28
RU2017104511A true RU2017104511A (ru) 2018-09-28
RU2680238C2 RU2680238C2 (ru) 2019-02-18

Family

ID=54266589

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017104511A RU2680238C2 (ru) 2014-08-28 2015-08-14 Модулирующие стабильность линкеры для использования с конъюгатами антитело-лекарственное средство

Country Status (17)

Country Link
US (2) US10967068B2 (ru)
EP (1) EP3185908B1 (ru)
JP (2) JP6832621B2 (ru)
KR (1) KR102051503B1 (ru)
CN (1) CN106795203B (ru)
AU (1) AU2015308179B2 (ru)
CA (1) CA2901684C (ru)
DK (1) DK3185908T3 (ru)
ES (1) ES2797754T3 (ru)
HU (1) HUE049325T2 (ru)
IL (1) IL250319B (ru)
MX (2) MX2017002600A (ru)
PL (1) PL3185908T3 (ru)
PT (1) PT3185908T (ru)
RU (1) RU2680238C2 (ru)
SI (1) SI3185908T1 (ru)
WO (1) WO2016030791A1 (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11566082B2 (en) 2014-11-17 2023-01-31 Cytiva Bioprocess R&D Ab Mutated immunoglobulin-binding polypeptides
EP3419670A2 (en) 2016-02-26 2019-01-02 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Optimized transglutaminase site-specific antibody conjugation
US10703774B2 (en) 2016-09-30 2020-07-07 Ge Healthcare Bioprocess R&D Ab Separation method
US10730908B2 (en) 2016-05-11 2020-08-04 Ge Healthcare Bioprocess R&D Ab Separation method
EP3455241B1 (en) 2016-05-11 2022-02-23 Cytiva BioProcess R&D AB Method of cleaning and/or sanitizing a separation matrix
US10889615B2 (en) 2016-05-11 2021-01-12 Cytiva Bioprocess R&D Ab Mutated immunoglobulin-binding polypeptides
US10654887B2 (en) 2016-05-11 2020-05-19 Ge Healthcare Bio-Process R&D Ab Separation matrix
WO2017194597A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 Ge Healthcare Bioprocess R&D Ab Separation matrix
CN109311949B (zh) 2016-05-11 2022-09-16 思拓凡生物工艺研发有限公司 储存分离基质的方法
JP2018058822A (ja) 2016-08-03 2018-04-12 ファイザー・インク ヘテロアリールスルホンをベースとするコンジュゲーションハンドル、これらの調製のための方法、および抗体薬物コンジュゲートの合成におけるこれらの使用
EP3573995A1 (en) * 2017-01-24 2019-12-04 Pfizer Inc. Calicheamicin derivatives and antibody drug conjugates thereof
WO2018218004A1 (en) * 2017-05-24 2018-11-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Linkers for antibody drug conjugates
KR20200088402A (ko) * 2017-11-14 2020-07-22 데비오팜 리서치 ＆ 매뉴팩처링 에스아 카텝신 b의 엑소펩티다제 활성에 의한 선택적인 절단의 기질로서 리간드-약물-접합체
CN110468175A (zh) * 2019-08-22 2019-11-19 赵秋萍 一种复合植物肽粉及其制备方法和用途
WO2022051591A2 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Novarock Biotherapeutics, Ltd. Nectin-4 antibodies and uses thereof
WO2022078279A1 (zh) * 2020-10-12 2022-04-21 昆山新蕴达生物科技有限公司 抗体-药物偶联物及其应用
KR20240016287A (ko) 2021-06-01 2024-02-06 아지노모토 가부시키가이샤 항체 및 기능성 물질의 콘쥬게이트 또는 이의 염, 및 이의 제조에 사용되는 화합물 또는 이의 염
WO2023072934A1 (en) * 2021-10-25 2023-05-04 Araris Biotech Ag Methods for producing antibody-linker conjugates

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1245217A (en) * 1981-12-10 1988-11-22 Joshua S. Boger Renin inhibitory peptides having phe su13 xx deletion
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
CA2103059C (en) 1991-06-14 2005-03-22 Paul J. Carter Method for making humanized antibodies
US6214345B1 (en) 1993-05-14 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Co. Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates
US5663149A (en) 1994-12-13 1997-09-02 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Human cancer inhibitory pentapeptide heterocyclic and halophenyl amides
ES2258817T3 (es) 1997-05-21 2006-09-01 Biovation Limited Metodo para la produccion de proteinas no inmunogenas.
ATE352559T1 (de) 1998-12-08 2007-02-15 Biovation Ltd Verfahren zur verminderung der immunogenität von proteinen
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
WO2005082023A2 (en) 2004-02-23 2005-09-09 Genentech, Inc. Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates
US7691962B2 (en) * 2004-05-19 2010-04-06 Medarex, Inc. Chemical linkers and conjugates thereof
CN101837130B (zh) * 2009-03-20 2013-10-23 北京大学 聚乙二醇-二肽-抗肿瘤药物复合物及其用途
EP2509939A4 (en) 2009-09-23 2013-09-18 Univ North Carolina NOVEL N-BENZYLAMIDE SUBSTITUTED DERIVATIVES OF 2- (ACYLAMIDO) ACETIC ACID AND 2- (ACYLAMIDO) PROPIONIC ACIDS: POWERFUL NEUROLOGIC AGENTS
CA2930801C (en) 2010-11-05 2019-05-28 Rinat Neuroscience Corporation Engineered polypeptide conjugates and methods for making thereof using transglutaminase
MX2014005728A (es) 2011-11-11 2014-05-30 Rinat Neuroscience Corp Anticuerpos especificos para antigeno de la superficie celular de trofoblasto-2 y sus usos.
CA2852860C (en) 2011-11-17 2020-06-09 Matthew David DOROSKI Cytotoxic peptides and antibody drug conjugates thereof
RU2015129800A (ru) * 2012-12-21 2017-01-30 Биоэллаенс К. В. Гидрофильные саморазрушающиеся линкеры и их конъюгаты
JP6521959B2 (ja) * 2013-07-31 2019-05-29 ライナット ニューロサイエンス コーポレイション 操作されたポリペプチドコンジュゲート
CN106211774B (zh) 2013-08-02 2020-11-06 辉瑞公司 抗cxcr4抗体及抗体-药物缀合物
MY180257A (en) 2014-01-27 2020-11-26 Pfizer Bifunctional cytotoxic agents
BR112016024370A2 (pt) * 2014-04-25 2017-10-10 Pfizer conjugados de anticorpo-fármaco com alto carregamento de fármaco
EP3154574B1 (en) * 2014-06-12 2022-05-11 CSPC Megalith Biopharmaceutical Co., Ltd. Homogenous antibody drug conjugates via enzymatic methods

Also Published As

Publication number Publication date
AU2015308179B2 (en) 2020-07-02
RU2017104511A3 (ru) 2018-09-28
US20210205463A1 (en) 2021-07-08
RU2680238C2 (ru) 2019-02-18
IL250319B (en) 2020-04-30
IL250319A0 (en) 2017-03-30
CA2901684A1 (en) 2016-02-28
KR20170036048A (ko) 2017-03-31
PL3185908T3 (pl) 2020-09-07
EP3185908B1 (en) 2020-04-15
SI3185908T1 (sl) 2020-08-31
JP2016050204A (ja) 2016-04-11
MX2021008334A (es) 2021-08-05
CA2901684C (en) 2020-06-09
CN106795203B (zh) 2021-01-26
MX2017002600A (es) 2017-05-19
KR102051503B1 (ko) 2019-12-03
PT3185908T (pt) 2020-06-18
ES2797754T3 (es) 2020-12-03
HUE049325T2 (hu) 2020-09-28
DK3185908T3 (da) 2020-06-15
JP6832621B2 (ja) 2021-02-24
AU2015308179A1 (en) 2017-02-02
US10967068B2 (en) 2021-04-06
CN106795203A (zh) 2017-05-31
EP3185908A1 (en) 2017-07-05
JP2021073274A (ja) 2021-05-13
US20180140714A1 (en) 2018-05-24
WO2016030791A1 (en) 2016-03-03
BR112017002912A2 (pt) 2018-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2017104511A (ru) Модулирующие стабильность линкеры для использования с конъюгатами антитело - лекарственное средство
US20230033859A1 (en) Cd19 binding agents and uses thereof
JP6389446B2 (ja) 免疫複合体製剤
CA2944699C (en) Affinity medicant conjugates
JP2023018157A (ja) 親水性抗体－薬物コンジュゲート
WO2014197871A2 (en) Antibody-drug conjugates, compositions and methods of use
CA3000763A1 (en) Anti-erbb2 antibody-drug conjugate and composition thereof, preparation method therefor, and use thereof
JP2013505944A (ja) Ｄｒ５リガンド薬物結合体
US20210283267A1 (en) Therapeutic methods using antibody drug conjugates (adcs)
AU2015210578A1 (en) Ligand-cytotoxic drug conjugate, preparation method therefor, and uses thereof
CA3176248A1 (en) Charge variant linkers
JP2022126826A (ja) ヘテロアリールスルホンをベースとするコンジュゲーションハンドル、これらの調製のための方法、および抗体薬物コンジュゲートの合成におけるこれらの使用
WO2019113248A1 (en) Anti-upar antibody-drug conjugates and methods of use thereof
JP2017114848A5 (ru)
KR20240041969A (ko) 접합 시약 및 이의 접합체
AU2012211479B2 (en) Immunoconjugate formulations
BR112016026744B1 (pt) Composto de conjugado anticorpo-droga, e, composição farmacêutica.