RU2015980C1 - 7-oxabicycloheptyl-substituted heterocyclic amides or stereoisomers thereof as thromboxane receptor antagonists - Google Patents
7-oxabicycloheptyl-substituted heterocyclic amides or stereoisomers thereof as thromboxane receptor antagonists Download PDFInfo
- Publication number
- RU2015980C1 RU2015980C1 SU5001586A RU2015980C1 RU 2015980 C1 RU2015980 C1 RU 2015980C1 SU 5001586 A SU5001586 A SU 5001586A RU 2015980 C1 RU2015980 C1 RU 2015980C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mmol
- solution
- ethyl acetate
- mixture
- acid
- Prior art date
Links
- 0 CCN=CC(CC1)OC1C(C)* Chemical compound CCN=CC(CC1)OC1C(C)* 0.000 description 2
- DXMFMTONHPPOMT-HTQYPNKRSA-N C/C=N/C/C=C\N Chemical compound C/C=N/C/C=C\N DXMFMTONHPPOMT-HTQYPNKRSA-N 0.000 description 1
- AYGBXWJNABFZGF-UHFFFAOYSA-N CC(C1OC2CC1)C2C(C)=O Chemical compound CC(C1OC2CC1)C2C(C)=O AYGBXWJNABFZGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к 7-оксабициклогептилзамещенным гетероциклическим амидам - аналогам простагландинов, которые являются антагонистами рецептора тромбоксана А2(ТХА2) или комбинированными антагонистами рецептора тромбоксана А2 - (ингибиторами тромбоксансинтазы, и используются, например, при лечении тромботической болезни и/или спазмов сосудов: обладают большой продолжительностью действия. Эти соединения имеют нижеследующую структурную формулу:
(I) включая все ее стереоизомеры, где m - 1, 2 или 3; n - 0, 1, 2, 3 или 4;
Z обозначает -(СН2)2- или -СН=СН-, при условии, что когда Z представляет собой -CH=CH-, n не равно 0;
R - карбоксил, его соль щелочного металла, карбокси (С1-С8)-алкил, CONHSO2(C1-C8)-алкил, CONHSO2-фенил; CONHSO2-бензил или СН2-5-тетразолил; Х - O, S или NH;
R1 - С1-С16-алкил, который может быть замещен С3-С8-циклоалкилом или фенилом, который может содержать атом галогена; С3-С8-циклоалкил; фенил, который может быть замещен галогеном;
R2 - водород или С1-С8-алкил, или R1 и R2, взятые вместе с соседним атомом азота, образуют 5-8-членное кольцо.The invention relates to 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amides, analogues of prostaglandins, which are thromboxane A 2 receptor antagonists (TXA 2 ) or combined thromboxane A 2 receptor antagonists (thromboxane synthase inhibitors, and are used, for example, in the treatment of thrombotic diseases of vessels and / or spasms They have a long duration of action.These compounds have the following structural formula:
(I) including all its stereoisomers, where m is 1, 2 or 3; n is 0, 1, 2, 3 or 4;
Z is - (CH 2 ) 2 - or —CH═CH—, with the proviso that when Z is —CH = CH—, n is not 0;
R is carboxyl, its alkali metal salt, carboxy (C 1 -C 8 ) -alkyl, CONHSO 2 (C 1 -C 8 ) -alkyl, CONHSO 2 -phenyl; CONHSO 2 -benzyl or CH 2 -5-tetrazolyl; X is O, S or NH;
R 1 is C 1 -C 16 alkyl, which may be substituted with C 3 -C 8 cycloalkyl or phenyl, which may contain a halogen atom; C 3 -C 8 cycloalkyl; phenyl which may be substituted with halogen;
R 2 is hydrogen or C 1 -C 8 alkyl, or R 1 and R 2 taken together with the adjacent nitrogen atom form a 5-8 membered ring.
Таким образом, соединения формулы I включают соединения следующих типов:
Предпочтительными являются те соединения формулы I, в которых Z представляет собой -СН=СН- в цис-конфигурации, m равно 1, n равно 2 или 3, R представляет собой CO2H, R1 представляет собой замещенный фенилалкил или циклогексилалкил, а R2 - водород или метил.Thus, compounds of formula I include compounds of the following types:
Preferred are those compounds of formula I in which Z is —CH═CH— in the cis configuration, m is 1, n is 2 or 3, R is CO 2 H, R 1 is substituted phenylalkyl or cyclohexylalkyl, and R 2 - hydrogen or methyl.
Предлагаемые соединения формулы I, в которых Z представляет собой -СН= СН- или -(СН2)2-, могут быть получены следующим образом.The proposed compounds of formula I, in which Z represents —CH═CH— or - (CH 2 ) 2 -, can be prepared as follows.
Соединения, в которых Z представляет собой -СН=СН-, предпочтительно в цис-форме, а Х представляет собой O, получают, исходя из оксиметильного соединения
(II) (его получают, как описано в патенте США N 4143054), которое подвергают окислению по Джонсу, когда соединение II реагирует с реагентом Джонса (CrO3, растворенный или суспендированный в водном растворе серной кислоты, приготовляемый, как описано в книге: Физер и Физер, "Реагенты для органического синтеза", т. I, с. 142 (1967)), в присутствии ацетона, в инертной атмосфере, например в аргоне, при температуре от ≈- 10 до ≈20оС, с образованием соответствующей карбоновой кислоты
(III)
Затем в инертном органическом растворителе, например в тетрагидрофуране, проводят реакцию карбодиимидного связывания кислоты III с амидом A
(IV)
Оксибисамид IV затем подвергают циклодегидратации, при которой раствор IV в инертном органическом растворителе, например в тетрагидрофуране, ацетонитриле или хлороформе, в инертной атмосфере, например в аргоне, обрабатывают трифенилфосфином и четыреххлористым углеродом в присутствии амина, например триметиламина, получая оксазолин.Compounds in which Z is —CH═CH—, preferably in cis form, and X is O, are prepared from the oxymethyl compound
(II) (prepared as described in US Pat. No. 4,143,054), which is subjected to Jones oxidation when compound II is reacted with a Jones reagent (CrO 3 dissolved or suspended in an aqueous solution of sulfuric acid, prepared as described in the book: Fizer and Fizer, "Reagents for Organic Synthesis", vol. I, p. 142 (1967)), in the presence of acetone, in an inert atmosphere, for example in argon, at a temperature of from ≈-10 to ≈20 о С, with the formation of the corresponding carbon acid
(III)
Then, in an inert organic solvent, for example, tetrahydrofuran, a carbodiimide binding reaction of acid III with amide A is carried out
(Iv)
Oxybisamide IV is then subjected to cyclodehydration in which a solution of IV in an inert organic solvent, e.g. tetrahydrofuran, acetonitrile or chloroform, in an inert atmosphere, e.g. argon, is treated with triphenylphosphine and carbon tetrachloride in the presence of an amine, e.g. trimethylamine, to produce oxazoline.
(V)
В другом варианте оксибисамид IV обрабатывают сульфонилхлоридом, например метансульфонилхлоридом, и амином, например триэтиламином, с последующей обработкой карбонатом калия в ацетоне, получая оксазолин V.
(V)
In another embodiment, oxybisamide IV is treated with a sulfonyl chloride, for example methanesulfonyl chloride, and an amine, for example triethylamine, followed by treatment with potassium carbonate in acetone to give oxazoline V.
Оксазолин V окисляют, обрабатывая диоксидом марганца или пероксидом никеля, предпочтительно последним, получая оксазол IA
В другом варианте оксазол IA можно получить из кислоты III
H2N - 
(VI) где Pro обозначает подходящую защищающую группу.Oxazoline V is oxidized by treatment with manganese dioxide or nickel peroxide, preferably the latter, to obtain oxazole IA
In another embodiment, oxazole IA can be obtained from acid III
H 2 N -
(VI) where Pro is a suitable protecting group.
Оксиамид VI затем подвергают циклодегидратации и окислению, как это описано для IV и V, получая VII. Oxyamide VI is then subjected to cyclodehydration and oxidation, as described for IV and V, obtaining VII.
(VII)
Защищающая группа в соединении VII может быть удалена с образованием соответствующей кислоты VIII
(VIII) которая при обработке избытком оксалилхлорида в присутствии инертного органического растворителя, например толуола, хлористого метилена или хлороформа, и, возможно, каталитического количества диметилформамида, при перемешивании в инертной атмосфере, например в аргоне, дает неочищенный хлорангидрид IX,
(IX) который обрабатывают солянокислой солью амина A"
HClH
(Vii)
The protecting group in compound VII can be removed to form the corresponding acid VIII
(VIII) which, when treated with an excess of oxalyl chloride in the presence of an inert organic solvent, for example toluene, methylene chloride or chloroform, and possibly a catalytic amount of dimethylformamide, while stirring in an inert atmosphere, for example in argon, gives the crude chloride IX,
(IX) which is treated with hydrochloric acid salt of amine A "
Hclh
I A'
Соединения формулы I, в которых Z представляет собой трансизомер-СН= СН-, можно получить, исходя из оксиметильного соединения II, которое содержит двойную связь в цис-форме. Соединение II обрабатывают защищающим соединением, например трет-бутилдиметилсилилхлоридом или другой силильной защищающей группой, как описано выше, в присутствии имидазола или триэтиламина и инертного органического растворителя, например хлористого метилена или тетрагидрофурана, получая защищенное соединение X.
I A '
Compounds of formula I in which Z is a transisomer — CH═CH— can be prepared from the oxymethyl compound II, which contains a double bond in cis form. Compound II is treated with a protecting compound, for example tert-butyldimethylsilyl chloride or another silyl protecting group, as described above, in the presence of imidazole or triethylamine and an inert organic solvent, for example methylene chloride or tetrahydrofuran, to give the protected compound X.
(X)
Раствор защищенного спирта Х в инертном органическом растворителе, например хлористом метилене или ацетоне, обрабатывают избытком озона при пониженной температуре от ≈- 78 до ≈- 60оС, с последующей обработкой избытком диметилсульфида (мольное отношение X:(CH3)2S - от ≈1:100 до ≈1:5), или трифенилфосфином, получая альдегид XI.
(X)
A solution of protected alcohol X in an inert organic solvent, for example methylene chloride or acetone, is treated with excess ozone at a reduced temperature from ≈- 78 to ≈- 60 о С, followed by treatment with an excess of dimethyl sulfide (molar ratio X: (CH 3 ) 2 S - from ≈1: 100 to ≈1: 5), or triphenylphosphine, obtaining aldehyde XI.
(XI)
Для заявляемых соединений, в которых Z представляет собой -СН=СН- в транс-форме, а n = 2, альдегид XI затем обрабатывают смесью бромида или хлорида лития и триметилфосфоноацетата и триэтиламина в инертном органическом растворителе, например, хлористом метилене или хлороформе, получая сложный эфир XII.
(Xi)
For the claimed compounds in which Z is —CH = CH— in trans form, and n = 2, the aldehyde XI is then treated with a mixture of lithium bromide or chloride and trimethylphosphonoacetate and triethylamine in an inert organic solvent, for example, methylene chloride or chloroform, to obtain ester XII.
(XII)
Раствор сложного эфира XII в инертном органическом растворителе, например в тетрагидрофуране, простом эфире или диметоксиэтане, охлаждают до температуры от ≈- 78 до 0оС, и проводят его реакцию с диизобутилалюминийгидридом в ароматическом растворителе, например толуоле, в течение от ≈0,5 до ≈4 ч, получая спирт XIII.
(Xii)
A solution of ester XII in an inert organic solvent, for example tetrahydrofuran, ether or dimethoxyethane is cooled to a temperature of 78 ≈- to 0 ° C, and it is carried out with diisobutylaluminium hydride the reaction in an aromatic solvent such as toluene, for from ≈0,5 up to ≈4 h, receiving alcohol XIII.
(XIII)
Спирт XIII обрабатывают бромтрифенилфосфонийбромидом (получаемым добавлением брома к трифенилфосфину в толуоле или в другом ароматическом растворителе в инертной атмосфере, например аргоне, при пониженной температуре от ≈ - 10 до ≈10оС) в присутствии пиридина и толуола, при пониженной температуре от ≈- 10 до ≈10оС, получая бромид XIV.
(Xiii)
Alcohol XIII is treated bromtrifenilfosfoniybromidom (prepared by adding bromine to triphenylphosphine in toluene or other aromatic solvent under an inert atmosphere such as argon, at a reduced temperature of up to ≈10 ≈10 ° C) in the presence of pyridine and toluene, at a reduced temperature of ≈10 to ≈10 о С, getting bromide XIV.
(XIV)
Алкиловый эфир уксусной кислоты, например трет-бутилацетат или этилацетат, обрабатывают раствором ДАЛ (диизопропиламид лития) в инертном органическом растворителе, например в тетрагидрофуране, при пониженной температуре от ≈- 78 до ≈- 60оС, в течение от ≈0,5 до ≈2 ч, с последующим добавлением раствора бромида XIV в инертном органическом растворителе, например тетрагидрофуране; в результате получают сложный эфир XV (в котором n = 2).
(Xiv)
Acetic acid alkyl ester, for example tert-butyl acetate or ethyl acetate, is treated with a solution of DAL (lithium diisopropylamide) in an inert organic solvent, for example, tetrahydrofuran, at a reduced temperature from ≈- 78 to ≈- 60 о С, for from ≈0.5 to ≈2 h, followed by the addition of a solution of XIV bromide in an inert organic solvent, for example tetrahydrofuran; the result is ester XV (in which n = 2).
(XV)
В случае предлагаемых соединений, в которых Z представляет собой -СН= СН- в транс-форме, а n равно 1,3 или 4, проводят реакцию альдегида XI с фосфониевой солью формулы Р.
(Xv)
In the case of the proposed compounds, in which Z represents —CH = CH— in trans form, and n is 1.3 or 4, the aldehyde XI is reacted with a phosphonium salt of the formula R.
(C6H5)
В присутствии сильного основания, например трет-амилата калия в толуоле или NaH/диметилсульфоксида, получая XIII',
(XIII') который окисляют и этерифицируют, используя способы, известные специалистам в данной области техники, получая сложный эфир XV (где n = 1,3 или 4).(C 6 H 5 )
In the presence of a strong base, for example potassium tert-amylate in toluene or NaH / dimethyl sulfoxide, obtaining XIII ',
(XIII ') which is oxidized and esterified using methods known to those skilled in the art to form ester XV (where n = 1.3 or 4).
Затем со сложного эфира XV снимают защиту, обрабатывая XV в метаноле в инертной атмосфере, например аргоне, соляной кислотой в метаноле (получаемой добавлением ацетилхлорида к метанолу), получая спирт XVI
(XVI)
XVI можно затем использовать вместо II в качестве исходного вещества, следуя вышеописанному способу, получить кислоту IIIA,
(III A) и затем получить заявляемое соединение IA" в транс-конфигурации.Then, the ester XV is deprotected by treating XV in methanol in an inert atmosphere such as argon with hydrochloric acid in methanol (obtained by the addition of acetyl chloride to methanol) to give alcohol XVI
(Xvi)
XVI can then be used instead of II as a starting material, following the above method, to obtain acid IIIA,
(III A) and then obtain the claimed compound IA "in a trans configuration.
(IA'')
Заявляемые соединения IB, где Z представляет собой -СН= СН-, а Х представляет собой S, можно получить, исходя из кислоты III или IIIA, следующим образом.
(IA '')
The inventive compounds IB, where Z is —CH = CH— and X is S, can be prepared starting from acid III or IIIA as follows.
Проводят реакцию кислоты III или IIIA с оксалилхлоридом, возможно, в присутствии каталитических количеств диметилформамида, в хлористом метилене, с получением соответствующего хлорангидрида кислоты, который амидируют, проводя реакцию с аммиаком, получая амид XVII
(XVII)
В другом варианте проводят реакцию кислоты III или IIIA с алкилхлорформиатом в присутствии амина, например триэтиламина, получая смешанный ангидрид, который амидируют, проводя реакцию с раствором аммиака в метаноле или с концентрированным водным раствором аммиака, получая амид XVII.An acid of III or IIIA is reacted with oxalyl chloride, possibly in the presence of catalytic amounts of dimethylformamide, in methylene chloride to give the corresponding acid chloride, which is amidated by reaction with ammonia to give amide XVII
(Xvii)
In another embodiment, an acid of III or IIIA is reacted with an alkyl chloroformate in the presence of an amine, for example triethylamine, to obtain a mixed anhydride, which amidate by reaction with a solution of ammonia in methanol or with concentrated aqueous ammonia to obtain amide XVII.
Затем амид XVII обрабатывают пентасульфидом фосфора или реагентом Лавессона [2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифос- фэтан-2,4-дисульфид], получая соответствующий тиоамид XVIII,
(XVIII) который обрабатывают бромпировиноградной кислотой
(Br-CH2-
(XIX)
Затем тиазолин XIX дегидратируют, обрабатывая сульфонилхлоридом, например метансульфонилхлоридом, в присутствии основания, например триэтиламина, получая тиазоловую кислоту XX;
(XX)
Затем проводят реакцию карбодиимидного связывания этой кислоты с амином
H
(A''') в присутствии DCC или WSC в инертной атмосфере, например аргоне, используя мольное отношение A''':XX от ≈1:1 до ≈2:1, получая амид IBa
IBa
Предлагаемые соединения IC, в которых Х представляет собой Н, получают, исходя из кислоты III или IIIA, проводя реакцию связывания этой кислоты с амином B,
H2NCH2-
(B) где BOC представляет собой трет-бутилоксикарбонил, а PrO представляет собой защищающую группу, например, предпочтительно, -CH2CH2Si(CH3)3, в присутствии связывающего агента, например 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида, 1-оксибензотриазола (ОВТ) и хлористого метилена, используя мольное отношение III или IIIA: B от ≈1,2:1 до ≈1:1, в течение от 12 до 90 ч. Полученный амид подвергают реакции тионирования, обрабатывая его реагентом Лавессона в присутствии бензола при температуре от ≈50 до около 75оС в течение от ≈ 1 до ≈ 4 ч, получая сложный эфир XXI.Amide XVII is then treated with phosphorus pentasulfide or Lawesson’s reagent [2,4-bis (4-methoxyphenyl) -1,3-dithia-2,4-diphosphane-2,4-disulfide] to obtain the corresponding thioamide XVIII,
(Xviii) which is treated with bromopyruvic acid
(Br-CH 2 -
(XIX)
Then, thiazoline XIX is dehydrated by treating with a sulfonyl chloride, for example methanesulfonyl chloride, in the presence of a base, for example triethylamine, to obtain thiazole acid XX;
(Xx)
Then carry out the reaction of carbodiimide binding of this acid with an amine.
H
(A '’) in the presence of DCC or WSC in an inert atmosphere, such as argon, using an A'': XX molar ratio of ≈1: 1 to ≈2: 1 to give amide IB a
IB a
The proposed compounds IC, in which X represents H, are obtained on the basis of acid III or IIIA, by carrying out the reaction of binding of this acid with amine B,
H 2 NCH 2 -
(B) where BOC is tert-butyloxycarbonyl and PrO is a protecting group, for example, preferably -CH 2 CH 2 Si (CH 3 ) 3 , in the presence of a binding agent, for example 1- (3-dimethylaminopropyl) -3- ethyl carbodiimide hydrochloride, 1-hydroxybenzotriazole (OBT) and methylene chloride, using a molar ratio of III or IIIA: B from ≈1.2: 1 to ≈1: 1, for 12 to 90 hours. The resulting amide is subjected to a thionation reaction, treating it with a reagent Lawesson in the presence of benzene at a temperature of from ≈50 to about 75 о С for from ≈ 1 to ≈ 4 hours, obtaining a complex firm XXI.
(XXI)
Эфир XXI подвергают циклизации обработкой раствора XXI в инертном растворителе, например ацетонитриле, хлороформе или тетрагидрофуране, трифенилфосфином (используя мольное отношение XXI:трифенилфосфин от ≈0,8:1 до ≈1: 1) и четыреххлористым углеродом в присутствии амина, например триэтиламина или диизопропилэтиламина, получая имидазолин XXII.
(Xxi)
Ether XXI is cyclized by treating a solution of XXI in an inert solvent, for example acetonitrile, chloroform or tetrahydrofuran, triphenylphosphine (using a molar ratio of XXI: triphenylphosphine from ≈0.8: 1 to ≈1: 1) and carbon tetrachloride in the presence of an amine, for example triethylamine or diisopropyl getting imidazoline XXII.
(XXII)
Затем с имидазолина XXII снимают защиту, удаляя защищающую группу Pro, для чего используют соответствующие способы, например обработку трифторуксусной кислотой в присутствии хлористого метилена, и получают кислоту XXIII.
(Xxii)
Then, the imidazoline XXII is deprotected by removing the protecting group Pro, for which appropriate methods are used, for example, treatment with trifluoroacetic acid in the presence of methylene chloride, and acid XXIII is obtained.
(XXIII)
Затем проводят реакцию связывания кислоты XXIII с амином A''' в присутствии амина, например пиридина или триметиламина, в инертной атмосфере, например аргоне, в присутствии связывающего агента, например WSC и ОБТ, и хлороформа, используя мольное отношение A''':XXIII от ≈0,8:1 до ≈1,2:1, получая амид XXIV.
(Xxiii)
Then, the reaction of binding acid XXIII with amine A ″ ″ is carried out in the presence of an amine, for example pyridine or trimethylamine, in an inert atmosphere, for example argon, in the presence of a binding agent, for example WSC and OBT, and chloroform, using the molar ratio A ″ ″: XXIII from ≈0.8: 1 to ≈1.2: 1, obtaining amide XXIV.
(XXIV)
Амид XXIV окисляют, обрабатывая окислителем, например диоксидом марганца, в присутствии инертного растворителя, например хлороформа, получая сложный эфир ICa.
(Xxiv)
Amide XXIV is oxidized by treatment with an oxidizing agent, such as manganese dioxide, in the presence of an inert solvent, such as chloroform, to obtain the ester IC a .
ICa
Сложные эфиры IA', IA", IBa и IСa можно превратить в соответствующие кислоты, а именно в I1,
(I1) обрабатывая эти эфиры основанием, например гидроксидом лития, гидроксидом натрия или гидроксидом калия, получая соответствующие соли щелочных металлов, с последующей нейтрализацией кислотой, например разбавленной соляной или щавелевой кислотой, получая в результате предлагаемые кислотные соединения.
IC a
Esters IA ', IA ", IB a and IC a can be converted to the corresponding acids, namely to I 1 ,
(I 1 ) treating these esters with a base, for example lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide, to obtain the corresponding alkali metal salts, followed by neutralization with an acid, for example diluted hydrochloric or oxalic acid, resulting in the proposed acidic compounds.
Соединения формулы I, в которых Z представляет собой -(СН2)2-, можно получить из кислоты I1, подвергнув ее гидрированию, с использованием для этой цели, например, катализатора гидрирования, такого как, например, палладий или древесный уголь, в присутствии инертного органического растворителя, например этилацетата (EtOAc) или уксусной кислоты (AcOH), получая в результате заявляемую кислоту I2.Compounds of formula I in which Z is - (CH 2 ) 2 - can be prepared from acid I 1 by hydrogenating it using, for example, a hydrogenation catalyst such as, for example, palladium or charcoal, the presence of an inert organic solvent, for example ethyl acetate (EtOAc) or acetic acid (AcOH), resulting in the claimed acid I 2 .
I2
Заявляемые соединения, в которых R представляет собой CONHSO2R3, а именно I3,
I3 получают, обрабатывая кислоту I1 или I2 сульфонамидом формулы С
H2N
(C) в присутствии связывающего агента, например карбонилдиимидазола или WSC, в присутствии амина, например 4-диметиламинопиридина, в инертной атмосфере, например аргоне, используя мольное отношение C:I1 или I2 от ≈0,8:1 до ≈1,2:1, получая в результате сульфонамид I3.
I 2
The inventive compounds in which R represents CONHSO 2 R 3 , namely I 3 ,
I 3 is obtained by treating the acid I 1 or I 2 with a sulfonamide of the formula C
H 2 N
(C) in the presence of a binding agent, for example carbonyldiimidazole or WSC, in the presence of an amine, for example 4-dimethylaminopyridine, in an inert atmosphere, for example argon, using a molar ratio of C: I 1 or I 2 from ≈0.8: 1 to ≈1, 2: 1, resulting in sulfonamide I 3 .
Кислоты I1 или I2 можно превратить в соответствующие сложные эфиры, обрабатывая кислоты I1 и I2 соответствующими спиртами в присутствии кислотного катализатора с получением сложных эфиров.Acids I 1 or I 2 can be converted into the corresponding esters by treating acids I 1 and I 2 with the corresponding alcohols in the presence of an acid catalyst to give esters.
Заявляемые соединения, в которых R представляет собой -СН2-5-тетразолил, а Z представляет собой -(СН2)2-, т.е. I4,
I4 получают, подвергая сложные эфиры IA',IA",IBa и ICa, или сложные эфиры кислоты I1, восстановлению гидридным реагентом, например боргидридом лития или боргидридом натрия, получая спирт XXV
(XXV) который затем превращают в бромид обработкой трифенилфосфонийбромидом в инертном растворителе, например толуоле. Затем бромид превращают в нитрил XXVI обработкой цианидом щелочного металла в полярном растворителе, например смеси метанол/вода.The inventive compounds in which R is —CH 2 -5-tetrazolyl and Z is - (CH 2 ) 2 -, i.e. I 4
I 4 is obtained by subjecting esters IA ′, IA ″, IB a and IC a , or esters of acid I 1 , to reduction with a hydride reagent, for example lithium borohydride or sodium borohydride, to give alcohol XXV
(XXV) which is then converted to bromide by treatment with triphenylphosphonium bromide in an inert solvent, for example toluene. The bromide is then converted to nitrile XXVI by treatment with an alkali metal cyanide in a polar solvent, for example a methanol / water mixture.
(XXVI)
Затем нитрил XXVI подвергают реакции циклоприсоединения, обрабатывая XXVIазидом натрия в присутствии хлорида аммония, диметилформамида и хлорида лития при температуре от ≈100 до ≈130оС, получая в результате I4.
(Xxvi)
Then, nitrile XXVI is subjected to a cycloaddition reaction by treating with XXVI sodium azide in the presence of ammonium chloride, dimethylformamide and lithium chloride at a temperature of from ≈100 to ≈130 о С, resulting in I 4 .
Предлагаемые соединения, в которых R представляет собой -CH2-5-тетразолил, а Z - -CH=CH-, т.е. I5,
I5 получают, обрабатывая полуацеталь D (по-лученную, как это описано в патенте США N 4654356)
(D) реагентом Виттига формулы Е
(C6H5)
(E) в присутствии основания, например трет-бутоксида натрия или гидрида натрия - диметилсульфоксида, используя мольное отношение D:E от ≈1:1 до ≈0,2:1, получая оксиметильное соединение XXVII,
(XXVII) которое обрабатывают защищающим соединением F, где Pro-галоид, например бромметилметиловым эфиром, в присутствии основания, получая защищенный тетразол XXVIII,
(XXVIII)
Защищенный тетразол XXVIII можно затем использовать вместо оксиметильного соединения II для получения различных соединений формулы XXIX, где Х представляет собой O,S или NH,
(XXIX) в котором защиту снимают обработкой водным раствором кислоты, например водным раствором соляной кислоты, получая предлагаемые соединения I5.
Соединения формулы I, в которых R представляет собой CONHR3a, где R3a не является атомом водорода, можно получить из соответствующей кислоты I6,
I6 обрабатывая кислоту I6(1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлори- дом в присутствии диметилформамида, 1-оксобензотриазола и органического основания, например триэтиламина, и амина G
HNHR3a (G) с образованием амида I7
(I7) где R3a представляет собой низкий алкил, арил или аралкил.The compounds according to the invention in which R is -CH 2 -5-tetrazolyl and Z is -CH = CH-, i.e. I 5 ,
I 5 is obtained by treating hemi-acetal D (obtained as described in US Pat. No. 4,654,356)
(D) a Wittig reagent of formula E
(C 6 H 5 )
(E) in the presence of a base, for example sodium tert-butoxide or sodium dimethyl sulfoxide, using a D: E molar ratio of ≈1: 1 to ≈0.2: 1 to give the oxymethyl compound XXVII,
(XXVII) which is treated with a protecting compound F, wherein the Pro-halogen, for example bromomethyl methyl ether, in the presence of a base, provides protected tetrazole XXVIII,
(Xxviii)
The protected tetrazole XXVIII can then be used instead of the hydroxymethyl compound II to prepare various compounds of formula XXIX, wherein X is O, S or NH,
(XXIX) in which the protection is removed by treatment with an aqueous solution of an acid, for example an aqueous solution of hydrochloric acid, to obtain the proposed compounds I 5.
Compounds of formula I in which R is CONHR 3a , where R 3a is not a hydrogen atom, can be prepared from the corresponding acid I 6 ,
I 6 treating the acid I 6 (1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride in the presence of dimethylformamide, 1-oxobenzotriazole and an organic base, for example triethylamine, and amine G
HNHR 3a (G) to form amide I 7
(I 7 ) where R 3a represents a low alkyl, aryl or aralkyl.
Соединения формулы I, в которых R представляет собой CONH2 можно получить из соответствующей кислоты I6, используя вышеописанный способ для получения амида I7, за исключением того, что для получения амида I8вместо амина G используют хлорид аммония,
I8
Соединения формулы I, в которых R представляет собой CH2OH, можно получить из соответствующего сложного эфира I9,
I9 который обрабатывают восстановителем, например боргидридом лития (LiBH4) в инертном растворителе, например диэтиловом эфире или тетрагидрофуране, получая спирт I10.Compounds of formula I in which R is CONH 2 can be prepared from the corresponding acid I 6 using the method described above for the preparation of amide I 7 , except that ammonium chloride is used instead of amine G to produce amide I 8 ,
I 8
Compounds of formula I in which R is CH 2 OH can be prepared from the corresponding ester I 9 ,
I 9 which is treated with a reducing agent, for example lithium borohydride (LiBH 4 ) in an inert solvent, for example diethyl ether or tetrahydrofuran, to give alcohol I 10 .
(I10)
Предлагаемые соединения имеют четыре асимметрических центра, которые в формуле I отмечены звездочками. Вместе с тем, должно быть очевидно, что каждая из вышеприведенных формул, не содержащая звездочек, также представляет все возможные стереоизомеры соответствующих соединений. Все различные стереоизомерные формы включены в объем изобретения.
(I 10 )
The proposed compounds have four asymmetric centers, which in the formula I are marked with asterisks. However, it should be obvious that each of the above formulas, not containing asterisks, also represents all possible stereoisomers of the corresponding compounds. All various stereoisomeric forms are included within the scope of the invention.
Различные стереоизомерные формы заявляемых соединений, а именно цис-экзо, цис-эндо, все транс-формы и стереоизомерные пары, можно получить, используя исходные соединения и следуя способам, описанным в патенте США N 4143054. Примеры таких стереоизомеров приведены ниже. Various stereoisomeric forms of the claimed compounds, namely cis-exo, cis-endo, all trans forms and stereoisomeric pairs, can be obtained using the starting compounds and following the methods described in US Pat. No. 4,143,054. Examples of such stereoisomers are given below.
(Ia)
(Ib) 
(Ic) 
(Id)
В каждом из заявляемых соединений ядро из соображений удобства изображено следующим образом:
Заявляемые соединения являются антагонистами рецептора тромбоксана, и поэтому могут использоваться в качестве ингибиторов процессов, опосредуемых рецептором тромбоксана. Термин "антагонист рецептора тромбоксана" включает в себя соединения, которые являются так называемыми антагонистами рецептора тромбоксана A2, антагонистами тромбоксана A2, антагонистами тромбоксана A2/эндопероксида простагландинов, антагонистами ТР-рецептора или антагонистами тромбоксана.
(Ia)
(Ib)
(Ic)
(Id)
In each of the claimed compounds, the kernel is depicted as follows for convenience reasons:
The inventive compounds are antagonists of the thromboxane receptor, and therefore can be used as inhibitors of the processes mediated by the thromboxane receptor. The term "thromboxane receptor antagonist" includes compounds that are so-called thromboxane A 2 receptor antagonists, thromboxane A 2 antagonists, thromboxane A 2 / prostaglandin endoperoxide antagonists, TP receptor antagonists, or thromboxane antagonists.
Заявляемые соединения являются также ингибиторами синтазы тромбоксана, и поэтому могут использоваться в качестве ингибиторов выработки тромбоксана. The inventive compounds are also thromboxane synthase inhibitors, and therefore can be used as thromboxane production inhibitors.
Предлагаемые соединения могут использоваться в качестве ингибиторов функции тромбоцитов, т. е. для профилактики и лечения тромбоза сосудов, как полного, так и частичного, например тромбоза артерий, включая тромбоз коронарных артерий, артерий головного мозга, глазных артерий, артерий печени, брюшины, почек, периферических артерий или трансплантатов сосудов или органов, для профилактики и лечения острой стенокардии, приступов ишемической болезни, или перемежающейся хромоты. Они могут использоваться для профилактики тромбоза, вызванного повреждениями сосудов, нанесенными в ходе диагностических или терапевтических процедур, таких как, например, эндартеректомия или ангиография. Эти соединения могут использоваться для лечения или профилактики нарушений, связанных с расходом и/или активацией тромбоцитов, включая активацию тромбоцитов, их дисфункцию и/или потерю при экстракорпоральной циркуляции, использовании радиографических контрастных веществ, при тромботической тромбоцитопенической пурпуре, диссеминированной внутрисосудистой коагуляции, молниеносной пурпуре, при нарушениях, связанных с переливанием крови, или при гемолитическом уремическом синдроме, системной волчанке, вызванной циклоспорином почечной токсичности, легочной гипертензии, при побочных действиях диализа или при лечении аневризмы брюшной аорты. Эти соединения могут быть использованы при лечении тромбоза или закупорки вен, включая закупорку легочных вен, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен печени и тромбоз вен почек. The proposed compounds can be used as inhibitors of platelet function, i.e., for the prevention and treatment of vascular thrombosis, both full and partial, for example, arterial thrombosis, including coronary artery thrombosis, cerebral arteries, ocular arteries, liver arteries, peritoneum, kidneys , peripheral arteries or grafts of blood vessels or organs, for the prevention and treatment of acute angina pectoris, attacks of coronary artery disease, or intermittent claudication. They can be used to prevent thrombosis caused by vascular damage caused by diagnostic or therapeutic procedures, such as, for example, endarterectomy or angiography. These compounds can be used to treat or prevent disorders associated with the consumption and / or activation of platelets, including platelet activation, dysfunction and / or loss during extracorporeal circulation, the use of radiographic contrast agents, thrombotic thrombocytopenic purpura, disseminated intravascular coagulation, fulminant purpura for disorders associated with blood transfusion, or with hemolytic uremic syndrome, systemic lupus erythematosus caused by renal cyclosporin th toxicity, pulmonary hypertension, with side effects of dialysis, or in the treatment of abdominal aortic aneurysms. These compounds can be used in the treatment of thrombosis or obstruction of veins, including obstruction of pulmonary veins, deep vein thrombosis, liver vein thrombosis and renal vein thrombosis.
Предлагаемые соединения можно использовать в качестве ингибиторов сужения артерий или вен. Соответственно, их можно использовать для профилактики сужения сосудов, связанного с острой стенокардией, хронической стенокардией и ее разновидностей, стенокардией Принцметаля, синдромом Рейнода, мигренью, спазмом коронарных артерий, артерий головного мозга, глаза, печени, брюшины, печени, периферических артерий или трансплантатов сосудов, а также с повреждениями сосудов в результате хирургического вмешательства или травмы. Гипертензия беременности, гепаторенальный синдром, а также легочная гипертензия являются дополнительными примерами связанных с сужением сосудов заболеваний, которые могут быть вылечены с применением заявляемых соединений. The proposed compounds can be used as inhibitors of narrowing of arteries or veins. Accordingly, they can be used to prevent vasoconstriction associated with acute angina pectoris, chronic angina pectoris and its varieties, Prinzmetal angina pectoris, Reynod syndrome, migraine, spasm of coronary arteries, cerebral arteries, eyes, liver, peritoneum, liver, peripheral arteries or vascular grafts as well as damage to blood vessels as a result of surgery or injury. Pregnancy hypertension, hepatorenal syndrome, and pulmonary hypertension are additional examples of vasoconstriction-related diseases that can be treated using the claimed compounds.
Такие соединения могут использоваться в качестве ингибиторов бронхоспазма, т. е. повышенной реактивности дыхательных путей, аллергического бронхоспазма, астмы, а также бронхоспазматических реакций на воздействия окружающей среды, инфекций, ядов и на механические воздействия. Such compounds can be used as inhibitors of bronchospasm, i.e., increased reactivity of the respiratory tract, allergic bronchospasm, asthma, as well as bronchospasm reactions to environmental influences, infections, poisons and mechanical effects.
Предлагаемые соединения могут быть также использованы как ингибиторы ишемических и реперфузионных нарушений в различных тканях, включая сердечную мышцу, кожу, мозг, желчный пузырь, почку; при этом они могут быть использованы или в чистом виде, или в сочетании с другими веществами, способными восстанавливать кровоток. Например, эти соединения можно использовать для улучшения постишемической функции миокарда и для уменьшения размера инфаркта миокарда. Ишемия, вызванная пониженным кровотоком в процессе диагностических или терапевтических процедур, может быть устранена применением этих соединений; например, они ускоряют восстановление функций миокарда после шунтирования. Кроме того, они могут применяться при вызванных ушибами повреждениях тканей. The proposed compounds can also be used as inhibitors of ischemic and reperfusion disorders in various tissues, including heart muscle, skin, brain, gall bladder, kidney; however, they can be used either in pure form or in combination with other substances that can restore blood flow. For example, these compounds can be used to improve postischemic myocardial function and to reduce the size of myocardial infarction. Ischemia caused by reduced blood flow during diagnostic or therapeutic procedures can be eliminated by the use of these compounds; for example, they accelerate the restoration of myocardial function after shunting. In addition, they can be used for injuries caused by tissue damage.
Заявляемые соединения могут использоваться для профилактики и лечения других состояний, включая ожоги, диабетическую ретиопатию, опухолевые метастазы и позднюю дискинезию. Эти соединения могут быть использованы для усиления действий диуретиков. The inventive compounds can be used for the prevention and treatment of other conditions, including burns, diabetic retiopathy, tumor metastases and tardive dyskinesia. These compounds can be used to enhance the action of diuretics.
Кроме того, заявляемые антагонисты рецептора тромбоксана могут быть использованы с тромболитическими агентами, например t-PA, стрептокиназой, урокиназой, проурокиназой или анизоулированным активатором-комплексом плазминоген-стрептокиназа (APSAC) в течение первых 6 ч инфаркта миокарда. В таком случае тромболитический агент можно использовать в обычно применяемых количествах, например указанных в настольном врачебном справочнике для уменьшения постишемического повреждения миокарда. In addition, the inventive thromboxane receptor antagonists can be used with thrombolytic agents, for example t-PA, streptokinase, urokinase, prourokinase or an anisulated plasminogen streptokinase activator-complex (APSAC) during the first 6 hours of myocardial infarction. In this case, the thrombolytic agent can be used in commonly used amounts, for example, those indicated in the medical reference book to reduce post-ischemic myocardial damage.
Заявляемые соединения можно вводить оральным или парентеральным путем различным видам млекопитающих, подверженных указанным заболеваниям, например людям, кошкам, собакам и т.п., в эффективном количестве в пределах диапазона доз от ≈0,1 до ≈100 мг/кг, предпочтительно от ≈0,2 до ≈50 мг/кг, более предпочтительно от около 0,5 до ≈25 мг/кг (или от ≈ 1 до ≈2500 мг, предпочтительно от ≈5 до ≈2000 мг) один раз или 2-4 раза в день. The claimed compounds can be administered orally or parenterally to various species of mammals susceptible to these diseases, for example humans, cats, dogs, etc., in an effective amount within the dose range from ≈0.1 to ≈100 mg / kg, preferably from ≈ 0.2 to ≈50 mg / kg, more preferably from about 0.5 to ≈25 mg / kg (or from ≈ 1 to ≈2500 mg, preferably from ≈5 to ≈2000 mg) once or 2-4 times day.
Заявляемые производные оксазола, а именно соединения формулы I, в которых Х представляет собой кислород, обладают особенно большой продолжительностью действия; эти соединения, если желательно, можно вводить в вышеуказанных дозах один раз в день, один раз в два дня или, если желательно, один раз в день дважды в неделю. The inventive oxazole derivatives, namely the compounds of formula I in which X is oxygen, have a particularly long duration of action; these compounds, if desired, can be administered in the above doses once a day, once every two days, or, if desired, once a day twice a week.
В табл. 1 представлены показатели активности в отношении ингибирования агрегации тромбоцитов при сравнении действия представителей известных соединений и заявленного, обозначенного как SQ 33 640. Результаты свидетельствуют об очевидном 10-кратном превышении активности последнего. In the table. 1 shows indicators of activity against inhibition of platelet aggregation when comparing the actions of representatives of known compounds and the claimed, designated as
Кроме того, на чертеже показан график сравнения продолжительности действия для соединений SQ 33 640 и известного SQ 31 491, которое проявляет наиболее близкие свойства. Даже в том случае, когда доза SQ 33 640 составляла 1/50 дозы SQ 31 491 (0,2 мг/кг против 10 мг/кг). SQ 33 640 показало лучшую защиту от внезапного летального исхода (см.чертеж). In addition, the drawing shows a graph comparing the duration of action for
Описание методик испытания приведено ниже. Test procedures are described below.
Агрегация человеческих тромбоцитов. Aggregation of human platelets.
Венозную кровь отбирали из антикубитальной (локтевой) вены человека, не принимающего никаких лекарств в течение 2 недель. Кровь собирали во флаконы вместимостью 150 л, содержащие в качестве антикоагулянта цитрат натрия. PRP готовили центрифугированием крови, содержащей цитрат, в режиме 200g в течение 10 мин при 25оС. PRP определили центрифугированием PRP в течение 3 мин при 25оС.Venous blood was taken from the anticubital (ulnar) vein of a person who was not taking any drugs for 2 weeks. Blood was collected in 150 l bottles containing sodium citrate as an anticoagulant. PRP was prepared by centrifugation of blood containing citrate in mode 200g for 10 min at 25 C. The PRP PRP identified by centrifugation for 3 minutes at 25 ° C.
Скопление тромбоцитов PRP изучали фотометрическим методом с использованием агрегометра Хронолог с линейным самописцем. 10 мм метанольного стандартного раствора пробы растворили в 0,5 мл PRP и проводили преинкубирование в течение 2,5 мин при 37оС до внесения агрегатора, а затем в течение 3 мин регистрировали величину оптического пропускания. Скорость увеличения последнего, которая в свою очередь является мерой скорости агрегации, определяли по наклону крутого участка кривой агрегации.Platelet accumulation of PRP was studied photometrically using a chronologist with a linear recorder. 10 mm methanolic standard solution of the sample dissolved in 0.5 ml of PRP and pre-incubation was carried out for 2.5 min at 37 ° C before entering the aggregator, and then for 3 minutes was recorded value of the optical transmission. The rate of increase of the latter, which in turn is a measure of the rate of aggregation, was determined by the slope of the steep portion of the aggregation curve.
Летальный исход, вызываемый U - 46 619 у мышей. Fatalities caused by U - 46,619 in mice.
Настоящий эффект определяли с помощью модифицированной методики Кохлера. The present effect was determined using a modified Kohler technique.
Самцам массой 20-25 г после предварительного суточного ограничения в пище вводили либо испытуемые соединения, либо растворитель (10%-ный этанол в солевом растворе) за 30 мин до обработки животных с применением U - 46 619 (2 мг/кг) внутривенно. For males weighing 20–25 g, after preliminary daily restriction, either test compounds or a solvent (10% ethanol in saline) were administered 30 minutes before the animals were treated using U - 46 619 (2 mg / kg) intravenously.
В указанных концентрациях летальный исход наблюдали у всех подопытных экземпляров. Продолжительность действия изучалась на животных, предварительно подвергнутых воздействию испытуемых соединений в концентрации 0,2 мг/кг, перорально перед противоопытом с применением U - 46619 (2 мг/кг) внутривенно в указанные промежутки времени. At the indicated concentrations, a lethal outcome was observed in all experimental specimens. The duration of action was studied in animals previously exposed to the test compounds at a concentration of 0.2 mg / kg, orally before an anti-experience using U-46619 (2 mg / kg) intravenously at the indicated intervals.
Активное соединение можно применять в виде таблетки, капсулы, раствора или суспензии, содержащих от около 5 до около 500 мг на единицу дозировки соединения или смеси соединений формулы I, или применять наружным путем для заживления ран (0,01-5% по массе соединения формулы I, от 1 до 5 раз в день). Эти соединения можно смешивать обычными способами с физиологически пригодным наполнителем или носителем, связующим веществом, консервантом, стабилизатором, коpригентом и т.д., или с носителем для наружных препаратов, таким как, например, Plastibase (минеральное масло, загущенное полиэтиленом), как предусмотрено распространенной фармацевтической практикой. Кроме того, как следует из вышесказанного, определенные члены перечисленной группы вдобавок являются интермедиатами для других членов группы. The active compound can be used in the form of a tablet, capsule, solution or suspension containing from about 5 to about 500 mg per dosage unit of a compound or mixture of compounds of the formula I, or used externally for wound healing (0.01-5% by weight of the compound of the formula I, 1 to 5 times a day). These compounds can be mixed by conventional methods with a physiologically acceptable excipient or carrier, a binder, preservative, stabilizer, flavoring agent, etc., or with a carrier for external preparations, such as, for example, Plastibase (mineral oil thickened with polyethylene), as provided common pharmaceutical practice. In addition, as follows from the above, certain members of the listed group are in addition intermediates for other members of the group.
Заявляемые соединения можно также применять наружно для лечения заболеваний периферических сосудов; в этом случае они могут быть приготовлены в виде крема или мази. The inventive compounds can also be used externally for the treatment of diseases of peripheral vessels; in this case, they can be prepared in the form of a cream or ointment.
Нижеследующие примеры иллюстрируют предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения. Если не оговорено особо, все значения температуры даны в градусах Цельсия. The following examples illustrate preferred embodiments of the present invention. Unless otherwise specified, all temperature values are given in degrees Celsius.
П р и м е р 1. {1S-[1α ,2α (Z),3α ,4α ]}- 6-{3-[4-(4-циклогексилбутил)амино] карбо- нил-2-оксазолил}-7- оксабицикло[2.2.1-гептил-2]-4-гексеновая кислота
A.[1,1-диметилэтокси)карбонил]-N-(4- циклогексилбутил)-L-серинамид
К раствору 575 мг гидрохлорида 4-циклогексилбутиламина (3,0 ммоль), 615 мг трет-бутоксикарбонил-L-серина (3,0 ммоль, 1 экв.), 405 мг 1-оксибензотриазолгидрата (3,0 ммоль, 1,0 экв. ) и 387 мг диизопропилэтиламина (3,0 ммоль, 1 экв. ) в 10 мл сухого тетрагидрофурана (ТГФ) при перемешивании в атмосфере аргона при 0оС добавляют 618 мг 1,3-дициклогексилкарбодиимида (3,0 ммоль, 1,0 экв.) в виде одной порции. Медленно происходит образование осадка. По истечении одного часа смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 ч. После разбавления этилацетатом смесь фильтруют, и фильтрат промывают солевым раствором с рН = 1 (получен смешением воды, рассола и 1М водного раствора HCl). Затем дважды промывают 1М раствором NaHCO3, сушат над Na2SO4 и выпаривают, получая 1,1 г неочищенного целевого амида.EXAMPLE 1. {1S- [1α, 2α (Z), 3α, 4α]} - 6- {3- [4- (4-cyclohexylbutyl) amino] carbonyl-2-oxazolyl} -7 - oxabicyclo [2.2.1-heptyl-2] -4-hexenoic acid
A. [1,1-Dimethylethoxy) carbonyl] -N- (4-cyclohexylbutyl) -L-serinamide
To a solution of 575 mg of 4-cyclohexylbutylamine hydrochloride (3.0 mmol), 615 mg of tert-butoxycarbonyl-L-serine (3.0 mmol, 1 equiv.), 405 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (3.0 mmol, 1.0 equiv .) and 387 mg of diisopropylethylamine (3.0 mmol, 1 eq.) in 10 ml of dry tetrahydrofuran (THF) while stirring under argon at 0 ° C was added 618 mg of 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (3.0 mmol, 1.0 equiv.) in one portion. Sludge is forming slowly. After one hour, the mixture was warmed to room temperature and stirred for 4 hours. After dilution with ethyl acetate, the mixture was filtered and the filtrate was washed with brine with pH = 1 (obtained by mixing water, brine and 1M aqueous HCl). Then it is washed twice with 1M NaHCO 3 solution, dried over Na 2 SO 4 and evaporated, yielding 1.1 g of a crude target amide.
Тонкослойная хроматография (ТХ) (10%-ный водный NH3 в CH3OH, в CH2Cl2 - анизальдегид):
Солянокислый цикло- гексилбутиламин 0,27 Целевой амид 0,47
B. N-(4-циклогексилбутил)-L-серинамид
К раствору 1,1 г неочищенного амида (раздел A) в 4 мл CH2Cl2 при комнатной температуре добавляют 4 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивают в течение 4 ч. После выпаривания растворителя оставшуюся трифторуксусную кислоту удаляют в виде азеотропа с CHCl3 на роторном испарителе. Импульсная хроматография (150 г д иокси- да кремния, 10% [10%-ный водный NH3 в CH3OH] в CH2Cl2) дает, после азеотропной отгонки с толуолом и вакууми- рования, 495 мг чистого целевого амина в виде твердого белого вещества, Выход целевого амина составляет 68% в пересчете на гидрохлорид 4-циклогексилбутиламина.Thin layer chromatography (TX) (10% aqueous NH 3 in CH 3 OH, anisaldehyde in CH 2 Cl 2 ):
Cyclohexylbutylamine hydrochloride 0.27 Target amide 0.47
B. N- (4-cyclohexylbutyl) -L-serinamide
To a solution of 1.1 g of crude amide (section A) in 4 ml of CH 2 Cl 2 at room temperature was added 4 ml of trifluoroacetic acid. The mixture was stirred for 4 hours. After evaporation of the solvent, the remaining trifluoroacetic acid was removed as an azeotrope with CHCl 3 on a rotary evaporator. Pulse chromatography (150 g of silica, 10% [10% aqueous NH 3 in CH 3 OH] in CH 2 Cl 2 ) gives, after azeotropic distillation with toluene and evacuation, 495 mg of pure target amine in as a white solid, The yield of the target amine is 68% in terms of 4-cyclohexylbutylamine hydrochloride.
ТХ (10% [10% -ный водный NH3 в CH3OH] в CH2Cl2 - анизальдегид): амид (раздел A) 0,47 целевой амид 0,17
13С ЯМР (67,8 МГц в CDCl3):
173,4, 64,6, 56,3, 39,1, 37,3, 36,9, 33,1, 29,6, 26,5, 26,2, 24,0.TX (10% [10% aqueous NH 3 in CH 3 OH] in CH 2 Cl 2 - anisaldehyde): amide (section A) 0.47 target amide 0.17
13 C NMR (67.8 MHz in CDCl 3 ):
173.4, 64.6, 56.3, 39.1, 37.3, 36.9, 33.1, 29.6, 26.5, 26.2, 24.0.
С.[1S-[1α , 2α (Z), 3 α, 4α ]]-6-[3-(оксиметил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептил-2]-4-гексе-новая кислота, метиловый эфир
К раствору 36,27 г (4аR-[4a α , 5β, 8β, 8 αβ)]-октагидро-5,8-эпокси-1Н-2-бензопиран-3-ола (полученного, как описано в патенте США N 4143054) (0,23 моль) и 3-карбоксипропилтрифенилфосфонийбро-мида (127,34 г, 0,37 моль) в 600 мл сухого ТГФ в атмосфере аргона при 3оС при механическом перемешивании по каплям добавляют в течение 1 ч раствор 370,6 мл трет-амилата калия (0,68 моль 1,8М толуольного раствора). Сначала температура реакции достигает максимального значения 8оС, затем ее снижают до 4оС для добавления остатка основания. После этого реакцию проводят при комнатной температуре в течение 90 мин. Реакционную емкость помещают в ледяную баню (0оС), и останавливают реакцию добавлением в течение 30 мин 152 мл ледяной уксусной кислоты. В вакууме удаляют растворители (в виде азеотропа с толуолом). Добавляют воду (640 мл) и 50 мл концентрированной HCl при рН 2,6. Разбавляют смесь 640 мл этилацетата, добавляют 149 г NaCl и несколько кристаллов 3-карбоксипропилтрифенилфосфонийбро-мида (затравка), затем интенсивно перемешивают в течение 15 мин. Осадок отделяют фильтрованием и промывают двумя порциями этилацетата (каждая порция - 320 мл). Отделяют этилацетатный слой, водный слой экстрагируют этилацетатом (2 раза по 200 мл); собранные этилацетатные слои сушат над MgSO4 и концентрируют. Добавляют 507 мл 5%-ного K2CO3, затем интенсивно перемешивают в течение 1 ч. Образования осадка не наблюдается. Реакционную смесь концентрируют до пастообразного состояния и суспендируют в 508 мл воды. При интенсивном перемешивании в течение нескольких часов образования осадка не происходит. Воду декантируют и остаток суспендируют в 200 мл 5% -ного водного раствора K2CO3. После интенсивного перемешивания взвесь твердого вещества отделя- ют фильтрованием и несколько раз промывают водой. Собранные водные слои 5 раз экстрагируют смесью толуол/эфир (1: 1, 230 мл на одну экстракцию). После охлаждения собранных водных слоев в ледяной бане до 0оС, добавляют концентрированную HCl до рН 2,5, затем экстрагируют один раз 460 мл и 2 раза 230 мл этилацетата. Собранные этилацетатные слои сушат над MgSO4 и выпаривают в вакууме, получая 49,74 г масла янтарного цвета. Растиранием с 330 мл эфира (комнатная температура, на протяжении ночи) удаляют из масла фосфорсодержащие побочные продукты. Эфирный раствор декантируют с темно-красного масла в делительную воронку, из которой сливают масло, захваченное при декантации (1,56 г). Упаривание эфирного раствора дает 43,08 г [1S-[1 α,2 α(Z),3 α ,4α ]]-6-(3-оксиметил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептил-]-4-гексеновой кислоты в виде вязкого желтого масла.C. [1S- [1α, 2α (Z), 3 α, 4α]] - 6- [3- (hydroxymethyl) -7-oxabicyclo [2.2.1] heptyl-2] -4-hexanoic acid, methyl ether
To a solution of 36.27 g (4aR- [4aα, 5β, 8β, 8αβ)] - octahydro-5,8-epoxy-1H-2-benzopyran-3-ol (prepared as described in US Pat. No. 4,143,054) (0.23 mol) and 3-karboksipropiltrifenilfosfoniybro-bromide (127.34 g, 0.37 mol) in 600 mL of dry THF under argon at 3 ° C with mechanical stirring was added dropwise over 1 hour a solution of 370.6 ml potassium tert-amylate (0.68 mol of a 1.8 M toluene solution). First, the reaction temperature reaches a maximum value of 8 about With, then it is reduced to 4 about With to add the remainder of the base. After this, the reaction is carried out at room temperature for 90 minutes. The reaction vessel was placed in an ice bath (0 ° C) and quenched for 30 min in 152 ml of glacial acetic acid. Solvents were removed in vacuo (as an azeotrope with toluene). Water (640 ml) and 50 ml of concentrated HCl were added at pH 2.6. Dilute the mixture with 640 ml of ethyl acetate, add 149 g of NaCl and several crystals of 3-carboxypropyltriphenylphosphonium bromide (seed), then stir vigorously for 15 minutes. The precipitate was filtered off and washed with two portions of ethyl acetate (each portion 320 ml). The ethyl acetate layer was separated, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2 times 200 ml); the collected ethyl acetate layers were dried over MgSO 4 and concentrated. 507 ml of 5% K 2 CO 3 was added, then stirred vigorously for 1 h. No precipitate was observed. The reaction mixture was concentrated to a pasty state and suspended in 508 ml of water. With vigorous stirring, precipitation does not occur for several hours. The water is decanted and the residue is suspended in 200 ml of a 5% aqueous solution of K 2 CO 3 . After vigorous stirring, the solid suspension is separated by filtration and washed several times with water. The collected aqueous layers were extracted 5 times with toluene / ether (1: 1, 230 ml per extraction). After cooling, the aqueous layers collected in an
ЯМР 1Н показывает, что мольное отношение продукт:трифенилфосфиноксид: эфир составляет 23:1:1,8 (в мас.%: 93:4,7-2,2). Отбрасывание эфира и трифенилфосфиноксида дает выход, равный 72,5% (40,06 г). 1 H NMR indicates that the molar ratio of product: triphenylphosphine oxide: ether is 23: 1: 1.8 (in wt.%: 93: 4.7-2.2). Discarding ether and triphenylphosphine oxide gives a yield of 72.5% (40.06 g).
При комнатной температуре в атмосфере аргона к 80 мл метанола по каплям добавляют ацетилхлорид (5,20 мл, 0,073 ммоль). Раствор ацетилхлорида в метаноле добавляют (однократным добавлением) к раствору 42,98 г (0,18 моль) в 700 мл метанола. Перемешивают смесь в течение 3 ч. Добавляют триэтиламин (0,09 моль, 12,21 мл), в вакууме удаляют метанол и остаток разделяют между 300 мл этилацетата и 150 мл воды. После разделения слоев водный слой экстрагируют 150 мл этилацетата, собранные этилацетатные слои промывают рассолом, сушат над Na2SO4 и упаривают в вакууме, получая 43,06 г вязкого рыжевато-коричневого масла. Импульсная хроматография на 1350 г силикагеля (E. Merck Kieselgel 60) (меш 240-400, 75/25 эфир/гексан, затем эфир после того, как целевой продукт начинает вымываться из колонки) дает 35,74 г целевого сложного эфира в виде вязкого масла светло-желтого цвета, не содержащего (по данным ЯМР) трифенилфосфиноксида).At room temperature in an argon atmosphere, acetyl chloride (5.20 ml, 0.073 mmol) was added dropwise to 80 ml of methanol. A solution of acetyl chloride in methanol is added (by a single addition) to a solution of 42.98 g (0.18 mol) in 700 ml of methanol. The mixture was stirred for 3 hours. Triethylamine (0.09 mol, 12.21 ml) was added, methanol was removed in vacuo and the residue was partitioned between 300 ml of ethyl acetate and 150 ml of water. After separation of the layers, the aqueous layer was extracted with 150 ml of ethyl acetate, the collected ethyl acetate layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and evaporated in vacuo to obtain 43.06 g of a viscous tan oil. Pulse chromatography on 1350 g of silica gel (E. Merck Kieselgel 60) (mesh 240-400, 75/25 ether / hexane, then ether after the target product begins to wash out of the column) gives 35.74 g of the desired ester as a viscous light yellow oil, not containing (according to NMR) triphenylphosphine oxide).
1Н ЯМР (CDCl3 стандарт тетраметилсилан - ТМС): δ 5,41-5,38, м (2Н); 5,49, д, I = =4,69 Гц (1Н); 4,22, д, I = 4,69 Гц (1Н); 3,73-3,69, м (1Н); 3,67, с. , (3Н); 3,60, м (1Н); 2,37, ш.с. (4Н); 2,12-1,99, м (3Н); 1,97-1,85, м (1Н); 1,72, м (2Н); 1,46, м (2Н).1 H NMR (CDCl 3 standard tetramethylsilane - TMS): δ 5.41-5.38, m (2H); 5.49, d, I = 4.69 Hz (1H); 4.22, d, I = 4.69 Hz (1H); 3.73-3.69, m (1H); 3.67, p. , (3H); 3.60, m (1H); 2.37, sh. (4H); 2.12-1.99, m (3H); 1.97-1.85, m (1H); 1.72, m (2H); 1.46, m (2H).
13С ЯМР (CDCl3, стандарт 77,00):δ 173,50, 130,42, 128,63, 80,23, 79,22, 61,74, 51,49, 48,95, 46,45, 33,86, 29,69, 29,31, 25,94, 22,92
D. [1S-[1α , 2 α (Z),3 α ,4 α ]]-6-[3-(карбокси)-7-оксабицикло[2.2.1]-гептил-2-]-4-гексе- новая кислота, метиловый эфир
К раствору 2,43 г содержащего примеси спирта, полученного в разделе С (чистота 80% , 1,94 г, 7,6 ммоль спирта, примесь - трифенилфосфиноксид), в 40 мл ацетона, в атмосфере аргона при 0оС медленно добавляют 8 мл реагента Джонса (концентрация Cr" - 2,6 М). Красная окраска реагента сохраняется до окончания добавления. По- лученную смесь, содержащую осажденный компонент, перемешивают в течение 20 мин, после чего добавляют пропанол-2 для связывания избытка реагента. При 0оС при перемешивании добавляют 3М водный раствор NaHCO3 до растворения всех солей. Добавляют рассол, затем трижды экстрагируют смесь этилацетатом. После высушивания экстрактов над Na2SO4 и выпаривания растворителя проводят импульсную хроматографию (150 г диоксида кремния, 25-45% 5%-ной уксусной кислоты в этилацетате при градиенте гексана), которая, после азеотропной отгонки уксусной кислоты с толуолом, дает 1,91 г маслообразного продукта. Этот маслообразный продукт представляет собой содержащую примеси целевую кислоту (чистота 80%, 1,53 г целевого продукта, примесь - трифенилфосфиноксид), полученную с выходом 75%.13 C NMR (CDCl 3 , standard 77.00): δ 173.50, 130.42, 128.63, 80.23, 79.22, 61.74, 51.49, 48.95, 46.45, 33 86, 29.69, 29.31, 25.94, 22.92
D. [1S- [1α, 2 α (Z), 3 α, 4 α]] - 6- [3- (carboxy) -7-oxabicyclo [2.2.1] -heptyl-2 -] - 4-hexa- new acid methyl ester
To a solution of 2.43 g of an impure alcohol obtained under C (
ТХ (50% [5% -ная уксусная кислота в этилацетате] в смеси гексананизальдегид): Спирт (раздел С) 0,33 Целевая кислота 0,35
13С ЯМР (67,8 МГц в CDCl3)
175,3, 173,1, 129,1, 128,8, 78,0, 78,0, 51,6, 51,1, 47,4, 33,5, 28,8, 28,5, 26,9, 22,5
E. [1S-[1α , 2 α, ( Z), 3α (R+),4α]]-6-[3-[[[2-[(4-циклогексилбутил)амино[1-(оксиметил)-2-оксоэтил] амино] карбонил]-7-оксабицикло[2.2.1] гептил-2]-4-гексеновая кислота, метиловый эфир
К раствору 733 мг содержащей примеси кислоты, полученной в разделе D (чистота 80%, 586 мг, 2,2 ммоль, 1,1 экв., примесь - трифенилфосфиноксид), в 4 мл сухого ТГФ в атмосфере аргона добавляют 356 мг 1,1-карбонилдиимидазола (2,2 ммоль, 1,1 экв.) и смесь выдерживают в течение 1 ч. Вследствие образования большого объема осадка добавляют 5 мл ТГФ и смесь осторожно нагревают, получая раствор (ТХ обнаруживает наличие стабильного ацилимидазола). После перемешивания в течение 30 мин добавляют раствор 495 мг амина, полученного в разделе B (2,0 ммоль), в 10 мл сухого ТГФ; при этом дополнительно используют еще 5 мл ТГФ для количественного переноса амина. ТХ гомогенной смеси, полученной после 1 ч перемешивания при комнатной температуре, показывает протекание очень медленной реакции. Поэтому ТГФ удаляют, пропуская через смесь в течение ночи аргон, до тех пор, пока ее объем не уменьшается до 2 мл и не выпадает осадок. При добавлении 5 мл ТГФ происходит растворение всего осадка. После 5 ч перемешивания смесь упаривают; импульсная хроматография (150 г диоксида кремния, от 50 до 100% этилацетата в градиенте гексана, затем от 0 до 10% CH3OH в градиенте этилацетата) дает 230 мг чистого целевого оксибисамида в виде масла. Выход целевого оксибисамида составляет 23%.TX (50% [5% acetic acid in ethyl acetate] in a mixture of hexananisaldehyde): Alcohol (section C) 0.33 Target acid 0.35
13 C NMR (67.8 MHz in CDCl 3 )
175.3, 173.1, 129.1, 128.8, 78.0, 78.0, 51.6, 51.1, 47.4, 33.5, 28.8, 28.5, 26, 9, 22.5
E. [1S- [1α, 2 α, (Z), 3α (R + ), 4α]] - 6- [3 - [[[2 - [(4-cyclohexylbutyl) amino [1- (oxymethyl) -2 -oxoethyl] amino] carbonyl] -7-oxabicyclo [2.2.1] heptyl-2] -4-hexenoic acid, methyl ether
To a solution of 733 mg of the impurity acid obtained in section D (
Также выделены изомерный аминоэфирамид (27%) и аддукт состава 2:1 (16% ). Эти побочные продукты можно с хорошим выходом превратить в целевой оксибисамид путем переэтерификации с использованием KCN в CH3OH при комнатной температуре, хотя аминоэфирамид может также претерпеть спонтанную изомеризацию.The isomeric amino ether amide (27%) and the adduct of composition 2: 1 (16%) were also isolated. These by-products can be converted to the desired oxybisamide in good yield by transesterification using KCN to CH 3 OH at room temperature, although the amino ester may also undergo spontaneous isomerization.
ТХ (50% [5%-ная уксусная кислота в этилацетате] в смеси гексананизальдегид): Амин (раздел B) 0,00 Кислота (раздел D) 0,38 Ацилимидазол 0,18 Целевой оксибисамид 0,22 Аминоэфирамид 0,04 Аддукт 2:1 0,33
13С ЯМР (67,8 МГц в CDCl3):
173,3, 172,8, 170,4, 129,2, 129,0, 78,9, 78,8, 62,7, 54,0, 53,8, 51,3, 47,9, 34,9, 37,3, 33,6, 33,1, 29,5, 29,4, 28,6, 27,2, 26,4, 26,1, 24,0, 22,6
F. [1S-[1 α,2 α(Z),3α (R+),4 α]]-6-[3-[4-[[(4-циклогексилбутил)-амино] карбонил] -4,5- дигидро-2- оксазолил]-7-оксабицикло[2.2.1]гептил-2]-4-гексеновая кислота, метиловый эфир
Методический подход описан M.J. Miller, P.G. Mattingly, M.A. Morrison, J.F. Kerwin, J.Am.Chem.Soc. 1980, 102, 7026.TX (50% [5% acetic acid in ethyl acetate] in a mixture of hexananisaldehyde): Amine (section B) 0.00 Acid (section D) 0.38 Acylimidazole 0.18 Target oxybisamide 0.22 Amino ether amide 0.04 Adduct 2 : 1 0.33
13 C NMR (67.8 MHz in CDCl 3 ):
173.3, 172.8, 170.4, 129.2, 129.0, 78.9, 78.8, 62.7, 54.0, 53.8, 51.3, 47.9, 34, 9, 37.3, 33.6, 33.1, 29.5, 29.4, 28.6, 27.2, 26.4, 26.1, 24.0, 22.6
F. [1S- [1 α, 2 α (Z), 3α (R + ), 4 α]] - 6- [3- [4 - [[(4-cyclohexylbutyl) amino] carbonyl] -4.5 dihydro-2-oxazolyl] -7-oxabicyclo [2.2.1] heptyl-2] -4-hexenoic acid, methyl ether
The methodological approach is described by MJ Miller, PG Mattingly, MA Morrison, JF Kerwin, J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 7026.
К раствору 240 мг чистого оксибисамида, полученного в разделе Е (0,48 ммоль), в 3 мл сухого ТГФ, в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляют 189 мг трифенилфосфина (0,72 ммоль, 1,5 экв.), 73 мг триэтиламина (0,72 ммоль, 1,5 экв.) и 89 мг CCl4 (0,58 ммоль, 1,2 экв.), и полученную смесь кипятят с обратным холодильником. Через 1 ч добавляют еще одну аликвоту CCl4 и триэтиламина, а через 2,5 ч - еще одну аликвоту этих реагентов. Спустя 2 ч добавляют еще по одной аликвоте CCl4 и триэтиламина и половину аликвоты (95 мг) трифенилфосфина. Спустя еще 2 ч ТХ свидетельствует о полном расходовании оксибисамида, полученного в разделе Е, и из первоначально бесцветной, однородной смеси выпадает белый осадок, который затем темнеет. После упаривания растворителя осуществляют импульсную хроматографию (диоксид кремния, 15% ацетона в толуоле), которая дает 190 мг чистого целевого оксазолина в виде масла. Выход оксазолина - 83%.To a solution of 240 mg of pure oxybisamide obtained in Section E (0.48 mmol) in 3 ml of dry THF, in an argon atmosphere at room temperature, 189 mg of triphenylphosphine (0.72 mmol, 1.5 equiv.), 73 mg of triethylamine are added (0.72 mmol, 1.5 eq.) And 89 mg CCl 4 (0.58 mmol, 1.2 eq.), And the resulting mixture was refluxed. After 1 h, add another aliquot of CCl 4 and triethylamine, and after 2.5 h - another aliquot of these reagents. After 2 hours, another aliquot of CCl 4 and triethylamine and half an aliquot (95 mg) of triphenylphosphine are added. After another 2 h, TX indicates complete consumption of the oxybisamide obtained in Section E, and a white precipitate forms from the initially colorless, homogeneous mixture, which then darkens. After evaporation of the solvent, flash chromatography (silica, 15% acetone in toluene) is carried out, which gives 190 mg of pure target oxazoline as an oil. The yield of oxazoline is 83%.
ТХ (20% ацетона в смеси гексан-анизальдегид): Оксибисамид (раздел Е) 0,07 Целевой оксазолин 0,29
13С ЯМР (67,8 МГц в CDCl3):
173,1, 171,2, 169,1, 129,3, 128,9, 79,0, 78,9, 69,6, 68,3, 51,3, 48,2, 46,3, 39,0, 37,4, 36,9, 33,7, 33,1, 29,6, 29,5, 28,7, 27,1, 26,5, 26,2, 24,0, 22,7
G.[1S-[1 α, 2 α(Z),3 α, 4α ]]-6-[3-[4-[[(4-циклогексилбутил)-амино]карбонил] -2-окса- золил]-7- оксабицикло[2.2.1]гептил-2-4-гексеновая кислота, метиловый эфир
Методический подход описан D.L. Evans, D.K. Minster, U. Jordis, S.M. Hecht, A.L. Mazzu. Jr., A.I.Meyers J.Org.Chem., 1979. 44, 497.TX (20% acetone in hexane-anisaldehyde): Oxybisamide (Section E) 0.07 Target oxazoline 0.29
13 C NMR (67.8 MHz in CDCl 3 ):
173.1, 171.2, 169.1, 129.3, 128.9, 79.0, 78.9, 69.6, 68.3, 51.3, 48.2, 46.3, 39, 0, 37.4, 36.9, 33.7, 33.1, 29.6, 29.5, 28.7, 27.1, 26.5, 26.2, 24.0, 22.7
G. [1S- [1 α, 2 α (Z), 3 α, 4α]] - 6- [3- [4 - [[(4-cyclohexylbutyl) amino] carbonyl] -2-oxazolyl] - 7- oxabicyclo [2.2.1] heptyl-2-4-hexenoic acid, methyl ether
The methodological approach is described by DL Evans, DK Minster, U. Jordis, SM Hecht, AL Mazzu. Jr., AIMeyers J. Org. Chem., 1979. 44, 497.
К раствору 190 мг чистого оксазолина, полученного в разделе F, (0,40 ммоль), в 10 мл CHCl3, добавляют 200 мг нетитрованного NiO2 и полученную неоднородную смесь перемешивают при комнатной температуре. Метод ТХ показывает, что в течение первого часа имеет место протекание реакции, однако затем реакция прекращается. Через 1 день добавляют пять дополнительных аликвот реагента до тех пор, пока реакция не завершится. Смесь разбавляют этилацетатом, после чего перемешивают с 3М водным раствором NaHSO3 до исчезновения черной окраски NiO2 и растворения большей части твердых компонентов. Смесь трижды экстрагируют этилацетатом, после чего экстракт сушат над Na2SO4 и упаривают. Импульсная хроматография (диоксид кремния, от 25 до 35% этилацетата в градиенте гексана) дает 90 мг чистого целевого оксазола в виде твердого вещества. Выход оксазола составляет 48%.To a solution of 190 mg of pure oxazoline obtained in section F (0.40 mmol) in 10 ml of CHCl 3 , 200 mg of untitled NiO 2 were added and the resulting heterogeneous mixture was stirred at room temperature. The TX method shows that during the first hour a reaction takes place, but then the reaction stops. After 1 day, five additional aliquots of the reagent are added until the reaction is complete. The mixture was diluted with ethyl acetate and then mixed with a 3M aqueous NaHSO 3 solution until the black color of NiO 2 disappeared and most of the solid components dissolved. The mixture was extracted three times with ethyl acetate, after which the extract was dried over Na 2 SO 4 and evaporated. Pulse chromatography (silica, 25 to 35% ethyl acetate in a hexane gradient) gives 90 mg of pure target oxazole as a solid. The yield of oxazole is 48%.
ТХ (100% -ный этилацетат - анизальдегид): Оксазолин (раздел F) 0,52 Целевой оксазол 0,81
13С ЯМР (67,8 МГц в CDCl3):
173,2, 163,8, 160,5, 140,4, 136,0, 129,4, 128,5, 79,5, 79,3, 51,4, 49,6, 46,6, 39,0, 37,4, 37,0, 33,7, 33,3, 29,8, 29,7, 28,9, 27,8, 26,6, 26,6, 26,3, 24,1, 22,7.TX (100% ethyl acetate - anisaldehyde): Oxazoline (section F) 0.52 Target oxazole 0.81
13 C NMR (67.8 MHz in CDCl 3 ):
173.2, 163.8, 160.5, 140.4, 136.0, 129.4, 128.5, 79.5, 79.3, 51.4, 49.6, 46.6, 39, 0, 37.4, 37.0, 33.7, 33.3, 29.8, 29.7, 28.9, 27.8, 26.6, 26.6, 26.3, 24.1, 22.7.
H. [1S-[1 α, 2 α, (Z),3 α ,4α ]]-6-[3-[4-[[(4-циклогексилбутил)-амино] карбонил] -2-окса-зо- лил] -7- оксабицикло[2.2.1] гептил-2]-4-гексеновая кислота. H. [1S- [1 α, 2 α, (Z), 3 α, 4α]] - 6- [3- [4 - [[(4-cyclohexylbutyl) amino] carbonyl] -2-oxazo- lil] -7-oxabicyclo [2.2.1] heptyl-2] -4-hexenoic acid.
К 90 мг чистого оксазола (0,19 ммоль), в 4 мл CH3OH, при комнатной температуре добавляют 2 мл 1М водного раствора NaOH. После перемешивания смеси в течение 1,3 ч добавляют 1М водный раствор HCl, снижая рН до 1. Смесь трижды экстрагируют этилацетатом. Экстракты сушат над Na2SO4 и выпаривают растворитель, получая неочищенную целевую кислоту. Импульсная хроматография (от 25 до 50%, 5%-ная уксусная кислота в этилацетате, в градиенте гексана) дает, после азеотропной отгонки уксусной кислоты с толуолом, 71 мг чистой целевой кислоты в виде твердого вещества. Выход целевой кислоты составляет 81%.To 90 mg of pure oxazole (0.19 mmol) in 4 ml of CH 3 OH, 2 ml of a 1M aqueous NaOH solution was added at room temperature. After the mixture was stirred for 1.3 hours, a 1M HCl aqueous solution was added, lowering the pH to 1. The mixture was extracted three times with ethyl acetate. The extracts were dried over Na 2 SO 4 and the solvent was evaporated, yielding a crude target acid. Pulse chromatography (25 to 50%, 5% acetic acid in ethyl acetate, in a hexane gradient) gives, after azeotropic distillation of acetic acid with toluene, 71 mg of pure target acid as a solid. The yield of the target acid is 81%.
ТХ (50%, 5%-ная уксусная кислота в этилацетате, в смеси гексананизальдегид): Оксазол (раздел G) 0,43 Целевая кислота 0,25
13С ЯМР (67,8 МГц в CDCl3):
176,9, 163,9, 160,7, 140,9, 135,7, 129,5, 128,4, 79,5, 79,3, 49,6, 46,5, 39,1, 37,4, 36,9, 33,7, 33,2, 29,7, 29,7, 28,8, 27,8, 26,6, 26,2, 24,1, 22,5.TX (50%, 5% acetic acid in ethyl acetate, in a mixture of hexananisaldehyde): Oxazole (section G) 0.43 Target acid 0.25
13 C NMR (67.8 MHz in CDCl 3 ):
176.9, 163.9, 160.7, 140.9, 135.7, 129.5, 128.4, 79.5, 79.3, 49.6, 46.5, 39.1, 37, 4, 36.9, 33.7, 33.2, 29.7, 29.7, 28.8, 27.8, 26.6, 26.2, 24.1, 22.5.
П р и м е р 2. [1S-[1 α, 2α (Z),3 α. ,4α ]]-6-[3-[4-[[(4-циклогексилбутил)метиламинокарбонил] -2-оксазолил] - 7-оксабицикло[2.2.1]гептил-2]-4-гексеновая кислота. PRI me
A.N-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]-O- (фенилметил(-L-серин, 2-(триметилсилил) этиловый эфир. A.N - [(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] -O- (phenylmethyl (-L-serine, 2- (trimethylsilyl) ethyl ether.
Методический подход описан P.Sieber, Helv.Chim.Acta (1977), 60, 2711
К раствору 20,7 г N-трет-бутоксикарбонил-O-бензил-(L)-серина (70 ммоль), 11,0 г пиридина (139 ммоль, 2,0 экв.) и 9,9 г 2-триметилсилилэтанола (84 ммоль, 1,2 экв.) в 50 мл сухого CH3CN, перемешиваемому при 0оС в атмосфере аргона, добавляют 15,8 г 1,3-дициклогексилкарбодиимида (76 ммоль, 1,1 экв.) в виде одной порции. Образуется осадок. Спустя 3 ч смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 12 ч. Добавляют раствор 1,4 г дигидрата щавелевой кислоты (11 ммоль, 0,15 экв.) в 3 мл диметилформамида (ДМФА) и перемешивают смесь в течение 1 ч перед фильтрованием. Осадок на фильтре промывают этилацетатом до полного отсутствия в фильтрате целевого эфира. Фильтрат дважды промывают 1М водным раствором HCl и рассолом, и дважды - водным раствором NaHCO3 (1М). Сушка над Na2SO4 и выпаривание дает 34,8 г неочищенного целевого сложного эфира (чистота 79%, содержание целевого продукта 27,6 г, примеси - растворитель и 2-триметилсилилэтанол) в виде масла; выход 100%.The methodological approach is described by P. Sieber, Helv.Chim.Acta (1977), 60, 2711
To a solution of 20.7 g of N-tert-butoxycarbonyl-O-benzyl- (L) -serine (70 mmol), 11.0 g of pyridine (139 mmol, 2.0 eq.) And 9.9 g of 2-trimethylsilylethanol ( 84 mmol, 1.2 eq.) in 50 ml of dry CH 3 CN, stirred at 0 ° C under argon was added 15.8 g of 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (76 mmol, 1.1 eq.) in one portion . A precipitate forms. After 3 hours, the mixture was warmed to room temperature and stirred for 12 hours. A solution of 1.4 g of oxalic acid dihydrate (11 mmol, 0.15 equiv.) In 3 ml of dimethylformamide (DMF) was added and the mixture was stirred for 1 hour before filtration. . The filter cake was washed with ethyl acetate until the desired ether was completely absent from the filtrate. The filtrate was washed twice with 1M aqueous HCl and brine, and twice with aqueous NaHCO 3 (1M). Drying over Na 2 SO 4 and evaporation afforded 34.8 g of a crude target ester (purity 79%, target product 27.6 g, impurities solvent and 2-trimethylsilylethanol) as an oil; 100% yield.
ТХ (50%, 5%-ная уксусная кислота в этилацетате, в смеси гексананизальдегид):
N-трет-бутоксикар- бонил-O-бензил-(L)-cерин 0,40 Целевой сложный эфир 0,84
13С ЯМР (67,8 МГц в CDCl3): 170,5, 155,3, 137,5, 128,2, 127,6, 127,4, 79,5, 73,0, 69,9, 63,6, 54,0, 28,1, 17,2-1,7.TX (50%, 5% acetic acid in ethyl acetate, in a mixture of hexananisaldehyde):
N-tert-butoxycarbonyl-O-benzyl- (L) -serine 0.40 Target ester 0.84
13 C NMR (67.8 MHz in CDCl 3 ): 170.5, 155.3, 137.5, 128.2, 127.6, 127.4, 79.5, 73.0, 69.9, 63 6, 54.0, 28.1, 17.2-1.7.
B. N-(1,1-диметилэтокси)карбонил] -L-се- рин, 2-(триметилсилил)этиловый эфир. B. N- (1,1-Dimethylethoxy) carbonyl] -L-serine, 2- (trimethylsilyl) ethyl ether.
К раствору 34,8 г неочищенного эфира, полученного в разделе A (чистота 79% , 27,6 г 100%-ного эфира, примеси - растворитель и 2-триметилсилилэтанол, 70 ммоль), в 200 мл этилацетата и 300 мл уксусной кислоты, при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляют 10 г катализатора Pd (10%) на угле. Затем полученную смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 4 дней. Метод ТХ свидетельствует о почти полном превращении. Смесь фильтруют через поликарбонатную мембрану, и после выпаривания растворителя оставшуюся уксусную кислоту удаляют азеотропной отгонкой с толуолом и CH2Cl2. Импульсная хроматография (750 г диоксида кремния, 10-30% этилацетата в градиенте гексана) дает 3,58 г чистого исходного вещества, выход 13%, и 16,49 г чистого целевого дебензилированного сложного эфира в виде масла. Выход целевого сложного эфира составляет 78%.To a solution of 34.8 g of the crude ether obtained in section A (purity 79%, 27.6 g of 100% ether, impurities — solvent and 2-trimethylsilylethanol, 70 mmol), in 200 ml of ethyl acetate and 300 ml of acetic acid, at room temperature in an argon atmosphere add 10 g of Pd catalyst (10%) on coal. Then the resulting mixture was stirred in an atmosphere of hydrogen for 4 days. The TX method indicates an almost complete transformation. The mixture was filtered through a polycarbonate membrane, and after evaporation of the solvent, the remaining acetic acid was removed by azeotropic distillation with toluene and CH 2 Cl 2 . Pulse chromatography (750 g of silica, 10-30% ethyl acetate in a hexane gradient) gives 3.58 g of pure starting material, 13% yield, and 16.49 g of pure desired debenzylated ester as an oil. The yield of the target ester is 78%.
ТХ (25% этилацетата в смеси гексан-анизальдегид): Сложный эфир (раздел A) 0,61
Целевой сложный эфир (раздел B) 0,28
13С ЯМР (67,8 МГц в CDCl3): 170,9, 155,6, 79,9, 63,8, 63,0, 55,8, 28,1, 17,2-1,7.TX (25% ethyl acetate in hexane-anisaldehyde): Ester (section A) 0.61
Target ester (section B) 0.28
13 C NMR (67.8 MHz in CDCl 3 ): 170.9, 155.6, 79.9, 63.8, 63.0, 55.8, 28.1, 17.2-1.7.
С.Моногидрохлорид 2-(триметилсилил) этилового эфира L-серина. C. Monohydrochloride of 2- (trimethylsilyl) ethyl ester of L-serine.
Методический подход описан P. Sieber, R.H. Andreatta, K. Eliser, R. Kamber, B. Riniker, H. Rinsle. Пептиды: Труды Пятого американского симпозиума по пептидам, издатели: M.Goodman и I.Meienkofer, Halsted Press, Нью-Йорк (1977), с.543-545. The methodological approach is described by P. Sieber, R.H. Andreatta, K. Eliser, R. Kamber, B. Riniker, H. Rinsle. Peptides: Proceedings of the Fifth American Peptide Symposium, publishers: M. Goodman and I. Meienkofer, Halsted Press, New York (1977), pp. 543-545.
К раствору 10,4 г эфира, полученного в разделе B (34,1 ммоль), в 200 мл диэтилового эфира добавляют 40 мл раствора примерно 6,5М HCl (метанол/метилацетат, 260 ммоль). (Данный раствор приготовляют, добавляя 42 г ацетилхлорида (0,54 ммоль) по каплям к 35 г метанола (1,1 ммоль, перемешивая смесь при 0оС, а затем при комнатной температуре в течение 2 ч). Затем смесь перемешивают в течение 4 ч, при этом мед- ленно выделяется газ. При перемешивании при комнатной температуре осторожно малыми порциями добавляют 32,8 г NaHCO3 (390 ммоль), чтобы иметь возможность контролировать выделение газа при нейтрализации. Затем смесь фильтруют через стеклянный фильтр; осадок на фильтре промывают 50%-ным раствором метанола в диэтиловом эфире. После выпаривания растворители получают 8,06 г полужидкого неочищенного почти чистого целевого солянокислого амина. Это вещество может быть только частичной солью, но, принимая, что образуется чистая соль 1:1, получаем выход 98%.To a solution of 10.4 g of the ether obtained in section B (34.1 mmol) in 200 ml of diethyl ether was added 40 ml of a solution of about 6.5 M HCl (methanol / methyl acetate, 260 mmol). (This solution was prepared by adding 42 g acetyl chloride (0.54 mmol) dropwise to 35 g methanol (1.1 mmol, stirring the mixture at 0 ° C and then at room temperature for 2 h). The mixture was then stirred for 4 h, gas is slowly evolved, while stirring at room temperature, 32.8 g of NaHCO 3 (390 mmol) are carefully added in small portions to be able to control gas evolution during neutralization, then the mixture is filtered through a glass filter; filter cake washed with a 50% solution of methanol in diethyl ether. After evaporation of the solvents, 8.06 g of a semi-liquid crude almost pure desired amine hydrochloride are obtained.This substance can only be a partial salt, but assuming that a pure salt of 1: 1 is formed, we obtain a yield of 98%.
ТХ (10%, 10%-ного концентрированного водного NH3H CH3OH, в смеси CH2Cl2 - анизальдегид): Сложный эфир (раздел B) 0,63 Амин (раздел С) 0,22
13С ЯМР (67,8 МГц в CDCl3): 171,3, 63,9, 61,9, 55,5, 17,1-1,8.TX (10%, 10% concentrated aqueous NH 3 H CH 3 OH, in the mixture CH 2 Cl 2 — anisaldehyde): Esters (section B) 0.63 Amine (section C) 0.22
13 C NMR (67.8 MHz in CDCl 3 ): 171.3, 63.9, 61.9, 55.5, 17.1-1.8.
D. [1S-[1 α , 2α (Z),3 α(R*),4 α]]-6-[3-[[[1-(оксиметил)-2-оксо-2-[(триметилсилил)этокси] - этил] амино]карбонил]-7-оксабицикло-[2.2.1]гептил-2-]-4-гексеновая кислота, метиловый эфир.D. [1S- [1 α, 2α (Z), 3 α (R * ), 4 α]] - 6- [3 - [[[1- (hydroxymethyl) -2-oxo-2 - [(trimethylsilyl) ethoxy] - ethyl] amino] carbonyl] -7-oxabicyclo- [2.2.1] heptyl-2 -] - 4-hexenoic acid, methyl ether.
К раствору 9,40 г кислоты, полученной в разделе D примера 1 (чистота 85% , 7,99 г, 29,8 ммоль), 8,04 г неочищенного, почти чистого солянокислого амина, полученного в разделе С (чистота 95%, 7,60 г, 31,6 ммоль, 1,06 экв. ), 4,43 г 1-оксибензотриазолгидрата (32,8 ммоль, 1,1 экв.), и 4,24 г диизопропилэтиламина (32,8 ммоль, 1,1 экв.) в 50 мл сухого ТГФ, перемешиваемому в атмосфере аргона при комнатной температуре, одной порцией добавляют примерно 6,8 г 1,3-дициклогексилкарбодиимида (33 ммоль, 1,1 экв.). Медленно образуется осадок. Спустя 16 ч растворитель испаряют, и импульсная хроматография (диоксид кремния, 30-100% этилацетата в градиенте гексана) дает масло, содержащее твердый компонент. Это вещество переносят в диэтиловый эфир, в котором твердый компонент не растворяется, и фильтруют смесь. Выпаривание дает 9,45 г почти чистого целевого амида (чистота 90%, 8,54 г 100% -ного целевого продукта) в виде светлого масла. Выход целевого амида составляет 63%. To a solution of 9.40 g of the acid obtained in section D of example 1 (purity 85%, 7.99 g, 29.8 mmol), 8.04 g of the crude, almost pure hydrochloric acid amine obtained in section C (purity 95%, 7.60 g, 31.6 mmol, 1.06 eq.), 4.43 g of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (32.8 mmol, 1.1 eq.), And 4.24 g of diisopropylethylamine (32.8 mmol, 1 , 1 equiv.) In 50 ml of dry THF, stirred under argon at room temperature, approximately 6.8 g of 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (33 mmol, 1.1 equiv.) Are added in one portion. A precipitate forms slowly. After 16 hours, the solvent was evaporated and flash chromatography (silica, 30-100% ethyl acetate in a hexane gradient) gave an oil containing a solid component. This substance is transferred into diethyl ether, in which the solid component does not dissolve, and the mixture is filtered. Evaporation gives 9.45 g of an almost pure target amide (90% purity, 8.54 g of a 100% target product) as a clear oil. The yield of the target amide is 63%.
ТХ (50%, 5%-ная уксусная кислота в этилацетате, в смеси гексананизальдегид): Кислота (раздел D примера 1) 0,42 Целевой амид 0,36
13С ЯМР (67,8 МГц в CDCl3): 173,5, 172,4, 170,3, 129,4, 129,1, 79,2, 79,1, 63,9, 63,2, 54,6, 54,5, 51,4, 47,8, 33,7, 29,7, 28,5, 27,3, 22,7, 17,2, - 1,7.TX (50%, 5% acetic acid in ethyl acetate, in a mixture of hexananisaldehyde): Acid (section D of example 1) 0.42 Target amide 0.36
13 C NMR (67.8 MHz in CDCl 3 ): 173.5, 172.4, 170.3, 129.4, 129.1, 79.2, 79.1, 63.9, 63.2, 54 6, 54.5, 51.4, 47.8, 33.7, 29.7, 28.5, 27.3, 22.7, 17.2, - 1.7.
E. [1S-[1 α,2 α(Z),3 α (R*),4 α]]-6-[3-[4,5-дигидро-4-[[2-(триметилсилил)этокси] -кар-бонил] -2- оксазолил]-7-оксабицикло-[2.2.1]гептил-2]-4-гексеновая кислота, метиловый эфир.E. [1S- [1 α, 2 α (Z), 3 α (R * ), 4 α]] - 6- [3- [4,5-dihydro-4 - [[2- (trimethylsilyl) ethoxy] -carbonyl] -2-oxazolyl] -7-oxabicyclo- [2.2.1] heptyl-2] -4-hexenoic acid, methyl ether.
К раствору 8,3 г почти чистого амида, полученного в разделе )чистота 90%, 7,5 г, 16,6 ммоль), в 150 мл сухого CH3CN, в атмосфере аргона при комнатной температуре (баня с комнатной температурой) добавляют 13,1 г трифенилфосфина (50 ммоль, 3,0 экв.), 6,4 г диизопропилэтиламина (50 ммоль, 3,0 экв.), и 7,7 г CCl4 (50 ммоль, 3,0 экв.). После перемешивания в течение 2 ч к смеси добавляют 1М водный раствор NaHCO3, и трижды экстрагируют смесь хлористым метиленом. Экстракт сушат над Na2SO4 испаряют растворитель и проводят импульсную хроматографию (диоксид кремния, 20-50% этилацетата в градиенте гексана); получают 5,9 г почти чистого целевого оксазолина (чистота 90%, 5,3 г 100%-ного целевого продукта) в виде масла. Выход оксазолина составляет 73%.To a solution of 8.3 g of almost pure amide obtained in section), 90% purity, 7.5 g, 16.6 mmol), in 150 ml of dry CH 3 CN, in an argon atmosphere at room temperature (room temperature bath) 13.1 g of triphenylphosphine (50 mmol, 3.0 eq.), 6.4 g of diisopropylethylamine (50 mmol, 3.0 eq.), And 7.7 g of CC l4 (50 mmol, 3.0 eq.). After stirring for 2 hours, a 1M aqueous NaHCO 3 solution was added to the mixture, and the mixture was extracted three times with methylene chloride. The extract was dried over Na 2 SO 4, the solvent was evaporated and flash chromatography was carried out (silica, 20-50% ethyl acetate in a hexane gradient); 5.9 g of almost pure target oxazoline are obtained (90% purity, 5.3 g of 100% target product) as an oil. The yield of oxazoline is 73%.
ТХ (50% этилацетата в смеси гексан-анизальдегид): Амид (раздел D) 0,20 Целевой оксазолин 0,44
13С ЯМР (67,8 МГц в CDCl3): 172,7, 170,7, 169,0, 129,0, 128,8, 78,3, 78,3, 69,0, 67,5, 63,2, 50,9, 48,1, 46,0, 33,4, 29,3, 28,4, 26,7, 22,4, 16,8-2,0.TX (50% ethyl acetate in hexane-anisaldehyde): Amide (section D) 0.20 Target oxazoline 0.44
13 C NMR (67.8 MHz in CDCl 3 ): 172.7, 170.7, 169.0, 129.0, 128.8, 78.3, 78.3, 69.0, 67.5, 63 2, 50.9, 48.1, 46.0, 33.4, 29.3, 28.4, 26.7, 22.4, 16.8-2.0.
F. [1S-[1 α 2 α ( Z ),3α, 4 α ]]-6-[3-[4-[[2-(триметилсилил)этоксикарбонил]-2-оксазо-лил]-7- оксабицикло[2.2.1]гептил-2] -4-гексеновая кислота, метиловый эфир
Методический подход описан D.L. Evans, D.K. Minsten, U. Jordis, S.M. Hecht, A.L. Mazzu, Jr., и .A.I. Meyers, J. Org. Chem. (1979), 44, 497.F. [1S- [1
A methodological approach is described by DL Evans, DK Minsten, U. Jordis, SM Hecht, AL Mazzu, Jr., and .AI Meyers, J. Org. Chem. (1979), 44, 497.
К раствору 5,1 г почти чистого оксазолина, полученного в разделе Е (чистота 90% , 4,6 г, 10,5 ммоль), в 50 мл CH2Cl2 добавляют 10,1 г нетитрованного NiO2 и полученную неоднородную смесь перемешивают при комнатной температуре. (Экзотермичность реакции приводит к некоторому саморазогреву смеси). Метод ТХ свидетельствует о том, что по истечении 1 ч реакция почти заканчивается. Затем добавляют дополнительную аликвоту NiO2 (2,0 г). По истечении 30 мин реакция завершается; добавляют 150 мл этилацетата. Для восстановления и растворения солей никеля добавляют 100 мл 3М водного раствора NaHSO3 и 200 мл 1М водного раствора тринатрийцитрата. При перемешивании все твердые компоненты растворяются, и смесь нагревается. Смесь дважды разделяют и экстрагируют этилаце- татом (ТХ показывает полную экстракцию целевого оксазола), затем экстракт сушат над Na2SO4 и выпаривают. Очистка 3,8 г неочищенного продукта методом импульсной хроматографии (150 г диоксида кремния, 20-75% этилацетата в градиенте гексана) дает 2,60 г чистого целевого оксазола в виде масла. Выход оксазола составляет 57%.To a solution of 5.1 g of almost pure oxazoline obtained in section E (90% purity, 4.6 g, 10.5 mmol) in 50 ml of CH 2 Cl 2 add 10.1 g of untitled NiO 2 and the resulting heterogeneous mixture is stirred at room temperature. (Exothermicity of the reaction leads to some self-heating of the mixture). The TX method indicates that after 1 hour the reaction is almost complete. An additional aliquot of NiO 2 (2.0 g) was then added. After 30 minutes, the reaction is complete; add 150 ml of ethyl acetate. To restore and dissolve the nickel salts, 100 ml of a 3M aqueous solution of NaHSO 3 and 200 ml of a 1M aqueous solution of trisodium citrate are added. With stirring, all solid components dissolve and the mixture heats up. The mixture was separated twice and extracted with ethyl acetate (TX indicates complete extraction of the desired oxazole), then the extract was dried over Na 2 SO 4 and evaporated. Purification of 3.8 g of the crude product by flash chromatography (150 g of silica, 20-75% ethyl acetate in a hexane gradient) gives 2.60 g of pure target oxazole as an oil. The yield of oxazole is 57%.
ТХ (50% этилацетата в смеси гексан-анизальдегид): Оксазолин (раздел Е) 0,34 Целевой оксазол 0,58
13С ЯМР (67,8 МГц в CDCl3): 172,9, 164,5, 161,0, 143,3, 133,0, 129,1, 128,4, 79,0, 78,9, 63,0, 51,1, 49,5, 46,8, 33,5, 29,5, 28,7, 27,6, 22,5, 17,2, 1,8.TX (50% ethyl acetate in hexane-anisaldehyde): Oxazoline (section E) 0.34 Target oxazole 0.58
13 C NMR (67.8 MHz in CDCl 3 ): 172.9, 164.5, 161.0, 143.3, 133.0, 129.1, 128.4, 79.0, 78.9, 63 0, 51.1, 49.5, 46.8, 33.5, 29.5, 28.7, 27.6, 22.5, 17.2, 1.8.
G. [1S-[1 α , 2α (Z),3 α, 4 α ]-6-[3-(4-карбокси-2-оксазолил)-7-оксабицикло[2.2.1]геп- тил-2-4- гексеновая кислота, метиловый эфир. G. [1S- [1 α, 2α (Z), 3 α, 4 α] -6- [3- (4-carboxy-2-oxazolyl) -7-oxabicyclo [2.2.1] heptyl-2- 4- hexenoic acid, methyl ether.
Методический подход описан P. Sieber, R.H. Andreatta, K. Eliser, B. Kamber, B. Riniker and A. Rink
Пептиды: Труды Пятого американского симпозиума по пептидам, М., издатели: M. Goodman, I. Meienhofer, Нью-Йорк, (1977), с.543-545.The methodological approach is described by P. Sieber, RH Andreatta, K. Eliser, B. Kamber, B. Riniker and A. Rink
Peptides: Proceedings of the Fifth American Peptide Symposium, M., publishers: M. Goodman, I. Meienhofer, New York, (1977), pp. 543-545.
К раствору 3,1 г чистого оксазола, полученного в разделе (7,1 ммоль), в 20 мл сухого ДМФА в атмосфере аргона добавляют 12,0 г тетрабутиламмонийфторида на диоксиде кремния (Huka 13,9 ммоль, 1,96 экв.), и полученную неоднородную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Смесь разбавляют 20 мл 1%-ной трифторуксусной кислоты, 1%-ного метанола, 98%-ного этилацетата, и фильтруют, используя 40 мл этого же растворителя для промывания осадка на фильтре. Фильтрат выпаривают и трижды проводят азеотропную отгонку с толуолом для удаления ДМФА. Неочищенный продукт очищают на ионообменной смоле: после промывания колонки с 250 г AG 50 W-X8 (водородная форма) водой и затем 50%-ным CH3OH в воде до обесцвечивания элюента, сырой продукт растворяют в 40 мл 50%-ного метанола в воде, вводят в колонку и элюируют тем же растворителем. Получают 2,65 г почти чистой целевой оксазоловой кислоты (чистота 90%, 2,38 г 100%-ного целевого продукта) в виде масла. Выход оксазоловой кислоты составляет 100%.To a solution of 3.1 g of pure oxazole obtained in the section (7.1 mmol) in 20 ml of dry DMF under argon was added 12.0 g of silicon tetrabutylammonium fluoride (Huka 13.9 mmol, 1.96 eq.), and the resulting heterogeneous mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The mixture was diluted with 20 ml of 1% trifluoroacetic acid, 1% methanol, 98% ethyl acetate, and filtered using 40 ml of the same solvent to wash the filter cake. . The filtrate was evaporated and azeotropic distillation was carried out three times with toluene to remove DMF. The crude product is purified on an ion exchange resin: after washing the column with 250 g of AG 50 W-X8 (hydrogen form) with water and then with 50% CH 3 OH in water until the eluent decolours, the crude product is dissolved in 40 ml of 50% methanol in water, introduced into the column and eluted with the same solvent. 2.65 g of an almost pure target oxazole acid are obtained (90% purity, 2.38 g of a 100% target product) as an oil. The yield of oxazole acid is 100%.
ТХ (1% трифторуксусной кислоты, 1% метанола, 98% этилацетата - анизальдегид): Оксазол (раздел F) 0,46 Оксазоловая кислота 0,15
13С ЯМР (67,8 МГц в CDCl3): 175,0, 166,7, 163,8, 145,6, 134,2, 130,4, 129,7, 80,7, 52,0, 50,7, 47,7, 34,6, 30,5, 29,7, 28,9, 23,8.TX (1% trifluoroacetic acid, 1% methanol, 98% ethyl acetate - anisaldehyde): Oxazole (section F) 0.46 Oxazolic acid 0.15
13 C NMR (67.8 MHz in CDCl 3 ): 175.0, 166.7, 163.8, 145.6, 134.2, 130.4, 129.7, 80.7, 52.0, 50 7, 47.7, 34.6, 30.5, 29.7, 28.9, 23.8.
Н. Моногидрохлорид N-метил-4-циклогексилбутиламина
К раствору 750 мг солянокислого 4-циклогексилбутиламина (3,9 ммоль) и 1,08 г триэтиламина (10,8 моль, 2,8 экв.) в 10 мл сухого ТГФ, перемешиваемому в атмосфере аргона при 0оС, добавляют 584 мг ClCO2C2H5(5,4 ммоль, 1,4 экв.). После нагревания до комнатной температуры неоднородную смесь перемешивают в течение 3 ч. После разбавления диэтиловым эфиром смесь промывают (дважды) 1М водным раствором HCl. Органический слой сушат над Na2SO4 и упаривают, получая 950 мг неочищенного промежуточного этилкарбамата в виде масла, содержащего примесь некоторого количества имида.N. N-methyl-4-cyclohexylbutylamine monohydrochloride
To a solution of 750 mg of 4-cyclohexylbutylamine hydrochloride (3.9 mmol) of triethylamine and 1.08 g (10.8 mol, 2.8 eq.) In 10 ml of dry THF, stirred under argon at 0 ° C was added 584 mg of ClCO 2 C 2 H 5 (5.4 mmol, 1.4 equiv.). After warming to room temperature, the heterogeneous mixture was stirred for 3 hours. After dilution with diethyl ether, the mixture was washed (twice) with 1M aqueous HCl. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and evaporated to give 950 mg of crude ethyl carbamate intermediate as an oil containing an admixture of a certain amount of imide.
К раствору 950 мг неочищенного промежуточного этилкарбамата в 10 мл сухого ТГФ при перемешивании в атмосфере аргона при 0оС добавляют 950 мг литийалюминийгидрида (25 ммоль, 6,4 экв.). Происходит выделение газа. Затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до 0оС и введения 20 мл диэтилового эфира, осторожно добавляют 1,0 мл воды для связывания избытка гидрида. Смесь вновь нагревают до комнатной температуры и при интенсивном перемешивании добавляют сначала 1,0 мл 15%-ного водного раствора NaOH, а затем 3,0 мл воды. Смесь фильтруют, промывают осадок на фильтре (10% , 10%-ный концентрированный водный NH3 в CH3OH) в диэтиловом эфире, и фильтрат упаривают. Вещество подвергают упариванию в присутствии CH3OH несколько раз (для удаления NH3), и затем подкисляют концентрированным водным раствором HCl. Азеотропная отгонка воды с толуолом и CH3OH дает, после вакуумирования в высоком вакууме, 830 мг неочищенного солянокислого вторичного амина (80%-ная чистота, 660 мг, примесь - солянокислый третичный амин) в виде твердого вещества. Выход продукта составляет 83%; продукт используют без очистки.To a solution of 950 mg of crude ethyl carbamate intermediate in 10 mL dry THF stirring under argon at 0 ° C was added 950 mg of lithium aluminum hydride (25 mmol, 6.4 eq.). Gas evolution occurs. The mixture was then refluxed for 2 hours. After cooling to 0 ° C and introducing 20 ml of diethyl ether was added carefully 1.0 ml of water to bind the excess hydride. The mixture was again warmed to room temperature and 1.0 ml of a 15% aqueous NaOH solution was added with vigorous stirring, followed by 3.0 ml of water. The mixture was filtered, the filter cake was washed (10%, 10% concentrated aqueous NH 3 in CH 3 OH) in diethyl ether, and the filtrate was evaporated. The material was evaporated several times in the presence of CH 3 OH (to remove NH 3 ), and then acidified with a concentrated aqueous HCl solution. Azeotropic distillation of water with toluene and CH 3 OH gives, after evacuation in high vacuum, 830 mg of a crude hydrochloric acid secondary amine (80% purity, 660 mg, an admixture of hydrochloric acid tertiary amine) as a solid. The product yield is 83%; the product is used without purification.
ТХ (10% , 10%-ного концентрированного водного аммиака в CH3OH в смеси CH2Cl2 анизальдегид): 4-Циклогексилбутиламин 0,07
Промежуточный кар- бамат 0,89 Целевой амин 0,11
1. [1S-[1S, 2 α (Z), 3 α, 4 α]]-6-[3-[4-[[(4-циклогексилбутил)метиламино] карбонил] - 2-оксазолил]- 7-оксабицикло [2.2.1] гептил-2]-4-гексеновая кислота, метиловый эфир.TX (10%, 10% concentrated aqueous ammonia in CH 3 OH in a mixture of CH 2 Cl 2 anisaldehyde): 4-Cyclohexylbutylamine 0.07
Intermediate carbam 0.89 Target amine 0.11
1. [1S- [1S, 2 α (Z), 3 α, 4 α]] - 6- [3- [4 - [[(4-cyclohexylbutyl) methylamino] carbonyl] - 2-oxazolyl] - 7-oxabicyclo [2.2.1] heptyl-2] -4-hexenoic acid, methyl ether.
Образец содержащей примеси оксазоловой кислоты, полученной в разделе G (примесь - тетрабутиламмоний, образец находится в виде свободной кислоты, 0,20 ммоль), сушат азеотропной отгонкой с сухим ТГФ и толуолом (процедуру повторяют дважды, используя высокий вакуум). Полученное вещество переносят в 2 мл толуола, и при перемешивании неоднородной смеси при комнатной температуре в атмосфере аргона, добавляют 127 мг оксалилхлорида (1,0 ммоль, 5 экв. ). Происходит выделение газа. Спустя 1 ч добавляют еще 127 мг оксалилхлорида. Снова происходит выделение газа. Смесь перемешивают в течение ночи. Метод ТХ показывает полное превращение в хлорангидрид кислоты, носящий название: метиловый эфир [1S-[1α, 2 α(Z), 3 α, 4 α ]]-6-[3-[4-(хлоркарбонил)-2-оксазолил] -7-оксаби- цикло-[2.2.1] гептил-2]-4-гексеновой кислоты. Растворитель испаряют, затем добавляют и снова испаряют толуол для полного удаления оксалилхлорида. A sample of the impurity oxazole acid obtained in section G (impurity is tetrabutylammonium, the sample is in the form of free acid, 0.20 mmol) is dried by azeotropic distillation with dry THF and toluene (the procedure is repeated twice using high vacuum). The resulting substance was transferred into 2 ml of toluene, and with stirring a heterogeneous mixture at room temperature in an argon atmosphere, 127 mg of oxalyl chloride (1.0 mmol, 5 equiv.) Were added. Gas evolution occurs. After 1 h, another 127 mg of oxalyl chloride was added. Again gas is released. The mixture was stirred overnight. The TX method shows complete conversion to an acid chloride, which is called: methyl ester [1S- [1α, 2 α (Z), 3 α, 4 α]] - 6- [3- [4- (chlorocarbonyl) -2-oxazolyl] -7-oxabicyclo- [2.2.1] heptyl-2] -4-hexenoic acid. The solvent is evaporated, then toluene is added and again evaporated to completely remove oxalyl chloride.
К неочищенному хлорангидриду кислоты (раздел G) добавляют 4 мл CHCl3. Полного растворения вещества не происходит. При перемешивании в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляют 100 мг содержащего примеси вторичного амина, полученного в разделе Н (чистота 80%, 80 мг, примесь - солянокислый третичный амин, 0,39 ммоль, 2 экв.), и 145 мг триэтиламина (1,4 ммоль, 7 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч смесь разбавляют этилацетатом, добавляют воду и дважды экстрагируют этилацетатом, после чего сушат экстракт над NaSO4и выпаривают. Получают 120 мг содержащего примеси целевого амида в виде смолы. Неочищенный продукт используют без дальнейшей очистки.To the crude acid chloride (section G) was added 4 ml of CHCl 3 . Complete dissolution of the substance does not occur. While stirring in an argon atmosphere at room temperature, 100 mg of an impurity secondary amine obtained in section H (
ТХ (1% трифторуксусной кислоты, 1% метанола, 98% этилацетата - анизальдегид):
Оксазоловая кислота (раздел G) 0,28
Промежуточный хлор- ангидрид кислоты 0,78 Амид (раздел I) 0,64
Y. [1S-[1 α , 2 α ( Z), 3 α, 4 α]-6-[3-[4-[[(4-циклогексилбутил)-метиламино] карбонил] - 2-оксазолил- 7-оксабицикло [2.2.1] гептил-2-]4-гексеновая кислота.TX (1% trifluoroacetic acid, 1% methanol, 98% ethyl acetate - anisaldehyde):
Oxazoleic acid (section G) 0.28
Intermediate Chlorine Anhydride Acid 0.78 Amide (Section I) 0.64
Y. [1S- [1 α, 2 α (Z), 3 α, 4 α] -6- [3- [4 - [[(4-cyclohexylbutyl) methylamino] carbonyl] - 2-oxazolyl-7-oxabicyclo [2.2.1] heptyl-2-] 4-hexenoic acid.
К 120 мг полученного в разделение I амида в 6 мл CH3OH при комнатной температуре добавляют 2 мл 1,0М водного раствора NaOH. После перемешивания смеси в течение 3 ч, добавляют 1М водный раствор HCl, снижая рН до 1. Затем проводят экстракцию этилацетатом (три раза). Экстракты сушат над Na2SO4 и после испарения растворителя получают неочищенную целевую кислоту. Импульсная хроматография (50-100%, 5% уксусной кислоты в этилацетате, в градиенте гексана) дает, после азеотропной отгонки уксусной кислоты с толуолом, 70 мг чистого целевого продукта в виде масла. Выход целевого продукта составляет 72% в расчете на оксазоловую кислоту, полученную в разделе G.To 120 mg of the obtained in the separation of I amide in 6 ml of CH 3 OH at room temperature add 2 ml of a 1.0 M aqueous solution of NaOH. After stirring the mixture for 3 hours, add a 1M aqueous HCl solution, lowering the pH to 1. Then, extraction is carried out with ethyl acetate (three times). The extracts are dried over Na 2 SO 4 and, after evaporation of the solvent, the crude target acid is obtained. Pulse chromatography (50-100%, 5% acetic acid in ethyl acetate, in a hexane gradient) gives, after azeotropic distillation of acetic acid with toluene, 70 mg of the pure target product in the form of an oil. The yield of the target product is 72% based on the oxazole acid obtained in section G.
ТХ (50%, 5% уксусной кислоты в этилацетате, в смеси гексан-анизальдегид): Амид (раздел I) 0,36 Целевой продукт 0,20
13С ЯМР (67,8 МГц в CDCl3. Видны две конформации. Линии, относящиеся только к одной конформации, даны в скобках):
177,0, 163,1, (162,3), (162,0), 142,5, 136,4, 129,6, 128,5, 79,5, 79,4, (50,4), 49,7, (48,7), 46,7, 37,5, 37,0, (36,4), 34,1, 33,3, 29,7, 29,0, 27,9, (27,2), 26,6, 26,3, (24,2), (23,7), 22,9.TX (50%, 5% acetic acid in ethyl acetate, in a mixture of hexane-anisaldehyde): Amide (section I) 0.36 Target product 0.20
13 C NMR (67.8 MHz in CDCl 3. Two conformations are visible. Lines relating to only one conformation are given in parentheses):
177.0, 163.1, (162.3), (162.0), 142.5, 136.4, 129.6, 128.5, 79.5, 79.4, (50.4), 49.7, (48.7), 46.7, 37.5, 37.0, (36.4), 34.1, 33.3, 29.7, 29.0, 27.9, (27 , 2), 26.6, 26.3, (24.2), (23.7), 22.9.
П р и м е р 3. [1S-[1 α, 2α (Z), 3α , 4 α]]-6-[3-[4-[(1-пирролидинил)карбонил] -2-оксазолил] -7-оксабицикло [2.2.1] гептил-2]-4-гексеновая кислота. Example 3. [1S- [1 α, 2α (Z), 3α, 4 α]] - 6- [3- [4 - [(1-pyrrolidinyl) carbonyl] -2-oxazolyl] -7 -oxabicyclo [2.2.1] heptyl-2] -4-hexenoic acid.
A. 1-[N-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]-L-серил]пирролидин
К раствору пирролидина (1,11 г, 15,7 ммоль), трет-бутилоксикарбонил (БОК) - (L)-серина (3,22 г, 15,7 ммоль), 1-оксибензотриазолгидрата (2,12 г, 15,7 ммоль) и диизопропилэтиламина (2,73 г, 15,7 ммоль) в 30 мл ТГФ при перемешивании в атмосфере аргона добавляют 1,3-дициклогексилкарбодиимид (3,23 г, 15,7 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч и концентрируют в вакууме. Затем смесь разбавляют 200 мл этилацетата и отфильтровывают образовавшийся осадок. Осадок промывают этилацетатом (3 раза по 40 мл). Собранные фильтраты промывают 1 н. водным раствором НС (3 раза по 70 мл) и насыщенным раствором NaHCO3 (2 раза по 80 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Продукт хроматографируют на 140 г силикагеля 60 (Merck), используя в качестве элюента 2%-ный CH3OH в CH2Cl2 и получают 1,64 г (41%) целевого амида.A. 1- [N - [(1,1-Dimethylethoxy) carbonyl] -L-seryl] pyrrolidine
To a solution of pyrrolidine (1.11 g, 15.7 mmol), tert-butyloxycarbonyl (BOC) - (L) -serine (3.22 g, 15.7 mmol), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (2.12 g, 15, 7 mmol) and diisopropylethylamine (2.73 g, 15.7 mmol) in 30 ml of THF, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (3.23 g, 15.7 mmol) is added with stirring under argon atmosphere. The resulting mixture was stirred at room temperature for 17 hours and concentrated in vacuo. Then the mixture was diluted with 200 ml of ethyl acetate and the precipitate formed was filtered off. The precipitate was washed with ethyl acetate (3
ТХ: силикагель, 4% CH3OH в CH2Cl2, Rf = 0,24, Cl(SO4)2.
13С ЯМР (67,5 МГц, CDCl3) δ: 169,4, 155,6, 79,7, 62,8, 53,5, 46,5, 45,9, 28,0, 28,0, 28,0, 25,7, 23,8.TX: silica gel, 4% CH 3 OH in CH 2 Cl 2 , R f = 0.24, Cl (SO 4 ) 2.
13 C NMR (67.5 MHz, CDCl 3 ) δ: 169.4, 155.6, 79.7, 62.8, 53.5, 46.5, 45.9, 28.0, 28.0, 28.0, 25.7, 23.8.
B. [1S-[1 α , 2 α, (Z), 3 α (R*), 4 α] ]-6-[3-[[[(1-(оксиметил)-2-оксо-2-(1-пирролидинил)-этил-] амино] карбонил] -7-оксабицикло [2.2.1]-гептил-2]-4-гексеновая кислота, метиловый эфир.B. [1S- [1 α, 2 α, (Z), 3 α (R * ), 4 α]] -6- [3 - [[[(1- (hydroxymethyl) -2-oxo-2- ( 1-pyrrolidinyl) ethyl-] amino] carbonyl] -7-oxabicyclo [2.2.1] heptyl-2] -4-hexenoic acid, methyl ether.
К раствору амида, полученного в разделе A (0,96 г, 3,72 ммоль), в 20 мл сухого CH2Cl2 при перемешивании в атмосфере аргона при 0оС добавляют 5 мл трифторуксусной кислоты (ТФУК). Смесь перемешивают при 0оС в течение 2 ч и разбавляют 50 мл толуола. Полученную смесь концентрируют в вакууме. К раствору полученной соли амина с ТФУК, 1-оксибензотриазолгидрата (0,50 г, 3,73 ммоль) и 5 мл триэтиламина в 20 мл ДМФА при перемешивании добавляют раствор кислоты, полученной в разделе D примера 1 (1,00 г, 3,73 ммоль), в 10 мл ДМФА. Затем к этой смеси добавляют этил-3(3-диметиламино)-пропилкарбодиимид в виде его солянокислой соли. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 19 ч и концентрируют в вакууме. Смесь разбавляют 400 мл этилацетата и промывают 1 н. раствором HCl (3 раза по 30 мл), 0,2 н. раствором NaOH (2 раза по 30 мл) и рассолом (1 раз, 60 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистку проводят методом импульсной хроматографии на 50 г силикагеля 60 (Merck), используя в качестве элюента растворы 2%- и 4%-ного CH3OH в CH2Cl2 (по 0,4 л каждого раствора), и получают 320 мг (22%) целевого спирта.To a solution of the amide prepared in section A (0,96 g, 3.72 mmol) in 20 mL of dry CH 2 Cl 2 with stirring under argon at 0 ° C was added 5 mL of trifluoroacetic acid (TFA). The mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours and diluted with 50 ml of toluene. The resulting mixture was concentrated in vacuo. To a solution of the obtained amine salt with TFA, 1-hydroxybenzotriazole hydrate (0.50 g, 3.73 mmol) and 5 ml of triethylamine in 20 ml of DMF, with stirring, add the solution of the acid obtained in section D of example 1 (1.00 g, 3, 73 mmol) in 10 ml of DMF. Then, ethyl 3 (3-dimethylamino) propylcarbodiimide as its hydrochloride salt was added to this mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for 19 hours and concentrated in vacuo. The mixture was diluted with 400 ml of ethyl acetate and washed with 1 N. HCl solution (3 times 30 ml), 0.2 N. NaOH solution (2 times 30 ml) and brine (1 time, 60 ml). The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. Purification is carried out by flash chromatography on 50 g of silica gel 60 (Merck), using solutions of 2% and 4% CH 3 OH in CH 2 Cl 2 (0.4 L of each solution) as eluent, and 320 mg are obtained ( 22%) of the target alcohol.
ТХ: силикагель, 4%-ный CH3OH в CH2Cl2, Rf = 0,22, Cе(SO4)2
13С ЯМР (67,5 МГц, CDCl3): δ : 173,4, 172,2, 168,8, 129,3, 129,2, 78,9, 78,9, 63,5, 54,3, 52,2, 51,4, 48,0, 46,6, 45,9, 33,7, 29,5, 28,8, 27,2, 25,8, 14,0, 22,7.TX: silica gel, 4% CH 3 OH in CH 2 Cl 2 , R f = 0.22, Ce (SO 4 ) 2
13 C NMR (67.5 MHz, CDCl 3 ): δ: 173.4, 172.2, 168.8, 129.3, 129.2, 78.9, 78.9, 63.5, 54.3 , 52.2, 51.4, 48.0, 46.6, 45.9, 33.7, 29.5, 28.8, 27.2, 25.8, 14.0, 22.7.
C. [1S-[1 α, 2 α(Z), 3 α (R*), 4α ]]-6-[3-[4,5-дигидро-4-[(1-пирролидинил)карбонил]-2- оксазолил]-7- оксабицикло [2.2.1] гептил-2]-4-гексеновая кислота, метиловый эфир.C. [1S- [1 α, 2 α (Z), 3 α (R * ), 4α]] - 6- [3- [4,5-dihydro-4 - [(1-pyrrolidinyl) carbonyl] -2 - oxazolyl] -7-oxabicyclo [2.2.1] heptyl-2] -4-hexenoic acid, methyl ether.
К раствору спирта, полученного в разделе B (305 мг, 0,75 ммоль), и диизопропилэтиламина (0,39 мл, 2,24 ммоль) в 10 мл CH2Cl2 при перемешивании в атмосфере аргона при 0оС добавляют метансульфонилхлорид (0,07 мл, 0,90 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и концентрируют в вакууме. Неочищенный мезилат растворяют в 30 мл ацетона и соединяют с 0,60 г K2CO3. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждают до комнатной температуры, и разбавляют 100 мл ацетона. Осадок отфильтровывают и промывают ацетоном (3 раза по 40 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме и хроматографируют на 50 г силикагеля 60 (Merck), используя в качестве элюента 2%-ный CH3OH в CH2Cl2 получают 210 мг (72%) целевого оксазолина.To a solution of the alcohol obtained in Section B (305 mg, 0.75 mmol) and diisopropylethylamine (0.39 mL, 2.24 mmol) in 10 mL CH 2 Cl 2 with stirring under argon at 0 C was added methanesulfonyl chloride ( 0.07 ml, 0.90 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 4 hours and concentrated in vacuo. The crude mesylate is dissolved in 30 ml of acetone and combined with 0.60 g of K 2 CO 3 . The resulting mixture was refluxed for 4 hours, cooled to room temperature, and diluted with 100 ml of acetone. The precipitate is filtered off and washed with acetone (3
ТХ: силикагель, 4%-ный CH3OH в CH2Cl2, Rf = 0,20, Ce(SO4)2.TX: silica gel, 4% CH 3 OH in CH 2 Cl 2 , R f = 0.20, Ce (SO 4 ) 2 .
13С ЯМР (67,5 МГц. CDCl3) δ: 173,4, 168,2, 167,7, 129,5, 129,1, 78,9, 78,9, 68,7, 67,5, 51,4, 48,4, 46,5, 46,4, 46,1, 33,9, 29,7, 28,8, 27,1, 25,9, 24,1, 22,8. 13 C NMR (67.5 MHz. CDCl 3 ) δ: 173.4, 168.2, 167.7, 129.5, 129.1, 78.9, 78.9, 68.7, 67.5, 51.4, 48.4, 46.5, 46.4, 46.1, 33.9, 29.7, 28.8, 27.1, 25.9, 24.1, 22.8.
D. [1S-[1 α, 2 α (Z), 3 α, 4α ]]-6-[3-[4-[(1-пирролидинил)карбонил]-8-оксазолил] -7-окса-бицикло [2.2.1] гептил-2]-4-гексеновая кислота, метиловый эфир. D. [1S- [1 α, 2 α (Z), 3 α, 4α]] - 6- [3- [4 - [(1-pyrrolidinyl) carbonyl] -8-oxazolyl] -7-oxa-bicyclo [ 2.2.1] heptyl-2] -4-hexenoic acid, methyl ether.
К раствору полученного в разделе С оксазолина (200 мг, NiO2 0,51 ммоль) в 5 мл CH2Cl2 при перемешивании добавляют 200 мг. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего добавляют еще 200 мг NiO2. Эту смесь перемешивают в течение еще 1 ч, и добавляют еще одну порцию в 200 мг NiO2. Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч и разбавляют 80 мл этилацетата. К полученной в результате смеси добавляют 5 мл 3М раствора NaHSO3 и 40 мл 1М раствора лимоннокислого натрия. Отделяют органический слой, водный слой экстрагируют этилацетатом (3 раза по 70 мл). Собранные органические экстракты сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный продукт хроматографируют на 18 г силикагеля 60 (Merck), используя в качестве элюента 2%-ный CH3OH в CH2Cl2, получают 69,2 мг (35%) целевого сложного эфира.To a solution of oxazoline obtained in section C (200 mg, NiO 2 0.51 mmol) in 5 ml of CH 2 Cl 2 , 200 mg was added with stirring. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, after which another 200 mg of NiO 2 was added. This mixture was stirred for another 1 hour and another portion in 200 mg of NiO 2 was added. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 17 hours and diluted with 80 ml of ethyl acetate. To the resulting mixture was added 5 ml of a 3M solution of NaHSO 3 and 40 ml of a 1M solution of sodium citrate. The organic layer was separated, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3 times 70 ml). The collected organic extracts were dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo. The resulting product is chromatographed over 18 g of silica gel 60 (Merck) using 2% CH 3 OH in CH 2 Cl 2 as eluent to give 69.2 mg (35%) of the desired ester.
ТХ: силикагель, 4% CH3OH в CH2Cl2, Rf = 0,24, Ce(SO4)2.TX: silica gel, 4% CH 3 OH in CH 2 Cl 2 , R f = 0.24, Ce (SO 4 ) 2 .
13С ЯМР (67,5 МГц, CDCl3) δ: 173,2, 163,1, 160,3, 142,2, 137,1, 129,3, 128,7, 79,4, 79,1, 51,4, 49,6, 48,2, 46,7, 46,6, 33,7, 29,7, 28,9, 27,8, 26,4, 23,7, 22,7. 13 C NMR (67.5 MHz, CDCl 3 ) δ: 173.2, 163.1, 160.3, 142.2, 137.1, 129.3, 128.7, 79.4, 79.1, 51.4, 49.6, 48.2, 46.7, 46.6, 33.7, 29.7, 28.9, 27.8, 26.4, 23.7, 22.7.
E. [1S- [1 α, 2 α (Z), 3 α, 4 α ]]-6-[3-[4-[(1-пирролидинил)карбонил] -2-оксазолил-7-ок- сабицикло [2.2.1] гептил-2]-4-гексеновая кислота. E. [1S- [1 α, 2 α (Z), 3 α, 4 α]] - 6- [3- [4 - [(1-pyrrolidinyl) carbonyl] -2-oxazolyl-7-oxabicyclo [ 2.2.1] heptyl-2] -4-hexenoic acid.
К раствору полученного в разделе D сложного эфира (69,0 мг, 0,18 ммоль) и 2 мл воды в 12 мл ТГФ при перемешивании добавляют 2 мл 1 н. раствора LiOH. Полученную смесь в течение 10 мин продувают аргоном и перемешивают при комнатной температуре в течение 7 ч. Смесь подкисляют до рН 2, добавляя 1 н. HCl, и насыщают NaCl. Слой ТГФ отделяют, водный слой экстрагируют этилацетатом (4 раза по 60 мл). Собранные органические экстракты сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистку проводят методом импульсной хроматографии на 10 г силикагеля 60 (Merck), используя в качестве элюента 10%-ный CH3OH в CH2Cl2, получают 26 мг (39%) целевой кислоты.To a solution of the ester obtained in Section D (69.0 mg, 0.18 mmol) and 2 ml of water in 12 ml of THF, 2 ml of 1N was added with stirring. LiOH solution. The resulting mixture was purged with argon for 10 minutes and stirred at room temperature for 7 hours. The mixture was acidified to
ТХ: силикагель, 6%-ный: CH3OH в CH2Cl2, Rf = 0,22, Ce(SO4)2.TX: silica gel, 6%: CH 3 OH in CH 2 Cl 2 , R f = 0.22, Ce (SO 4 ) 2 .
13С ЯМР (67,5 МГц, ДМСО - d6) δ: 175,1, 163,2, 159,6, 142,2, 136,3, 130,5, 127,6, 78,8, 78,4, 48,8, 47,7, 46,3, 45,8, 29,3, 28,4, 27,5, 25,9, 23,3, 23,2, 22,8. 13 C NMR (67.5 MHz, DMSO - d 6 ) δ: 175.1, 163.2, 159.6, 142.2, 136.3, 130.5, 127.6, 78.8, 78, 4, 48.8, 47.7, 46.3, 45.8, 29.3, 28.4, 27.5, 25.9, 23.3, 23.2, 22.8.
П р и м е р 4. [1S-[1 α, 2 α (Z), 3 , 4 α]]-6-[3-[4-[(циклогексиламино)карбонил] -2- оксазолил]- 7-оксабицикло [2.2.1] гепил-2] -4-гексеновая кислота. Example 4. [1S- [1 α, 2 α (Z), 3,4 α]] - 6- [3- [4 - [(cyclohexylamino) carbonyl] -2- oxazolyl] - 7- oxabicyclo [2.2.1] hepyl-2] -4-hexenoic acid.
A. [(1,1-Диметилэтокси)карбонил]-N-циклогексил-L-серинамид. A. [(1,1-Dimethylethoxy) carbonyl] -N-cyclohexyl-L-serinamide.
К раствору циклогексиламина (1,11 г, 15,7 ммоль), БОК-(L)-серина (3,22 г, 15,7 ммоль), 1-оксибензотриазолгидрата (2,12 г, 15,7 ммоль) и диизопропилэтиламина (2,73 мл, 15,7 ммоль) в 30 мл ТГФ при перемешивании в атмосфере аргона при 0оС добавляют 1,3-дициклогексилкарбодиимид (3,23 г, 15,7 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляют 200 мл этилацетата и отфильтровывают осадок. Осадок промывают этилацетатом (3 раза по 40 мл). Собранные фильтраты промывают 1 н. водным раствором HCl (3 раза по 70 мл), и насыщенным раствором NaHCO3 (2 раза по 80 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный продукт хроматографируют на 140 г силикагеля 60 (Merck), используя в качестве элюента 2%-ный CH3OH в CH2Cl2; получают 1,64 г (41%) целевого амида.To a solution of cyclohexylamine (1.11 g, 15.7 mmol), BOC- (L) -serine (3.22 g, 15.7 mmol), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (2.12 g, 15.7 mmol) and diisopropylethylamine (2.73 mL, 15.7 mmol) in 30 mL of THF with stirring under argon at 0 ° C was added 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (3.23 g, 15.7 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The mixture was diluted with 200 ml of ethyl acetate and the precipitate was filtered off. The precipitate was washed with ethyl acetate (3
ТХ: силикагель: 4%-ный CH3OH в CH2Cl2; Rf = 0,24, Ce(SO4)2.TX: silica gel: 4% CH 3 OH in CH 2 Cl 2 ; R f = 0.24, Ce (SO 4 ) 2 .
13C ЯМР (67,5 МГц, CDCl3) δ : 170,1, 156,1, 80,2, 62,7, 48,1, 32,6, 32,6, 28,1, 25,3, 24,5, 24,5, 24,5. 13 C NMR (67.5 MHz, CDCl 3 ) δ: 170.1, 156.1, 80.2, 62.7, 48.1, 32.6, 32.6, 28.1, 25.3, 24.5, 24.5, 24.5.
B. [1S-[1α , 2 α (Z), 3 α (R*), 4 α]]-6-[3-[[[(2-циклогексиламино)-1-(оксиметил)-2-оксоэ-тил] амино] карбонил]-7-оксабицикло [2.2.1]-гептил-2]-4-гексеновая кислота, метиловый эфир.B. [1S- [1α, 2 α (Z), 3 α (R * ), 4 α]] - 6- [3 - [[[((2-cyclohexylamino) -1- (oxymethyl) -2-oxo- tyl] amino] carbonyl] -7-oxabicyclo [2.2.1] -heptyl-2] -4-hexenoic acid, methyl ether.
К раствору полученного в разделе A амида (1,06 г, 3,73 ммоль) в 20 мл сухого хлористого метилена при перемешивании в атмосфере аргона при 0оС добавляют 5 мл ТФУК. Смесь перемешивают при 0оС в течение 2 ч и разбавляют 50 мл толуола. Полученную смесь концентрируют в вакууме. К раствору полученной соли амина с ТФУК, 1-оксибензотриазолгидрата (0,50 г, 3,73 ммоль) и 6 мл триэтиламина в 20 мл ДМФА при перемешивании добавляют раствор полученной в разделе D примера 1 кислоты (1,00 г, 3,73 ммоль) в 10 мл ДМФА. К полученной смеси затем добавляют солянокислую соль этил-3-(3-диметиламино)-пропилкарбодиимида (0,55 г, 3,73 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 19,5 ч и концентрируют в вакууме. Смесь разбавляют 400 мл этилацетата и промывают 1 н. раствором HCl (3 раза по 40 мл), 0,2 н. раствором NaOH (2 раза по 30 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (1 раз, 30 мл) и рассолом (1 раз, 100 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистку осуществляют методом импульсной хроматографии на силикагеле 60 (60 г, Merck, используя в качестве элюента 2% -ный CH3OH в CH2Cl2 получают 690 мг (42%) целевого спирта.To the solution obtained in section A amide (1.06 g, 3.73 mmol) in 20 mL of dry methylene chloride, with stirring under argon at 0 ° C was added 5 mL of TFA. The mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours and diluted with 50 ml of toluene. The resulting mixture was concentrated in vacuo. To a solution of the obtained amine salt with TFA, 1-hydroxybenzotriazole hydrate (0.50 g, 3.73 mmol) and 6 ml of triethylamine in 20 ml of DMF, with stirring, add a solution of the acid obtained in section D of example 1 (1.00 g, 3.73 mmol) in 10 ml of DMF. Ethyl 3- (3-dimethylamino) propylcarbodiimide hydrochloride (0.55 g, 3.73 mmol) was then added to the resulting mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for 19.5 hours and concentrated in vacuo. The mixture was diluted with 400 ml of ethyl acetate and washed with 1 N. HCl solution (3
ТХ: силикагель, 4%-ный CH3OH в CH2Cl2; Rf = 0,30, Ce(SO4)2.TX: silica gel, 4% CH 3 OH in CH 2 Cl 2 ; R f = 0.30, Ce (SO 4 ) 2 .
13С ЯМР (67,5 МГц, CDCl3) δ: 173,3, 173,0, 169,6, 129,4, 129,0, 79,1, 78,9, 62,7, 54,4, 53,7, 51,4, 48,2, 48,0, 33,7, 32,6, 32,6, 32,6, 29,5, 28,6, 27,5, 25,3, 24,6, 24,6, 22,7. 13 C NMR (67.5 MHz, CDCl 3 ) δ: 173.3, 173.0, 169.6, 129.4, 129.0, 79.1, 78.9, 62.7, 54.4, 53.7, 51.4, 48.2, 48.0, 33.7, 32.6, 32.6, 32.6, 29.5, 28.6, 27.5, 25.3, 24, 6, 24.6, 22.7.
С. [1S-[1 α, 2 α (Z), 3 α, (R*), -6-[3-4-(циклогексиламино)-карбонил] -4,5"-дигидро-2-оксазолил-7- оксабицикло [2.2.1] гептил-2]-4-гексеновая кислота, метиловый эфир
К раствору полученного в разделе B спирта (680 мг, 1,56 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,82 мл, 4,68 ммоль) в 20 мл хлористого метилена при перемешивании в атмосфере аргона при 0оС добавляют метансульфонилхлорид (0,13 мл, 1,63 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрируют в вакууме. Неочищенный мезилат растворяют в 20 мл ацетона и соединяют с 647 мг K2CO3. Полученную смесь нагревают при 54оС в течение 3,5 ч, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 100 мл ацетона. Осадок отфильтровывают и промывают ацетоном (3 раза по 50 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме и хроматографируют на 50 г силикагеля 60 (Merck), используя в качестве элюента 2%-ный CH3OH в CH2Cl2 получают 540 мг (83%) целевого оксазолина.C. [1S- [1 α, 2 α (Z), 3 α, (R * ), -6- [3-4- (cyclohexylamino) carbonyl] -4,5 "-dihydro-2-oxazolyl-7 - oxabicyclo [2.2.1] heptyl-2] -4-hexenoic acid, methyl ether
To the solution obtained in section B alcohol (680 mg, 1.56 mmol) and diisopropylethylamine (0.82 mL, 4.68 mmol) in 20 ml of methylene chloride while stirring under argon at 0 C was added methanesulfonyl chloride (0.13 ml 1.63 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h and concentrated in vacuo. The crude mesylate was dissolved in 20 mL of acetone and combined with 647 mg of K 2 CO 3. The resulting mixture was heated at 54 ° C for 3.5 hours, cooled to room temperature and diluted with 100 ml of acetone. The precipitate is filtered off and washed with acetone (3 times 50 ml). The filtrate was concentrated in vacuo and chromatographed on 50 g of silica gel 60 (Merck) using 2% CH 3 OH in CH 2 Cl 2 as eluent to give 540 mg (83%) of the desired oxazoline.
ТХ: силикагель, 4%-ный CH3OH в CH2Cl2, Rf = 0,42, Ce(SO4)2.
13С ЯМР (67,5 МГц, CDCl3) δ: 173,2, 170,4, 169,2, 129,5, 128,9, 79,1, 79,0, 69,7, 68,4, 51,4, 48,4, 47,8, 46,4, 33,8, 33,0, 32,8, 29,6, 28,9, 27,3, 25,4, 24,7, 24,7, 22,8.TX: silica gel, 4% CH 3 OH in CH 2 Cl 2 , R f = 0.42, Ce (SO 4 ) 2.
13 C NMR (67.5 MHz, CDCl 3 ) δ: 173.2, 170.4, 169.2, 129.5, 128.9, 79.1, 79.0, 69.7, 68.4, 51.4, 48.4, 47.8, 46.4, 33.8, 33.0, 32.8, 29.6, 28.9, 27.3, 25.4, 24.7, 24, 7, 22.8.
D. [1S-[1 α, 2 α(Z), 3α , 4α ]]-6-[3-[4-[(циклогексиламино)карбонил]-2-оксазолил] -7- оксабицикло [2.2.1] гептил-2]-4-гексеновая кислота, метиловый эфир. D. [1S- [1 α, 2 α (Z), 3α, 4α]] - 6- [3- [4 - [(cyclohexylamino) carbonyl] -2-oxazolyl] -7-oxabicyclo [2.2.1] heptyl -2] -4-hexenoic acid, methyl ether.
К раствору полученного в разделе С оксазолина (530 мг, 1,26 ммоль) в 5 мл хлористого метилена при перемешивании добавляют 1,06 г NiO2. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего добавляют еще 530 мг NiO2. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляют еще 530 мг NiO2. Эту смесь перемешивают в течение еще 80 мин и разбавляют 120 мин этилацетата. К полученной смеси добавляют 10 мл 3М раствора NaHSO3 и 70 мл раствора лимоннокислого натрия (1М). Отделяют органический слой, и экстрагируют водный слой этилацетатом (2 раза по 100 мл). Собранные органические экстракты промывают рассолом (1 раз, 100 мл) сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный продукт хроматографируют на 40 г силикагеля 60 (Merck), используя в качестве элюента 2% CH3OH в CH2Cl2; получают 370 мг (70%) целевого сложного эфира.To a solution of oxazoline obtained in Section C (530 mg, 1.26 mmol) in 5 ml of methylene chloride, 1.06 g of NiO 2 was added with stirring. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, after which another 530 mg of NiO 2 was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h and another 530 mg of NiO 2 was added. This mixture was stirred for another 80 minutes and diluted with 120 minutes of ethyl acetate. To the resulting mixture was added 10 ml of a 3M solution of NaHSO 3 and 70 ml of a solution of sodium citrate (1M). The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2
ТХ: силикагель, 4% CH3OH в CH2Cl2, Rf = 0,64, Ce(SO4)2.TX: silica gel, 4% CH 3 OH in CH 2 Cl 2 , R f = 0.64, Ce (SO 4 ) 2 .
13С ЯМР (67,5 МГц, CDCl3) δ : 173,2, 163,7, 159,6, 140,6, 136,1, 129,4, 128,5, 79,5, 79,3, 51,4, 49,6, 47,8, 46,6, 33,7, 33,0, 33,0, 29,7, 28,8, 27,8, 25,4, 24,9, 24,9, 22,7. 13 C NMR (67.5 MHz, CDCl 3 ) δ: 173.2, 163.7, 159.6, 140.6, 136.1, 129.4, 128.5, 79.5, 79.3, 51.4, 49.6, 47.8, 46.6, 33.7, 33.0, 33.0, 29.7, 28.8, 27.8, 25.4, 24.9, 24, 9, 22.7.
E. [1S-[1 α, 2 α(Z), 3α , 4 α ]]-6-[3-[4-[(циклогексиламино)карбонил] -2-оксазолил]-7- оксабицикло [2.2.1] гептил-2]-4-гексеновая кислота. E. [1S- [1 α, 2 α (Z), 3α, 4 α]] - 6- [3- [4 - [(cyclohexylamino) carbonyl] -2-oxazolyl] -7-oxabicyclo [2.2.1] heptyl-2] -4-hexenoic acid.
К раствору полученного в разделе D сложного эфира (360 мг, 0,86 ммоль) и 10 мл воды в 60 мл ТГФ при перемешивании добавляют 10 мл 1 н. раствора LiOH. Полученную смесь в течение 10 мин продувают аргоном и перемешивают при комнатной температуре в течение 7 ч. Смесь подкисляют до рН 2, добавляя 1 н. раствор HCl и насыщают NaCl. Слой ТГФ отделяют; водный слой экстрагируют этилацетатом (4 раза по 80 мл). Собранные органические экстракты сушат (MgSO4) фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистку проводят методом импульсной хроматографии на 40 г силикагеля 60 (Merck), используя в качестве элюента 4%-ный CH3OH в CH2Cl2 получают 300 мг (86%) целевой кислоты.To a solution of the ester obtained in section D (360 mg, 0.86 mmol) and 10 ml of water in 60 ml of THF, 10 ml of 1N was added with stirring. LiOH solution. The resulting mixture was purged with argon for 10 minutes and stirred at room temperature for 7 hours. The mixture was acidified to
ТХ: силикагель, 6%-ный CH3OH в CH2Cl2; Rf = 0,32, Ce(SO4).TX: silica gel, 6% CH 3 OH in CH 2 Cl 2 ; R f = 0.32, Ce (SO 4 ).
13С ЯМР (67,5 МГц, CDCl3) δ: 176,9, 163,9, 160,0, 141,0, 129,5, 128,5, 79,5, 79,5, 48,1, 46,6, 33,7, 32,9, 32,9, 29,7, 28,9, 27,9, 25,5, 24,9, 24,9. 13 C NMR (67.5 MHz, CDCl 3 ) δ: 176.9, 163.9, 160.0, 141.0, 129.5, 128.5, 79.5, 79.5, 48.1, 46.6, 33.7, 32.9, 32.9, 29.7, 28.9, 27.9, 25.5, 24.9, 24.9.
П р и м е р 5. [1S-[1 α , 2α (Z), 3α , 4 α]] -6-[3-[[4-[[(2-циклогексилэтил)аминокарбо-нил] -2-оксазолил]-7- оксабицикло [2.2.1] гептил-2-]-4-гексеновая кислота. Example 5. [1S- [1 α, 2α (Z), 3α, 4 α]] -6- [3 - [[4 - [[(2-cyclohexylethyl) aminocarbonyl] -2- oxazolyl] -7-oxabicyclo [2.2.1] heptyl-2 -] - 4-hexenoic acid.
A. [(1,1-диметилэтокси)карбонил-N-(2-циклогексилэтил)-L-серинамид. A. [(1,1-Dimethylethoxy) carbonyl-N- (2-cyclohexylethyl) -L-serinamide.
К раствору 2-циклогексилэтиламина (2,00 г, 15,7 ммоль), БОК-(L)-серина (3,22 г, 15,7 ммоль), 1-оксибензотриазолгидрата (2,12 г, 15,7 ммоль), и диизопропилэтиламина (2,73 мл, 15,7 ммоль) в 40 мл ТГФ при перемешивании в атмосфере аргона при 0оС добавляют 1,3-дициклогексилкарбодиимид (3,23 г, 15,7 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре и добавляют 10 мл ДМФА. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляют 300 мл этилацетата, и отфильтровывают осадок. Осадок промывают этилацетатом (3 раза по 40 мл). Собранный фильтрат промывают 1 н. раствором HCl (3 раза по 70 мл), и насыщенным раствором NaHCO3 (2 раза по 80 мл). Органический слой сушат (MgSO4) фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный продукт хроматографируют на силикагеле 60 (Merck) 160 г), используя в качестве элюента смесь гексан - диэтиловый эфир (1:4), получают 1,91 г (39%) целевого амида.To a solution of 2-cyclohexylethylamine (2.00 g, 15.7 mmol), BOC- (L) -serine (3.22 g, 15.7 mmol), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (2.12 g, 15.7 mmol) and diisopropylethylamine (2.73 mL, 15.7 mmol) in 40 mL of THF with stirring under argon at 0 ° C was added 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (3.23 g, 15.7 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature and 10 ml of DMF was added. The reaction mixture was then stirred at room temperature for 18 hours. The mixture was diluted with 300 ml of ethyl acetate, and the precipitate was filtered off. The precipitate was washed with ethyl acetate (3
ТХ: силикагель, 4%-ный CH3OH в CH2Cl2; Rf = 0,34, Ce(SO4)2.TX: silica gel, 4% CH 3 OH in CH 2 Cl 2 ; R f = 0.34, Ce (SO 4 ) 2 .
13С ЯМР (67,5, МГц, CDCl3) δ : 171,1, 80,3, 62,9, 37,3, 36,8, 35,2, 33,1, 33,1, 28,3, 28,3, 26,4, 26,4, 26,1. 13 C NMR (67.5, MHz, CDCl 3 ) δ: 171.1, 80.3, 62.9, 37.3, 36.8, 35.2, 33.1, 33.1, 28.3 , 28.3, 26.4, 26.4, 26.1.
B. [1S-[ 1 α, 2 α (Z), 3 α (R*), 4 α ]]-6-[3-[[[2-[2-(циклогексилэтил)амино] -1-(оксиметил)- 2-оксоэтил]- амино]карбонил]-7-оксабицикло [2.2.1] гептил-2-4-гексеновая кислота, метиловый эфир.B. [1S- [1 α, 2 α (Z), 3 α (R * ), 4 α]] - 6- [3 - [[[2- [2- (cyclohexylethyl) amino] -1- (hydroxymethyl ) - 2-oxoethyl] - amino] carbonyl] -7-oxabicyclo [2.2.1] heptyl-2-4-hexenoic acid, methyl ether.
К раствору полученного в разделе A амида (1,28 г, 3,73 ммоль) в 20 мл сухого хлористого метилена при перемешивании в атмосфере аргона при 0оС добавляют 5 мл ТФУК. Полученную смесь перемешивают при 0оС в течение 2 ч и разбавляют 50 мл толуола. Эту смесь концентрируют в вакууме. К раствору полученной соли амина с ТФУК, 1-оксибензотриазолгидрата (0,50 г, 3,73 ммоль) и 5 мл триэтиламина в 20 мл ДМФА при перемешивании добавляют раствор полученной в разделе D примера 1 кислоты (1,00 г, 3,73 ммоль) в 10 мл ДМФА. Затем к этой смеси добавляют солянокислую соль этил-3-(3-диметиламино)-пропилкарбодиимида (0,55 г, 3,73 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч и концентрируют в вакууме. Смесь разбавляют 400 мл этилацетата и промывают 1 н. раствором HCl (3 раза по 40 мл), 0,2 раство- ром NaOH (2 раза по 30 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (1 раз, 30 мл) и рассолом (1 раз, 100 мл). Органический слой сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистку осуществляют методом импульсной хроматографии на 60 г силикагеля 60 (Merck), используя в качестве элюента 2%-ной CH3OH в CH2Cl2; получают 1,00 г (54%) целевого спирта.To the solution obtained in section A amide (1.28 g, 3.73 mmol) in 20 mL of dry methylene chloride, with stirring under argon at 0 ° C was added 5 mL of TFA. The resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours and diluted with 50 ml of toluene. This mixture was concentrated in vacuo. To a solution of the obtained amine salt with TFA, 1-hydroxybenzotriazole hydrate (0.50 g, 3.73 mmol) and 5 ml of triethylamine in 20 ml of DMF, with stirring, add a solution of the acid obtained in section D of example 1 (1.00 g, 3.73 mmol) in 10 ml of DMF. Then, ethyl 3- (3-dimethylamino) propylcarbodiimide hydrochloride (0.55 g, 3.73 mmol) was added to this mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for 17 hours and concentrated in vacuo. The mixture was diluted with 400 ml of ethyl acetate and washed with 1 N. HCl solution (3
ТХ: силикагель, 4%-ный CH3OH в CH2Cl2; Rf = 0,30, Ce(SO4)2.
13С ЯМР (67,5 МГц, CDCl3) δ: 173,4, 172,9, 170,4, 129,3, 129,0, 79,0, 78,9, 62,7, 54,2, 53,7, 51,4, 48,0, 37,3, 36,6, 35,3, 33,7, 32,9, 32,9, 29,5, 28,6, 27,3, 26,3, 26,0, 26,0, 22,7.TX: silica gel, 4% CH 3 OH in CH 2 Cl 2 ; R f = 0.30, Ce (SO 4 ) 2.
13 C NMR (67.5 MHz, CDCl 3 ) δ: 173.4, 172.9, 170.4, 129.3, 129.0, 79.0, 78.9, 62.7, 54.2, 53.7, 51.4, 48.0, 37.3, 36.6, 35.3, 33.7, 32.9, 32.9, 29.5, 28.6, 27.3, 26, 3, 26.0, 26.0, 22.7.
С. [1S-[1α ,2 α (Z),3α (R*),4 α ]]-6-[3-[4-[[(2-циклогексилэтил)амино] карбонил]-4,5-ди- гидро- 2-оксазолил]-7-оксабицикло[2.2.1]-гептил-2-4-гексеновая кислота, метиловый эфир. К раствору полученного в разделе B спирта (890 мг, 1,80 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,94 мл, 5,40 ммоль) в 30 мл хлористого метилена при перемешивании в атмосфере аргона при 0оС добавляют метансульфонилхлорид (0,14 мл, 1,80 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрируют в вакууме. Неочищенный мезилат растворяют в 30 мл ацетона и соединяют с 0,77 г K2CO3. Эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 100 мл ацетона. Осадок отфильтровывают и промывают ацетоном (3 раза по 50 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме и хроматографируют на 60 г силикагеля 60 (Merck), используя в качестве элюента 25%-ный CH3OH в CH2Cl2 получают 480 мг (54%) целевого соединения.C. [1S- [1α, 2 α (Z), 3α (R * ), 4 α]] - 6- [3- [4 - [[(2-cyclohexylethyl) amino] carbonyl] -4,5-di - hydro-2-oxazolyl] -7-oxabicyclo [2.2.1] -heptyl-2-4-hexenoic acid, methyl ether. To the solution obtained in section B alcohol (890 mg, 1.80 mmol) and diisopropylethylamine (0.94 mL, 5.40 mmol) in 30 ml of methylene chloride while stirring under argon at 0 C was added methanesulfonyl chloride (0.14 ml , 1.80 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h and concentrated in vacuo. The crude mesylate is dissolved in 30 ml of acetone and combined with 0.77 g of K 2 CO 3 . This mixture was refluxed for 4 hours, cooled to room temperature and diluted with 100 ml of acetone. The precipitate is filtered off and washed with acetone (3 times 50 ml). The filtrate was concentrated in vacuo and chromatographed on 60 g of silica gel 60 (Merck) using 25% CH 3 OH in CH 2 Cl 2 as eluent to give 480 mg (54%) of the target compound.
ТХ: силикагель, 4%-ный CH3OH в CH2Cl2; Rf = 0,42, Ce(SO4)2.TX: silica gel, 4% CH 3 OH in CH 2 Cl 2 ; R f = 0.42, Ce (SO 4 ) 2 .
13С ЯМР (67,5 МГц, CDCl3) δ: 173,1, 171,2, 169,2, 129,4, 128,9, 79,1, 79,0, 69,6, 68,3, 51,4, 48,3, 46,3, 36,9, 36,8, 35,2, 33,7, 33,0, 32,9, 29,6, 28,8, 27,2, 26,3, 26,1, 26,1, 22,8. 13 C NMR (67.5 MHz, CDCl 3 ) δ: 173.1, 171.2, 169.2, 129.4, 128.9, 79.1, 79.0, 69.6, 68.3, 51.4, 48.3, 46.3, 36.9, 36.8, 35.2, 33.7, 33.0, 32.9, 29.6, 28.8, 27.2, 26, 3, 26.1, 26.1, 22.8.
D. [1S-[1α , 2α (Z),3 α, 4 α ]]-6-[3-[4-[[(2-циклогексилэтил)амино]карбонил] -2-окса-золил] -7- оксабицикло[2.2.1]гептил-2]-4-гексеновая кислота, метиловый эфир. К раствору полученного в разделе С оксазолина (480 мг, 1,01 ммоль) в 20 мл хлористого метилена при перемешивании добавляют 480 мг NiO2. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего добавляют еще 480 мг NiO2.D. [1S- [1α, 2α (Z), 3 α, 4 α]] - 6- [3- [4 - [[(2-cyclohexylethyl) amino] carbonyl] -2-oxazolyl] -7- oxabicyclo [2.2.1] heptyl-2] -4-hexenoic acid, methyl ether. To a solution of oxazoline obtained in section C (480 mg, 1.01 mmol) in 20 ml of methylene chloride, 480 mg of NiO 2 are added with stirring. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h, after which another 480 mg of NiO 2 was added.
Смесь перемешивают при комнатной температуре еще 3 ч и добавляют еще 480 мг NiO2. Эту смесь перемешивают еще 15,5 часов, и добавляют еще одну порцию NiO2 (480 мг). Реакционную смесь перемешивают еще 1,5 ч и разбавляют 100 мл этилацетата. К полученной смеси добавляют 20 мл 3М раствора NaHSO3 и 30 мл 1М раствора лимоннокислого натрия. Отделяют органический слой и экстрагируют водный слой этилацетатом (2 раза по 100 мл). Собранные органические экстракты промывают рассолом (1 раз, 50 мл), сушат (MgSO4) фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный продукт хроматографируют на 45 г силикагеля 60 (Merck) используя в качестве элюента 2%-ный CH3OH в CH2Cl2 получают 200 мг (42%) целевого сложного эфира.The mixture was stirred at room temperature for another 3 hours and another 480 mg of NiO 2 was added. This mixture was stirred for another 15.5 hours and another portion of NiO 2 (480 mg) was added. The reaction mixture was stirred for another 1.5 hours and diluted with 100 ml of ethyl acetate. To the resulting mixture was added 20 ml of a 3M solution of NaHSO 3 and 30 ml of a 1M solution of sodium citrate. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2
ТХ: силикагель, 4%-ный CH3OH в CH2Cl2; Rf = 0,60, Ce(SO4)2.TX: silica gel, 4% CH 3 OH in CH 2 Cl 2 ; R f = 0.60, Ce (SO 4 ) 2 .
13С ЯМР (67,5 МГц, CDCl3) δ: 173,1, 163,7, 160,4, 140,3, 136,0, 129,3, 128,4, 79,4, 79,3, 51,3, 49,6, 46,6, 36,9, 36,7, 35,2, 33,6, 33,0, 33,0, 29,7, 28,8 27,7, 26,4, 26,0, 26,0, 22,7. 13 C NMR (67.5 MHz, CDCl 3 ) δ: 173.1, 163.7, 160.4, 140.3, 136.0, 129.3, 128.4, 79.4, 79.3, 51.3, 49.6, 46.6, 36.9, 36.7, 35.2, 33.6, 33.0, 33.0, 29.7, 28.8 27.7, 26.4 , 26.0, 26.0, 22.7.
Е. [1S-[1 α ,2 α(Z),3 α , 4 α]]-6-[3-[4-[[(2-циклогексилэтил)-амино]карбонил]-2-оксазолил]-7- оксабицикло[2.2.1]гептил-2]-4-гексеновая кислота. E. [1S- [1 α, 2 α (Z), 3 α, 4 α]] - 6- [3- [4 - [[(2-cyclohexylethyl) amino] carbonyl] -2-oxazolyl] -7 - oxabicyclo [2.2.1] heptyl-2] -4-hexenoic acid.
К раствору полученного в разделе D сложного эфира (190 мг, 0,40 ммоль) и 4 мл воды в 30 мл ТГФ при перемешивании добавляют 4 мл 1 н. раствора LiOH. Полученную смесь в течение 10 мин продувают аргоном и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь подкисляют до рН 2, добавляя 1 н. раствор HCl и насыщают NaCl. Слой ТГФ отделяют, водный слой экстрагируют этилацетатом (4 раза по 25 мл). Собранные органические экстракты сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистку проводят методом импульсной хроматографии на 20 г силикагеля 60 (Merck), используя в качестве элюента 4%-ный CH3OH в CH2Cl2, получают 106,7 мг (59%) целевой кислоты.To a solution of the ester obtained in section D (190 mg, 0.40 mmol) and 4 ml of water in 30 ml of THF, 4 ml of 1N was added with stirring. LiOH solution. The resulting mixture was purged with argon for 10 minutes and stirred at room temperature for 5 hours. The mixture was acidified to
ТХ: силикагель, 6%-ный CH3OH в CH2Cl2; Rf = 0,32, Ce(SO4)2.TX: silica gel, 6% CH 3 OH in CH 2 Cl 2 ; R f = 0.32, Ce (SO 4 ) 2 .
13С ЯМР (67,5, МГц, CDCl3) δ : 176,9, 163,9, 160,7, 140,8, 135,7, 129,4, 128,4, 79,5, 79,4, 49,6, 46,5, 36,9, 36,8, 35,2, 33,7, 33,0, 33,0, 29,6, 28,8, 27,8, 26,4, 26,1, 26,1, 22,6. 13 C NMR (67.5, MHz, CDCl 3 ) δ: 176.9, 163.9, 160.7, 140.8, 135.7, 129.4, 128.4, 79.5, 79.4 , 49.6, 46.5, 36.9, 36.8, 35.2, 33.7, 33.0, 33.0, 29.6, 28.8, 27.8, 26.4, 26 , 1, 26.1, 22.6.
П р и м е р 6. [1S-[1 α,2 α (Z),3α 4 α ]]-6-[3-[4-[[[2-(4-хлорфенил)-этил]амино]карбонил]-2-ок-сазолил]-7- оксабицикло[2.2.1]-гептил-4-гексеновая кислота. Example 6. [1S- [1 α, 2 α (Z),
A.[(1,1-диметилэтокси)карбонил]-N-[2- (4-хлорфенил)этил-L-серинамид. A. [(1,1-Dimethylethoxy) carbonyl] -N- [2- (4-chlorophenyl) ethyl-L-serinamide.
К раствору 2-(4-хлорфенил)этиламина (2,44 г, 15,7 ммоль), БОК-(L)-серина (3,22 г, 15,7 ммоль), 1-оксибензотриазолгидрата (2,12 г, 15,7 ммоль) и диизопропилэтиламина (2,73 мл, 15,7 ммоль) в 30 мл ТГФ при перемешивании в атмосфере аргона при 0оС добавляют 1,3-дициклогексилкарбодиимид (3,23 г, 15,7 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре и добавляют 10 мл ДМФА. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляют 200 мл этилацетата и отфильтровывают осадок. Осадок промывают этилацетатом (3 раза по 40 мл). Собранные фильтраты промывают 1 н. водным раствором HCl (3 раза по 70 мл) и насыщенным раствором NaHCO3 (2 раза по 80 мл). Органический слой сушат (MgSO4) фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный продукт хроматографируют на 160 г силикагеля 60 (Merck) используя в качестве элюента смесь гексан-диэтиловый эфир (1:4), получают 2,56 г (48%) целевого амида.To a solution of 2- (4-chlorophenyl) ethylamine (2.44 g, 15.7 mmol), BOC- (L) -serine (3.22 g, 15.7 mmol), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (2.12 g, 15.7 mmol) and diisopropylethylamine (2.73 mL, 15.7 mmol) in 30 mL of THF with stirring under argon at 0 ° C was added 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (3.23 g, 15.7 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature and 10 ml of DMF was added. Then the reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The mixture was diluted with 200 ml of ethyl acetate and the precipitate was filtered off. The precipitate was washed with ethyl acetate (3
ТХ: силикагель, 4%-ный CH3OH в CH2Cl2; Rf = 0,34, Ce(SO4)2.TX: silica gel, 4% CH 3 OH in CH 2 Cl 2 ; R f = 0.34, Ce (SO 4 ) 2 .
13С ЯМР (67,5 МГц, CDCl3) δ: 173,1, 157,6, 139,2, 133,1, 131,4, 131,4, 129,4, 80,8, 63,3, 58,0, 41,7, 35,7, 34,7, 28,7, 28,7, 28,7. 13 C NMR (67.5 MHz, CDCl 3 ) δ: 173.1, 157.6, 139.2, 133.1, 131.4, 131.4, 129.4, 80.8, 63.3, 58.0, 41.7, 35.7, 34.7, 28.7, 28.7, 28.7.
B. [1S-[1 α ,2 α(Z),3 α (R*),4 α ]]-6-[3-[[[2-[[2-(4-хлорфенил)-этил] амино] -1-(оксиметил)-2- оксоэтил]амино]карбонил]-7-оксабицик-ло [ 2.2.1] гептил-2]-4-гексеновая кислота, метиловый эфир.B. [1S- [1 α, 2 α (Z), 3 α (R * ), 4 α]] - 6- [3 - [[[2 - [[2- (4-chlorophenyl) ethyl] amino ] -1- (hydroxymethyl) -2-oxoethyl] amino] carbonyl] -7-oxabicyclo [2.2.1] heptyl-2] -4-hexenoic acid, methyl ether.
К раствору полученного в разделе A амида (1,28 г, 3,73 ммоль) в 20 мл сухого хлористого метилена при перемешивании в атмосфере аргона при 0оС добавляют 5 мл ТФУК. Смесь перемешивают при 0оС в течение 2 ч и разбавляют 50 мл толуола. Полученную смесь концентрируют в вакууме. К раствору полученной соли амина и ТФУК, 1-оксибензотриазолгидрата (0,50 г, 3,73 ммоль) и 5 мл триэтиламина в 20 мл ДМФА при перемешивании добавляют раствор полученной в разделе D примера 1 кислоты (1,00 г, 3,73 ммоль) в 10 мл ДМФА. К полученной смеси затем добавляют солянокислый этил-3-(3-диметиламино)пропилкарбодии-мид (0,55 г, 3,73 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч и концентрируют в вакууме. Смесь разбавляют 400 мл этилацетата и промывают 1 н. раствором HCl (3 раза по 40 мл), 0,2 н. раствором NaOH (2 раза по 30 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (1 раз, 30 мл) и рассолом (1 раз, 100 мл). Органический слой сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистку проводят методом импульсной хроматографии на 60 г силикагеля 60 (Merck) используя в качестве элюента 2% -ный CH3OH в CH2Cl2получают 1,00 г (54%) целевого спирта.To the solution obtained in section A amide (1.28 g, 3.73 mmol) in 20 mL of dry methylene chloride, with stirring under argon at 0 ° C was added 5 mL of TFA. The mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours and diluted with 50 ml of toluene. The resulting mixture was concentrated in vacuo. To a solution of the obtained amine salt and TFA, 1-hydroxybenzotriazole hydrate (0.50 g, 3.73 mmol) and 5 ml of triethylamine in 20 ml of DMF, with stirring, add a solution of the acid obtained in section D of example 1 (1.00 g, 3.73 mmol) in 10 ml of DMF. Ethyl 3- (3-dimethylamino) propylcarbodi-mid hydrochloride (0.55 g, 3.73 mmol) was then added to the resulting mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for 17 hours and concentrated in vacuo. The mixture was diluted with 400 ml of ethyl acetate and washed with 1 N. HCl solution (3
ТХ: силикагель, 4%-ный CH3OH в CH2Cl2; Rf = 0,30, Ce(SO4)2.TX: silica gel, 4% CH 3 OH in CH 2 Cl 2 ; R f = 0.30, Ce (SO 4 ) 2 .
13С ЯМР (67,5 МГц, CDCl3) δ : 173,5, 172,9, 170,6, 137,2, 132,1, 130,0, 130,0, 129,3, 129,1, 128,5, 128,5, 79,0, 78,9, 62,7, 54,1, 53,9, 51,4, 48,0, 40,8, 34,8, 33,7, 29,5, 28,7, 27,3, 22,7. 13 C NMR (67.5 MHz, CDCl 3 ) δ: 173.5, 172.9, 170.6, 137.2, 132.1, 130.0, 130.0, 129.3, 129.1, 128.5, 128.5, 79.0, 78.9, 62.7, 54.1, 53.9, 51.4, 48.0, 40.8, 34.8, 33.7, 29, 5, 28.7, 27.3, 22.7.
C. [1S-[1α, 2 α (Z),3 α (R*),4 α]]-6-[3-[4-[[[2-(4-хлорфенил)-этил]-амино] карбонил]-4,5-ди- гидро- 2-оксазолил]-7-оксабицикло[2.2.1]гептил-2]-4-гексеновая кислота, метиловый эфир.C. [1S- [1α, 2 α (Z), 3 α (R * ), 4 α]] - 6- [3- [4 - [[[2- (4-chlorophenyl) ethyl] amino] carbonyl] -4,5-dihydro-2-oxazolyl] -7-oxabicyclo [2.2.1] heptyl-2] -4-hexenoic acid, methyl ether.
К раствору полученного в разделе B спирта (890 мг, 1,80 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,94 мл, 5,40 ммоль) в 30 мл хлористого метилена при перемешивании в атмосфере аргона при 0оС добавляют метансульфонилхлорид (0,14 мл, 1,80 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрируют в вакууме. Неочищенный мезилат растворяют в 30 мл ацетона и совмещают с 0,77 г K2CO3. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 100 мл ацетона. Осадок отфильтровывают и промывают ацетоном (3 раза по 50 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме и хроматографируют на 60 г силикагеля 60 (Merck) используя 2%-ный CH3OH в CH2Cl2 в качестве элюента; получают 480 мг (54%) целевого оксазолина.To the solution obtained in section B alcohol (890 mg, 1.80 mmol) and diisopropylethylamine (0.94 mL, 5.40 mmol) in 30 ml of methylene chloride while stirring under argon at 0 C was added methanesulfonyl chloride (0.14 ml , 1.80 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h and concentrated in vacuo. The crude mesylate is dissolved in 30 ml of acetone and combined with 0.77 g of K 2 CO 3 . The resulting mixture was heated under reflux for 4 hours, cooled to room temperature and diluted with 100 ml of acetone. The precipitate is filtered off and washed with acetone (3 times 50 ml). The filtrate was concentrated in vacuo and chromatographed on 60 g of silica gel 60 (Merck) using 2% CH 3 OH in CH 2 Cl 2 as eluent; get 480 mg (54%) of the target oxazoline.
ТХ: силикагель, 4%-ный CH3OH в CH2Cl2; Rf = 0,42, Ce(SO4)2.TX: silica gel, 4% CH 3 OH in CH 2 Cl 2 ; R f = 0.42, Ce (SO 4 ) 2 .
13С ЯМР (67,5, МГц, CDCl3) δ : 171,6; 169,4; 169,3; 137,0; 132,3; 130,0; 130,0; 129,5; 129,0; 128,6; 128,6; 79,1; 79,0; 69,6; 68,3; 51,5; 48,2; 46,3; 40,0; 34,8; 33,8; 29,6; 28,9; 27,2; 22,8. 13 C NMR (67.5, MHz, CDCl 3 ) δ: 171.6; 169.4; 169.3; 137.0; 132.3; 130.0; 130.0; 129.5; 129.0; 128.6; 128.6; 79.1; 79.0; 69.6; 68.3; 51.5; 48.2; 46.3; 40.0; 34.8; 33.8; 29.6; 28.9; 27.2; 22.8.
D.[1S-[1 α,2 α (Z),3α ,4 α]]-6-[3-[4-[[[2-(4-хлорфенил)этил]аминокарбонил] -2-оксазо- лил] -7- оксабицикло[2.2.1]гептил-2-4-гексеновая кислота, метиловый эфир. D. [1S- [1 α, 2 α (Z), 3α, 4 α]] - 6- [3- [4 - [[[2- (4-chlorophenyl) ethyl] aminocarbonyl] -2-oxazolyl ] -7- oxabicyclo [2.2.1] heptyl-2-4-hexenoic acid, methyl ether.
К раствору полученного в разделе С оксазолина (480 мг, 1,01 ммоль) в 20 мл хлористого метилена при перемешивании добавляют 480 мг NiO2. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего снова добавляют 480 мг NiO2. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, и добавляют еще 480 мг NiO2. Полученную смесь перемешивают еще 15,5 ч и добавляют еще одну порцию NiO2 (480 мг). Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч и разбавляют 100 мл этилацетата. К полученной в результате смеси добавляют 20 мл 3М раствора NaHSO3 и 30 мл 1М раствора лимоннокислого натрия. Отделяют органический слой, и экстрагируют водный слой этилацетатом (2 раза по 100 мл). Собранные органические экстракты промывают рассолом (1 раз, 50 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный продукт хроматографируют на 45 г силикагеля 60 (Merck), используя в качестве элюента 2%-ный CH3OH в CH2Cl2; получают 200 мг (42%) целевого сложного эфира.To a solution of oxazoline obtained in section C (480 mg, 1.01 mmol) in 20 ml of methylene chloride, 480 mg of NiO 2 are added with stirring. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h, after which 480 mg of NiO 2 were again added. This mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and another 480 mg of NiO 2 was added. The resulting mixture was stirred for another 15.5 hours and another portion of NiO 2 (480 mg) was added. The reaction mixture was stirred for 1.5 hours and diluted with 100 ml of ethyl acetate. To the resulting mixture were added 20 ml of a 3M solution of NaHSO 3 and 30 ml of a 1M solution of sodium citrate. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2
ТХ: силикагель, 4%-ный CH3OH в CH2Cl2; Rf = 0,60, Ce(SO4)2.TX: silica gel, 4% CH 3 OH in CH 2 Cl 2 ; R f = 0.60, Ce (SO 4 ) 2 .
13С ЯМР (67,5 МГц, CDCl3) δ: 173,2, 169,3, 160,6, 140,5, 137,2, 135,8, 132,2, 130,0, 130,0, 129,4,128,6, 128,6, 128,5, 79,5, 79,3, 51,4, 49,6, 46,6, 40,1, 35,2, 35,2, 33,7, 29,7, 28,9, 27,8, 22,7. 13 C NMR (67.5 MHz, CDCl 3 ) δ: 173.2, 169.3, 160.6, 140.5, 137.2, 135.8, 132.2, 130.0, 130.0, 129,4,128,6, 128,6, 128,5, 79,5, 79,3, 51,4, 49,6, 46,6, 40,1, 35,2, 35,2, 33,7, 29.7, 28.9, 27.8, 22.7.
E.[1S-[1α,2 α(Z),3 α ,4 α]]-6-[3-[4-[[[2-(4-хлорфенил)этил]амино]карбонил]-2-оксазолил]-7- оксабицикло[2.2.1]гептил-2]-4-гексеновая кислота. E. [1S- [1α, 2 α (Z), 3 α, 4 α]] - 6- [3- [4 - [[[2- (4-chlorophenyl) ethyl] amino] carbonyl] -2-oxazolyl ] -7- oxabicyclo [2.2.1] heptyl-2] -4-hexenoic acid.
К раствору полученного в разделе D сложного эфира (190 мг, 0,40 ммоль) и 4 мл воды в 30 мл ТГФ при перемешивании добавляют 4 мл 1 н. раствора LiOH. Полученную смесь продувают в течение 10 минут аргоном и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь подкисляют до рН 2, добавляя 1 н. HCl, и насыщают NaCl. Отделяют слой ТГФ, водный слой экстрагируют этилацетатом (4 раза по 25 мл). Собранные органические экстракты сушат (MgSO4) фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистку проводят методом импульсной хроматографии на 20 г силикагеля 60 (Merck) используя в качестве элюента 4% -ный CH3OH в CH2Cl2 получают 106,7 мг (59%) целевой кислоты.To a solution of the ester obtained in section D (190 mg, 0.40 mmol) and 4 ml of water in 30 ml of THF, 4 ml of 1N was added with stirring. LiOH solution. The resulting mixture was purged with argon for 10 minutes and stirred at room temperature for 5 hours. The mixture was acidified to
ТХ: силикагель, 6%-ный CH3OH в CH2Cl2; Rf = 0,32, Сe(SO4)2.TX: silica gel, 6% CH 3 OH in CH 2 Cl 2 ; R f = 0.32, Ce (SO 4 ) 2 .
13С ЯМР (67,5 МГц, CDCl3) δ: 176,9, 175,4, 164,0, 160,9, 140,9, 137,2, 130,1, 130,1, 129,4, 128,6, 128,6, 79,6, 79,5, 49,6, 46,6, 40,2, 35,1, 33,7, 29,7, 28,9, 27,9, 22,6. 13 C NMR (67.5 MHz, CDCl 3 ) δ: 176.9, 175.4, 164.0, 160.9, 140.9, 137.2, 130.1, 130.1, 129.4, 128.6, 128.6, 79.6, 79.5, 49.6, 46.6, 40.2, 35.1, 33.7, 29.7, 28.9, 27.9, 22, 6.
П р и м е р 7. [1S-[1 α,2α (Z),3 α,4α ]]-6-[3-[4-[[[(4-хлорфенил)амино] карбонил]-2-окса-золил]-7-оксабицикло [2.2.1]-гептил-2]-4-гексеновая кислота. Example 7. [1S- [1 α, 2α (Z), 3 α, 4α]] - 6- [3- [4 - [[[(4-chlorophenyl) amino] carbonyl] -2- oxa-zolyl] -7-oxabicyclo [2.2.1] -heptyl-2] -4-hexenoic acid.
A.[(1,1-диметилэтокси)карбонил]-N-(4-хлорфенил)-L-серинамид
К раствору 4-хлоранилина (2,00 г, 15,7 ммоль), ВОС-(L)-серина (3,22 г, 15,7 ммоль), 1-оксибензотриазолгидрата (2,12 г, 15,7 ммоль) и диизопропилэтиламина (5,40 мл, 31,2 ммоль) в 40 мл ДМФА при перемешивании в атмосфере аргона добавляют солянокислый этил-3(3-диметиламино)пропилкарбодиимид (2,31 г, 15,7 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч и концентрируют в вакууме. Смесь разбавляют 400 мл этилацетата и промывают 1 н. водным раствором HCl (3 раза по 70 мл), и насыщенным раствором NaHCO3 (2 раза по 70 мл). Органический слой сушат (MgSO4) фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный продукт хроматографируют на 80 г силикагеля 60 (Merck), используя в качестве элюентов смеси гексан-диэтиловый эфир состава 1:3 и 1:4 (по 1 л каждой смеси); получают 1,02 г (21%) целевого амида.A. [(1,1-Dimethylethoxy) carbonyl] -N- (4-chlorophenyl) -L-serinamide
To a solution of 4-chloroaniline (2.00 g, 15.7 mmol), BOC- (L) -serine (3.22 g, 15.7 mmol), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (2.12 g, 15.7 mmol) and diisopropylethylamine (5.40 ml, 31.2 mmol) in 40 ml of DMF was added with stirring under argon atmosphere ethyl 3 (3-dimethylamino) propylcarbodiimide (2.31 g, 15.7 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 17 hours and concentrated in vacuo. The mixture was diluted with 400 ml of ethyl acetate and washed with 1 N. aqueous HCl (3 times 70 ml), and saturated NaHCO 3 solution (2 times 70 ml). The organic layer was dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated in vacuo. The resulting product is chromatographed on 80 g of silica gel 60 (Merck) using 1: 3 and 1: 4 hexane-diethyl ether as eluents (1 l of each mixture); 1.02 g (21%) of the desired amide are obtained.
ТХ: силикагель, 4%-ный CH3OH в CH2Cl2; Rf = 0,34, Ce(SO4)2.TX: silica gel, 4% CH 3 OH in CH 2 Cl 2 ; R f = 0.34, Ce (SO 4 ) 2 .
B. [1S-[1S, 2α (Z), 3α (R*), 4α ]]-6-[3-[[[2-[(4-хлорфенил)амино]-1-(оксиметил)-2-оксоэтил] амино] карбонил]-7-оксабицикло[2.2.1]гептил-2]-4-гексеновая кислота, метиловый эфир.B. [1S- [1S, 2α (Z), 3α (R * ), 4α]] - 6- [3 - [[[2 - [(4-chlorophenyl) amino] -1- (oxymethyl) -2- oxoethyl] amino] carbonyl] -7-oxabicyclo [2.2.1] heptyl-2] -4-hexenoic acid, methyl ether.
К раствору полученного в разделе A амида (1,02 г, 3,24 ммоль) в 12 мл сухого хлористого метилена при перемешивании в атмосфере аргона при 0оС добавляют 3 мл ТФУК. Смесь перемешивают при 0оС в течение 3 ч и разбавляют 50 мл толуола. Эту смесь концентрируют в вакууме. К раствору этой соли амина и ТФУК, 1-оксибензотриазолгидрата (0,50 г, 3,73 ммоль) и 5 мл триэтиламина в 20 мл ДМФА при перемешивании добавляют раствор полученной в разделе D примера 1 кислоты (1,00 г, 3,73 ммоль) в 10 мл ДМФА. Затем к полученной смеси добавляют солянокислый 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч и концентрируют в вакууме. Полученную смесь разбавляют 400 мл этилацетата и промывают 1 н. раствором HCl (3 раза по 30 мл), 0,2 н. раствором NaOH (2 раза по 30 мл) и рассолом (1 раз, 100 мл). Органический слой сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме. Очистку проводят методом импульсной хроматографии на 80 г силикагеля 60 (Merck), используя в качестве элюента 2%-ный CH3OH в CH2Cl2; получают 380 мг (22%) целевого спирта.To the solution obtained in section A amide (1.02 g, 3.24 mmol) in 12 mL of dry methylene chloride, with stirring under argon at 0 ° C was added 3 mL of TFA. The mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours and diluted with 50 ml of toluene. This mixture was concentrated in vacuo. To a solution of this amine salt and TFA, 1-hydroxybenzotriazole hydrate (0.50 g, 3.73 mmol) and 5 ml of triethylamine in 20 ml of DMF, with stirring, add a solution of the acid obtained in section D of example 1 (1.00 g, 3.73 mmol) in 10 ml of DMF. Then, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride is added to the resulting mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for 17 hours and concentrated in vacuo. The resulting mixture was diluted with 400 ml of ethyl acetate and washed with 1 N. HCl solution (3 times 30 ml), 0.2 N. NaOH solution (2 times 30 ml) and brine (1 time, 100 ml). The organic layer was dried (MgSO 4 ) and concentrated in vacuo. Purification is carried out by flash chromatography on 80 g of silica gel 60 (Merck) using 2% CH 3 OH in CH 2 Cl 2 as eluent; 380 mg (22%) of the desired alcohol are obtained.
ТХ: силикагель; 4%-ный CH3OH в CH2Cl2; Rf = 0,31, Ce(SO4)2,
С. [1S-[1 α,2 α,(Z),3α (R*),4 α] ]-6-[3-[4-[[(4-хлорфенил)амино]карбонил]-4,5-дигидро-2-оксазолил]- 7-оксабицикло][2.2.1]-гептил-2]-4-гексеновая кислота, метиловый эфир.TX: silica gel; 4% CH 3 OH to CH 2 Cl 2 ; R f = 0.31, Ce (SO 4 ) 2 ,
C. [1S- [1 α, 2 α, (Z), 3α (R * ), 4 α]] -6- [3- [4 - [[(4-chlorophenyl) amino] carbonyl] -4.5 -dihydro-2-oxazolyl] - 7-oxabicyclo] [2.2.1] -heptyl-2] -4-hexenoic acid, methyl ether.
К раствору полученного в разделе B спирта (370 мг, 2,39 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,42 мл, 2,39 ммоль) в 5 мл хлороформа при перемешивании в атмосфере аргона при 0оС добавляют метансульфонилхлорид (0,068 мл, 0,88 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и концентрируют в вакууме. Неочищенный мезилат растворяют в 10 мл ацетона и совмещают с 0,70 г K2CO3. Эту смесь нагревают с обратным холодильником при температуре, близкой к температуре кипения, в течение 3 ч, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 100 мл ацетона. Осадок отфильтровывают и промывают ацетоном (3 раза по 30 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме и хроматографируют на 35 г силикагеля 60 (Merck) используя в качестве элюента 2%-ный CH3OH в CH2Cl2, получая 210 мг (59%) целевого оксазолина.To the solution obtained in section B alcohol (370 mg, 2.39 mmol) and diisopropylethylamine (0.42 mL, 2.39 mmol) in 5 mL of chloroform with stirring in an atmosphere of argon at 0 ° C was added methanesulfonyl chloride (0.068 ml, 0, 88 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and concentrated in vacuo. The crude mesylate is dissolved in 10 ml of acetone and combined with 0.70 g of K 2 CO 3 . This mixture is heated under reflux at a temperature close to the boiling point for 3 hours, cooled to room temperature and diluted with 100 ml of acetone. The precipitate is filtered off and washed with acetone (3 times 30 ml). The filtrate was concentrated in vacuo and chromatographed on 35 g of silica gel 60 (Merck) using 2% CH 3 OH in CH 2 Cl 2 as eluent to give 210 mg (59%) of the desired oxazoline.
ТХ: силикагель, 4%-ный CH3OH в CH2Cl2; Rf = 0,68, Ce(SO4)2.TX: silica gel, 4% CH 3 OH in CH 2 Cl 2 ; R f = 0.68, Ce (SO 4 ) 2 .
13С ЯМР (67,5 МГц, CDCl3) α: 173,2; 170,0; 169,6; 135,8; 129,5; 129,4; 128,9; 128,5; 120,9; 120,9; 79.2; 69,4; 68,7; 51,4; 48,3; 46,4; 33,7; 29,6; 28,8; 27,2; 22,8. 13 C NMR (67.5 MHz, CDCl 3 ) α: 173.2; 170.0; 169.6; 135.8; 129.5; 129.4; 128.9; 128.5; 120.9; 120.9; 79.2; 69.4; 68.7; 51.4; 48.3; 46.4; 33.7; 29.6; 28.8; 27.2; 22.8.
D. [1S-[1 α, 2 α (Z),3 α, 4α ]]-6[3-[4-[[(4-хлорфенил)амино]карбонил]-2-оксазолил] -7- оксабицикло[2.2.1]гептил-2]-4-гексеновая кислота, метиловый эфир. D. [1S- [1 α, 2 α (Z), 3 α, 4α]] - 6 [3- [4 - [[(4-chlorophenyl) amino] carbonyl] -2-oxazolyl] -7-oxabicyclo [ 2.2.1] heptyl-2] -4-hexenoic acid, methyl ether.
К раствору полученного в разделе С оксазолина (200 мг, 0,45 ммоль) в 3 мл хлористого метилена при перемешивании добавляют 200 мг NiO2. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, после чего добавляют еще 200 мг NiO2. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, и добавляют еще 200 мг NiO2. Полученную смесь перемешивают еще 1,5 ч и вводят еще одну порцию (200 мг).To a solution of oxazoline obtained in section C (200 mg, 0.45 mmol) in 3 ml of methylene chloride, 200 mg of NiO 2 are added with stirring. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours, after which another 200 mg of NiO 2 was added. This mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours, and another 200 mg of NiO 2 was added. The resulting mixture was stirred for another 1.5 hours and another portion (200 mg) was added.
Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч и разбавляют 100 мл этилацетата. К полученной смеси добавляют 5 мл 3М NaHSO3 и 30 мл 1М лимоннокислого натрия. Органический слой отделяют; водный слой экстрагируют этилацетатом (2 раза по 200 мл). Собранные органические экстракты сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный продукт хроматографируют на 15 г силикагеля 60 (Merck), используя в качестве элюента 2%-ный CH3OH в CH2Cl2, получают 140 мг (70%) целевого сложного эфира.The reaction mixture was stirred for 2 hours and diluted with 100 ml of ethyl acetate. To the resulting mixture was added 5 ml of 3M NaHSO 3 and 30 ml of 1M sodium citrate. The organic layer is separated; the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (2 times 200 ml). The collected organic extracts were dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated in vacuo. The product obtained is chromatographed over 15 g of silica gel 60 (Merck) using 2% CH 3 OH in CH 2 Cl 2 as eluent to give 140 mg (70%) of the desired ester.
ТХ: силикагель, 4%-ный CH3OH в CH2Cl2; Rf = 0,76, Ce(SO4)2.TX: silica gel, 4% CH 3 OH in CH 2 Cl 2 ; R f = 0.76, Ce (SO 4 ) 2 .
13С ЯМР (67,5 МГц, CDCl3) δ: 173,2, 164,2, 158,4, 141,4, 136,0, 135,9, 129,5, 129,3, 128,9, 128,9, 128,4, 121,1, 79,6, 79,4, 51,4, 49,6, 46,6, 33,7, 29,7, 28,9, 27,9, 22,8. 13 C NMR (67.5 MHz, CDCl 3 ) δ: 173.2, 164.2, 158.4, 141.4, 136.0, 135.9, 129.5, 129.3, 128.9, 128.9, 128.4, 121.1, 79.6, 79.4, 51.4, 49.6, 46.6, 33.7, 29.7, 28.9, 27.9, 22, 8.
E. [1S-1 α, 2 α (Z),3 α , 4 α]]-6-[3-[4-[[(4-хлорфенил)амино]карбонил] -2-оксазолил]-7-оксабицикло [2.2.1]гептил-2]-4-гексеновая кислота. E. [1S-1 α, 2 α (Z), 3 α, 4 α]] - 6- [3- [4 - [[(4-chlorophenyl) amino] carbonyl] -2-oxazolyl] -7-oxabicyclo [2.2.1] heptyl-2] -4-hexenoic acid.
К раствору полученного в разделе D сложного эфира (135 мг, 0,03 ммоль) и 3 мл воды в 15 мл ТГФ при перемешивании добавляют 3 мл 1 н. раствора LiOH. Полученную смесь в течение 10 минут продувают аргоном и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Смесь подкисляют до рН = 2, добавляя раствор 1 н. HCl и насыщают NaCl. Отделяют слой ТГФ; водный слой экстрагируют этилацетатом (4 раза по 15 мл). Собранные органические экстракты сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистку проводят методом импульсной хроматографии на 15 г силикагеля 60 (Merck) используя в качестве элюента 4% -ный СH3OH и CH2Cl2; получают 79,2 мг (61%) целевой кислоты.To a solution of the ester obtained in section D (135 mg, 0.03 mmol) and 3 ml of water in 15 ml of THF, 3 ml of 1N was added with stirring. LiOH solution. The resulting mixture was purged with argon for 10 minutes and stirred at room temperature for 5 hours. The mixture is acidified to pH = 2 by adding a solution of 1 N. HCl and saturate with NaCl. Separate the THF layer; the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (4
ТХ: силикагель, 6%-ный CH3OH в CH2Cl2; Rf = 0,36, Ce(SO4)2.TX: silica gel, 6% CH 3 OH in CH 2 Cl 2 ; R f = 0.36, Ce (SO 4 ) 2 .
13С ЯМР (67,5 МГц, CDCl3) δ: 179,0, 177,6, 164,2, 141,7, 136,0, 135,9, 129,4, 128,5, 121,2, 79,7, 79,5, 49,6, 46,6, 33,6, 32,3, 29,7, 28,9, 27,9, 22,6. 13 C NMR (67.5 MHz, CDCl 3 ) δ: 179.0, 177.6, 164.2, 141.7, 136.0, 135.9, 129.4, 128.5, 121.2, 79.7, 79.5, 49.6, 46.6, 33.6, 32.3, 29.7, 28.9, 27.9, 22.6.
П р и м е р 8. [1S-[1 α,2 α (Z), 3 α ,4 α]]-6-[3-7-[4-[[[4-(4-хлорфенил)бутиламино] карбонил] -2-оксазолил] 7-оксабицикло[2.2.1]гептил-2]-4-гексеновая кислота. EXAMPLE 8. [1S- [1 α, 2 α (Z), 3 α, 4 α]] - 6- [3-7- [4 - [[[4- (4-chlorophenyl) butylamino ] carbonyl] -2-oxazolyl] 7-oxabicyclo [2.2.1] heptyl-2] -4-hexenoic acid.
A. [1S-[1 α, 2 α(Z),3 α, 4 α]]-6-[3-[4-[[[4-(4-хлорфенил)бутил]амино] карбонил] -2-окса-золил] - 7-оксабицикло[2.2.1]гептил-2]-4-гексеновая кислота, метиловый эфир. A. [1S- [1 α, 2 α (Z), 3 α, 4 α]] - 6- [3- [4 - [[[4- (4-chlorophenyl) butyl] amino] carbonyl] -2- oxa-zolyl] - 7-oxabicyclo [2.2.1] heptyl-2] -4-hexenoic acid, methyl ether.
0,21 г содержащего примеси соединения, полученного в разделе G примера 2 (чистота 50%, 0,11 г, 0,33 ммоль), перемешивают в 4 мл толуола и добавляют 0,1 мл (1,14 ммоль) оксазолилхлорида. Добавляют одну каплю ДМФА и перемешивают полученную смесь в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего, по данным ТХ, реакция заканчивается. Реакционную смесь концентрируют в вакууме; остаток дважды повторно концентрируют из 2 мл толуола, получая оранжевое масло, а именно метиловый эфир [1S-[1 α , 2 α (Z),3 α ,4 α]]-6-(4-хлорфенил)-2-оксазолил)-7-оксабицикло[2.2.1] геп-тил-2] -4- гексеновой кислоты. К этому маслу добавляют около 3 мл хлороформа, а затем - 0,11 мл (0,08 г, 0,78 ммоль) триэтиламина и 0,13 г (0,71 ммоль) 4-(4-хлорфенил)бутиламина и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и водой, отделяют органический слой, и водный слой дважды экстрагируют 20 мл этилацетата. Органические слои собирают вместе, промывают рассолом, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме, получая 0,43 г, оранжевого масла. Это масло подвергают импульсной хроматографии (диоксид кремния, от 0 до 100% этилацетата в градиенте гексана), получая 0,26 г содержащего примеси целевого метилового эфира (чистота 50% , 0,13 г целевого продукта) в виде масла. Выход продукта составляет 78%.0.21 g of the impurity compound obtained in section G of example 2 (purity 50%, 0.11 g, 0.33 mmol) was stirred in 4 ml of toluene and 0.1 ml (1.14 mmol) of oxazolyl chloride was added. One drop of DMF was added and the resulting mixture was stirred for 2 hours at room temperature, after which, according to TX, the reaction was completed. The reaction mixture was concentrated in vacuo; the residue is twice re-concentrated from 2 ml of toluene to obtain an orange oil, namely methyl ester [1S- [1 α, 2 α (Z), 3 α, 4 α]] - 6- (4-chlorophenyl) -2-oxazolyl) -7-oxabicyclo [2.2.1] heptyl-2] -4-hexenoic acid. About 3 ml of chloroform is added to this oil, followed by 0.11 ml (0.08 g, 0.78 mmol) of triethylamine and 0.13 g (0.71 mmol) of 4- (4-chlorophenyl) butylamine and the resulting mixture stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and water, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted twice with 20 ml of ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with brine, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo to give 0.43 g of an orange oil. This oil was subjected to flash chromatography (silica, 0 to 100% ethyl acetate in a hexane gradient) to give 0.26 g of an impurity-containing target methyl ester (50% purity, 0.13 g of the expected product) as an oil. The product yield is 78%.
13С ЯМР (67,8 МГц, CDCl3) δ: 172,8, 163,6, 160,3, 140,2, 135,7, 131,0, 129,4, 129,1, 128,2, 128,0, 79,2, 79,1, 51,1, 49,4, 46,3, 38,4, 34,4, 33,5, 29,4, 28,6, 28,1, 27,6, 22,5. 13 C NMR (67.8 MHz, CDCl 3 ) δ: 172.8, 163.6, 160.3, 140.2, 135.7, 131.0, 129.4, 129.1, 128.2, 128.0, 79.2, 79.1, 51.1, 49.4, 46.3, 38.4, 34.4, 33.5, 29.4, 28.6, 28.1, 27, 6, 22.5.
B. [1S-[1 α 2 α(Z),3 α,4α]]-6-[3-[4-[[[4-(4-хлорфенил)бутил]-амино] карбонил]-2-оксазолил]-7-оксабицикло[2.2.1]гептил-2]-4-гексе- новая кислота. B. [1S- [1
0,26 г содержащего примеси сложного эфира, полученного в разделе A. (чистота 50%, 0,13 г, 0,26 ммоль), перемешивают в примерно 30 мл 1 н. NaOH и 2 мл ТГФ в течение 8 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют для удаления ТГФ в течение 8 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют для удаления ТГФ и подкисляют до рН 2, добавляя концентрированную HCl. Добавляют этилацетат и отделяют органический слой. Водный слой дважды экстрагируют примерно 20 мл этилацетата. Органические слои собирают вместе, промывают насыщенным раствором NaCl сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме, получая 0,2 г светлого масла. Полученный продукт хроматографируют (диоксид кремния, 0,50% CH3OH, 0,25% CH3CO2H, 99,25% этилацетата), получая 0,10 г чистого продукта. Выход продукта составляет 79%. 13С ЯМР (67,8 МГц, CDCl3) δ : 178,4, 164,4, 161,4, 141,0, 140,4, 135,6, 131,3, 129,6, 129,3, 128,5, 128,3, 79,5, 79,4, 49,6, 46,5, 38,8, 34,6, 33,6, 29,6, 28,9, 28,4, 27,8, 22,5.0.26 g of an impurity ester obtained in section A. (50% purity, 0.13 g, 0.26 mmol) is stirred in about 30 ml of 1 N. NaOH and 2 ml THF for 8 hours at room temperature. The reaction mixture was concentrated to remove THF for 8 hours at room temperature. The reaction mixture was concentrated to remove THF and acidified to
П р и м е р 9. [1S-[1 α,2 α (Z), 3 α ,4 α]]-6-[3-[4-[[(4-циклогексилбутил)амино] карбонил] -2- тиазолил]-7- оксабицикло[2.2.1]-гептил-2]-4-гексеновая кислота. PRI me R 9. [1S- [1 α, 2 α (Z), 3 α, 4 α]] - 6- [3- [4 - [[(4-cyclohexylbutyl) amino] carbonyl] -2 - thiazolyl] -7-oxabicyclo [2.2.1] -heptyl-2] -4-hexenoic acid.
A. [1S-[1α, 2 α (Z),3 α,4 α]]-6-[3-(аминокарбонил)-7-оксабицикло[2.2.1] гептил-2]-4-гек- сеновая кислота, метиловый эфир. A. [1S- [1α, 2 α (Z), 3 α, 4 α]] - 6- [3- (aminocarbonyl) -7-oxabicyclo [2.2.1] heptyl-2] -4-hexenoic acid methyl ether.
К раствору полученной в разделе D примера 1 кислоты (2,45 г, 9,13 ммоль) в сухом бензоле (100 мл) по каплям в течение 10 мин добавляют оксалилхлорид (0,96 мл, 11 ммоль). После перемешивания в течение 5 ч реакционную смесь концентрируют и растворяют в сухом ТГФ (10 мл) и по каплям в течение 5 мин добавляют к раствору концентрированного гидроксида аммония (3 мл) в ТГФ (100 мл), имеющему температуру 0оС. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме. Оставшееся твердое вещество разделяют между этилацетатом (150 мл) и 0,25 М K2CO3 (25 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (25 мл). Собранные органические слои сушат (Na2SO4) и концентрируют в вакууме. Остаток (2,2 г) суспендируют в кипящем простом эфире (100 мл). Добавляют этилацетат (около 10 мл) для получения раствора. Смесь концентрируют до около 50 мл на паровой бане, охлаждают до комнатной температуры, вносят затравку и вымораживают в течение ночи. Чистый целевой амид (1,19 г, 49% ) получают фильтрованием. Еще одну порцию целевого амида (145 мг) получают, концентрируя маточные растворы до 15 мл (после чего происходит кристаллизация продукта).To a solution of the acid obtained in Section D of Example 1 (2.45 g, 9.13 mmol) in dry benzene (100 ml), oxalyl chloride (0.96 ml, 11 mmol) was added dropwise over 10 minutes. After stirring for 5 h the reaction mixture was concentrated and dissolved in dry THF (10 ml) and added dropwise over 5 min to a solution of concentrated ammonium hydroxide (3 ml) in THF (100 ml) having a temperature of 0 ° C. The reaction the mixture was concentrated in vacuo. The remaining solid was partitioned between ethyl acetate (150 ml) and 0.25 M K 2 CO 3 (25 ml). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (25 ml). The collected organic layers were dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo. The residue (2.2 g) was suspended in boiling ether (100 ml). Ethyl acetate (about 10 ml) was added to obtain a solution. The mixture was concentrated to about 50 ml in a steam bath, cooled to room temperature, seeded and frozen overnight. Pure target amide (1.19 g, 49%) was obtained by filtration. Another portion of the target amide (145 mg) is obtained by concentrating the mother liquors to 15 ml (after which the product crystallizes).
B. [1S-[1 α, 2 α(Z), 3 α , 4α]]-6-[3-(аминотиокарбонил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептил-2]- 4-гексеновая кислота, метиловый эфир. B. [1S- [1 α, 2 α (Z), 3 α, 4α]] - 6- [3- (aminothiocarbonyl) -7-oxabicyclo [2.2.1] heptyl-2] - 4-hexenoic acid, methyl ether.
К раствору полученного в разделе A амида (267 мг, 0,999 ммоль) в сухом толуоле (10 мл) при температуре 60оС добавляют реагент Лавессона (222 мг, 0,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 60оС в течение 30 мин, разбавляют диэтиловым эфиром (50 мл) и промывают полунасыщенным раствором NaHCO3 (2 раза по 5 мл). Органический слой сушат (Na2SO4) и концентрируют в вакууме. Остаток пропускают через тонкий слой диоксида кремния, используя смесь 50% этилацетата-гексаны, и получают желтое твердое вещество (249 мг, 88%).To the solution obtained in section A amide (267 mg, 0.999 mmol) in dry toluene (10 ml) at 60 ° C was added Lawesson's reagent (222 mg, 0.55 mmol). The reaction mixture was stirred at 60 ° C for 30 min, diluted with diethyl ether (50 ml) and washed with half-saturated NaHCO 3 (2 x 5 mL). The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo. The residue was passed through a thin layer of silica using a mixture of 50% ethyl acetate-hexanes to give a yellow solid (249 mg, 88%).
C. [1S-[1 α, 2 α(Z),3 α ,4 α]]-6-[3-(4-карбокси-2-тиазолил)-7-оксабицикло[2.2.1]гептил-2-] -4- гексеновая кислота, метиловый эфир. C. [1S- [1 α, 2 α (Z), 3 α, 4 α]] - 6- [3- (4-carboxy-2-thiazolyl) -7-oxabicyclo [2.2.1] heptyl-2- ] -4- hexenoic acid, methyl ether.
К раствору полученного в разделе B тиоамида (400 мг, 1,41 ммоль) и порошкообразного безводного K2CO3 (390 мг, 2,82 ммоль) в сухом ДМФА (10 мл) несколькими порциями добавляют бромпировиноградную кислоту (содержание воды - 0,4 моль на 1 моль кислоты, 295 мг, 1,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. По истечении этого времени добавляют еще 29,5 мг бромпировиноградной кислоты. По истечении еще одного часа растворитель удаляют в вакууме при температуре ниже 30оС. Остаток частично суспендируют, частично растворяют в хлористом метилене (10 мл). Добавляют триэтиламин (0,59 мл, 4,2 ммоль), затем по каплям добавляют метансульфонилхлорид (0,33 мл, 4,2 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром (40 мл). Органический слой экстрагируют 0,5 М раствором K2CO3 (9 раз по 10 мл). Собранные органические слои подкисляют до рН 1,5, добавляя 6 н. раствор HCl и экстрагируют диэтиловым эфиром (6 раз по 25 мл). Затем органические слои сушат (Na2SO4) и концентрируют в вакууме. Выход кислоты составляет 212 мг (43%).To a solution of thioamide obtained in Section B (400 mg, 1.41 mmol) and anhydrous powder K 2 CO 3 (390 mg, 2.82 mmol) in dry DMF (10 ml), bromopyruvic acid (water content - 0, 4 mol per 1 mol of acid, 295 mg, 1.69 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After this time, another 29.5 mg of bromopyruvic acid is added. After another hour, the solvent was removed in vacuo at a temperature below 30 ° C. The residue partially suspended partially dissolved in methylene chloride (10 mL). Triethylamine (0.59 ml, 4.2 mmol) was added, then methanesulfonyl chloride (0.33 ml, 4.2 mmol) was added dropwise. After stirring for 5 minutes, the reaction mixture was diluted with diethyl ether (40 ml). The organic layer was extracted with a 0.5 M solution of K 2 CO 3 (9 times in 10 ml). The collected organic layers are acidified to pH 1.5 by adding 6 N. HCl solution and extracted with diethyl ether (6
D. [1S-[1 α , 2 α (Z),3 α,4 α]]-6-[3-[4-[[(4-циклогексилбутил)-амино] карбонил] -2-тиазо- лил] -7- оксабицикло[2.2.1]гептил-2]-4-гексеновая кислота, метиловый эфир. D. [1S- [1 α, 2 α (Z), 3 α, 4 α]] - 6- [3- [4 - [[(4-cyclohexylbutyl) amino] carbonyl] -2-thiazolyl] -7- oxabicyclo [2.2.1] heptyl-2] -4-hexenoic acid, methyl ether.
К раствору полученной в разделе С кислоты (42,0 мг, 0,120 ммоль) в сухом ДМФА (1 мл) добавляют 1,1'-карбонилдиимидазол (20,3 мг, 0,125 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Затем добавляют раствор солянокислого циклогексилбутил)-амина (23,4 мг, 0,131 ммоль) и триэтиламина (0,020 мл, 0,14 ммоль) в сухом ДМФА (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, и концентрируют, удаляя ДМФА. Остаток переносят в диэтиловый эфир (20 мл) и 0,5 н. раствор HCl (5 мл). Органический слой сушат (Na2SO4) и концентрируют в вакууме. Полученный амид (46,8 мг, 81%) хроматографируют (диоксид кремния: 50% этилацетат-гексаны), получая 37,1 мг (64% ) целевого сложного эфира в виде бесцветного масла.To a solution of the acid obtained in Section C (42.0 mg, 0.120 mmol) in dry DMF (1 ml) was added 1,1'-carbonyldiimidazole (20.3 mg, 0.125 mmol). The reaction mixture was stirred for 1 hour. Then, a solution of cyclohexylbutyl) -amine hydrochloride (23.4 mg, 0.131 mmol) and triethylamine (0.020 ml, 0.14 mmol) in dry DMF (0.5 ml) was added. The reaction mixture was stirred for 1 h, and concentrated by removing DMF. The residue was taken up in diethyl ether (20 ml) and 0.5N. HCl solution (5 ml). The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo. The resulting amide (46.8 mg, 81%) was chromatographed (silica: 50% ethyl acetate-hexanes) to give 37.1 mg (64%) of the desired ester as a colorless oil.
E. [1S-[1 α ,2 α (Z),3 α ,4 α] ]-6-[3-[4-[[(4-(циклогексилбутил)амино] карбонил]-2-тиазолил]- 7- оксабицикло[2.2.1]гептил-2]-4-гексеновая кислота. E. [1S- [1 α, 2 α (Z), 3 α, 4 α]] -6- [3- [4 - [[(4- (cyclohexylbutyl) amino] carbonyl] -2-thiazolyl] - 7 - oxabicyclo [2.2.1] heptyl-2] -4-hexenoic acid.
К раствору полученного в разделе D амида в метаноле (1 мл) добавляют 2 н. KOH (0,3 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Вводят еще 0,3 мл KOH. Спустя еще 1 ч реакционную смесь концентрируют, удаляя метанол. Остаток растворяют в воде (1 мл) и доводят рН до 2, добавляя 1 н. HCl. Смесь экстрагируют метиленхлоридом (3 раза по 5 мл). Собранные органические слои сушат (Na2SO4) и концентрируют в вакууме, получая маслообразный продукт (34,7 мг, 96%).To a solution of the amide obtained in Section D in methanol (1 ml) was added 2N. KOH (0.3 ml). The reaction mixture was stirred for 2 hours. An additional 0.3 ml of KOH was added. After another 1 h, the reaction mixture was concentrated, removing methanol. The residue was dissolved in water (1 ml) and the pH was adjusted to 2 by adding 1N. HCl. The mixture was extracted with methylene chloride (3 times, 5 ml each). The collected organic layers were dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo to give an oily product (34.7 mg, 96%).
П р и м е р 10. [1S-[1 α,2α (Z),3α ,4 α]]-6-[3-[5-[[(4-циклогексилбутил)амино] карбонил-1Н-имидазол-2-ил] - 7-оксабицикло[2.2.1]гептил-2]-4-гексеновая кислота, метиловый эфир. PRI me R 10. [1S- [1 α, 2α (Z), 3α, 4 α]] - 6- [3- [5 - [[(4-cyclohexylbutyl) amino] carbonyl-1H-imidazole- 2-yl] - 7-oxabicyclo [2.2.1] heptyl-2] -4-hexenoic acid, methyl ether.
A. 2-{[(1,1-Диметилэтокси)карбонил]ами- но}-3-{[(фенилметокси)карбонил] амино}пропановая кислота. A. 2 - {[(1,1-Dimethylethoxy) carbonyl] amino} -3 - {[(phenylmethoxy) carbonyl] amino} propanoic acid.
N-α -БОК-аспарагин (18,0 г, 77,5 ммоль) добавляют к раствору бис (трифторацетокси) йодозилбензола (50,0 г, 116,3 ммоль) в смеси ДМФА - H2O (1: 1, 620 мл). Через 15 мин добавляют пиридин (12,5 мл, 155,1 ммоль). Темно-желтый раствор перемешивают в течение 16 ч. Образовавшийся бледно-желтый раствор концентрируют в вакууме при температуре ниже 40оС. Остаток разбавляют водой (600 мл), промывают диэтиловым эфиром (6 раз по 400 мл) и концентрируют в вакууме. Полученный неочищенный продукт растворяют в воде (100 мл). К раствору, добавляют 0,5М раствор Na2CO3, доводят рН до примерно 8. Затем добавляют ТГФ (100 мл). К этой смеси при интенсивном перемешивании по каплям добавляют бензилхлороформат (чистота 80%, согласно ЯМР-анализу; 19,8 г, 93,0 ммоль), растворенный в 50 мл ТГФ. Добавляют еще одну порцию раствора Na2CO3, чтобы поддержать значение рН в основной области (определяют по индикаторной бумаге на рН от 5 до 10). Спустя 1 ч добавление заканчивают и реакционную смесь концентрируют, удаляя ТГФ. Остаток экстрагируют диэтиловым эфиром (3 раза по 200 мл). рН водного слоя доводят до 2 добавлением концентрированной серной кислоты. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (4 раза по 200 мл). Эти последние экстракты сушат (Na2SO4) и концентрируют в вакууме. Хроматографирование (80% этилацетата/гексаны, содержащие 1% уксусной кислоты), дает 4,23 г (16%) целевого продукта, содержащего небольшое количество примесей.N-α-BOC-asparagine (18.0 g, 77.5 mmol) is added to a solution of bis (trifluoroacetoxy) iodosylbenzene (50.0 g, 116.3 mmol) in a mixture of DMF - H 2 O (1: 1, 620 ml). After 15 minutes, pyridine (12.5 ml, 155.1 mmol) was added. The dark yellow solution was stirred for 16 h. The resulting pale yellow solution was concentrated in vacuo at a temperature below 40 C. The residue was diluted with water (600 ml), washed with diethyl ether (6 times 400 ml) and concentrated in vacuo. The resulting crude product was dissolved in water (100 ml). To the solution, add a 0.5M solution of Na 2 CO 3 , adjust the pH to about 8. Then add THF (100 ml). Benzyl chloroformate (80% purity according to NMR analysis; 19.8 g, 93.0 mmol) dissolved in 50 ml THF is added dropwise to this mixture with vigorous stirring. Another portion of the Na 2 CO 3 solution is added to maintain the pH in the main region (determined by indicator paper at a pH of 5 to 10). After 1 h, the addition was complete and the reaction mixture was concentrated, removing THF. The residue was extracted with diethyl ether (3 times 200 ml). The pH of the aqueous layer was adjusted to 2 by the addition of concentrated sulfuric acid. The mixture is extracted with diethyl ether (4 times 200 ml). These latter extracts are dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo. Chromatography (80% ethyl acetate / hexanes containing 1% acetic acid) gives 4.23 g (16%) of the desired product containing a small amount of impurities.
Rf (диоксид кремния, этилацетат + 0,5% уксусной кислоты) 0,27.R f (silica, ethyl acetate + 0.5% acetic acid) 0.27.
B. 2-(Триметилсилил)этил-2-{ [(1,1-диме-тилэтокси)карбонил]-амино}- 3-{ [(фенилметокси)карбонил]амино}пропанат. B. 2- (Trimethylsilyl) ethyl-2- {[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino} - 3- {[(phenylmethoxy) carbonyl] amino} propanate.
К раствору полученной в разделе A кислоты (3,96 г, 11,7 ммоль) в сухом ТГФ (50 мл) при 0оС добавляют 1,1-карбонилдиимидазол (2,08 г, 12,9 ммоль). Через 1 ч добавляют 2-(триметилсилил)этанол (3,4 мл). Затем реакционную смесь выдерживают при 70оС в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрируют и хроматографируют (импульсный режим, диоксид кремния, диаметр 50 мм, 25% этилацетата - гексаны), получая 3,08 г (60%) целевого сложного эфира в виде прозрачного масла; Rf (диоксид кремния, 25% этилацетата - гексаны) 0,32.To the solution obtained in section A acid (3.96 g, 11.7 mmol) in dry THF (50 mL) at 0 ° C was added 1,1-carbonyldiimidazole (2.08 g, 12.9 mmol). After 1 h, 2- (trimethylsilyl) ethanol (3.4 ml) was added. The reaction mixture was kept at 70 ° C for 1 hour After cooling, the reaction mixture was concentrated and chromatographed (pulse mode, silica, 50 mm diameter, 25% ethyl acetate - hexanes). To afford 3.08 g (60%) of title ester in the form of a clear oil; R f (silica, 25% ethyl acetate - hexanes) 0.32.
С. 2-(Триметилсилил)этиловый эфир 3-амино-2-{ [(1,1-диметилэтокси)карбонил]ами- но}пропеновой кислоты. C. 2- (Trimethylsilyl) 3-amino-2- {[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino} propenoic acid ethyl ester.
К раствору полученного в разделе B Z-амина (2,89 г, 6,60 ммоль) в смеси пропанол-2/вода (65 мл/6 мл) добавляют формиат аммония (2,08 г, 33,0 ммоль) и затем суспензию Pd/C (10%, 0,5 г) в пропаноле-2 (4 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтруют через Celite
Rf (диоксид кремния, 10% метанола/хлороформ) 0,75.R f (silica, 10% methanol / chloroform) 0.75.
D. [1S-[1α,2 α(Z),3 α ,4 α ]]-6-[3-[[[2-[[(1,1-диметилэтокси)-карбонил] амино] -3-оксо-3-[2- триметилсилил)этокси]пропил]-амино]тиоксометил]-7-оксабицикло [2.2.1]гептил-2]-4-гексеновая кислота, метиловый эфир. D. [1S- [1α, 2 α (Z), 3 α, 4 α]] - 6- [3 - [[[2 - [[(1,1-dimethylethoxy) -carbonyl] amino] -3-oxo -3- [2-trimethylsilyl) ethoxy] propyl] amino] thioxomethyl] -7-oxabicyclo [2.2.1] heptyl-2] -4-hexenoic acid, methyl ether.
WSC (1,18 г, 6,15 ммоль) добавляют к раствору метилового эфира [1S-[1 α, 2 α (Z), 3α,4α ]]-6-[3-(карбокси)-7-оксабицикло[2.2.1]гептил-2]-4-гексеновой кислоты (1,65 г, 6,15 ммоль), соединения, полученного в разделе С (1,18 г, 6,08 ммоль) и ОБТ (831 мг, 6,15 ммоль) в хлористом метилене (60 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч, разбавляют хлористым метиленом (300 мл), экстрагируют (50 мл 1 н. HCl 1 раз, 50 мл насыщенного раствора NaHCO3 1 раз (50 мл воды, 1 раз), сушат (Na2SO4) и концентрируют в вакууме. Хроматографирование (импульсный режим, диоксид кремния, диаметр 50 мм, 40% этилацетата - гексаны, 2 л; 60% этилацетата, 1 л) дает маслообразный продукт в количестве 2,11 г (63% ); Rf (диоксид кремния, 10% метанола/хлороформ) 0,67.WSC (1.18 g, 6.15 mmol) is added to the solution of methyl ester [1S- [1 α, 2 α (Z), 3α, 4α]] - 6- [3- (carboxy) -7-oxabicyclo [2.2 .1] heptyl-2] -4-hexenoic acid (1.65 g, 6.15 mmol), the compound obtained in section C (1.18 g, 6.08 mmol) and MBT (831 mg, 6.15 mmol) in methylene chloride (60 ml). The reaction mixture was stirred for 16 hours, diluted with methylene chloride (300 ml), extracted (50
Полученный таким образом амид (1,94 г, 3,50 ммоль) перемешивают при 65оС в бензоле (40 мл) с реагентом Лавессона (850 мг, 2,10 ммоль) в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждают и разбавляют диэтиловым эфиром (250 мл). Смесь промывают (2 раза по 50 мл 0,5 н. NaCO3), сушат (Na2SO4), концентрируют в вакууме и хроматографируют (импульсный режим, диоксид кремния, диаметр 50 мм, 25% этилацетата - гексаны), получая 1,61 г (80%) целевого соединения в виде масла; Rf (диоксид кремния, 25% этилацетата - гексаны) 0,14.The amide thus obtained (1.94 g, 3.50 mmol) was stirred at 65 ° C in benzene (40 mL) with Lawesson's reagent (850 mg, 2.10 mmol) for 1.5 hours. The reaction mixture was cooled and diluted diethyl ether (250 ml). The mixture was washed (2 times with 50 ml of 0.5 N NaCO 3 ), dried (Na 2 SO 4 ), concentrated in vacuo and chromatographed (pulsed mode, silica, diameter 50 mm, 25% ethyl acetate - hexanes), giving 1 61 g (80%) of the target compound as an oil; R f (silica, 25% ethyl acetate - hexanes) 0.14.
E. [1S-[1 α, 2α(Z), 3 α, 4 α]]-6-[3-[1-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]-4,5-дигидро-5-[[2- (триметилсилил)этокси] карбонил-1Н-ими-дазол-2-ил]-7-оксабицикло[2.2.1] гептил-2]-4-гексеновая кислота, метиловый эфир. E. [1S- [1 α, 2α (Z), 3 α, 4 α]] - 6- [3- [1 - [(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] -4,5-dihydro-5- [ [2- (trimethylsilyl) ethoxy] carbonyl-1H-imidazol-2-yl] -7-oxabicyclo [2.2.1] heptyl-2] -4-hexenoic acid, methyl ether.
Четыреххлористый углерод (3,00 мл, 31,2 ммоль) добавляют к раствору полученного в разделе D соединения (1,61 г, 2,82 ммоль), трифенилфосфина (2,22 г, 8,46 ммоль) и триэтиламина (1,18 мл, 8,46 ммоль) в сухом ацетонитриле (28 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч. Затем смесь разбавляют диэтиловым эфиром (125 мл), насыщенным раствором NaCl (125 мл) и водой (5 мл). Далее водную фазу экстрагируют простым эфиром (125 мл). Собранные органические слои сушат (Na2SO4) и концентрируют в вакууме. Остаток растирают в порошок последовательно с простым эфиром (20, 10 и 7 мл), каждый раз отбирая и концентрируя фильтрат для следующего цикла. Хроматографирование (импульсный режим, диоксид кремния, диаметр 50 мм, 50% этилацетата - гексаны) дает 1,09 г (72%) целевого соединения в виде масла; Rf (диоксид кремния, 50% этилацетата - гексаны) 0,29.Carbon tetrachloride (3.00 ml, 31.2 mmol) is added to a solution of the compound obtained in section D (1.61 g, 2.82 mmol), triphenylphosphine (2.22 g, 8.46 mmol) and triethylamine (1, 18 ml, 8.46 mmol) in dry acetonitrile (28 ml). The reaction mixture was stirred for 4 hours. The mixture was then diluted with diethyl ether (125 ml), saturated NaCl solution (125 ml) and water (5 ml). Next, the aqueous phase is extracted with ether (125 ml). The collected organic layers were dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo. The residue was triturated with ether (20, 10 and 7 ml) sequentially, each time collecting and concentrating the filtrate for the next cycle. Chromatography (pulsed mode, silicon dioxide, diameter 50 mm, 50% ethyl acetate - hexanes) gives 1.09 g (72%) of the target compound in the form of an oil; R f (silica, 50% ethyl acetate - hexanes) 0.29.
F. [1S-[1 α, 2 α (Z), 3 α, 4α ]]-6-[3-(5-карбокси-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-7-окса-бицикло [2.2.1]гептил-2]-4-гексеновая кислота, солянокислый метиловый эфир. F. [1S- [1 α, 2 α (Z), 3 α, 4α]] - 6- [3- (5-carboxy-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl) -7-oxa -bicyclo [2.2.1] heptyl-2] -4-hexenoic acid, methyl hydrochloride.
К раствору полученного в разделе Е соединения (1,09 г, 2,03 ммоль) в хлористом метилене (2 мл) добавляют ТФУК (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, разбавляют толуолом (40 мл) и концентрируют в вакууме. Остаток переносят в этилацетат (60 мл) и промывают насыщенным раствором NaHCO3 (2 раза по 5 мл). Органический слой сушат (Na2SO4) и концентрируют в вакууме, получая метиловый эфир [1S-[1α , 2 α(Z), 3 α, 4 α]]-6-[3-(5-карбокси-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-7-оксабицикло [2.2.1] гептил-2] -4-гексеновой кислоты (261 мг, 27%). рН водной фазы доводят до 2 и концентрируют ее в вакууме. Экстракция твердого продукта хлороформом (2 раза по 15 мл) с последующей концентрацией в вакууме дает целевое соединение (553 мг, 73%).To a solution of the compound obtained in Section E (1.09 g, 2.03 mmol) in methylene chloride (2 ml) was added TFA (4 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h, diluted with toluene (40 ml) and concentrated in vacuo. The residue was taken up in ethyl acetate (60 ml) and washed with saturated NaHCO 3 solution (2 times, 5 ml each). The organic layer was dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo to give methyl ester [1S- [1α, 2 α (Z), 3 α, 4 α]] - 6- [3- (5-carboxy-4,5 -dihydro-1H-imidazol-2-yl) -7-oxabicyclo [2.2.1] heptyl-2] -4-hexenoic acid (261 mg, 27%). The pH of the aqueous phase is adjusted to 2 and concentrated in vacuo. Extraction of the solid product with chloroform (2
G. [1S-[1 α, 2 α (Z), 3 α, 4α ]]-6-[3-[5-[[(4-циклогексилбутил)амино] карбонил] -1Н-имида- зол-2-ил]- 7-оксабицикло[2.2.1]гептил-2]-4-гексеновая кислота, метиловый эфир. G. [1S- [1 α, 2 α (Z), 3 α, 4α]] - 6- [3- [5 - [[(4-cyclohexylbutyl) amino] carbonyl] -1H-imidazole-2- silt] - 7-oxabicyclo [2.2.1] heptyl-2] -4-hexenoic acid, methyl ether.
Смесь полученной в разделе F кислоты (516 мг, 1,38 ммоль), (4-циклогексилбутил)амина в виде солянокислой соли (345 мг, 1,80 ммоль), WSC (345 мл, 1,80 ммоль), ОБТ (243 мг, 1,80 ммоль) и триэтиламина (0,50 мл, 3,6 ммоль) в хлористом метилене (15 мл) перемешивают в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляют хлористым метиленом (50 мл) и промывают (2 раза по 10 мл насыщенного раствора NaHCO3), сушат (Na2SO4) и концентрируют в вакууме, получая желтое масло, которое представляет собой метиловый эфир [1S-[1 α, 2 α (Z), 3 α, 4α ]]-6-[3-[5-[[(4-циклогексилбутил)амино]карбонил]-4,5-дигид-ро-1Н- имидазол-2-ил]-7-оксабицикло[2.2.1]гептил-2]-4-гексеновой кислоты. Полученное масло растворяют в хлороформе (20 мл). Добавляют активный MnO2 (Aldrich, 1,0 г). Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч. Добавляют еще 0,5 г MnO2 и перемешивают смесь в течение 3 дней. Затем добавляют еще 0,5 г MnO2. Спустя 5 ч реакционную смесь фильтруют. Фильтр промывают хлороформом. Собранные фильтраты концентрируют в вакууме. Хроматографирование (импульсный режим, диоксид кремния, диаметр 25 мм, 2% метанола - хлороформ) дает 235 мг (36%) целевого сложного эфира в виде масла.A mixture of the acid obtained in Section F (516 mg, 1.38 mmol), (4-cyclohexylbutyl) amine in the form of hydrochloric acid salt (345 mg, 1.80 mmol), WSC (345 ml, 1.80 mmol), OBT (243 mg, 1.80 mmol) and triethylamine (0.50 ml, 3.6 mmol) in methylene chloride (15 ml) was stirred for 24 hours. The reaction mixture was diluted with methylene chloride (50 ml) and washed (2 times 10 ml) saturated NaHCO 3 solution), dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo to give a yellow oil, which is methyl ester [1S- [1 α, 2 α (Z), 3 α, 4α]] - 6- [ 3- [5 - [[(4-cyclohexylbutyl) amino] carbonyl] -4,5-dihyd-ro-1H-imidazol-2-yl] -7-ok abitsiklo [2.2.1] heptyl-2] -4-hexenoic acid. The resulting oil was dissolved in chloroform (20 ml). Active MnO 2 (Aldrich, 1.0 g) was added. The reaction mixture was stirred for 24 hours. An additional 0.5 g of MnO 2 was added and the mixture was stirred for 3 days. Then add another 0.5 g of MnO 2 . After 5 hours, the reaction mixture was filtered. The filter is washed with chloroform. The collected filtrates were concentrated in vacuo. Chromatography (flash, silica, 25 mm diameter, 2% methanol — chloroform) gives 235 mg (36%) of the desired ester as an oil.
П р и м е р 11. [1S-[1 α, 2α (Z), 3α,4α ]]-6-[3-[4-[[(4-циклогексилбутил)амино] карбонил] -1Н- имидазол-2-ил]- 7-оксабицикло[2.2.1]гептил-2]-4-гексеновая кислота. Example 11. [1S- [1 α, 2α (Z), 3α, 4α]] - 6- [3- [4 - [[(4-cyclohexylbutyl) amino] carbonyl] -1H-imidazole- 2-yl] - 7-oxabicyclo [2.2.1] heptyl-2] -4-hexenoic acid.
К раствору полученного в примере 10 сложного эфира в метаноле (8 мл) добавляют 2 н. раствор KOH (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. В вакууме удаляют метанол. Остаток переносят в хлористый метилен (25 мл) и рН доводят до 2 добавлением 1 н. раствора HCl. После встряхивания водный слой экстрагируют хлористым метиленом (25 мл). Собранные органические слои сушат (Na2SO4) и концентрируют в вакууме. Остаток переносят в хлористый метилен и интенсивно перемешивают с эфирным раствором HCl (4 мл) в течение 30 с. Смесь концентрируют в вакууме. Растирание с 10 мл этилацетата (от кипения до комнатной температуры) дает белое твердое вещество, которое собирают фильтрованием, промывают этилацетатом (5 мл) и сушат, получая целевую кислоту в виде твердого вещества белого цвета, 126,4 мг (52%); т.пл. 168-173оС.To a solution of the ester obtained in Example 10 in methanol (8 ml) was added 2N. KOH solution (4 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Methanol was removed in vacuo. The residue was taken up in methylene chloride (25 ml) and the pH was adjusted to 2 by adding 1N. HCl solution. After shaking, the aqueous layer was extracted with methylene chloride (25 ml). The collected organic layers were dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated in vacuo. The residue was taken up in methylene chloride and stirred vigorously with ethereal HCl (4 ml) for 30 s. The mixture was concentrated in vacuo. Trituration with 10 ml of ethyl acetate (boiling to room temperature) gives a white solid, which is collected by filtration, washed with ethyl acetate (5 ml) and dried, obtaining the target acid as a white solid, 126.4 mg (52%); so pl. 168-173 about S.
1Н ЯМР (тетрадейтерометанол/дейтерохлороформ, 270 МГц) δ : 8,05 (с, 1Н), 5,23-5,36 (м, 2Н), 4,73 (с, 1Н), 4,41 (с, 1Н), 3,74 (д, I = 8 Гц, 1Н), 3,34-3,37 (м, 2Н), 0,84-2,44 (м, 28Н). 1 H NMR (tetradeuteromethanol / deuterochloroform, 270 MHz) δ: 8.05 (s, 1H), 5.23-5.36 (m, 2H), 4.73 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.74 (d, I = 8 Hz, 1H), 3.34-3.37 (m, 2H), 0.84-2.44 (m, 28H).
13С ЯМР (полная развязка 67,8 МГц, тетрадейтерометанол-дейтерохлороформ) δ : 175,4, 157,0, 147,8, 130,1, 127,3, 120,7, 80,0, 79,9, 44,9, 39,8, 37,4, 36,9, 33,5, 33,1, 29,1, 28,7, 28,1, 26,5, 26,2, 24,1, 22,6. 13 C NMR (full isolation 67.8 MHz, tetradeuteromethanol-deuterochloroform) δ: 175.4, 157.0, 147.8, 130.1, 127.3, 120.7, 80.0, 79.9, 44 , 9, 39.8, 37.4, 36.9, 33.5, 33.1, 29.1, 28.7, 28.1, 26.5, 26.2, 24.1, 22.6 .
ИК (KBr): 3427 (м), 3232 (м), 3009 (м), 2923 (с), 2851 (м), 1730 (м), 1718 (м), 1651 (м), 1566 (м), 1448 (W), 1334 (W), 1189 (W) см-1.IR (KBr): 3427 (m), 3232 (m), 3009 (m), 2923 (s), 2851 (m), 1730 (m), 1718 (m), 1651 (m), 1566 (m), 1448 (W), 1334 (W), 1189 (W) cm -1 .
LRMS (Cl, NH3, DEP 50-ионный спектр) m/z (отн. инт.) 458 (2), 184 (7), 173 (14), 172 (6), 169 (9), 168 (13), 167 (5), 157 (10), 156 (100), 155 (25), 154 (35), 162 (6).LRMS (Cl, NH 3 , DEP 50-ion spectrum) m / z (rel. Int.) 458 (2), 184 (7), 173 (14), 172 (6), 169 (9), 168 (13 ), 167 (5), 157 (10), 156 (100), 155 (25), 154 (35), 162 (6).
Элементный состав
C26H40ClN3O4 ˙0,25 H2O
Вычислено, %: C 63,63; H 8,19; Cl 7,11; N 8,43.Elemental composition
C 26 H 40 ClN 3 O 4 ˙ 0.25 H 2 O
Calculated,%: C 63.63; H 8.19; Cl 7.11; N, 8.43.
Найдено, %: C 62,76; H 8,30; Cl 6,82; N 8,37. Found,%: C 62.76; H 8.30; Cl 6.82; N, 8.37.
П р и м е р 12. [1S-[1 α, 2α (Z, 3α , 4 α]]-N-(4-циклогексилбутил)-2-[2-[5-(1Н-тетразол-5- ил)-2-пентенил] -7- оксабицикло[2.2.1]-гептил-3]-4-оксазолкарбоксамид. Example 12. [1S- [1 α, 2α (Z, 3α, 4 α]] - N- (4-cyclohexylbutyl) -2- [2- [5- (1H-tetrazol-5-yl) ) -2-pentenyl] -7-oxabicyclo [2.2.1] -heptyl-3] -4-oxazolecarboxamide.
A. [1S-[1 α, 2 α (Z), 3 α, 4 α ]]-2-[5-(1Н-тетразол-5-ил)-2-пентенил]-7-оксабицикло[2.2.1] гептан-3-метанол. A. [1S- [1 α, 2 α (Z), 3 α, 4 α]] - 2- [5- (1H-tetrazol-5-yl) -2-pentenyl] -7-oxabicyclo [2.2.1 ] heptane-3-methanol.
К суспензии 1,0 ммоль [4aR (4a α, 5 β , 8 β, 8 a α)] октагидро-5,8-эпокси-1Н-2-бензопиран-3-ола, приготовленного в соответствии с патентом США N 4143054, и 1,4 ммоль 3-(тетразол-5-ил)пропилтрифенилфосфоний- бромида в тетрагидрофуране при 0оС по каплям добавляют 1,8М раствор KOt-амилата в толуоле (2,8 ммоль). Полученной смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь закаливают добавлением уксусной кислоты. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и очищают, хроматографируя на силикагеле с использованием в качестве элюентов смесей метанола с хлористым метиленом.To a suspension of 1.0 mmol [4aR (4a α, 5 β, 8 β, 8 a α)] octahydro-5,8-epoxy-1H-2-benzopyran-3-ol, prepared in accordance with US patent N 4143054, and 1.4 mmol of 3- (tetrazol-5-yl) propiltrifenilfosfoniy- bromide in tetrahydrofuran at 0 ° C was added dropwise a 1.8M solution of KOt-amylate in toluene (2.8 mmol). The resulting mixture was allowed to warm to room temperature overnight. The reaction mixture is quenched by the addition of acetic acid. The reaction mixture was concentrated in vacuo and purified by chromatography on silica gel using methanol / methylene chloride mixtures as eluents.
B. [1S-[1 α, 2 α (Z), 3 α, 4α ]]-2-[5-(1-метоксиметил-1Н-тетразол-5-ил)-2-пентенил]-7-оксабицикло [2.2.1]гептан-3-метанол. B. [1S- [1 α, 2 α (Z), 3 α, 4α]] - 2- [5- (1-methoxymethyl-1H-tetrazol-5-yl) -2-pentenyl] -7-oxabicyclo [ 2.2.1] heptane-3-methanol.
Раствор 1,0 ммоль полученного выше тетразола в ТГФ охлаждают до 0оС и обрабатывают 1,0 ммоль триэтиламина и 1,0 ммоль бромметилметилового эфира. Полученную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре и затем разделяют между насыщенным водным раствором NaHCO3 и этилацетатом. Этилацетатный слой сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая целевой тетразол.A solution of 1.0 mmol of the above tetrazole in THF is cooled to 0 ° C and treated with 1.0 mmol of triethylamine and 1.0 mmol of bromomethyl methyl ether. The resulting mixture was stirred for 4 hours at room temperature and then partitioned between saturated aqueous NaHCO 3 and ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried, filtered and concentrated in vacuo to give the desired tetrazole.
С. [1S-[1 α, 2α (Z), 3 α, 4 α]]-N-(4-циклогексилбутил)-2-[2-[5-(1-метоксиметил-1Н-тет- разол-5- ил)-2-пентенил]-7-оксабицикло[2.2.1]гептил-3] -4-оксазолкарбоксамид. C. [1S- [1 α, 2α (Z), 3 α, 4 α]] - N- (4-cyclohexylbutyl) -2- [2- [5- (1-methoxymethyl-1H-tetrazole-5 - yl) -2-pentenyl] -7-oxabicyclo [2.2.1] heptyl-3] -4-oxazolecarboxamide.
Синтез проводят по методике примера 1, за исключением того, что вместо сложного эфира раздела С примера 1 используют тетразол раздела B примера 12; при этом получают целевое соединение. The synthesis is carried out according to the method of example 1, except that instead of the ester of section C of example 1, tetrazole of section B of example 12 is used; this gives the target compound.
D. [1S-[1 α, 2α (Z), 3 α, 4 α ]]-N-(4-циклогексилбутил)-2-[2-[5-(1Н-тетразол-5-ил)-2- пентенил] - 7-оксабицикло[2.2.1]гептил-3]-4-оксазолкарбоксамид. D. [1S- [1 α, 2α (Z), 3 α, 4 α]] - N- (4-cyclohexylbutyl) -2- [2- [5- (1H-tetrazol-5-yl) -2- pentenyl] - 7-oxabicyclo [2.2.1] heptyl-3] -4-oxazolecarboxamide.
К раствору 1,0 ммоль полученного в разделе С тетразола в метаноле (25 мл) добавляют 1 каплю концентрированной HCl. Полученный раствор нагревают (кипятят) с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают жидкостной хроматографией высокого давления с обращенной фазой, используя смеси ацетонитрила с 0,02% -ным водным раствором H3PO4 в качестве подвижной фазы; получают целевой тетразол.To a solution of 1.0 mmol of tetrazole obtained in section C in methanol (25 ml), 1 drop of concentrated HCl was added. The resulting solution was heated (refluxed) for 2 hours. After cooling, the reaction mixture was concentrated in vacuo. The crude product is purified by reverse phase high pressure liquid chromatography using mixtures of acetonitrile with a 0.02% aqueous solution of H 3 PO 4 as the mobile phase; get the target tetrazole.
Примеры других соединений, соответствующих данному изобретению, которые можно получить, используя способы, приведенные в описании и примерах, включают в себя нижеследующие соединения, приведенные в табл.2. Examples of other compounds of the invention that can be prepared using the methods described in the description and examples include the following compounds listed in Table 2.
П р и м е р 30. [1S-[1 α, 2α (Z),3α, 4 α]]- 6-[3-[4-[[(6-циклогексилгексил)-амино] карбо- нил]-2-оксазолил]-7- оксабицикло[2.2.1]-гептил-2-]-4-гексеновая кислота, метиловый эфир. EXAMPLE 30. [1S- [1 α, 2α (Z), 3α, 4 α]] - 6- [3- [4 - [[(6-cyclohexylhexyl) amino] carbonyl] - 2-oxazolyl] -7-oxabicyclo [2.2.1] -heptyl-2 -] - 4-hexenoic acid, methyl ether.
A. Сложный эфир бензолпентанола и метансульфоновой кислоты. A. Ester of benzene pentanol and methanesulfonic acid.
К раствору 5-фенилпентанола-1 (5,0 г, 30,4 ммоль) в 20 мл хлористого метилена при перемешивании в атмосфере аргона при -70оС добавляют сначала триэтиламин (4,0 г, 39,5 ммоль), а затем по каплям - метансульфонилхлорид (2,83 мл, 4,18 г, 36,5 ммоль).To a solution of 5-fenilpentanola-1 (5.0 g, 30.4 mmol) in 20 ml of methylene chloride under stirring in an argon atmosphere at -70 ° C was added first triethyl amine (4.0 g, 39.5 mmol) and then dropwise methanesulfonyl chloride (2.83 ml, 4.18 g, 36.5 mmol).
Реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры, добавляют воду, и экстрагируют реакционную смесь хлористым метиленом (50 мл). Водный слой еще два раза экстрагируют хлористым метиленом (25 мл). Органические слои собирают вместе и промывают рассолом, затем сушат над MgSO4 и концентрируют, получая 7,30 г (100%) целевого соединения в виде масла желтого цвета; Rf = 0,9 в смеси 50% гексана - этилацетат (УФ, Ce(SO4)2.The reaction mixture was slowly warmed to room temperature, water was added, and the reaction mixture was extracted with methylene chloride (50 ml). The aqueous layer was extracted two more times with methylene chloride (25 ml). The organic layers were combined and washed with brine, then dried over MgSO 4 and concentrated to give 7.30 g (100%) of the target compound as a yellow oil; R f = 0.9 in a mixture of 50% hexane - ethyl acetate (UV, Ce (SO 4 ) 2 .
B. Бензолгексанонитрил. B. Benzenehexanonitrile.
К раствору полученного в разделе A соединения (7,30 г, 30,1 ммоль) в 70 мл этанола при перемешивании при комнатной температуре добавляют раствор KCN (9,81 г, 150,6 ммоль) в 29 мл воды. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч, затем трижды экстрагируют хлороформом (50 мл). Органические слои соединяют и промывают водой, затем рассолом, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме, получая масло желтого цвета, содержащее целевое соединение и остатки соединения, полученного в разделе A. Это масло очищают методом импульсной хроматографии (смесь гексан-этилацетат состава 95:5); получают 2,16 г (41%) целевого продукта в виде масла.To a solution of the compound obtained in Section A (7.30 g, 30.1 mmol) in 70 ml of ethanol, a solution of KCN (9.81 g, 150.6 mmol) in 29 ml of water was added with stirring at room temperature. The resulting reaction mixture was stirred for 20 hours, then extracted three times with chloroform (50 ml). The organic layers are combined and washed with water, then brine, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo to give a yellow oil containing the desired compound and the residues of the compound obtained in section A. This oil is purified by flash chromatography (hexane-ethyl acetate 95: 5); 2.16 g (41%) of the expected product are obtained in the form of an oil.
13С ЯМР (CDCl3): δ 141,8; 128,0; 125,5; 119,5; 35,4; 30,5; 27,9; 24,9; 16,7. 13 C NMR (CDCl 3 ): δ 141.8; 128.0; 125.5; 119.5; 35.4; 30.5; 27.9; 24.9; 16.7.
С. Циклогексангексанамин. C. Cyclohexanehexanamine.
К раствору полученного в разделе B соединения (2,16 г, 12,4 ммоль) в 100 мл уксусной кислоты добавляют PtO2 (0,60 г). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в среде водорода под давлением 1 атмосфера. Через 20 ч реакционную смесь фильтруют, и фильтр дважды промывают этанолом. Фильтрат концентрируют до полужидкого состояния. Этот продукт перемешивают в гексане, и получают целевой продукт (2,00 г, 95%) после фильтрования в виде пухообразного твердого вещества белого цвета.To a solution of the compound obtained in section B (2.16 g, 12.4 mmol) in 100 ml of acetic acid was added PtO 2 (0.60 g). The resulting mixture was stirred at room temperature in a hydrogen atmosphere under a pressure of 1 atmosphere. After 20 hours, the reaction mixture was filtered, and the filter was washed twice with ethanol. The filtrate was concentrated to a semi-liquid state. This product was stirred in hexane, and the expected product (2.00 g, 95%) was obtained after filtration as a white powdery solid.
D. [1S-[1 α, 2 α (Z), 3 α, 4 α ]]-6-[3-[4-[[(6-циклогексилгексил)амино] карбонил] -2-ок-сазолил]-7- оксабицикло[2.2.1]гептил-2]-4-гексеновая кислота, метиловый эфир. D. [1S- [1 α, 2 α (Z), 3 α, 4 α]] - 6- [3- [4 - [[(6-cyclohexylhexyl) amino] carbonyl] -2-oxazolyl] - 7-oxabicyclo [2.2.1] heptyl-2] -4-hexenoic acid, methyl ether.
Образец оксазоловой кислоты, полученной в разделе G примера 2 (1,61 г, 4,8 ммоль), сушат азеотропной отгонкой в высоком вакууме с сухим ДМФА и толуолом. Полученное вещество (содержащее остаточный ДМФА) растворяют в 30 мл толуола, и при перемешивании при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляют 2,9 г оксалилхлорида (23 ммоль). Происходит выделение газа. На дне емкости с реакционной смесью образуется темное масло. (Это масло представляет собой продукт реакции между ДМФА и оксалилхлоридом). Спустя 5 мин добавляют еще 2,9 г оксалилхлорида. Смесь перемешивают в течение ночи. Метод ТХ показывает, что произошла полная конверсия в хлорангидрид кислоты. Надосадочный слой отбирают пипеткой и переносят в сосуд, заполненный аргоном. Место дважды перемешивают с новыми порциями толуола, и отбирают надосадочный слой. Соединенные надосадочные слои выпаривают с хлороформом, получая 1,54 г (выход 91%) хлорангидрида кислоты, а именно, метилового эфира [1S-[1 α, 2 α (Z), 3α , 4α ]]-6-[3-[4-(хлоркарбонил)-2-оксазолил]-7-оксабицик-ло[2.2.1]гептил -2]-4-гексеновой кислоты. A sample of oxazoleic acid obtained in section G of example 2 (1.61 g, 4.8 mmol) was dried by azeotropic distillation in high vacuum with dry DMF and toluene. The resulting material (containing residual DMF) was dissolved in 30 ml of toluene, and 2.9 g of oxalyl chloride (23 mmol) was added with stirring at room temperature in an argon atmosphere. Gas evolution occurs. A dark oil forms at the bottom of the reaction tank. (This oil is the reaction product between DMF and oxalyl chloride). After 5 minutes, a further 2.9 g of oxalyl chloride are added. The mixture was stirred overnight. The TX method shows that a complete conversion to acid chloride has occurred. The supernatant was pipetted and transferred to a vessel filled with argon. The place is mixed twice with new portions of toluene, and the supernatant is taken. The combined supernatants were evaporated with chloroform to give 1.54 g (91% yield) of acid chloride, namely methyl ester [1S- [1 α, 2 α (Z), 3α, 4α]] - 6- [3- [ 4- (chlorocarbonyl) -2-oxazolyl] -7-oxabicyclo [2.2.1] heptyl -2] -4-hexenoic acid.
К раствору полученного в разделе С амина (0,55 г, 3,0 ммоль) в 5 мл хлороформа при 0оС добавляют триэтиламин (0,3 г, 3,0 ммоль) и вышеуказанный хлорангидрид кислоты (0,53 г, 1,5 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч, затем разбавляют хлороформом и водой. Отделяют органический слой, водный слой дважды экстрагируют 20 мл хлороформа. Органические слои соединяют, промывают рассолом, сушат над MgSO4 и концентрируют. Импульсная хроматография (от 0 до 75% этилацетата в градиенте гексана) дает 0,49 г продукта в виде светлого масла (выход 65%). Rf = 0,5 в смеси гексан-этилацетат состава 1:1 (УФ, Ce(SO4)2.To the solution obtained in section C of the amine (0.55 g, 3.0 mmol) in 5 mL of chloroform at 0 ° C was added triethylamine (0.3 g, 3.0 mmol) and the above acid chloride (0.53 g, 1 5 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 14 hours, then diluted with chloroform and water. The organic layer was separated, the aqueous layer was extracted twice with 20 ml of chloroform. The organic layers are combined, washed with brine, dried over MgSO 4 and concentrated. Pulse chromatography (0 to 75% ethyl acetate in a hexane gradient) gives 0.49 g of the product as a clear oil (65% yield). R f = 0.5 in a 1: 1 hexane-ethyl acetate mixture (UV, Ce (SO 4 ) 2 .
13 С ЯМР (67,8 МГц, CDCl3) δ : 172,8, 163,5, 160,1, 140,1, 135,8, 129,1, 128,2, 79,2, 51,0, 49,4, 46,3, 38,7, 37,2, 37,0, 33,4, 33,0, 29,4, 29,2, 28,6, 27,5, 26,6, 26,3, 26,1, 22,5. 13 C NMR (67.8 MHz, CDCl 3 ) δ: 172.8, 163.5, 160.1, 140.1, 135.8, 129.1, 128.2, 79.2, 51.0, 49.4, 46.3, 38.7, 37.2, 37.0, 33.4, 33.0, 29.4, 29.2, 28.6, 27.5, 26.6, 26, 3, 26.1, 22.5.
П р и м е р 31. [1S-[1 α, 2α (Z), 3α , 4 α]]-6-[3-[4-[[(6-циклогексилгексил)-аминокарбонил)-2-оксазолил)-7- оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-4-гексеновая кислота. EXAMPLE 31. [1S- [1 α, 2α (Z), 3α, 4 α]] - 6- [3- [4 - [[(6-cyclohexylhexyl) aminocarbonyl) -2-oxazolyl) -7-oxabicyclo [2.2.1] hept-2-yl] -4-hexenoic acid.
Раствор 0,49 г (0,97 ммоль) сложного эфира, полученного согласно примеру 30, в 8 мл 1 н. раствор гидроксида натрия и 8 мл тетрагидрофурана перемешивают в течение 18 ч, затем концентрируют в вакууме для удаления тетрагидрофурана и подкисляют до рН 1,5 посредством 1 н. соляной кислоты. К смеси добавляют этилацетат и отделяют органический слой. Водный слой дважды экстрагируют 20 мл этилацетата. Органические фракции объединяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая в результате белое твердое вещество. Указанный продукт кристаллизуют из гексана и хлороформа, получая 0,40 г (84%) чистого продукта в виде белого твердого вещества. A solution of 0.49 g (0.97 mmol) of the ester obtained according to example 30 in 8 ml of 1 N. a solution of sodium hydroxide and 8 ml of tetrahydrofuran is stirred for 18 hours, then concentrated in vacuo to remove tetrahydrofuran and acidified to pH 1.5 with 1 N. of hydrochloric acid. Ethyl acetate was added to the mixture and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted twice with 20 ml of ethyl acetate. The organic fractions are combined, washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo, resulting in a white solid. Said product was crystallized from hexane and chloroform to obtain 0.40 g (84%) of pure product as a white solid.
Rf = 0,36 в 0,1% уксусной кислоты (4% метанола в этилацетате). Визуализация в УФ-излучении: сульфат церия Ce(SO4)2 [α ]D o = = + 30,2, с = 0,58 г/100 мл метанола, температура плавления 32-83оС.R f = 0.36 in 0.1% acetic acid (4% methanol in ethyl acetate). Visualization in UV radiation: cerium sulfate Ce (SO 4 ) 2 [α] D o = = + 30.2, s = 0.58 g / 100 ml of methanol, melting point 32-83 о С.
П р и м е р 32. Метиловый эфир [1S-[1 α, 2α (Z), 3 α , 4α ]]-6-[3-(6-циклогексилгексил)амино] карбонил]-2-оксазолил-7- оксабицикло[2.2.1]-гепт-2-ил]-4-гексеновой кислоты. PRI me
К раствору 0,49 г (1,40 ммоль) хлорангидрида кислоты, полученного в соответствии с описанным в примере 2 способом (часть 1) и неизвестного количества соли Вильсмайера в 10 мл хлороформа, добавляют при перемешивании 0,28 г (2,80 ммоль) триэтиламина и 0,38 г (2,1 ммоль) 6-циклогексилгексиламина, полученного согласно примеру 30, часть С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 ч, после чего разбавляют этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют двумя поршнями по 20 мл этилацетата. Органические фракции объединяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Посредством хроматографии с испарением (градиент этилацетат-гексан, от 0 до 100%) получают 0,17 г указанного в заголовке продукта в виде прозрачного масла с выходом 25%. Rf = 0,46 в смеси этилацетат-гексан 1:1.To a solution of 0.49 g (1.40 mmol) of the acid chloride obtained in accordance with the method described in Example 2 (part 1) and an unknown amount of Vilsmeier salt in 10 ml of chloroform, 0.28 g (2.80 mmol) is added with stirring ) triethylamine and 0.38 g (2.1 mmol) of 6-cyclohexylhexylamine obtained according to example 30, part C. The mixture was stirred at room temperature for 10 hours, after which it was diluted with ethyl acetate and water. The organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with two pistons of 20 ml of ethyl acetate. The organic fractions are combined, washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. By evaporation chromatography (gradient ethyl acetate-hexane, 0 to 100%), 0.17 g of the title product is obtained as a clear oil in 25% yield. R f = 0.46 in a mixture of ethyl acetate-hexane 1: 1.
П р и м е р 33. [1S-[1 α, 2α (Z), 3α , 4 α]]-6-[3-[4-[[(6-циклогексил)-амино] карбонил] -2-ок-сазолоил] -7- оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-4-гексеновая кислота. PRI me
Раствор 0,17 г (0,33 ммоль) сложного эфира согласно примеру 32 в 5 мл 1 н. раствора гидроксида натрия и 2 мл тетрагидрофурана перемешивают при комнатной температуре в течение 10 ч, после чего концентрируют в вакууме для удаления тетрагид- рофурана и подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 1,5. К смеси добавляют этилацетат и отделяют органический слой. Водный слой дважды экстрагируют этилацетатом; объединяют органические фракции, промывают их рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. В результате описанных операций получают прозрачное масло. Его хроматографируют с использованием смеси этилацетат-гексан (1:1) с 0,25% уксусной кислоты, получая в результате 0,13 г (78%) указанного в заголовке продукта в виде масла (содержит 2,5% цис-изомера соединения согласно примеру 31A). Rf = 0,36 в 4% метанола, 0,1% уксусной кислоты, 95,5% этилацетата (УФ-визуализация с использованием сульфата церия). [α]D o = + 55 в метаноле при концентрации 0,50 г/100 мл.A solution of 0.17 g (0.33 mmol) of the ester according to example 32 in 5 ml of 1 N. sodium hydroxide solution and 2 ml of tetrahydrofuran are stirred at room temperature for 10 hours, then concentrated in vacuo to remove tetrahydrofuran and acidified with concentrated hydrochloric acid to pH 1.5. Ethyl acetate was added to the mixture and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate; the organic fractions are combined, washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. As a result of the operations described, a clear oil is obtained. It is chromatographed using a mixture of ethyl acetate-hexane (1: 1) with 0.25% acetic acid to give 0.13 g (78%) of the title product as an oil (containing 2.5% of the cis isomer of the compound according to Example 31A). R f = 0.36 in 4% methanol, 0.1% acetic acid, 95.5% ethyl acetate (UV imaging using cerium sulfate). [α] D o = + 55 in methanol at a concentration of 0.50 g / 100 ml.
П р и м е р 34. Метиловый эфир (1 α, 2α (Z), 3 α, 4α (-5-3-[4-1-пирролидинилкарбонил)-2-оксазолил)-7-оксабицикло[2.2.1] гепт-2-ил]-4-гексеновой кислоты. PRI me R 34. Methyl ether (1 α, 2α (Z), 3 α, 4α (-5-3- [4-1-pyrrolidinylcarbonyl) -2-oxazolyl) -7-oxabicyclo [2.2.1] hept-2-yl] -4-hexenoic acid.
К раствору 0,18 г (0,50 ммоль) хлорангидрида кислоты, полученного согласно примеру 2 (часть 1), в 3 мл хлороформа добавляют при перемешивании в атмосфере аргона при 0оС 0,10 г (1,0 ммоль) триэтиламина и 0,07 г (1,0 ммоль) пирролидона. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 10 ч, после чего разбавляют этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, а водный слой дважды экстрагируют 20 мл этилацетата. Органические слои объединяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Посредством хроматографии с испарением (градиент этилацетата в гексане, от 50 до 100%, затем 2% метанола в этилацетате) получают 0,13 г указанного в заголовке продукта в виде прозрачного масла, с выходом 68%; Rf = 0,6 в смеси этилацетат-метанол 9:1 (УФ-визуализация с сульфатом церия).To a solution of 0.18 g (0.50 mmol) of the acid chloride obtained according to Example 2 (part 1) in 3 ml of chloroform was added with stirring under argon at 0 ° C 0.10 g (1.0 mmol) of triethylamine and 0.07 g (1.0 mmol) of pyrrolidone. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 10 hours, after which it was diluted with ethyl acetate and water. The organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted twice with 20 ml of ethyl acetate. The organic layers are combined, washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. By evaporation chromatography (gradient of ethyl acetate in hexane, from 50 to 100%, then 2% of methanol in ethyl acetate), 0.13 g of the title product is obtained as a clear oil, in 68% yield; R f = 0.6 in a mixture of ethyl acetate-methanol 9: 1 (UV visualization with cerium sulfate).
Данные ЯМР-С13 (67,8 МГц, дейтерохлороформ), δ : 172,9, 162,9, 160,0, 141,9, 136,9, 129,0, 128,5, 79,2, 78,9, 51,1, 49,4, 47,9, 46,5, 46,4, 33,5, 29,5, 28,7, 27,6, 26,1, 23,4, 22,5.NMR-C data 13 (67.8 MHz, deuterochloroform), δ: 172.9, 162.9, 160.0, 141.9, 136.9, 129.0, 128.5, 79.2, 78, 9, 51.1, 49.4, 47.9, 46.5, 46.4, 33.5, 29.5, 28.7, 27.6, 26.1, 23.4, 22.5.
П р и м е р 35. (1 α, 2α (Z), 3α , 4α ]-6-[ 3-[4-(1-пирролидинилкарбонил)-2-оксазолил]- 7-оксабицикло [2.2.1]гепт-2-ил]-4-гексеновая кислота. PRI me R 35. (1 α, 2α (Z), 3α, 4α] -6- [3- [4- (1-pyrrolidinylcarbonyl) -2-oxazolyl] - 7-oxabicyclo [2.2.1] hept -2-yl] -4-hexenoic acid.
Раствор 0,13 г (0,33 ммоль) соединения согласно примеру 34 в 10 мл 1 н. раствора гидроксида натрия и 2 мл тетрагидрофурана перемешивают в течение 10 ч при комнатной температуре, после чего концентрируют в вакууме для удаления тетрагидрофурана и подкисляют до рН 1,5 посредством соляной кислоты. К смеси добавляют этилацетат и отделяют органический слой. Органические слои объединяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. В результате получают прозрачное масло. Его хроматографируют с использованием этилацетата с 1% метанола, 0,25% уксусной кислоты (при 98,75% этилацетата), получая 0,12 г (92%) чистого продукта в виде масла; Rf = 0,2 в 1%-ном метаноле, 0,5% уксусной кислоты и 98,5% этилацетата, [α]D o = + 35,7 в метаноле при концентрации 2,40 г/100 мл.A solution of 0.13 g (0.33 mmol) of the compound according to example 34 in 10 ml of 1 N. sodium hydroxide solution and 2 ml of tetrahydrofuran are stirred for 10 hours at room temperature, then concentrated in vacuo to remove tetrahydrofuran and acidified to pH 1.5 with hydrochloric acid. Ethyl acetate was added to the mixture and the organic layer was separated. The organic layers are combined, washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The result is a clear oil. It is chromatographed using ethyl acetate with 1% methanol, 0.25% acetic acid (at 98.75% ethyl acetate) to give 0.12 g (92%) of pure product as an oil; R f = 0.2 in 1% methanol, 0.5% acetic acid and 98.5% ethyl acetate, [α] D o = + 35.7 in methanol at a concentration of 2.40 g / 100 ml.
П р и м е р 36. Метиловый эфир {1S-[1α , 2 α(Z), 3 α, 4 α] }-6-[3-[4-[(пропиламино)карбонил] -2-оксазолил] -7-оксабицикло [2.2.1]гепт-2-ил]-4-гексеновой кислоты. PRI me R 36. Methyl ether {1S- [1α, 2 α (Z), 3 α, 4 α]} -6- [3- [4 - [(propylamino) carbonyl] -2-oxazolyl] - 7-oxabicyclo [2.2.1] hept-2-yl] -4-hexenoic acid.
К раствору 0,22 г (3,7 ммоль) пропиламина в 5 мл хлороформа добавляют при температуре 0оС в атмосфере аргона 0,162 г (0,46 ммоль) хлорангидрида кислоты, полученного согласно примеру 2, часть I. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 14 ч, после чего разбавляют хлороформом и водой. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют 2 порциями по 20 мл хлороформа. Органические слои объединяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют. После хроматографической обработки с испарениями (в градиенте этилацетата в гексане, от 0% до 75% ) получают 0,15 г указанного в заголовке продукта в виде прозрачного масла с выходом 85% . Rf = 0,29 в 4% метанола в этилацетате (УФ-визуализация, сульфат церия).To a solution of 0.22 g (3.7 mmol) propylamine in 5 mL of chloroform was added at 0 ° C under argon 0.162 g (0.46 mmol) of the acid chloride obtained according to Example 2, Part I. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 14 hours, after which it was diluted with chloroform and water. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with 2 portions of 20 ml of chloroform. The organic layers are combined, washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. After chromatographic treatment with vapors (in a gradient of ethyl acetate in hexane, from 0% to 75%), 0.15 g of the title product is obtained as a clear oil in 85% yield. R f = 0.29 in 4% methanol in ethyl acetate (UV imaging, cerium sulfate).
Спектр ЯМР-С13 (дейтерохлороформ), δ : 173,0, 163,7, 160,4, 140,2, 136,0, 129,2, 128,4, 79,3, 79,2, 51,2, 49,5, 46,5, 40,5, 33,6, 29,6, 28,7, 27,7, 22,7, 22,6, 11,2.NMR-C spectrum 13 (deuterochloroform), δ: 173.0, 163.7, 160.4, 140.2, 136.0, 129.2, 128.4, 79.3, 79.2, 51.2 , 49.5, 46.5, 40.5, 33.6, 29.6, 28.7, 27.7, 22.7, 22.6, 11.2.
П р и м е р 37. [1S-[1 α, 2α (Z), 3α , 4 α]]-6-[3-[4-[(пропиламино)карбонил[-2-оксазолил] 7-оксабицикло [2.2.1]гепт-2-ил]-4-гексеновая кислота. PRI me R 37. [1S- [1 α, 2α (Z), 3α, 4 α]] - 6- [3- [4 - [(propylamino) carbonyl [-2-oxazolyl] 7-oxabicyclo [ 2.2.1] hept-2-yl] -4-hexenoic acid.
Раствор 0,15 г (0,39 ммоль) сложного эфира согласно примеру 36 в 8 мл 1 н. раствора гидроксида натрия и 8 мл тетрагидрофурана перемешивают в течение 18 ч, после чего концентрируют в вакууме для удаления тетрагидрофурана и подкисляют до рН 1,5 посредством 1 н. раствора соляной кислоты. К смеси добавляют этилацетат и отделяют органический слой. Водный слой экстрагируют 2 порциями этилацетата по 20 мл. Органические слои объединяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. В результате получают прозрачное масло, которое кристаллизуют из смеси гексана и хлороформа, получая 0,14 г (выход 100%) чистого продукта в виде твердого вещества белого цвета; Rf = 0,41 в 0,1% уксусной кислоты, 4% метанола, 95,9% этилацетата (УФ-визуализация, сульфат церия). Температура плавления 117-118оС, [α]D o = + 42,12 при концентрации 4,7 г/100 мл метанола.A solution of 0.15 g (0.39 mmol) of the ester according to example 36 in 8 ml of 1 N. a solution of sodium hydroxide and 8 ml of tetrahydrofuran is stirred for 18 hours, then concentrated in vacuo to remove tetrahydrofuran and acidified to pH 1.5 with 1 N. hydrochloric acid solution. Ethyl acetate was added to the mixture and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with 2 portions of ethyl acetate in 20 ml. The organic layers are combined, washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The result is a clear oil, which is crystallized from a mixture of hexane and chloroform, obtaining 0.14 g (100% yield) of pure product as a white solid; R f = 0.41 in 0.1% acetic acid, 4% methanol, 95.9% ethyl acetate (UV imaging, cerium sulfate). Melting point 117-118 about C, [α] D o = + 42,12 at a concentration of 4.7 g / 100 ml of methanol.
П р и м е р 38. Метиловый эфир [1S-[2 α, 2 α(Z), 3 α, 4 α]]-6-[3-[4-[[4-бутилфенил)амино] -карбонил]-2-оксазолил]-7- оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-4-гексеновой кислоты. EXAMPLE 38. Methyl ether [1S- [2 α, 2 α (Z), 3 α, 4 α]] - 6- [3- [4 - [[4-butylphenyl) amino] carbonyl] -2-oxazolyl] -7-oxabicyclo [2.2.1] hept-2-yl] -4-hexenoic acid.
К раствору 0,189 г (1,27 ммоль) 4-бутиланилина в 5 мл хлороформа добавляют при 0оС в атмосфере аргона 0,17 г (0,48 ммоль) хлорангидрида кислоты, полученного согласно описанному в примере 2; часть 1 способу, и 0,145 г (1,44 ммоль) триэтиламина. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 14 ч, после чего разбавляют хлороформом и водой. Органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют 2 порциями по 20 мл хлороформа. Органические слои объединяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют. После хроматографической обработки с испарением (в градиенте этилацетата в гексане, от 0 до 75% получают 0,16 г продукта, указанного в заголовке, в виде прозрачного масла (выход - 69% процента). Rf = 0,87 в 4% метанола в этилацетате (УФ-визулизация, сульфат церия).To a solution of 0.189 g (1.27 mmol) 4-butylaniline in 5 mL of chloroform was added at 0 ° C under argon 0.17 g (0.48 mmol) acid chloride prepared as described in Example 2;
Спектр ЯМР-С13 (дейтерохлороформ) δ: 173,1, 163,9, 158,2, 141,1, 139,0, 136,2, 129,4, 128,7, 128,4, 119,7, 79,4, 79,3, 51,3, 49,6, 46,6, 34,9, 33,6, 33,5, 29,7, 28,8, 27,8, 22,7, 22,1, 13,8.Nuclear Magnetic Resonance Spectrum С 13 (deuterochloroform) δ: 173.1, 163.9, 158.2, 141.1, 139.0, 136.2, 129.4, 128.7, 128.4, 119.7, 79.4, 79.3, 51.3, 49.6, 46.6, 34.9, 33.6, 33.5, 29.7, 28.8, 27.8, 22.7, 22, 1, 13.8.
П р и м е р 39. [1S-[1 α, 2α (Z), 3α , 4 α]]-5-[3-[4-[[(4-бутилфенил)амино] -карбонил] -2-ок- сазолил]-7- оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]4-гексеновая кислота. Example 39. [1S- [1 α, 2α (Z), 3α, 4 α]] - 5- [3- [4 - [[(4-butylphenyl) amino] carbonyl] -2- oxazolyl] -7-oxabicyclo [2.2.1] hept-2-yl] 4-hexenoic acid.
Раствор 0,16 г (0,34 ммоль) сложного эфира согласно примеру 38 в 1 н. растворе гидроксида натрия и 8 мл тетрагидрофурана перемешивают в течение 18 ч, после чего концентрируют в вакууме для удаления тетрагидрофурана и подкисляют до рН 1,5 посредством 1 н. раствора соляной кислоты. К смеси добавляют этилацетат и отделяют органический слой. Водный слой дважды экстрагируют порциями по 20 мл этилацетата. Органические экстракты объединяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Получают прозрачное масло, которое кристаллизуют из смеси гексана и хлороформа, получая 0,13 г (выход 87%) чистого продукта в виде твердого вещества желтого цвета. Rf = 0,47 в 0,1% уксусной кислоты, 4% метанола, 95,9% этилацетата (УФ-визуализация, сульфат церия). Температура плавления 113-114оС. [α ]D o = + 6,44, концентрация 0,59 г/100 мл метанола.A solution of 0.16 g (0.34 mmol) of the ester according to example 38 in 1 N. a solution of sodium hydroxide and 8 ml of tetrahydrofuran is stirred for 18 hours, then concentrated in vacuo to remove tetrahydrofuran and acidified to pH 1.5 with 1 N. hydrochloric acid solution. Ethyl acetate was added to the mixture and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted twice with 20 ml of ethyl acetate each time. The organic extracts are combined, washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. A clear oil is obtained, which is crystallized from a mixture of hexane and chloroform, yielding 0.13 g (87% yield) of pure product as a yellow solid. R f = 0.47 in 0.1% acetic acid, 4% methanol, 95.9% ethyl acetate (UV imaging, cerium sulfate). Melting point 113-114 about C. [α] D o = + 6.44, a concentration of 0.59 g / 100 ml of methanol.
П р и м е р 40. Метиловый эфир (1S-[ 1α], 2 α(Z), 3 α, 4α [[-6-[3-[4-[(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)карбонил] -2-оксазолил] -7- оксабицикло-[2.2.1] гепт-2-ил]-4-гексеновой кислоты. PRI me
Раствор 0,37 г (0,80 ммоль) сложного эфира согласно примеру 40 в 15 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия и 15 мл метанола перемешивают в течение 18 ч, после чего подкисляют до рН 2 посредством концентрированной соляной кислоты. К смеси добавляют этилацетат и отделяют органический слой. Водный слой дважды экстрагируют порциями по 20 мл этилацетата. Органические слои объединяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Получают масло красного цвета, которое хроматографируют с использованием 0,1% раствора уксусной кислоты в градиенте этилацетата в гексане (от 0 до 100%), получая в результате 0,25 г (выход 75%) указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета, Rf = 0,29 в 0,1% уксусной кислоты в 50% этилацетате в гексане (УФ-визуализация, сульфат церия). [α ]D o = + 31,2 в метаноле при концентрации 0,48 г/100 мл.A solution of 0.37 g (0.80 mmol) of the ester according to example 40 in 15 ml of 1 N. a solution of sodium hydroxide and 15 ml of methanol is stirred for 18 hours, after which it is acidified to
П р и м е р 41. [1S-[1 α, 2α (Z ) 3α , 4 α]]- 6-[3-[4-[[(4-циклогексилбутил)амино] карбо-нил]-2-оксазолил]-7 -оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-N-фенилсульфонил-4-ге- ксенамид. PRI me R 41. [1S- [1 α, 2α (Z) 3α, 4 α]] - 6- [3- [4 - [[(4-cyclohexylbutyl) amino] carbonyl] -2- oxazolyl] -7-oxabicyclo [2.2.1] hept-2-yl] -N-phenylsulfonyl-4-hexenamide.
К раствору хлоргидрата 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (102 мг, 0,50 ммоль) и 66,7 г (0,50 ммоль) 4-диметиламинопиридина в 50 мл диметилформамида добавляют при перемешивании 80 мг (0,51 ммоль) бензолсульфонамида и затем 0,14 мл (1,00 ммоль) C2H5O3N и, наконец, 229 мг (0,30 ммоль) кислоты, полученной согласно описанному в примере 1. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, после чего концентрируют в вакууме. Остаток перераспределяют между 25 мл 1 н. раствора соляной кислоты и этилацетатом (4 порции по 40 мл). Объединенные экстракты в этилацетате промывают 30 мл рассола, сушат над сульфатом магния. Фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на 30 г силикагеля-60 фирмы "Мерк", используя в качестве элюента 2% метанола в хлористом метилене и получая в результате 250 мг указанного в заголовке сульфонамида. Этот продукт перераспределяют между 60 мл этилацетата и водой (1 порция в 20 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 210 мг (выход 70%) указанного в заголовке соединения, в виде твердого вещества. Температура плавления 154-156оС, данные тонкослойной хроматографии на силикагеле, 4% метанола - хлористый метилен; Rf = 0,45 (сульфат церия).To a solution of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (102 mg, 0.50 mmol) and 66.7 g (0.50 mmol) of 4-dimethylaminopyridine in 50 ml of dimethylformamide are added 80 mg (0.51 with stirring) mmol) of benzenesulfonamide and then 0.14 ml (1.00 mmol) of C 2 H 5 O 3 N and finally 229 mg (0.30 mmol) of the acid obtained as described in example 1. The reaction mixture was stirred at room temperature in for 18 hours, after which it is concentrated in vacuo. The residue was redistributed between 25 ml of 1 N. hydrochloric acid solution and ethyl acetate (4 portions of 40 ml). The combined extracts in ethyl acetate are washed with 30 ml of brine, dried over magnesium sulfate. Filter and concentrate in vacuo. The residue was chromatographed over 30 g of Merck silica gel-60 using 2% methanol in methylene chloride as eluent to give 250 mg of the title sulfonamide. This product was redistributed between 60 ml of ethyl acetate and water (1 serving in 20 ml). The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give 210 mg (70% yield) of the title compound as a solid. Melting point 154-156 C. TLC data on silica gel, 4% methanol - methylene chloride; R f = 0.45 (cerium sulfate).
Спектр ЯМР-С13 указанного в заголовке соединения (дейтерохлороформ, 67,5 МГц) δ: 171,1, 170,5, 163,9, 161,1, 140,7, 139,0, 135,9, 133,5, 128,7, 128,2, 79,7, 79,7, 49,5, 46,4, 39,2, 37,4, 37,0, 35,9, 33,3, 33,3, 29,7, 28,8, 27,9, 26,6, 26,3, 26,3, 24,1, 22,3. 13 NMR-C spectrum of the title compound (deuterochloroform, 67.5 MHz) δ: 171.1, 170.5, 163.9, 161.1, 140.7, 139.0, 135.9, 133.5 , 128.7, 128.2, 79.7, 79.7, 49.5, 46.4, 39.2, 37.4, 37.0, 35.9, 33.3, 33.3, 29 7, 28.8, 27.9, 26.6, 26.3, 26.3, 24.1, 22.3.
П р и м е р 42. [1S-[1 α, 2α (Z),3α , 4 α]]-6-[3-[4-[[(4-циклогексилбутил)-амино]карбонил]-2-оксазолил]-N- метилсульфонил-7-оксабицикло-[2.2.1] гепт-2-ил]-4-гексенамид
К раствору хлоргидрата 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (102 мг, 0,50 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (66,7 мг, 0,50 ммоль) в 50 мл диметилформамида добавляют 47,6 мг (0,50 ммоль) метансульфонамида и 0,14 мл (1,00 ммоль) (C2H5)3N, а затем - 229 мг (0,50 ммоль) кислоты согласно примеру 1. Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре и концентрируют в вакууме. Остаток перераспределяют между 25 1 н. раствора соляной кислоты и этилацетатом (4 порции по 40 мл). Объединенные экстракты в этилацетате промывают 30 мл рассола, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на 30 г силикагеля-60 фирмы "Мерк", используя в качестве элюента 2% метанола в хлористом метилене и получая в результате 200 мг указанного в заголовке сульфонамида. Полученный продукт перераспределяют между 60 мл этилацетата и 20 мл воды. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая в результате 150 мг (выход 56%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Температура плавления 140-142оС, результаты тонкослойной хроматографии (4% метанола - хлористый метилен); Rf = 0,40 (сульфат церия).PRI me R 42. [1S- [1 α, 2α (Z), 3α, 4 α]] - 6- [3- [4 - [[(4-cyclohexylbutyl) amino] carbonyl] -2- oxazolyl] -N-methylsulfonyl-7-oxabicyclo- [2.2.1] hept-2-yl] -4-hexenamide
47.6 mg (0, 50 mmol) of methanesulfonamide and 0.14 ml (1.00 mmol) (C 2 H 5 ) 3 N, and then 229 mg (0.50 mmol) of the acid according to Example 1. The reaction mixture was stirred for 18 hours at room temperature and concentrated in vacuo. The residue was redistributed between 25 1 n. hydrochloric acid solution and ethyl acetate (4 portions of 40 ml). The combined ethyl acetate extracts were washed with 30 ml of brine, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on 30 g of Merck silica gel-60 using 2% methanol in methylene chloride as eluent to give 200 mg of the title sulfonamide. The resulting product was redistributed between 60 ml of ethyl acetate and 20 ml of water. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give 150 mg (56% yield) of the title compound as a solid. Melting point 140-142 about C, the results of thin-layer chromatography (4% methanol - methylene chloride); R f = 0.40 (cerium sulfate).
Спектр ЯМР -C13 указанного в заголовке соединения (дейтерохлороформ, 67,5 МГц) δ : 171,8, 163,9, 161,0, 140,8, 135,9, 128,8, 128,7, 79,7, 49,5, 46,4, 41,3, 39,2, 37,4, 37,0, 36,0, 33,3, 29,7, 28,8, 28,0, 26,6, 26,3, 24,1, 22,3.NMR -C 13 the title compound (deuterochloroform, 67.5 MHz) δ: 171.8, 163.9, 161.0, 140.8, 135.9, 128.8, 128.7, 79.7 , 49.5, 46.4, 41.3, 39.2, 37.4, 37.0, 36.0, 33.3, 29.7, 28.8, 28.0, 26.6, 26 , 3, 24.1, 22.3.
П р и м е р 43. Метиловый эфир [1S-[1 α, 2 α (Z), 3 α, 4α ]]-7-[3-[4-[[(4-циклогексилбутил)амино] карбонил] -2-оксазолил] -7- оксабицикло[2.2.1] гепт-2-ил]-5-гептеновой кислоты. PRI me R 43. Methyl ether [1S- [1 α, 2 α (Z), 3 α, 4α]] - 7- [3- [4 - [[(4-cyclohexylbutyl) amino] carbonyl] - 2-oxazolyl] -7-oxabicyclo [2.2.1] hept-2-yl] -5-heptenoic acid.
A. [1S-[1 α, 2 α (Z), 3 α, 4 α]]-7-(3-карбокси)-7-оксабицикло-[2.2.1] -гепт-2-ил)-5-гепте- новая кислота. A. [1S- [1 α, 2 α (Z), 3 α, 4 α]] - 7- (3-carboxy) -7-oxabicyclo- [2.2.1] -hept-2-yl) -5- heptenic acid.
К раствору метилового эфира [1S-[2 α, 2α (Z), 3 α, 4α ]]-7-(3-оксиметил)-7-оксабицикло[2.2.1] гепт-2-ил-5-гептеновой кислоты (1,60 г, 5,79 ммоль) в 100 мл ацетона добавляют при перемешивании при 0оС сульфат марганца MnSO4, обработанный реагентом Джонса (примерно 100 мг сульфата марганца, растворенного в 100 мл реагента Джонса) до появления красно-оранжевого цвета. Реакционную смесь перемешивают при 0оС в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь гасят изопропиловым спиртом и концентрируют в вакууме. Остаток перераспределяют между 70 мл 3М раствора NaHSO3 и этилацетатом (4 порции по 100 мл). Объединенные экстракты в этилацетате промывают водой (1 порция 70 мл) и рассолом (1 порция 70 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая 1,57 г (выход 93%) указанного в заголовке соединения, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Данные тонкослойной хроматографии (силикагель, 4% метанола/хлористый метилен):Rf = 0,24 (сульфат церия).To a solution of [1S- [2 α, 2α (Z), 3 α, 4α]] methyl ester - 7- (3-hydroxymethyl) -7-oxabicyclo [2.2.1] hept-2-yl-5-heptenoic acid ( 1.60 g, 5.79 mmol) in 100 ml of acetone was added with stirring at 0 C. manganese sulfate MnSO 4, treated with Jones reagent (about 100 mg of manganese sulfate dissolved in 100 mL of Jones reagent) until an orange-red color. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and at room temperature for 1.5 hours. Then the reaction mixture was quenched with isopropyl alcohol and concentrated in vacuo. The residue was redistributed between 70 ml of a 3M NaHSO 3 solution and ethyl acetate (4 portions of 100 ml). The combined extracts in ethyl acetate are washed with water (1 portion 70 ml) and brine (1 portion 70 ml). The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give 1.57 g (93% yield) of the title compound, which was used in the next step without further purification. Thin layer chromatography (silica gel, 4% methanol / methylene chloride): R f = 0.24 (cerium sulfate).
Спектр ЯМР-С13 указанного в заголовке соединения (дейтерохлороформ, 67,5 МГц) δ: 176,7, 174,0, 130,5, 128,3, 78,4, 78,2, 51,8, 51,3, 47,8, 33,3, 29,0, 28,7, 27,2, 26,6, 24,6.NMR C 13 spectrum of the title compound (deuterochloroform, 67.5 MHz) δ: 176.7, 174.0, 130.5, 128.3, 78.4, 78.2, 51.8, 51.3 , 47.8, 33.3, 29.0, 28.7, 27.2, 26.6, 24.6.
B. [2-[(4-циклогексилбутил)амино)-1-оксиметил-2-оксоэтил]-карбаминовая кислотта, 1,1-диметиловый эфир. B. [2 - [(4-cyclohexylbutyl) amino) -1-hydroxymethyl-2-oxoethyl] carbamic acid, 1,1-dimethyl ether.
К смеси хлоргидрата 4-циклогексилбутиламина (19,5 г, 102 ммоль), 1-оксибензотриазола, H2O (16,5 г, 122 моль) и ВОС-1-серина (25,0 г, 122 ммоль) в 400 мл диметилформамида добавляют при перемешивании в 0оС в атмосфере аргона последовательно 42,5 мл (305 ммоль) (C2H5)3N и 23,4 г (122 моль) хлоргидрата 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивают при 0оС в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем смесь концентрируют в вакууме и разбавляют 800 мл этилацетата. Полученный раствор промывают 1 н. раствором соляной кислоты (3 порции по 120 мл), 0,2 н. раствором гидрата окиси натрия (2 порции по 100 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (1 порция 100 мл) и рассолом (1 порция 150 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 39,9 г указанного в заголовке амида с количественным выходом. Тонкослойная хроматография (силикагель, 4% метанола/хлористый метилен):Rf = 0,38 (сульфат церия).To a mixture of 4-cyclohexylbutylamine hydrochloride (19.5 g, 102 mmol), 1-hydroxybenzotriazole, H 2 O (16.5 g, 122 mol) and BOC-1-serine (25.0 g, 122 mmol) in 400 ml dimethylformamide was added under stirring to 0 ° C under an argon atmosphere successively 42.5 ml (305 mmol) (C 2 H 5) 3 N and 23.4 g (122 mol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and at room temperature for 18 hours. The mixture was then concentrated in vacuo and diluted with 800 ml of ethyl acetate. The resulting solution was washed with 1 N. hydrochloric acid solution (3 portions of 120 ml), 0.2 N. a solution of sodium hydroxide hydrate (2 portions of 100 ml), a saturated solution of NaHCO 3 (1 portion of 100 ml) and brine (1 portion of 150 ml). The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give 39.9 g of the title amide in quantitative yield. Thin layer chromatography (silica gel, 4% methanol / methylene chloride): R f = 0.38 (cerium sulfate).
Спектр ЯМР-С13 указанного в заголовке соединения (дейтерохлороформ, 67,5 МГц) δ: 171,2, 156,2, 90,3, 62,8, 39,6, 37,4, 37,0, 33,3, 29,6, 28,2, 26,6, 26,3, 24,0.NMR-C 13 spectrum of the title compound (deuterochloroform, 67.5 MHz) δ: 171.2, 156.2, 90.3, 62.8, 39.6, 37.4, 37.0, 33.3 , 29.6, 28.2, 26.6, 26.3, 24.0.
С. Метиловый эфир (1S-[1α,2 α(Z),3 α, 4α]]-7-[3-[[2-[(4-циклогексилбутил)амино] - 1-оксиметил-2-оксоэтил] амино]карбонил]-7-оксабицикло[2.2.1] гепт-2-ил]-5-гептеновой кислоты. C. Methyl ester (1S- [1α, 2 α (Z), 3 α, 4α]] - 7- [3 - [[2 - [(4-cyclohexylbutyl) amino] - 1-hydroxymethyl-2-oxoethyl] amino ] carbonyl] -7-oxabicyclo [2.2.1] hept-2-yl] -5-heptenoic acid.
К раствору полученного в разделе B амида (1,90 г, 5,56 ммоль) в 20 мл хлористого метилена добавляют при перемешивании при 0оС 8 мл трифторуксусной кислоты. Полученную смесь перемешивают при 0оС в течение 3 ч. Затем смесь разбавляют 50 мл толуола и концентрируют в вакууме, получая соль амина и трифторуксусной кислоты. К раствору указанной соли амина и трифторуксусной кислоты, кислоты согласно разделу A (1,57 г, 5,57 ммоль) и 1-оксибензотриазола H2O (0,75 г, 5,57 ммоль) в 60 мл диметилформамида добавляют при перемешивании при 0оС в атмосфере аргона последовательно 3,88 мл (27,8 ммоль) (C2H5)3N и 1,07 г (5,57 ммоль) хлоргидрата 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида. Полученную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт разбавляют 400 мл этилацетата и промывают 1 н. раствором соляной кислоты (3 порции по 70 мл), 0,2 н. раствором гидроксида натрия (2 порции по 50 мл) и насыщенным раствором NaHCO3 (1 порция 50 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на 70 г силикагеля-60 фирмы "Мерк", используя 2% метанол в хлористом метилене в качестве элюента, получая в результате 1,74 г (выход 42%) указанного в заголовке спирта. Тонкослойная хроматография (силикагель, 2% метанола в хлористом метилене): Rf = 0,18 (сульфат церия).To the solution obtained in section B amide (1.90 g, 5.56 mmol) in 20 mL of methylene chloride was added with stirring at 0 ° C 8 ml of trifluoroacetic acid. The resulting mixture was stirred at 0 ° C. for 3 hours. The mixture was then diluted with 50 ml of toluene and concentrated in vacuo to give the amine salt and trifluoroacetic acid. To a solution of the indicated amine salt and trifluoroacetic acid, acid according to Section A (1.57 g, 5.57 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole H 2 O (0.75 g, 5.57 mmol) in 60 ml of dimethylformamide are added with stirring 0 ° C under argon successively 3.88 ml (27.8 mmol) (C 2 H 5) 3 N and 1.07 g (5.57 mmol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride. The resulting mixture was then stirred at room temperature for 16 hours and concentrated in vacuo. The crude product is diluted with 400 ml of ethyl acetate and washed with 1 N. hydrochloric acid solution (3 portions of 70 ml), 0.2 N. a solution of sodium hydroxide (2 portions of 50 ml) and a saturated solution of NaHCO 3 (1 portion of 50 ml). The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on 70 g of Merck silica gel-60 using 2% methanol in methylene chloride as an eluent to give 1.74 g (42% yield) of the title alcohol. Thin layer chromatography (silica gel, 2% methanol in methylene chloride): R f = 0.18 (cerium sulfate).
Спектр ЯМР-С13 указанного в заголовке спирта дейтерохлороформ, 67,5 МГц) δ: 174,0, 173,2, 170,6, 130,6, 128,5, 79,2, 62,7, 54,4, 53,5, 51,4, 48,0, 39,5, 37,4, 37,0, 33,3, 33,3, 29,6, 28,6, 27,5, 26,6, 26,3, 26,3, 24,7, 24,1. 13 NMR-C spectrum of the title alcohol deuterochloroform, 67.5 MHz) δ: 174.0, 173.2, 170.6, 130.6, 128.5, 79.2, 62.7, 54.4, 53.5, 51.4, 48.0, 39.5, 37.4, 37.0, 33.3, 33.3, 29.6, 28.6, 27.5, 26.6, 26, 3, 26.3, 24.7, 24.1.
D. [1S-[1 α ,2 α (Z),3 α, 4 α]]-7-[3-[5-[[(4-циклогексилбутил)амино]карбонил] -4,5- дигидро-2- оксазол-2-ил]-7-оксабицикло-2.2.1]гепт-2-ил]-5-гептеновая кислота, метиловый эфир. D. [1S- [1 α, 2 α (Z), 3 α, 4 α]] - 7- [3- [5 - [[(4-cyclohexylbutyl) amino] carbonyl] -4,5-dihydro-2 - oxazol-2-yl] -7-oxabicyclo-2.2.1] hept-2-yl] -5-heptenoic acid, methyl ether.
К раствору 1,10 г (2,17 ммоль) полученного согласно разделу С спирта и 0,61 мл (4,35 ммоль) (C2H5)N в 10 мл сухого хлористого метилена добавляют при перемешивании при 0оС 0,20 мл (2,61 ммоль) метансульфонилхлорида. Полученную смесь перемешивают при 0оС в атмосфере аргона в течение 1,5 ч и разбавляют 200 мл хлористого метилена. Реакционную смесь промывают насыщенным раствором NaHCO3 (1 порция 20 мл) и рассолом (1 порция 20 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт растворяют в 20 мл ацетона и добавляют 1,40 г карбоната калия K2CO3. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч и охлаждают до комнатной температуры. Осадок отфильтровывают через слой Целита толщиной 51 мм и промывают ацетоном (4 порции по 50 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме. Очистку производят методом хроматографии с испарением на 36 г силикагеля фирмы "Мерк" с использованием в качестве элюента 2% метанола в хлористом этилене, получая в результате 740 мг (выход 70% ) указанного в заголовке оксазолина. Тонкослойная хроматография (силикагель, 4% метанола в хлористом метилене) Rf = 0,48 (сульфат церия).To a solution of 1.10 g (2.17 mmol) of the resulting alcohol according to section C and 0.61 ml (4.35 mmol) (C 2 H 5) N in 10 ml of dry methylene chloride was added under stirring at 0 C 0 20 ml (2.61 mmol) of methanesulfonyl chloride. The resulting mixture was stirred at 0 ° C under argon for 1.5 hours and diluted with 200 ml of methylene chloride. The reaction mixture was washed with saturated NaHCO 3 solution (1
Спектр ЯМР-С13 указанного в заголовке соединения (дейтерохлороформ, 67,5 МГц) δ: 173,7; 171,2; 169,2; 130,5; 128,4; 79,0; 79,0; 69,6; 68,3; 51,3; 48,3; 46,3; 39,0; 37,4; 36,9; 33,3; 33,2; 29,7; 29,6; 28,8; 27,2; 26,6; 26,5; 26,2; 26,2; 24,6; 24,0.NMR-C 13 spectrum of the title compound (deuterochloroform, 67.5 MHz) δ: 173.7; 171.2; 169.2; 130.5; 128.4; 79.0; 79.0; 69.6; 68.3; 51.3; 48.3; 46.3; 39.0; 37.4; 36.9; 33.3; 33.2; 29.7; 29.6; 28.8; 27.2; 26.6; 26.5; 26.2; 26.2; 24.6; 24.0.
E. Метиловый эфир [1S-[1 α,2α (Z).3 α,4 α]]-7-[3-4-[[(4-циклогексилбутил)амино] карбо- нил]-2-оксазолил]-7- оксабицикло-[2.2.1]гепт-2-ил]-5-гептеновой кислоты. E. Methyl ester [1S- [1 α, 2α (Z) .3 α, 4 α]] - 7- [3-4 - [[(4-cyclohexylbutyl) amino] carbonyl] -2-oxazolyl] - 7-oxabicyclo- [2.2.1] hept-2-yl] -5-heptenoic acid.
К раствору полученного согласно разделу D оксазолина (730 мг, 1,50 ммоль) в 15 мл сухого хлористого метилена добавляют при перемешивании 1,10 г оксида никеля NiO2. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего добавляют к ней 0,74 г NiO2. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще одного часа, и добавляют к ней вторую порцию в 0,74 г NiO2. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще 1 ч, после чего разбавляют 80 мл этилацетата, 50 и 3М раствора NaHSO3 и 50 мл 1М раствора цитрата натрия. Водный слой отделяют и экстрагируют 3 порциями этилацетата по 120 мл. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на 30 г силикагеля-60 фирмы "Мерк", используя 2% метанол в хлористом метилене в качестве элюента, получая в результате 410 мг (выход 56%) указанного в заголовке оксазола. Тонкослойная хроматография (силикагель, 2% метанола в хлористом метилене): Rf = 0,31 (сульфат церия).To a solution of oxazoline obtained according to section D (730 mg, 1.50 mmol) in 15 ml of dry methylene chloride, 1.10 g of nickel oxide NiO 2 was added with stirring. The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h, after which 0.74 g of NiO 2 was added. The mixture was stirred at room temperature for another hour, and a second portion of 0.74 g NiO 2 was added thereto. The resulting mixture was stirred at room temperature for another 1 h, after which it was diluted with 80 ml of ethyl acetate, 50 and 3M NaHSO 3 solution and 50 ml of 1M sodium citrate solution. The aqueous layer was separated and extracted with 3 portions of ethyl acetate in 120 ml. The combined organic extracts are dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed over 30 g of Merck silica gel-60 using 2% methanol in methylene chloride as eluent to give 410 mg (56% yield) of the title oxazole. Thin layer chromatography (silica gel, 2% methanol in methylene chloride): R f = 0.31 (cerium sulfate).
Спектр ЯМР-С13 указанного в заголовке соединения (дейтерохлороформ, 67,5 МГц) δ : 173,7; 163,9; 160,5; 140,4; 136,1; 130,5; 128,0; 79,5; 79,3; 51,3; 49,7; 46,6; 39,0; 37,4; 37,0; 33,3; 33,3; 29,8; 28,9; 26,6; 26,3; 24,6; 24,1.NMR-C 13 spectrum of the title compound (deuterochloroform, 67.5 MHz) δ: 173.7; 163.9; 160.5; 140.4; 136.1; 130.5; 128.0; 79.5; 79.3; 51.3; 49.7; 46.6; 39.0; 37.4; 37.0; 33.3; 33.3; 29.8; 28.9; 26.6; 26.3; 24.6; 24.1.
П р и м е р 44. [1S-[1 α,2α (Z),3α , 4α]]-7-[3-[4-[[(4-циклогексилбутил)-амино] карбо- нил] -2-оксазолил] -7- оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-5-гептеновая кислота. Example 44. [1S- [1 α, 2α (Z), 3α, 4α]] - 7- [3- [4 - [[(4-cyclohexylbutyl) amino] carbonyl] -2 -oxazolyl] -7-oxabicyclo [2.2.1] hept-2-yl] -5-heptenoic acid.
К раствору 410 мг (0,84 ммоль) полученного в примере 44 оксазола в 20 мл метанола добавляют при перемешивании 5 мл 1 н. раствора гидроксида натрия. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч и концентрируют в вакууме. Указанную смесь перераспределяют между 10 мл 1 н. раствора соляной кислоты, насыщенного хлористым натрием, и этилацетатом (4 порции по 20 мл). Экстракты в этилацетате сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистку осуществляют посредством хроматографирования с испарением на 20 г силикагеля-60 фирмы "Мерк", используя 150 мл 2%-ного метанола в хлористом метилене с 1% уксусной кислоты для элюирования, и получая в результате 370 мг (выход 93%) чистой кислоты, указанной в заголовке. Температура плавления 123-125оС. Тонкослойная хроматография: силикагель, 6% метанола в хлористом метилене; Rf = 0,22 (сульфат церия).To a solution of 410 mg (0.84 mmol) of oxazole obtained in Example 44 in 20 ml of methanol, 5 ml of 1N was added with stirring. sodium hydroxide solution. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours and concentrated in vacuo. The specified mixture is redistributed between 10 ml of 1 N. a solution of hydrochloric acid saturated with sodium chloride and ethyl acetate (4 portions of 20 ml). The ethyl acetate extracts were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The purification is carried out by chromatography by evaporation on 20 g of Merck silica gel-60 using 150 ml of 2% methanol in methylene chloride with 1% acetic acid for elution, and as a result, 370 mg (93% yield) of pure acid, specified in the title. Melting point 123-125 about C. Thin layer chromatography: silica gel, 6% methanol in methylene chloride; R f = 0.22 (cerium sulfate).
Спектр ЯМР-С13 указанного в заголовке соединения (дейтерохлороформ, 67,5 МГц) δ : 177,8, 164,0, 160,9, 140,9, 135,8, 128,1, 79,4, 79,4, 49,8, 46,7, 39,2, 37,5, 37,0, 33,3, 33,3, 29,8, 27,8, 26,6, 26,5, 26,3, 26,3, 24,4, 24,2. 13 NMR-C spectrum of the title compound (deuterochloroform, 67.5 MHz) δ: 177.8, 164.0, 160.9, 140.9, 135.8, 128.1, 79.4, 79.4 , 49.8, 46.7, 39.2, 37.5, 37.0, 33.3, 33.3, 29.8, 27.8, 26.6, 26.5, 26.3, 26 , 3, 24.4, 24.2.
П р и м е р 45. Метиловый эфир [1S-[2 α, 2α(Z),3α,4α ]]-6-[3-[4-[[(7,7-ди-метилооктил)амино] карбонил]-2-оксазолил]-7- оксабицикло[2.2.1]-гепт-2-ил]-4-гексеновой кислоты. Example 45. [1S- [2 α, 2α (Z), 3α, 4α]] methyl ether - 6- [3- [4 - [[(7,7-di-methyl-octyl) amino] carbonyl ] -2-oxazolyl] -7-oxabicyclo [2.2.1] hept-2-yl] -4-hexenoic acid.
A. 3,3-Диметилбутанол. A. 3,3-Dimethylbutanol.
Раствор 9,4 мл (13,6 г, 107 ммоль) оксалилхлорида в 500 мл хлористого метилена получают в атмосфере аргона в колбе на 1000 мл и охлаждают его до -60оС К раствору добавляют по каплям в течение 10 мин раствор диметилсульфоксида (15,4 мл, 18,5 г, 235 ммоль) в 25 мл хлористого метилена. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин и медленно добавляют к ней 10 г (98 ммоль) 3,3-диметил-1-бутанола. Перемешивание продолжают в течение дополнительных 20 мин, после чего добавляют к смеси 68,1 мл (49,5 г, 489 ммоль) (C2H5)3N и реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры. Затем к ней добавляют 50 мл воды, смесь разделяют и экстрагируют водный слой 1 порцией (30 мл) хлористого метилена. Органические слои объединяют, последовательно промывают 1%-ным водным раствором соляной кислоты, водой и насыщенным раствором NaHCO3, вновь водой и насыщенным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом магния. Отфильтрованный раствор концентрируют с использованием роторного испарителя, получая в результате 3,3 г (33%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Низкий выход возможно вызван высокой летучестью продукта. Спектр ЯМР-С13 (дейтерохлороформ, 67,8 МГц) δ: 203,3; 56,4; 31,0; 29,7.A solution of 9.4 ml (13.6 g, 107 mmol) of oxalyl chloride in 500 ml of methylene chloride is prepared under argon in a flask of 1000 mL and it was cooled to -60 C. To the solution was added dropwise over 10 minutes a solution of dimethylsulfoxide (15 4 ml, 18.5 g, 235 mmol) in 25 ml of methylene chloride. The reaction mixture was stirred for 10 minutes and 10 g (98 mmol) of 3,3-dimethyl-1-butanol were slowly added to it. Stirring is continued for an additional 20 minutes, after which 68.1 ml (49.5 g, 489 mmol) (C 2 H 5 ) 3 N are added to the mixture and the reaction mixture is allowed to warm to room temperature. Then 50 ml of water are added to it, the mixture is separated and the aqueous layer is extracted with 1 portion (30 ml) of methylene chloride. The organic layers are combined, washed successively with a 1% aqueous hydrochloric acid solution, water and a saturated solution of NaHCO 3 , again with water and a saturated solution of sodium chloride, and dried over magnesium sulfate. The filtered solution was concentrated using a rotary evaporator, yielding 3.3 g (33%) of the title compound as a yellow oil. Low yield is probably caused by high volatility of the product. Nuclear Magnetic Resonance Spectrum С 13 (deuterochloroform, 67.8 MHz) δ: 203.3; 56.4; 31.0; 29.7.
B. (Z)-7,7-диметил-4-октеновая кислота. B. (Z) -7,7-dimethyl-4-octenoic acid.
К раствору 13,72 г (31,9 ммоль) 3-карбоксипропилтрифенилфосфонийбромида в 60 мл сухого тетрагидрофурана в атмосфере аргона добавляют при перемешивании при -15оС по каплям в течение 10 мин 1,72 н. К-трет-амилат в толуоле (32 мл, 57,9 ммоль). Окрашенную в оранжевый цвет смесь перемешивают в течение получаса. Затем к ней медленно добавляют 2,00 г (19,9 ммоль) альдегида согласно разделу A в виде раствора в 5 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при -15оС и при комнатной температуре - в течение 20 ч. Затем реакционную смесь гасят 12 мл уксусной кислоты, добавляемой по каплям, и концентрируют в вакууме. Остаток перераспределяют между 100 мл этилацетата и 100 мл воды. Водный слой дважды экстрагируют порциями по 100 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты последовательно промывают 1%-ным водным раствором соляной кислоты, водой, насыщаемым раствором NaHCO3, водой и насыщенным раствором хлористого натрия, и сушат над сульфатом магния, после чего концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют, используя для элюирования 0,3% уксусной кислоты в градиенте этилацетата в гексане (от 1 до 100%), получая в результате 1,75 г (выход 51%) целевого продукта, указанного в заголовке.To a solution of 13.72 g (31.9 mmol) of 3-karboksipropiltrifenilfosfoniybromida in 60 ml of dry tetrahydrofuran under argon was added with stirring at -15 ° C dropwise over 10 min n 1.72. K-tert-amylate in toluene (32 ml, 57.9 mmol). The orange colored mixture was stirred for half an hour. Then, 2.00 g (19.9 mmol) of the aldehyde according to section A is slowly added to it as a solution in 5 ml of tetrahydrofuran. The reaction mixture was stirred for 1 h at -15 C and at room temperature -. For 20 h then the reaction mixture was quenched with 12 mL of acetic acid added dropwise, and concentrated in vacuo. The residue was redistributed between 100 ml of ethyl acetate and 100 ml of water. The aqueous layer was extracted twice with 100 ml of ethyl acetate each time. The combined organic extracts were washed successively with a 1% aqueous hydrochloric acid solution, water, saturated NaHCO 3 solution, water and saturated sodium chloride solution, and dried over magnesium sulfate, and then concentrated in vacuo. The residue was chromatographed using 0.3% acetic acid in a gradient of ethyl acetate in hexane (1 to 100%) to elute, to give 1.75 g (51% yield) of the desired title product.
Спектр ЯМР-С13 (дейтерохлороформ) δ : 179,8; 128,6; 128,4; 41,0; 34,1; 31,1; 29,2; 22,6.Nuclear Magnetic Resonance Spectrum С 13 (deuterochloroform) δ: 179.8; 128.6; 128.4; 41.0; 34.1; 31.1; 29.2; 22.6.
C. 7,7-Диметилоктановая кислота. C. 7,7-Dimethyloctanoic acid.
К перемешиваемому раствору кислоты согласно разделу B (1,2 г, 7,04 ммоль) в 8 мл уксусной кислоты добавляют 0,2 г оксида платины. Реакционную смесь перемешивают в течение 14 ч при давлении водорода 1 атм (из баллона). Затем реакционную смесь фильтруют через слой Целита, а фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют 50 мл толуола и вновь концентрируют. Процесс повторяют еще раз, получая в результате 1,2 г (выход 100%) указанного в заголовке целевого продукта в виде масла. To a stirred acid solution according to section B (1.2 g, 7.04 mmol) in 8 ml of acetic acid, 0.2 g of platinum oxide was added. The reaction mixture was stirred for 14 hours at a hydrogen pressure of 1 atm (from a balloon). Then the reaction mixture was filtered through a pad of Celite, and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was diluted with 50 ml of toluene and concentrated again. The process is repeated once more, resulting in 1.2 g (100% yield) of the title target product as an oil.
D. 7,7-Диметилоктанамид. D. 7,7-Dimethyloctanamide.
К перемешиваемому раствору кислоты согласно разделу С (1,21 г, 7,02 ммоль) в 50 мл толуола добавляют 3 мл оксалилхлорида. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона и концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют 20 мл толуола и вновь концентрируют. Процесс повторяют для удаления следов оксалилхлорида. Остаток перемешивают при комнатной температуре под аргоном в 5 мл уксусной кислоты и добавляют к раствору 1,17 мл (8,43 ммоль) C2H5)3N и избыток 9М метанольного раствора аммиака (2 мл). После перемешивания в течение 16 ч реакционную смесь перераспределяют между 3 мл воды и 20 мл этилацетата. Водный слой экстрагируют еще 2 порциями по 20 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывают раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая полужидкий остаток. Указанный полужидкий продукт кристаллизуют посредством растирания с гексаном, получая в результате 0,5 г (выход 42%) указанного в заголовке целевого продукта в виде твердого вещества.To a stirred acid solution according to section C (1.21 g, 7.02 mmol) in 50 ml of toluene, 3 ml of oxalyl chloride was added. The resulting reaction mixture was stirred for 1 h at room temperature in an argon atmosphere and concentrated in vacuo. The residue was diluted with 20 ml of toluene and concentrated again. The process is repeated to remove traces of oxalyl chloride. The residue was stirred at room temperature under argon in 5 ml of acetic acid and 1.17 ml (8.43 mmol) of C 2 H 5 ) 3 N and an excess of 9M methanolic ammonia solution (2 ml) were added to the solution. After stirring for 16 hours, the reaction mixture was redistributed between 3 ml of water and 20 ml of ethyl acetate. The aqueous layer was extracted with 2 more portions of 20 ml of ethyl acetate. The combined organic layers were washed with sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give a semi-liquid residue. The specified semi-liquid product was crystallized by trituration with hexane, to give 0.5 g (42% yield) of the title target product as a solid.
Спектр ЯМР-С13 (дейтерохлороформ) δ: 176,3; 43,9; 35,9; 30,2; 30,1; 29,3; 25,5; 24,2.Nuclear Magnetic Resonance Spectrum С 13 (deuterochloroform) δ: 176.3; 43.9; 35.9; 30.2; 30.1; 29.3; 25.5; 24.2.
Е. 7,7-Диметилоктанамин. E. 7,7-Dimethyloctanamine.
К раствору полученного согласно разделу D амида (0,45 г, 2,62 ммоль) в 50 мл сухого эфира, перемешиваемому в атмосфере азота при 0оС, добавляют 0,11 г (2,88 ммоль) литийалюминийгидрида; при этом выделяется газ. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 суток. При интенсивном перемешивании реакционную смесь гасят посредством добавления к ней 0,02 мл воды, 0,02 мл 15%-ного водного раствора гидрата окиси натрия, и 0,072 мл воды. При этом образуется белый осадок. После перемешивания в течение 0,5 ч, белый осадок отфильтровыва- ют, а фильтрат концентрируют в вакууме, получая 0,4 г (выход 89%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Это масло перекристаллизовывают посредством растирания с гексаном и хлороформом.To a solution prepared according to section D amide (0.45 g, 2.62 mmol) in 50 mL of dry ether stirred under nitrogen at 0 ° C, was added 0.11 g (2.88 mmol) of lithium aluminum hydride; this gives off gas. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 days. With vigorous stirring, the reaction mixture was quenched by adding to it 0.02 ml of water, 0.02 ml of a 15% aqueous solution of sodium hydroxide, and 0.072 ml of water. This forms a white precipitate. After stirring for 0.5 h, the white precipitate was filtered off and the filtrate was concentrated in vacuo to give 0.4 g (89% yield) of the title compound as a yellow oil. This oil is recrystallized by trituration with hexane and chloroform.
F. Метиловый эфир [1S-[1 α,2 α (Z),3 α, 4α] ]-6-[3-[4- ]](7,7-диметилоктил)амино] карбонил)- 2-оксазолил]-7-оксабицикло [2.2.1]гепт-2-ил]-4-гексеновой кислоты. F. Methyl ester [1S- [1 α, 2 α (Z), 3 α, 4α]] -6- [3- [4-]] (7,7-dimethyloctyl) amino] carbonyl) - 2-oxazolyl] -7-oxabicyclo [2.2.1] hept-2-yl] -4-hexenoic acid.
К раствору хлорангидрида кислоты, полученного согласно примеру 2, часть 1 (0,46 г, 1,3 ммоль) и неизвестному количеству соли Вильсмайера в 5 мл хлороформа при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляют 0,25 мл (0,18 г, 1,8 ммоль) (C2H5)3N и 0,24 г (1,5 ммоль) амина.0.25 ml (0.18 g, 1 8 mmol) (C 2 H 5 ) 3 N and 0.24 g (1.5 mmol) of amine.
Е. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, после чего разбавляют этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют дважды 20 мл этилацетата. Органические слои объединяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют. После хроматографирования с испарением (градиент этилацетата в гексане, от 0 до 100% ) получают 0,20 г (выход 32%) указанного в заголовке целевого продукта в виде масла. Rf = 0,8 в 1% трифторуксусной кислоты, 1% метанола и 98% этилацетата.E. The reaction mixture is stirred at room temperature for 16 hours, after which it is diluted with ethyl acetate and water. The organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted twice with 20 ml of ethyl acetate. The organic layers are combined, washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. Evaporation chromatography (gradient of ethyl acetate in hexane, 0 to 100%) gives 0.20 g (32% yield) of the title target product as an oil. R f = 0.8 in 1% trifluoroacetic acid, 1% methanol and 98% ethyl acetate.
Спектр ЯМР-С13 (дейтерохлороформ) δ: 172,8; 163,6; 160,2; 140,1; 135,9; 129,1; 128,3; 79,3; 79,1; 51,1; 49,4; 46,4; 43,9; 38,8; 33,5; 29,9; 29,5; 29,4; 29,1; 28,7; 27,6; 26,7; 24,1; 22,5.Nuclear Magnetic Resonance Spectrum С 13 (deuterochloroform) δ: 172.8; 163.6; 160.2; 140.1; 135.9; 129.1; 128.3; 79.3; 79.1; 51.1; 49.4; 46.4; 43.9; 38.8; 33.5; 29.9; 29.5; 29.4; 29.1; 28.7; 27.6; 26.7; 24.1; 22.5.
П р и м е р 46. [1S-1 α,2 α (Z),3 α ,4 α]]-6-[3-[4-[[(7,7-диметилоктил)-амино] карбонил] -2-оксазолил-7- оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-4-гексеновая кислота. PRI me R 46. [1S-1 α, 2 α (Z), 3 α, 4 α]] - 6- [3- [4 - [[(7,7-dimethyloctyl) amino] carbonyl] -2-oxazolyl-7-oxabicyclo [2.2.1] hept-2-yl] -4-hexenoic acid.
Раствор сложного эфира, полученного согласно примеру 46 (0,20 г, 0,38 ммоль), в 10 мл 1 н. раствора гидроксида натрия и 10 мл тетрагидрофурана, представляющий собой реакционную смесь, перемешивают в течение 13 ч, после чего концентрируют в вакууме для удаления тетрагидрофурана и подкисляют до рН = 2 посредством 1 н. раствора соляной кислоты. К смеси добавляют этилацетат и отделяют органический слой. Водный слой дважды экстрагируют 20 мл этилацетата. Органические слои объединяют, промывают рассолом и концентрируют в вакууме, получая прозрачное масло. Это масло хроматографируют (0,1% уксусной кислоты в градиенте этилацетата в гексане, от 0 до 50%), получая в результате 0,12 г (выход 66%) указанной в заголовке кислоты в виде белого твердого вещества. Температура плавления 68-69оС. Rf = 0,18 в смеси гексан-этилацетат (1:1) с 0,05% уксусной кислоты.A solution of the ester obtained according to example 46 (0.20 g, 0.38 mmol) in 10 ml of 1 N. a solution of sodium hydroxide and 10 ml of tetrahydrofuran, which is a reaction mixture, is stirred for 13 hours, then concentrated in vacuo to remove tetrahydrofuran and acidified to pH = 2 with 1 N. hydrochloric acid solution. Ethyl acetate was added to the mixture and the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted twice with 20 ml of ethyl acetate. The organic layers are combined, washed with brine and concentrated in vacuo to give a clear oil. This oil is chromatographed (0.1% acetic acid in a gradient of ethyl acetate in hexane, 0 to 50%) to give 0.12 g (66% yield) of the title acid as a white solid. Melting point 68-69 about C. R f = 0.18 in a mixture of hexane-ethyl acetate (1: 1) with 0.05% acetic acid.
[ α]D o = + 31,1 в метаноле при с = 0,46 г/100 мл.[α] D o = + 31.1 in methanol at c = 0.46 g / 100 ml.
Спектр ЯМР-С13 (дейтерохлороформ) δ: 176,8; 163,9; 160,7; 140,8; 135,7; 129,4; 128,4; 79,5; 79,3; 49,6; 46,5; 44,0; 39,1; 33,6; 30,1; 29,6; 29,4; 29,3; 28,8; 27,8; 26,8; 24,3; 22,5.Nuclear Magnetic Resonance Spectrum С 13 (deuterochloroform) δ: 176.8; 163.9; 160.7; 140.8; 135.7; 129.4; 128.4; 79.5; 79.3; 49.6; 46.5; 44.0; 39.1; 33.6; 30.1; 29.6; 29.4; 29.3; 28.8; 27.8; 26.8; 24.3; 22.5.
П р и м е р 47. [1S-[1 α, 2α (Z),3α , 4 α]]-6-[3-[4-[[(4-циклогексилбутил)-амино] карбонил] -2-оксазолил-7- оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-4-гексеновая кислота. PRI me R 47. [1S- [1 α, 2α (Z), 3α, 4 α]] - 6- [3- [4 - [[(4-cyclohexylbutyl) amino] carbonyl] -2- oxazolyl-7-oxabicyclo [2.2.1] hept-2-yl] -4-hexenoic acid.
A. [1S-[1 α, 2 α (Z), 3 α, 4 α ]-7-[3-[[диметил-(1,1-диметилэтил)силил] окси] -7-оксаби- цикло[2.2.1] - гепт-2-ил]-5-гептеновая кислота, метиловый эфир. A. [1S- [1 α, 2 α (Z), 3 α, 4 α] -7- [3 - [[dimethyl- (1,1-dimethylethyl) silyl] oxy] -7-oxabicyclo [2.2 .1] - hept-2-yl] -5-heptenoic acid, methyl ether.
К перемешиваемому раствору 20,57 г [1S-[1 α, 2 α (Z), 3 α, 4 α ]]-7-[3-оксиметил-7-оксабицикло[2.2.1] гепт-2-ил] -5-гептеновой кислоты в виде метилового эфира (полученного согласно описанному в патенте США N 4143054 способу) (76,8 ммоль) и 5,74 г имидазола (84,4 ммоль, 1,1 экв.) в 100 мл хлористого метилена в атмосфере аргона при 0оС добавляют 12,05 г трет-бутилдиметилсилилхлорида (79,8 ммоль, 1,04 экв.). При этом образуется осадок. Смесь нагревают до комнатной температуры и спустя 10 мин разбавляют диэтиловым эфиром, промывают водой (трижды) и рассолом (один раз), сушат над сульфатом натрия и концентрируют посредством испарения на роторном испарителе, а затем - в высоком вакууме. Остаток в количестве 30,31 г представляет собой почти чистый силиловый эфир, указанный в заголовке, и используется без дальнейшей очистки. Выход указанного в заголовке сложного эфира практически является количественным.To a stirred solution, 20.57 g of [1S- [1 α, 2 α (Z), 3 α, 4 α]] - 7- [3-hydroxymethyl-7-oxabicyclo [2.2.1] hept-2-yl] - 5-heptenoic acid in the form of methyl ester (prepared according to the method described in US Pat. No. 4,143,054) (76.8 mmol) and 5.74 g of imidazole (84.4 mmol, 1.1 eq.) In 100 ml of methylene chloride in the atmosphere argon at 0 ° C was added 12.05 g of t-butyldimethylsilyl chloride (79.8 mmol, 1.04 eq.). This forms a precipitate. The mixture was warmed to room temperature and after 10 minutes it was diluted with diethyl ether, washed with water (three times) and brine (once), dried over sodium sulfate and concentrated by evaporation on a rotary evaporator, and then under high vacuum. The residue in an amount of 30.31 g represents the almost pure silyl ether indicated in the title and is used without further purification. The yield of the title ester is practically quantitative.
Тонкослойная хроматография (50% этилацетата в гексане - анисовом альдегиде): Исходный продукт 0,21
Указанный в заголов- ке сложный эфир 0,79
B. [1S-[1 α, 2 α, 3 α, 4 α] ]-3-[[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси] метил]-7-окса-бицикло [2.2.1]гептан-2-ацетальдегид.Thin layer chromatography (50% ethyl acetate in hexane - anisic aldehyde): Starting material 0.21
The title ester is 0.79
B. [1S- [1 α, 2 α, 3 α, 4 α]] -3 - [[[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] methyl] -7-oxa-bicyclo [2.2.1] heptane -2-acetaldehyde.
Раствор 30,31 г практически числового силильного эфира согласно разделу A (76,8 ммоль) в 200 мл хлористого метилена при -78оС обрабатывают озоном до появления устойчивой голубой окраски в течение 25 мин. После продувки избытком озона с кислородом добавляют 48,0 г (770 ммоль, 10 экв. диметилсульфида (CH3)2S и нагревают реакционную смесь до комнатной температуры. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре растворитель и избыток диметилсульфида удаляют посредством обработки в роторном испарителе. Спектр ЯМР-Н1 неочищенного продукта свидетельствует о неполном восстановлении производного озона. Поэтому после повторного растворения в хлористом метилене при комнатной температуре добавляют 20,2 г трифенилфосфина (77 ммоль, 1,0 экв.). Полученная смесь нагревается, поскольку протекающая реакция является экзотермической. После перемешивания в течение ночи большая часть растворителя отгоняется и к смеси добавляют гексан для осаждения окиси трифенилфосфина и самого трифенилфосфина. Осадок отфильтровывают, а фильтрат концентрируют, а затем хроматографируют (градиент этилацетата в гексане от 5 до 15% ), получая в результате 16,31 г чистого соединения, указанного в заголовке, в виде масла.A solution of 30.31 g of the silyl ether numerical substantially according to section A (76,8 mmol) in 200 mL of methylene chloride at -78 ° C was treated with ozone until a stable blue color for 25 minutes. After purging with excess ozone with oxygen, 48.0 g (770 mmol, 10 equiv. Of dimethyl sulfide (CH 3 ) 2 S are added and the reaction mixture is warmed to room temperature. After stirring for 1 h at room temperature, the solvent and excess dimethyl sulfide are removed by treatment in rotary evaporator. H-NMR spectrum of the crude product 1 indicates incomplete derivative ozone recovery. Therefore, after redissolving in methylene chloride at room temperature was added 20.2 g triphenylphosphine (77 mmol, 1.0 eq.). By the learned mixture is heated because the reaction is exothermic.After stirring overnight, most of the solvent is distilled off and hexane is added to the mixture to precipitate triphenylphosphine oxide and triphenylphosphine itself. 15%), yielding 16.31 g of the pure title compound as an oil.
Тонкослойная хроматография (50% этилацетата в гексане - анисовом альдегиде):
Силильный эфир согласно разделу A 0,89
Указанный в заголовке альдегид 0,76
Метил-5-оксапен- теноат 0,51
С. [1S-( α, 2 α (E), 3 α, 4α )-[4-[3-[[[(1,1-диметилэтил)-диметилсилил)окси)метил] -7-ок- сабицикло- [2.2.1]гепт-2-ил)-2-бутеновая кислота, метиловый эфир.Thin layer chromatography (50% ethyl acetate in hexane - anisic aldehyde):
Silyl ether according to section A 0.89
Indicated Aldehyde 0.76
Methyl 5-oxapentenoate 0.51
C. [1S- (α, 2 α (E), 3 α, 4α) - [4- [3 - [[[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl) oxy) methyl] -7-oxabicyclo- [2.2.1] hept-2-yl) -2-butenoic acid, methyl ether.
Колбу, содержащую 3,3 г (37,9 ммоль) бромида лития, помещают под вакуум и нагревают посредством тепловентилятора для удаления следов влаги. После охлаждения колбу продувают аргоном и добавляют в нее 20 мл хлористого метилена. К этой смеси разбавляют при перемешивании раствор 5,44 г (29,9 ммоль) триметилфосфонацетата в 30 мл хлористого метилена, а затем 4,0 мл (28,7 ммоль) (C2H5)3N. Полученную смесь перемешивают в течение 15 мин, после чего добавляют в течение 1 мин раствор 5,4 г (19,0 ммоль максимум) неочищенного альдегида согласно разделу B в 35 мл хлористого метилена. Реакция сопровождается небольшим выделением тепла и образованием кристаллического осадка. Реакционную смесь интенсивно перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее перераспределяют между 200 мл гексана и 100 мл 0,3 н. соляной кислоты. Водный слой экстрагируют 100 мл диэтилового эфира. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Анализ методом тонкослойной хроматографии показывает, что реакция не прошла до конца (40-50%). Остаток растворяют в 50 мл хлористого метилена и добавляют к нему 6,3 г (18,8 ммоль) карбометоксиметилентрифенилфосфина. Этот раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 22 ч, после чего концентрируют в вакууме. Остаток растирают с диэтиловым эфиром и разбавляют равным раствором гексана. Смесь охлаждают в холодильнике в течение 2 ч, после чего отделяют фильтрованием твердый остаток. Фильтрат концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт подвергают очистке хроматографированием на 167 г силикагеля, используя в качестве элюента смесь гексана и диэтилового эфира 4:1, и получая в результате 5,9 г (выход 91%) указанного в заголовке сложного эфира.A flask containing 3.3 g (37.9 mmol) of lithium bromide is placed under vacuum and heated by means of a fan heater to remove traces of moisture. After cooling, the flask was purged with argon and 20 ml of methylene chloride was added to it. To this mixture was diluted with stirring a solution of 5.44 g (29.9 mmol) of trimethylphosphonoacetate in 30 ml of methylene chloride, and then 4.0 ml (28.7 mmol) (C 2 H 5 ) 3 N. The resulting mixture was stirred for 15 min, after which a solution of 5.4 g (19.0 mmol maximum) of the crude aldehyde according to section B in 35 ml of methylene chloride is added over 1 min. The reaction is accompanied by a slight evolution of heat and the formation of a crystalline precipitate. The reaction mixture was stirred vigorously at room temperature overnight. Then it is redistributed between 200 ml of hexane and 100 ml of 0.3 N. of hydrochloric acid. The aqueous layer was extracted with 100 ml of diethyl ether. The combined organic extracts are dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. Analysis by thin-layer chromatography shows that the reaction did not pass to the end (40-50%). The residue was dissolved in 50 ml of methylene chloride and 6.3 g (18.8 mmol) of carbomethoxymethylene triphenylphosphine were added to it. This solution was stirred at room temperature for 22 hours, after which it was concentrated in vacuo. The residue was triturated with diethyl ether and diluted with an equal solution of hexane. The mixture was cooled in the refrigerator for 2 hours, after which the solid residue was separated by filtration. The filtrate was concentrated in vacuo. The crude product is purified by chromatography on 167 g of silica gel using a 4: 1 mixture of hexane and diethyl ether as an eluent, to give 5.9 g (yield 91%) of the title ester.
Тонкослойная хроматография (силикагель, смесь гексан-эфир 2:1); Rf = 0,6 (ванилин).Thin layer chromatography (silica gel, 2: 1 hexane-ether mixture); R f = 0.6 (vanillin).
Спектр ЯМР-С13 (67,8 МГц, дейтерохлороформ) δ : 148,8, 121,8, 79,9, 78,8, 61,9, 51,4, 44,8, 30,7, 29,5, 29,4, 25,9, 18,2, - 5,4.Nuclear Magnetic Resonance Spectrum 13 (67.8 MHz, deuterochloroform) δ: 148.8, 121.8, 79.9, 78.8, 61.9, 51.4, 44.8, 30.7, 29.5 , 29.4, 25.9, 18.2, - 5.4.
D. [1S-(1 α, 2 α (E), 3 α, 4 α )]-4-[3-[[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]метил]-7-оксабицикло [2.2.1](гепт-2-ил)-2-бутен-1-ол. D. [1S- (1 α, 2 α (E), 3 α, 4 α)] - 4- [3 - [[[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] methyl] -7-oxabicyclo [2.2 .1] (hept-2-yl) -2-buten-1-ol.
Раствор 5,2 г (15,3 ммоль) сложного эфира, полученного согласно разделу С, в 80 мл тетрагидрофурана охлаждают до - 78оС. К этому раствору добавляют по каплям при перемешивании 50,0 мл 1,5М раствора ДИБАЛ-Н в толуоле за промежуток времени, равный 20 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при - 78оС, после чего реакцию гасят в результате введения раствора 10 мл ацетона в 10 мл толуола. Затем к раствору медленно добавляют 60 г смеси силикагеля с водой (10: 9 по массе). После введения нескольких граммов влажного силикагеля охлаждающую баню убирают. Реакционную смесь затем разбавляют 200 мл эфира. За температурой внутри реакционного сосуда внимательно наблюдают, и когда она достигнет 10оС, колбу погружают в баню со льдом. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, после чего силикагель удаляют фильтрованием. Осадок на фильтре промывают 2 порциями по 100 мл эфира. Объединенные фильтраты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая в результате 5,05 г (более 100% от теории) неочищенного продукта, указанного в заголовке. Тонкослойная хроматография (силикагель, смесь гексан-эфир 2:1); Rf = 0,1 (ванилин).A solution of 5.2 g (15.3 mmol) of the ester obtained under section C, in 80 mL of tetrahydrofuran was cooled to - 78 C. To this solution was added dropwise with stirring 50.0 ml of 1.5M DIBAL-H solution in toluene for a period of time equal to 20 minutes The reaction mixture was stirred for 5 hours at - 78 ° C, whereupon the reaction was quenched by the introduction of 10 ml of acetone in 10 ml of toluene. Then, 60 g of a mixture of silica gel with water (10: 9 by weight) are slowly added to the solution. After the introduction of several grams of wet silica gel, the cooling bath was removed. The reaction mixture was then diluted with 200 ml of ether. The temperature inside the reaction vessel was carefully observed, and when it reaches 10 ° C, the flask was immersed in an ice bath. The reaction mixture was stirred for 1 h, after which silica gel was removed by filtration. The filter cake was washed with 2 portions of 100 ml of ether. The combined filtrates were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo to give 5.05 g (more than 100% of theory) of the crude title product. Thin layer chromatography (silica gel, 2: 1 hexane-ether mixture); R f = 0.1 (vanillin).
Спектр ЯМР-С13 (67,8 МГц в дейтерохлороформе) δ: 131,6, 130,6, 79,8, 78,8, 63,3, 61,8, 49,3, 45,4, 30,5, 29,5, 29,3, 25,9, 18,2, - 5,4.Nuclear Magnetic Resonance Spectrum 13 (67.8 MHz in deuterochloroform) δ: 131.6, 130.6, 79.8, 78.8, 63.3, 61.8, 49.3, 45.4, 30.5 , 29.5, 29.3, 25.9, 18.2, - 5.4.
E. (1S-(1 α, 2 α(E), 3α ,4α )]-4-]3-[[[(1,1-диметилэтил)-диметилсилил(окси[метил-7-оксаби- цикло [2.2.1](гепт-2-ил)-2-бутен-1-бромид. E. (1S- (1 α, 2 α (E), 3α, 4α)] - 4-] 3 - [[[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl (hydroxy [methyl-7-oxabicyclo [2.2 .1] (hept-2-yl) -2-buten-1-bromide.
В колбу, содержащую 0,83 г трифенилфосфина (3,17 ммоль, 1,0 экв.), растворенного в 10 мл толуола добавляют в атмосфере аргона при 0оС 0,51 г брома (3,17 ммоль, 1,0 экв. ) в виде одной порции. При этом образуется желтый осадок и оранжевая резинообразная масса. В результате обработки шпателем резинообразная масса превращается в более легколетучий осадок. Смесь быстро нагревают до комнатной температуры, после чего вновь охлаждают до 0оС. К ней добавляют по каплям раствор 1,04 г спирта, полученного согласно разделу D (степень чистоты 95; 0,99 г, 3,17 ммоль) и 0,28 г пиридина (3,49 ммоль, 1,1 экв.) в 5 мл толуола (плюс 5 мл для промывки). Реакционную смесь перемешивают при 0оС в течение 30 мин, затем нагревают до комнатной температуры. Согласно данным тонкослойной хроматографии, реакция не доходит до конца. Спустя 4 ч (когда данные тонкослойной хроматографии не свидетельствуют более о каких-либо изменениях) реакционную смесь фильтруют и отгоняют из фильтрата растворитель. В результате хроматографирования с испарением (в градиенте этилацетата в гексане (от 3 до 50% этилацетата) получают 830 мг указанного в заголовке бромида в виде масла, а также 190 мг непрореагировавшего спирта согласно части D. Выход указанного в заголовке бромида равен 74%.To a flask containing 0.83 g of triphenylphosphine (3.17 mmol, 1.0 eq.) Dissolved in 10 ml of toluene was added under an argon atmosphere at 0 C. 0.51 g of bromine (3.17 mmol, 1.0 eq .) in one portion. In this case, a yellow precipitate and an orange rubbery mass are formed. As a result of processing with a spatula, the rubbery mass turns into a more volatile precipitate. The mixture was quickly warmed to room temperature and then recooled to 0 C. To it was added dropwise a solution of 1.04 g of alcohol prepared according to section D (purity 95; 0.99 g, 3.17 mmol) and 0 28 g of pyridine (3.49 mmol, 1.1 eq.) In 5 ml of toluene (plus 5 ml for washing). The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes, then warmed to room temperature. According to thin layer chromatography, the reaction does not reach the end. After 4 hours (when thin layer chromatography does not indicate any more changes), the reaction mixture is filtered and the solvent is distilled off from the filtrate. Chromatography by evaporation (gradient of ethyl acetate in hexane (3 to 50% ethyl acetate) gives 830 mg of the title bromide as an oil and 190 mg of unreacted alcohol according to Part D. The yield of the title bromide is 74%.
Тонкослойная хроматография (25% этилацетата в гексане - анисовом альдегиде):
Спирт согласно раз- делу D 0,21
Указанный в заго- ловке бромид 0,75
Спектр ЯМР-С13 (67,8 МГц, в дейтерохлороформе) δ : 135,6, 127,5, 79,8, 78,8, 61,8, 49,4, 45,3, 33,1, 30,5, 29,5, 29,4, 25,9, 18,2, -5,3.Thin layer chromatography (25% ethyl acetate in hexane - anisic aldehyde):
Alcohol according to section D 0.21
0.75 bromide indicated in the title.
NMR-C spectrum 13 (67.8 MHz, in deuterochloroform) δ: 135.6, 127.5, 79.8, 78.8, 61.8, 49.4, 45.3, 33.1, 30, 5, 29.5, 29.4, 25.9, 18.2, -5.3.
F. [1S-(1 α, 2 α (E), 3 α, 4α )]-6-[3-[[[(1,1-диметилэтил)-диметилсилил] окси]метил]-7- оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-4-гексеновая кислота, 1,1-диметилэтиловый эфир. F. [1S- (1 α, 2 α (E), 3 α, 4α)] - 6- [3 - [[[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] methyl] -7-oxabicyclo [2.2 .1] hept-2-yl) -4-hexenoic acid, 1,1-dimethylethyl ether.
К раствору ЛПА в тетрагидрофуране (2,70 ммоль, 1,15 экв.), полученной в результате медленного добавления 1,08 мл 2,5М раствора C4H9Li в гексане к раствору 303 мг диизопропиламина (3,0 ммоль, 1,28 экв.) в 4 мл сухого тетрагидрофурана при перемешивании в атмосфере аргона при 0оС с последующим перемешиванием смеси в течение 15 мин) добавляют по каплям при перемешивании в атмосфере аргона при - 78оС раствор 348 мг трет-бутилацетата (3,0 ммоль, 1,28 экв. ) в 3 мл сухого тетрагидрофурана в течение 15 мин. После перемешивания в течение 1 ч к смеси добавляют по каплям раствор 880 мг бромида, полученного согласно разделу Е (2,35 ммоль) в 3 мл тетрагидрофурана при двух промывках по 2 мл. Спустя 8 ч перемешивания при - 78оС тонкослойная хроматография свидетельствует лишь о частичном протекании реакции, и реакционную смесь медленно нагревают (со скоростью примерно 8оС в час) до комнатной температуры. Тонкослойная хроматография не показывает дальнейшего изменения, однако расход бромида все еще не является полным. Вслед за добавлением 1 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония смесь сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель. Остаток хроматографируют (5% этилацетата в гексане), получая в результате 550 мг практически чистого сложного эфира, указанного в заголовке (степень чистоты 97% = 534 мг). Выход указанного в заголовке сложного эфира равен 55%.To a solution of LPA in tetrahydrofuran (2.70 mmol, 1.15 equiv) obtained by the slow addition of 1.08 ml of a 2.5M solution of C 4 H 9 Li in hexane to a solution of 303 mg of diisopropylamine (3.0 mmol, 1 ., 28 eq) in 4 ml of dry tetrahydrofuran with stirring under argon at 0 ° C, followed by stirring for 15 min) was added dropwise with stirring under argon at - 78 C a solution of 348 mg of tert-butyl (3, 0 mmol, 1.28 equiv.) In 3 ml of dry tetrahydrofuran for 15 minutes. After stirring for 1 h, a solution of 880 mg of bromide obtained according to section E (2.35 mmol) in 3 ml of tetrahydrofuran was added dropwise to the mixture with two washes of 2 ml. After 8 hours of stirring at - 78 ° C Thin layer chromatography indicates only a partial flow of the reaction and the reaction mixture was heated slowly (at about 8 ° C per hour) to room temperature. Thin layer chromatography does not show further change, but the consumption of bromide is still not complete. Following the addition of 1 ml of a saturated aqueous solution of ammonium chloride, the mixture was dried over sodium sulfate and the solvent was distilled off. The residue was chromatographed (5% ethyl acetate in hexane) to give 550 mg of the almost pure title ester (purity 97% = 534 mg). The yield of the title ester is 55%.
Тонкослойная хроматография (5% этилацетата в гексане-анисовом альдегиде):
Бромид согласно раз- делу Е 0,20
Указанный в заго- ловке сложный эфир 0,13
Спектр ЯМР-С13 (67,8 МГц, дейтерохлороформ) δ: 172,4, 130,6, 129,6, 80,0, 79,8, 78,8, 61,9, 49,4, 45,8, 35,4, 30,8, 29,6, 29,4, 28,1, 25,9, 18,2, - 5,3.Thin layer chromatography (5% ethyl acetate in hexane-anisaldehyde):
Bromide according to section E 0.20
The ester indicated in the title 0.13
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum 13 (67.8 MHz, deuterochloroform) δ: 172.4, 130.6, 129.6, 80.0, 79.8, 78.8, 61.9, 49.4, 45.8 , 35.4, 30.8, 29.6, 29.4, 28.1, 25.9, 18.2, - 5.3.
G. [1S-(1 α, 2 α (E), 3 α, 4 α )]-6-[3-(оксиметил)-7-оксабицикло[2.2.1] гепт-2-ил)-4-гексе- новая кислота, метиловый эфир. G. [1S- (1 α, 2 α (E), 3 α, 4 α)] - 6- [3- (oxymethyl) -7-oxabicyclo [2.2.1] hept-2-yl) -4-hex - new acid, methyl ether.
К раствору 550 мг практически чистого сложного эфира, полученного согласно разделу F (степень чистоты 97% = 534 мг, 1,30 ммоль) в 20 мл метанола добавляют при перемешивании при комнатной температуре в атмосфере аргона 2 мл раствора сухого HCl в метаноле (полученного посредством добавления 2 капель ацетилхлорида к 2 мл метанола при комнатной температуре с последующим выдерживанием в течение 1 мин). Тонкослойная хроматография указывает на полное превращение в интермедиат в течение 1 ч. Указанный интермедиат затем очень медленно превращается в продукт. Добавление еще 10 мл HCl в метаноле ускоряет реакцию. Спустя 14 суток добавляют 2 мл (C2H5)3N и отгоняют растворитель из реакционной смеси. В результате получают 630 мг неочищенного спирта, указанного в заголовке.To a solution of 550 mg of a practically pure ester obtained according to Section F (purity 97% = 534 mg, 1.30 mmol) in 20 ml of methanol, 2 ml of a solution of dry HCl in methanol (obtained by
Тонкослойная хроматография (50% этилацетата в гексане-анисовом альдегиде):
Сложный эфир соглас но разделу F 0,94 Интермедиат 0,33
Указанный в заголов- ке спирт 0,23
H. [1S-(1 α, 2 α (E), 3α, 4α )]-6-[3-карбокси-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-4-гексено- вая кислота, метиловый эфир.Thin layer chromatography (50% ethyl acetate in hexane-anisaldehyde):
Ester according to section F 0.94 Intermediate 0.33
Title alcohol 0.23
H. [1S- (1 α, 2 α (E), 3α, 4α)] - 6- [3-carboxy-7-oxabicyclo [2.2.1] hept-2-yl] -4-hexenoic acid, methyl ether.
К раствору 630 мг неочищенного спирта согласно разделу G в 20 мл ацетона добавляют при 0оС в атмосфере аргона 4 мл реагента Джонса (2,6М по CrVI). К окончанию введения реагента наблюдается устойчивое красное окрашивание. Образующийся при реакции осадок нагревают до комнатной температуры в течение 20 мин, после чего вновь охлаждают и добавляют 2-пропанол для гашения избытка реагента. Все еще при температуре 0оС добавляют к смеси при перемешивании 3М раствор NaHSO3 до тех пор, пока все соли не растворятся. Затем добавляют рассол и трижды экстрагируют смесь этилацетатом. После сушки экстрактов над сульфатом натрия и отгонки растворителя остаток хроматографируют (диоксид кремния, в градиенте в гексане (от 0,25 до 50%) 5%-ной уксусной кислоты в этилацетате), получая после азеотропной отгонки уксусной кислоты с толуолом 260 мг указанной в заголовке кислоты, что соответствует выходу 75% по сложному эфиру, полученному согласно разделу F.To a solution of 630 mg of the crude alcohol under section G in 20 ml acetone was added at 0 ° C under
Тонкослойная хроматография (50% (5% уксусной кислоты в этилацетате) в гексане-анисовом альдегиде): Спирт согласно разделу G 0,32
Указанная в заголовке кислота 0,36
Спектр ЯМР-С13 (67,8 МГц, дейтерохлороформ) δ: 177,1, 173,4, 130,4, 129,2, 78,2, 78,1, 61,9, 51,3, 47,4, 33,8, 32,4, 28,9, 28,8, 27,7.Thin layer chromatography (50% (5% acetic acid in ethyl acetate) in hexane-anisaldehyde): Alcohol according to section G 0.32
Title Acid 0.36
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum 13 (67.8 MHz, deuterochloroform) δ: 177.1, 173.4, 130.4, 129.2, 78.2, 78.1, 61.9, 51.3, 47.4 , 33.8, 32.4, 28.9, 28.8, 27.7.
I. [1S-(1 α, 2 α (E), 3 α, 4 α ]]-6-[3-[4-[[(4-циклогексилбутил)амино] карбонил]-2-оксазо-лил]-7- оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-4-гексеновая кислота. I. [1S- (1 α, 2 α (E), 3 α, 4 α]] - 6- [3- [4 - [[(4-cyclohexylbutyl) amino] carbonyl] -2-oxazolyl] - 7-oxabicyclo [2.2.1] hept-2-yl] -4-hexenoic acid.
В соответствии с описанной в примере 1 процедурой, начиная с раздела Е, за исключением замены кислоты согласно разделу D примера 1, на кислоту согласно разделу Н данного примера, получают указанное в заголовке соединение. Температура плавления 122-125оС, тонкослойная хроматография (50%, 5% уксусной кислоты в этилацетате, в гексане; Rf для указанной в заголовке кислоты 0,33.Following the procedure described in Example 1, starting from section E, with the exception of replacing the acid according to section D of example 1 with an acid according to section H of this example, the title compound is obtained. Melting point 122-125 ° C., tlc (50%, 5% acetic acid in ethyl acetate in hexane; R f of the title acid 0.33.
Спектр ЯМР-С13 (дейтерохлороформ, 67,8 МГц), δ: 176,9; 163,9; 160,7; 140,8; 135,6; 130,0; 128,8; 79,4; 79,0; 49,1; 46,5; 39,1; 37,4; 36,9; 33,7; 33,2; 33,0; 29,7; 29,5; 28,8; 27,5; 26,5; 26,2; 24,0.NMR-C 13 spectrum (deuterochloroform, 67.8 MHz), δ: 176.9; 163.9; 160.7; 140.8; 135.6; 130.0; 128.8; 79.4; 79.0; 49.1; 46.5; 39.1; 37.4; 36.9; 33.7; 33.2; 33.0; 29.7; 29.5; 28.8; 27.5; 26.5; 26.2; 24.0.
П р и м е р 48. [1S-(1 α, 2α , 3α , 4 α)-3-[4-[[(4-циклогексилбутил)аминокарбонил] -2- оксазолил]-7- оксабицикло[2.2.1]гептан-2-гексановая кислота. EXAMPLE 48. [1S- (1 α, 2α, 3α, 4 α) -3- [4 - [[(4-cyclohexylbutyl) aminocarbonyl] -2-oxazolyl] -7-oxabicyclo [2.2.1 ] heptane-2-hexanoic acid.
Раствор 130 мг кислоты согласно примеру 1 в 10 мл этилацетата и 1,0 мл уксусной кислоты дегазируют посредством циклической процедуры откачки - стравливания аргоном. К полученному раствору добавляют 34 мг 10%-ного палладия на активированном угле и заменяют атмосферу на водород посредством двух циклических процедур вакуумирования - заполнение системы. Некоторое избыточное давление поддерживают посредством использования баллона с водородом. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 22,5 ч, разбавляют хлористым метиленом и фильтруют через поликарбонатный фильтр для удаления катализатора. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют толуолом и вновь концентрируют. После добавления к остатку этилацетата небольшое количество гелеобразного продукта не растворяется. Раствор декантируют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт растворяют в минимальном количестве горячего этилацетата и разбавляют примерно 3 объемами гексана. После охлаждения появляется твердый осадок, однако, после стояния при 5оС в течение ночи образуется белый гелеобразный твердый продукт. Его отделяют фильтрованием и cушат в вакууме. Образующийcя при этом белый порошок растирают с гексаном, фильтруют и сушат в вакууме, получая в результате 61 мг чистой кислоты, указанной в заголовке. Температура плавления 97оС (размягчение).A solution of 130 mg of the acid according to Example 1 in 10 ml of ethyl acetate and 1.0 ml of acetic acid is degassed by a cyclic pump-off procedure - argon etching. To the resulting solution add 34 mg of 10% palladium on activated carbon and replace the atmosphere with hydrogen through two cyclic evacuation procedures - filling the system. Some overpressure is maintained by using a hydrogen cylinder. The mixture was stirred at room temperature for 22.5 hours, diluted with methylene chloride and filtered through a polycarbonate filter to remove the catalyst. The filtrate was concentrated in vacuo. The residue was diluted with toluene and concentrated again. After adding ethyl acetate to the residue, a small amount of the gel product does not dissolve. The solution was decanted and concentrated in vacuo. The crude product is dissolved in a minimum amount of hot ethyl acetate and diluted with about 3 volumes of hexane. After cooling, the solid precipitate appears, however, after standing at 5 ° C formed a white gel-like solid overnight. It is separated by filtration and dried in vacuo. The resulting white powder was triturated with hexane, filtered and dried in vacuo to give 61 mg of the pure title acid. Melting point 97 about C (softening).
С26H40N2O5.C 26 H 40 N 2 O 5 .
Вычислено, %: C 67,79; H 8,75; N 6,08. Calculated,%: C 67.79; H 8.75; N, 6.08.
Найдено, %: C 67,58; H 8,79; N 5,97. Found,%: C 67.58; H 8.79; N, 5.97.
Тонкослойная хроматография (силикагель, 4% метанола в хлористом метилене): Rf = 0,35 (сульфат церия).Thin layer chromatography (silica gel, 4% methanol in methylene chloride): R f = 0.35 (cerium sulfate).
[ α]D = + 23 (с = 0,68, хлороформ).[α] D = + 23 (c = 0.68, chloroform).
Спектр ЯМР-С13 (дейтерохлороформ, 67,5 МГц) δ: 164,2, 160,8, 140,7, 135,9, 79,5, 79,4, 49,8, 47,2, 39,2, 37,5, 37,1, 33,7, 33,4, 29,9, 29,7, 29,2, 29,0, 28,1, 26,7, 26,4, 24,5, 24,2.NMR-C spectrum 13 (deuterochloroform, 67.5 MHz) δ: 164.2, 160.8, 140.7, 135.9, 79.5, 79.4, 49.8, 47.2, 39.2 , 37.5, 37.1, 33.7, 33.4, 29.9, 29.7, 29.2, 29.0, 28.1, 26.7, 26.4, 24.5, 24 , 2.
П р и м е р 49. [1S-[1 α, 2 α(S), 3 α , 4 α]]- 6-[3-[4-[[(-4-циклогексилбутил)амино)карбо- нил)-2-оксазолил)-7- оксабицикло(2.2.1)гепт-2-ил)-4-гексеновая кислота, метиловый эфир. Example 49. [1S- [1 α, 2 α (S), 3 α, 4 α]] - 6- [3- [4 - [[(- 4-cyclohexylbutyl) amino) carbonyl ) -2-oxazolyl) -7-oxabicyclo (2.2.1) hept-2-yl) -4-hexenoic acid, methyl ether.
A. (1S-[1 α, 2α (Z), 3 α (R*), 4α ]]-6-[3-2-](4-циклогексилбутил)амино] -1-оксиметил-2-ок- соэтиламино] -1-оксиметил-2-оксоэтил]амино]карбонил]-7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2- ил]-4-гексеновая кислота, метиловый эфир.A. (1S- [1 α, 2α (Z), 3 α (R * ), 4α]] - 6- [3-2 -] (4-cyclohexylbutyl) amino] -1-hydroxymethyl-2-oxoethylamino ] -1-hydroxymethyl-2-oxoethyl] amino] carbonyl] -7-oxabicyclo [2.2.1] hept-2-yl] -4-hexenoic acid, methyl ether.
К перемешиваемой смеси кислоты согласно примеру 1, раздел D (6,70 г, 25,2 ммоль), 3,40 г (25,2 ммоль) 1-оксибензотриазола и соли трифторуксусной кислоты амина согласно примеру 1, раздел B (8,97 г, 25,2 ммоль), в 100 мл диметилформамида при 0оС в атмосфере аргона последовательно добавляют 17,6 мл (126 ммоль) (С2H5)3N и 4,82 г (25,2 ммоль) 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида в виде хлоргидрата. Реакционную смесь перемешивают при 0оС в течение 2 ч, а затем при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь концентрируют в вакууме и перераспределяют между 800 мл этилацетата и 1 н. раствором соляной кислоты (2 порции по 100 мл), 0,2 н. раствором гидроксида натрия (2 порции по 100 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (1 порция 100 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на 180 г силикагеля-60 фирмы "Мерк", используя в качестве элюента 2% метанола в хлористом метилене и получая в результате 4,75 г (выход 39%) указанного в заголовке амида.To a stirred acid mixture according to example 1, section D (6.70 g, 25.2 mmol), 3.40 g (25.2 mmol) of 1-hydroxybenzotriazole and the amine trifluoroacetic acid salt according to example 1, section B (8.97 g, 25.2 mmol) in 100 mL of dimethylformamide at 0 ° C under argon was added sequentially 17.6 ml (126 mmol) of (C 2 H 5) 3 N and 4.82 g (25.2 mmol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide as the hydrochloride. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours and then at room temperature for 16 hours. The mixture was concentrated in vacuo and redistributed between 800 ml of ethyl acetate and 1N. hydrochloric acid solution (2 portions of 100 ml), 0.2 N. sodium hydroxide solution (2 portions of 100 ml), saturated NaHCO 3 solution (1 portion of 100 ml). The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed over 180 g of Merck silica gel-60 using 2% methanol in methylene chloride as eluent to give 4.75 g (39% yield) of the title amide.
Тонкослойная хроматография (силикагель, 50% , 5% уксусной кислоты в этилацетате, в гексане): Rf = 0,22 (анисовый альдегид.Thin layer chromatography (silica gel, 50%, 5% acetic acid in ethyl acetate, in hexane): R f = 0.22 (anisic aldehyde.
B. (1S-[1 α, 2 α (Z), 3 α (R*), 4α ]]-6-[3-[4-(4-циклогексилбутил)амино]карбонил-4,5- дигидро-2-оксазолил]- 7-оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ил] -4-гексеновая кислота, метиловый эфир.B. (1S- [1 α, 2 α (Z), 3 α (R * ), 4α]] - 6- [3- [4- (4-cyclohexylbutyl) amino] carbonyl-4,5-dihydro-2 -oxazolyl] - 7-oxabicyclo [2.2.1] hept-2-yl] -4-hexenoic acid, methyl ether.
К перемешиваемой смеси амида согласно разделу A (4,69 г, 9,53 ммоль) в 60 мл сухого хлористого метилена добавляют при 0оС в атмосфере последовательно: 2,66 мл (19,1 ммоль) (C2H5)3N и 0,82 мл (10,5 ммоль) мезилхлорида. Реакционную смесь перемешивают при 0оС в течение 1 ч и разбавляют 100 мл хлористого метилена, после чего промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия NaHCO3 (1 х 30 мл) и рассолом (1 х 30 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме.To a stirred mixture of the amide under section A (4,69 g, 9.53 mmol) in 60 mL of dry methylene chloride was added at 0 ° C in an atmosphere of sequentially 2.66 ml (19.1 mmol) (C 2 H 5) 3 N and 0.82 ml (10.5 mmol) of mesyl chloride. The reaction mixture was stirred at 0 C for 1 h and diluted with 100 ml of methylene chloride, then washed with a saturated solution of sodium hydrogencarbonate NaHCO 3 (1 x 30 mL) and brine (1 x 30 mL). The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo.
Неочищенный мезилат растворяют в 60 мл ацетона и объединяют с 5,0 г (36,2 ммоль) карбоната калия (K2CO3). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4,5 ч и охлаждают до комнатной температуры. Твердый остаток отфильтровывают и промывают ацетоном (4 порции по 40 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме и хроматографируют на 120 г силикагеля-60 фирмы "Мерк", используя в качестве элюента 2%-ный метанол в хлористом метилене и получая в результате 3,93 г (выход 86%) указанного в заголовке оксазолина.The crude mesylate was dissolved in 60 ml of acetone and combined with 5.0 g (36.2 mmol) of potassium carbonate (K 2 CO 3 ). The mixture was refluxed for 4.5 hours and cooled to room temperature. The solid residue is filtered off and washed with acetone (4 portions of 40 ml). The filtrate was concentrated in vacuo and chromatographed on 120 g of Merck silica gel-60 using 2% methanol in methylene chloride as eluent to give 3.93 g (86% yield) of the title oxazoline.
Тонкослойная хроматография (силикагель, 20% ацетона в толуоле): Rf = 0,29 (анисовый альдегид).Thin layer chromatography (silica gel, 20% acetone in toluene): R f = 0.29 (anisic aldehyde).
С. (1S-[1 α, 2 α (Z), 3 α, 4 α]]-6-[3-[4-[[(4-циклогексилбутил)амино] карбонил] -2-окса- золил-7- оксабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-4-гексеновая кислота, метиловый эфир. C. (1S- [1 α, 2 α (Z), 3 α, 4 α]] - 6- [3- [4 - [[(4-cyclohexylbutyl) amino] carbonyl] -2-oxazolyl-7 - oxabicyclo [2.2.1] hept-2-yl] -4-hexenoic acid, methyl ether.
К перемешиваемой смеси оксазолина согласно разделу B (3,90 г, 8,23 ммоль) в 80 мл сухого хлористого метилена добавляют в атмосфере аргона 6 г окиси никеля NiO2. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 минут, после чего добавляют 4 г NiO2. Смесь перемешивают в течение дополнительных 70 мин и вновь добавляют 2 г NiO2. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и разбавляют 120 мл этилацетата, 60 мл 3 М раствора NaHSO3 и 60 мл 1 М раствора цитрата натрия. Водный слой отделяют и экстрагируют 4 порциями по 150 мл этилацетата. Объединенные экстракты в этилацетате суша над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистку осуществляют методом хроматографирования с испарением на 120 г силикагеля-60 фирмы "Мерк", используя в качестве элюента 2% -ный метанол в хлористом метилене и получая в результате 1,85 г (выход 48%) указанного в заголовке оксазола.To a stirred mixture of oxazoline according to section B (3.90 g, 8.23 mmol) in 80 ml of dry methylene chloride, 6 g of nickel oxide NiO 2 are added under argon atmosphere. The reaction mixture was stirred at room temperature for 40 minutes, after which 4 g of NiO 2 were added. The mixture was stirred for an additional 70 minutes and 2 g of NiO2 were again added. The mixture was then stirred at room temperature for 2 hours and diluted with 120 ml of ethyl acetate, 60 ml of a 3 M solution of NaHSO 3 and 60 ml of a 1 M solution of sodium citrate. The aqueous layer was separated and extracted with 4 portions of 150 ml of ethyl acetate. The combined extracts in ethyl acetate were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. The purification is carried out by chromatography with evaporation on 120 g of Merck silica gel-60 using 2% methanol in methylene chloride as an eluent to obtain 1.85 g (48% yield) of the title oxazole.
Тонкослойная хроматография (силикагель, этилацетат): Rf = 0,81 (анисовый альдегид).Thin layer chromatography (silica gel, ethyl acetate): R f = 0.81 (anisic aldehyde).
Claims (1)
где m = 1,2 или 3;
n = 0, 1, 2, 3 или 4;
Z - группа -СН2 - СН2- или -СН=СН -, при условии, что когда Z представляет собой - СН=СН-, n не равно 0;
R - карбоксил, его соль щелочного металла, карбокси (С1 - С8)-алкил, СОNHSO2(С1 - С8)-алкил, CONHSO2-фенил; CONHSO2-бензил или -CH2 - 5-тетразолил;
Х - 0, S или NХ;
R1 - С1 - С16-алкил, который может быть замещен С3 - С8-циклоалкилом или фенилом, который может содержать атом галогена,
С3 - С8-циклоалкил, или фенил, который может быть замещен галогеном;
R2 - водород или С1 - С8-алкил, или R1 и R2, взятые вместе, с соседним атомом азота образуют 5 - 8 членное кольцо,
или их стереоизмеры в качестве антагонистов рецепторов тромбоксана.7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amines of the general formula I
where m = 1,2 or 3;
n is 0, 1, 2, 3 or 4;
Z - -CH 2 - CH 2 - or -CH = CH -, with the proviso that when Z is - CH = CH-, n is not 0;
R is carboxyl, its alkali metal salt, carboxy (C 1 - C 8 ) -alkyl, CONHSO 2 (C 1 - C 8 ) -alkyl, CONHSO 2 -phenyl; CONHSO 2 -benzyl or -CH 2 - 5-tetrazolyl;
X is 0, S or NX;
R 1 - C 1 - C 16 alkyl, which may be substituted by C 3 - C 8 cycloalkyl or phenyl, which may contain a halogen atom,
C 3 - C 8 -cycloalkyl, or phenyl, which may be substituted with halogen;
R 2 is hydrogen or C 1 -C 8 -alkyl, or R 1 and R 2 taken together with a neighboring nitrogen atom form a 5 to 8 membered ring,
or their stereoisomers as thromboxane receptor antagonists.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU5001586 RU2015980C1 (en) | 1990-02-06 | 1990-02-06 | 7-oxabicycloheptyl-substituted heterocyclic amides or stereoisomers thereof as thromboxane receptor antagonists |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU5001586 RU2015980C1 (en) | 1990-02-06 | 1990-02-06 | 7-oxabicycloheptyl-substituted heterocyclic amides or stereoisomers thereof as thromboxane receptor antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015980C1 true RU2015980C1 (en) | 1994-07-15 |
Family
ID=21585047
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU5001586 RU2015980C1 (en) | 1990-02-06 | 1990-02-06 | 7-oxabicycloheptyl-substituted heterocyclic amides or stereoisomers thereof as thromboxane receptor antagonists |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2015980C1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8541458B2 (en) | 2008-08-01 | 2013-09-24 | Lixte Biotechnology, Inc. | Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes, their preparation and use |
| US11931354B2 (en) | 2013-04-09 | 2024-03-19 | Lixte Biotechnology, Inc. | Formulations of oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes |
-
1990
- 1990-02-06 RU SU5001586 patent/RU2015980C1/en active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ЕР N 0094792, кл. C 07D493/08, опубл. 1983 г. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8541458B2 (en) | 2008-08-01 | 2013-09-24 | Lixte Biotechnology, Inc. | Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes, their preparation and use |
| EA022311B1 (en) * | 2008-08-01 | 2015-12-30 | Ликсте Байотекнолоджи, Инк. | Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes, their preparation and use |
| US11931354B2 (en) | 2013-04-09 | 2024-03-19 | Lixte Biotechnology, Inc. | Formulations of oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU617569B2 (en) | 7-oxabicycloheptyl substituted heterocylic amide prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease | |
| CN103402996B (en) | Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration (AMD) | |
| CN102083803B (en) | Oxo-heterocyclic substituted carboxylic acid derivates and the use thereof | |
| US5827868A (en) | Prostaglandin analogs | |
| JP2002533346A5 (en) | ||
| SK158290A3 (en) | Interphenylene-7-oxabicycloheptyl substituted heterocycloamide analogues of prostaglandin, preparation thereof, pharmaceutical composition and use | |
| JPH01203382A (en) | Novel sulfhydryl-containing tricyclic lactams and pharmacological use thereof | |
| EP0236734A2 (en) | 5-Amino-4-hydroxyvaleryl derivatives substituted by s-containing groups | |
| EP0184550A2 (en) | 5-Amino-4-hydroxy valeryl amide derivatives | |
| JPS5890536A (en) | Rennin inhibiting peptides | |
| KR100635955B1 (en) | Amino acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient | |
| EP0374098A2 (en) | Inhibitors of retroviral proteases | |
| CA2070972A1 (en) | Cyclic renin inhibitors | |
| KR20020058078A (en) | Oxadiazole derivatives and drugs containing these derivatives as the active ingredient | |
| RU2015980C1 (en) | 7-oxabicycloheptyl-substituted heterocyclic amides or stereoisomers thereof as thromboxane receptor antagonists | |
| CA2146833A1 (en) | Boronic peptides derivatives; process for preparing the same and their use as therapeutic agents | |
| HU199785B (en) | Process for producing pyrrolidine-2-(1,3-dicarbonyl) derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| FR2605319A1 (en) | PROSTAGLANDIN-SUBSTITUTED 7-OXABICYCLOHEPTANE HYDROXAMIC ACIDS WITH THERAPEUTIC ACTION. | |
| US5280034A (en) | Bis-heterocyclic prostaglandin analogs | |
| KR100633349B1 (en) | Amino acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient | |
| JPH04247086A (en) | 7-oxabicycloheptyl-substituted heterocyclic thioaminoprostaglandin analogues | |
| WO1998004539A1 (en) | Oxygenic heterocyclic derivatives | |
| KR0121861B1 (en) | Novel peptide derivatives and their pharmaceutical use | |
| DE3222779C2 (en) | ||
| DE60118780T2 (en) | FOR USE AS PROCOLLAGEN C PROTEINASE INHIBITORS SUITABLE 3-OX (ADI) AZOLYLPROPANOHYDROXAMIC ACIDS |