RU2015975C1 - Производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие антиаллергической и иммунотропной активностью - Google Patents
Производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие антиаллергической и иммунотропной активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2015975C1 RU2015975C1 SU5026746A RU2015975C1 RU 2015975 C1 RU2015975 C1 RU 2015975C1 SU 5026746 A SU5026746 A SU 5026746A RU 2015975 C1 RU2015975 C1 RU 2015975C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- oxo
- antiallergic
- dihydropyrimidine
- activity
- dimethyl
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Назначение: применение в химико-фармацевтической промышленности и медицине. Сущность изобретения: производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина формулы обладающие антиаллергической и иммунотропной активностью. Реагент 1 : 2,6-диметил-1,5-дифенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидин или 2,6-диметил-5-фенил-1-(3-пиридинил)-4-оксо-1,4-дигидропиримидина. Реагент II: 4-метоксибензальдегид, 4-гидроксибензальдегид. Процесс ведут в смеси диметилсульфоксида и этанола при кипячении, выход 53 - 71%. R1-C6H5, R2-OCH3; мол.м. 394, т.пл.261-263°С, C20H19N2O, R1-C6H5, R2-OH мол. м 380, т.пл.317-319°С, C19H17N2O2, R1-C6H5, R2-3-пиридил, мол.м. 395, т.пл. 238-241°С. C27H18N3O, соединения нетоксичны(ЛД50 1200 мг/кг) обладают выраженным антиаллергическим и иммуностимулирующим действием. 3 табл.
Description
Изобретение относится к новым биологически активным соединениям - производным 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающим антиаллергической и иммунологической активностью, которые могут найти применение в химико-фармацевтической промышленности и медицине.
Известны производные 4-оксопиримидинового ряда, содержащие гетероциклические заместители, а именно, имидазольный, пиридиновый и пиридиновый совместно с тиазольным (1), обладающие антигистаминной активностью.
Известны также производные 4(3Н)-пиримидинов, обладающие транквилизирующим действием (2), и соли 4-оксо-1 4-дигидропиримидина, обладающие психостимулирующей, антидепрессантной и транквилизирующей активностью (3).
Однако, описываемые соединения, во-первых, отличаются от указанных целым рядом структурных признаков, во вторых, имеют более выраженный противоаллергический эффект.
Целью изобретения является поиск в ряду новых производных пиримидина малотоксичных и обладающих более выраженной антиаллергической и иммунотропной активностью.
Поставленная цель достигается описываемым производным 4-оксо-1,4-дигидропиримидина общей формулы 1
обладающими антиаллергической и иммунотропной активностью.
обладающими антиаллергической и иммунотропной активностью.
Описываемые соединения получают по схеме
+ C-R2
П р и м е р 1. Получение 1,5-дифенил-6-метил-2(4-метоксистирил)-4-оксо-1,4-дигидропиримидина.
+ C-R2
П р и м е р 1. Получение 1,5-дифенил-6-метил-2(4-метоксистирил)-4-оксо-1,4-дигидропиримидина.
В смеси 2 мл диметилсульфоксида и 3/5 мл этанола растворяют 2,76 г (0,01 моль) 2,6-диметил-1/5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидина и 1,36 г (0,01 моль) 4-метоксибензальдегида. Реакционную смесь кипятят 1,5 ч, затем охлаждают и выливают в 90 мл эфира. Выделяется белый кристаллический осадок. Выход 71% (2,79)г Т.пл. 261-263оС из этанола. Найдено, %: C 79,15; H 5,61; N 7,09; O 8,14 Вычислено, %: C 79,19; H 5,58; N 7,11; O 8,12
Мол.м. 394.
Мол.м. 394.
ИК-спектр: см-1 1646, 1598, 1518, 1251, 1173 (вазелиновое масло)
УФ-спектр: λмах 206 нм, 243 нм, 349 нм/ (С-5х10-6моль/л в этаноле).
УФ-спектр: λмах 206 нм, 243 нм, 349 нм/ (С-5х10-6моль/л в этаноле).
П р и м е р 2. Получение 1,5-дифенил-6-метил-2-(4-метоксистирил)-4-оксо-1,4-дигидропиримидина.
В смеси 1 мл диметилсульфоксида и 4 мл этанола растворяют 2,76 г (0,01 моль) 2,6-диметил-1/5-фенил-4-оксо-1,4-дигидропиримидина и 1,22 г (0,01 моль) 4-метоксибензальдегида. Реакционную смесь кипятят 1 ч, затем охлаждают и выливают в 100 мл эфира. Выделяется осадок. Выход 67% (2,54)г Т.пл. 317-319оС из этанола. Найдено, %: C 78,93; H 5,27; N 7,32; O 8,39 Вычислено, %: C 79,96; H 5,26; N 7,37; O 8,42
Мол.м. 380.
Мол.м. 380.
ИК-спектр: см-1 1638, 1611, 1572, 1490, 1292 . УФ-спектр: λмах 203 нм, 248 нм, 356 нм/ (С-1х10-6моль/л в этаноле).
П р и м е р 3. Получение 6-метил-2(4-метоксистирил)-5-фенил-1-(3- пиридинил)-4-оксо-1,4-дигидропиримидина.
В смеси 2 мл диметилсульфоксида и 4 мл этанола растворяют 2,77 г (0,01 моль) 2,6-диметил-5-фенил-1-(3-пиридинил)-4-оксо-1,4-дигидропиримидина и 1,36 г (0,01 моль) 4-метоксибензальдегида. Реакционную смесь кипятят 1,1 ч, затем охлаждаю т и выливают в 100 мл эфира. Выделившийся осадок перекристаллизовывают из этанола. Выход 53% (2,09)г Т.пл. 238-241оС из этанола. Найдено, %: C 75,97; H 5,28; N 10,62; O 8,04 Вычислено, %: C 75,95; H 5,32; N 10,62; O 8,01
Мол.м. 395
ИК-спектр: см-1 1645, 1611, 1518, 1385, 1252
УФ-спектр: λмах 204 нм, 250 нм, 354 нм.
Мол.м. 395
ИК-спектр: см-1 1645, 1611, 1518, 1385, 1252
УФ-спектр: λмах 204 нм, 250 нм, 354 нм.
Исследование антиаллергической активности проводят на модели реакции пассивной кожной анафилаксии (РПКА) у крыс, опосредованной антителами класса IgE. Данная экспериментальная модель наиболее часто используется для поиска и выявления новых соединений с антиаллергической активностью.
Сыворотку, содержащую специфические гомоцитотропные антитела, получают на третьей неделе после сенсибилизации мышей линии СВА овальбумином (0,5 мкг) с гидроокисью алюминия (2,5 мг/мышь). Полученную сыворотку в разведении 1: 200 вводят внутрикожно в количестве 50 мл в 6 выстриженных участков кожи спины белых крыс-самцов линии Wistar (160-180 г). Через 24 ч крысам внутривенно вводят разрешающую дозу овальбумина (1 мг/кг) в 1 мл 0,5%-ного раствора красителя синего Эванса на физиологическом растворе. Спустя 30 мин крыс под эфирным наркозом декапитируют, кожу выворачивают, прокрашенные участки вырезают и экстрагируют краситель формамидом при 37оС в течение 4 сут. Количество красителя в экстравазате определяют спектрофотометрически при 600 нм по калибровочному графику. Исследуемые соединения вводят внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг за 90 мин до разрешающей дозы антитела.
В качестве объекта сравнения использовали антиаллергический лекарственный препарат диазолин (4), который вводят животным в той же дозе (25 мг/кг) за 90 мин до введения антитела. Контрольным крысам внутрибрюшинно вводят физиологический раствор. Процент ингибирования реакции вычисляют по формуле:
A = 100 - , где А - процент ингибирования РПКА,
С - мкг синего Эванса в участках кожи крыс, получавших препарат;
В - мкг синего Эванса в участках кожи контрольных крыс.
A = 100 - , где А - процент ингибирования РПКА,
С - мкг синего Эванса в участках кожи крыс, получавших препарат;
В - мкг синего Эванса в участках кожи контрольных крыс.
Результаты экспериментов обработаны статистически и приведены в табл.1 в виде средних значений ± средняя квадратическая ошибка среднего значения.
Исследование иммунотропного действия одного из описываемых соединений - 1 проводят на модели реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГТЗ), которая является одним из наиболее часто используемых методов для оценки клеточного иммунитета.
Мышей линии СВА, массой 14-16 г иммунизировали эритроцитами барана 2 ˙109 кл/мл внутрибрюшинно. Для определения реакции ГЗТ через 4 дня разрешающую дозу суспензии эритроцитов барана в количестве 0,01 мл вводят подкожно в правую заднюю лапку, в другую - контрольную - вводят такое же количество стерильного физиологического раствора. Выраженность ГЗТ к эритроцитам барабан оценивают по степени отека опытной лапки по сравнению с контрольной путем измерения массы лап. Индекс реакции вычисляют по формуле:
ИР = · 100%, где Ро - масса опытной лапки,
Рк - масса контрольной лапки.
ИР = · 100%, где Ро - масса опытной лапки,
Рк - масса контрольной лапки.
Введение препарата, влияющего на клеточное звено иммунитета, вызывает сдвиг индекса.
Вещество 1 вводят однократно в дозе 25 мг/кг в 2%-ной крахмальной взвеси в желудок с помощью специального зонда за 2 сут до иммунизации. Контрольная группа иммунизированных животных по той же схеме вводят 2%-ную крахмальную взвесь.
В качестве объекта сравнения используют официльный лекарственный препарат метилурацил (близкий по структуре и аналог по действию), обладающий иммуностимулирующим действием. Метилурацил вводят в такой же дозе 25 мг/кг за 2 сут до антигенной нагрузки.
Результаты опытов статистически обрабатывают и приводят в табл.2.
Влияние вещества 1 на гуморальный иммунный ответ оценивают по числу антителообразующих клеток (АОК) в селезенке методом безагарового локального гемолиза в моносле эритроцитов. В опытах использованы мыши-самки линии СВА массой 18-22 г. Животных иммунизируют эритроцитами барана внутрибрюшинно (2 ˙109 кл/мл). Число АОК в селезенке определяют на пятые сутки после иммунизации и пересчитывают на 106 спленоцитов (относительное количество). За 2 сут до иммунизации мышам в желудок с помощью зонда вводят исследуемое соединение и метилурацил в дозе 25 мг/кг в 2%-ной крахмальной взвеси. Контрольным иммунизированным животным вводят в соответствующем количестве 2%-ный раствор крахмальной взвеси. Результаты экспериментов статистически обработаны и приведены в табл.3.
Определение острой токсичности и расчет LD50 осуществляют по методу Кербера. Белым мышам массой 18-20 г внутрибрюшинно вводят 0,5 мл суспензии исследуемых веществ, приготовленной с добавлением 1-2 капель твина. На каждую дозу в опыте берут по 6 мышей. В результате установлено, что LD50 описываемых соединений равна более 1200 мг/кг и согласно классификации они относятся к практически нетоксичным веществам.
Результаты проведенных исследований показывают, что все описываемые соединения обладают выращенным антиаллергическим действием, в 2 и более раза превышающим активность антиаллергического препарата диазолина и ранее описанных производных 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, являясь при этом практически нетоксичными. К тому же соединение 1 обладает выраженным иммуностимулирующим действием, оказывает влияние на клеточный и гуморальный иммунитет, что проявляется стимуляцией реакции ГЗТ и повышением АОК в селезенке. Активность вещества 1 по стимуляции числа АОК в селезенке мышей превышает таковую метилурацила в 7,2 раза.
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU5026746 RU2015975C1 (ru) | 1992-02-13 | 1992-02-13 | Производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие антиаллергической и иммунотропной активностью |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU5026746 RU2015975C1 (ru) | 1992-02-13 | 1992-02-13 | Производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие антиаллергической и иммунотропной активностью |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015975C1 true RU2015975C1 (ru) | 1994-07-15 |
Family
ID=21596609
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU5026746 RU2015975C1 (ru) | 1992-02-13 | 1992-02-13 | Производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие антиаллергической и иммунотропной активностью |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2015975C1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2643356C2 (ru) * | 2016-06-22 | 2018-02-01 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Новое n-арилсульфамидное производное о-бензоиламинобензойной кислоты, обладающее анксиолитической, актопротекторной и антидепрессивной активностью |
RU2675694C1 (ru) * | 2018-01-19 | 2018-12-24 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) | Нейрореабилитационное средство на основе 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия |
-
1992
- 1992-02-13 RU SU5026746 patent/RU2015975C1/ru active
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
Cashyap М.М. и др. "Syuthesis of radio-labeled forms ofa novel nistamine H.avtaponist" J.Labelled Compd. Radiopharm 1989., vol.22, N 12, p.1239-1250. * |
Spengler J.P. и др. "H2 - antihistaminics. XI. Cyclic guanidines with H2 antihistaminic activity" Arch. Pharm, 1983, 316, р.82-83. * |
Европейский патент 107914, кл. C 07D401/02, опублик. 1984. * |
Машковский М.Д. Лекарственные средства, М.: Медицина, 1985, т.1, стр.315. * |
Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1985, т.П, стр.138. * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2643356C2 (ru) * | 2016-06-22 | 2018-02-01 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Новое n-арилсульфамидное производное о-бензоиламинобензойной кислоты, обладающее анксиолитической, актопротекторной и антидепрессивной активностью |
RU2675694C1 (ru) * | 2018-01-19 | 2018-12-24 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) | Нейрореабилитационное средство на основе 6-оксо-1-фенил-2-(фениламино)-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7846939B2 (en) | Salts and mixture of 9-oxoacridine-10-acetic acid with 1-alkylamino-1-desoxy-polyols, pharmaceutical compositions containing said agents and treatment methods | |
DE2142317A1 (de) | Hypnotisches mittel | |
JPS6058977A (ja) | クロモンアルカロイド、ダイソキシルムビネクタリフエルムからのその単離法および医薬としてのその使用 | |
WO2002009681A2 (en) | A method for correcting the immune system of live body | |
DE2337474C2 (de) | Chemotherapeutisch wirksame Tetrahydroacridone, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Mittel | |
RU2015975C1 (ru) | Производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие антиаллергической и иммунотропной активностью | |
US4006238A (en) | Use of 2-(hydroxyalkyl)-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones as anti-allergy agents | |
DE2919514C2 (de) | 1-(2,3-Di-n-alkoxy-1-propyl)-und 1-(1,3-Di-n-alkoxy-2-propyl)-4-aminomethyl-4-phenyl-piperidine und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE2931418A1 (de) | Neue imidazochinoxaline und deren salze, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen | |
DE2720545A1 (de) | Neue chinazolinderivate, ihre herstellung und pharmazeutische mittel | |
HU195486B (en) | Process for preparing new pyridine derivatives | |
US4018770A (en) | N-(2-(pyridinyl)-4-pyrimidinyl)-aminomethylenemalonates and analogs | |
CA1250576A (en) | Quinazolin-4-one-3-acetonyl hydrazone and their use against coccidiosis | |
US3740434A (en) | Substituted nitroimidazolylthiadiazoles and oxadiazoles as antiprotozoal agents | |
DE2253914A1 (de) | Neue chromonderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
US4476130A (en) | 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido[2,1-b]benzoxazol-4-one compounds exhibiting anti-allergic activity | |
RU2160260C1 (ru) | Производное 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающее иммунодепрессивной активностью | |
US4361579A (en) | Organogermanium compounds | |
RU2037491C1 (ru) | Производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие иммуностимулирующей активностью | |
US3152042A (en) | Styrylquinolinium compositions used as anthelmintics | |
RU2108100C1 (ru) | Иммуномодулятор | |
RU2049091C1 (ru) | Производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие антиаллергической активностью | |
DE2700561A1 (de) | Hydrazinderivate | |
AT383806B (de) | Verfahren zur herstellung neuer verbindungen von furo-(3,4-c)-pyridinderivaten und von deren salzen | |
US2934535A (en) | Z-amino-x-trifluoromethylanilino-s |