RU2013129999A - Модифицированный одноцепочечный полинуклеотид - Google Patents

Модифицированный одноцепочечный полинуклеотид Download PDF

Info

Publication number
RU2013129999A
RU2013129999A RU2013129999/10A RU2013129999A RU2013129999A RU 2013129999 A RU2013129999 A RU 2013129999A RU 2013129999/10 A RU2013129999/10 A RU 2013129999/10A RU 2013129999 A RU2013129999 A RU 2013129999A RU 2013129999 A RU2013129999 A RU 2013129999A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
polynucleotide
group
formula
single bond
integer
Prior art date
Application number
RU2013129999/10A
Other languages
English (en)
Inventor
Макото КОИЗУМИ
Ясухиде ХИРОТА
Макико НАКАЯМА
Мика ИКЕДА
Original Assignee
Дайити Санкио Компани, Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дайити Санкио Компани, Лимитед filed Critical Дайити Санкио Компани, Лимитед
Publication of RU2013129999A publication Critical patent/RU2013129999A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/48—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/111—General methods applicable to biologically active non-coding nucleic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/318—Chemical structure of the backbone where the PO2 is completely replaced, e.g. MMI or formacetal
    • C12N2310/3183—Diol linkers, e.g. glycols or propanediols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/50—Physical structure
    • C12N2310/53—Physical structure partially self-complementary or closed
    • C12N2310/531—Stem-loop; Hairpin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/50—Methods for regulating/modulating their activity
    • C12N2320/51—Methods for regulating/modulating their activity modulating the chemical stability, e.g. nuclease-resistance

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)

Abstract

1. Полинуклеотид или его соль, причем полинуклеотид содержит полинуклеотид смысловой цепи, соответствующий гену-мишени, и полинуклеотид антисмысловой цепи, имеющий нуклеотидную последовательность, комплементарную полинуклеотиду смысловой цепи, где 5'-конец полинуклеотида антисмысловой цепи и 3'-конце полинуклеотида смысловой цепи связаны через линкер с образованием фосфодиэфирной структуры на каждом из этих концов, причем линкер имеет структуру, соответствующую следующей формуле:[Формула 1]где атом кислорода, связанный с фенильной группой, связан с 5'-концом антисмысловой цепи с образованием фосфодиэфирной структуры;любой из R, Rи Rобозначает структуру, соответствующую следующей формуле:-L-(CH)-L2-L-(CHCHO)-(CH)-O→гдеm обозначает целое число от 0 до 4,n1 обозначает целое число от 0 до 4,n2 обозначает 0 или целое число от 2 до 10,Lобозначает одинарную связь или -O-,Lобозначает одинарную связь или -CH(-NH-L-R)-,Lобозначает одинарную связь, -(C=O)-NH- или -NH-(C=O)-,начинающиеся с L,при условии, что если Lне является одинарной связью, тогда n2 обозначает целое число от 2 до 10,при условии, что, если каждый из Lи Lпредставляет собой одинарную связь, m равно 1 и каждый из n1 и n2 равен 0, тогда L-O→ обозначает -CH(COOH)NH-(аминокислотный остаток)-Ser,-CH(COOH)NH-(аминокислотный остаток)-Thr,-CH(NH)CO-(аминокислотный остаток)-Ser или-CH(NH)CO-(аминокислотный остаток)-Thr, где часть гидроксигруппы этого серина или треонина связана с 3'-концевой фосфатной группой полинуклеотида смысловой цепи, и аминогруппа этого серина или треонина может быть дополнительно замещена ацильной группой, j обозначает целое число от 0 до 2,Lобозначает одинарную связь, метиленовую группу, полиметиленовую группу, имею

Claims (61)

1. Полинуклеотид или его соль, причем полинуклеотид содержит полинуклеотид смысловой цепи, соответствующий гену-мишени, и полинуклеотид антисмысловой цепи, имеющий нуклеотидную последовательность, комплементарную полинуклеотиду смысловой цепи, где 5'-конец полинуклеотида антисмысловой цепи и 3'-конце полинуклеотида смысловой цепи связаны через линкер с образованием фосфодиэфирной структуры на каждом из этих концов, причем линкер имеет структуру, соответствующую следующей формуле:
[Формула 1]
Figure 00000001
где атом кислорода, связанный с фенильной группой, связан с 5'-концом антисмысловой цепи с образованием фосфодиэфирной структуры;
любой из R1, R2 и R3 обозначает структуру, соответствующую следующей формуле:
-L1-(CH2)m-L2-L3-(CH2CH2O)n1-(CH2)n2-O→
где
m обозначает целое число от 0 до 4,
n1 обозначает целое число от 0 до 4,
n2 обозначает 0 или целое число от 2 до 10,
L1 обозначает одинарную связь или -O-,
L2 обозначает одинарную связь или -CH(-NH-L4-R)-,
L3 обозначает одинарную связь, -(C=O)-NH- или -NH-(C=O)-,
начинающиеся с L2,
при условии, что если L3 не является одинарной связью, тогда n2 обозначает целое число от 2 до 10,
при условии, что, если каждый из L1 и L2 представляет собой одинарную связь, m равно 1 и каждый из n1 и n2 равен 0, тогда L3-O→ обозначает -CH(COOH)NH-(аминокислотный остаток)j-Ser,
-CH(COOH)NH-(аминокислотный остаток)j-Thr,
-CH(NH2)CO-(аминокислотный остаток)j-Ser или
-CH(NH2)CO-(аминокислотный остаток)j-Thr, где часть гидроксигруппы этого серина или треонина связана с 3'-концевой фосфатной группой полинуклеотида смысловой цепи, и аминогруппа этого серина или треонина может быть дополнительно замещена ацильной группой, j обозначает целое число от 0 до 2,
L4 обозначает одинарную связь, метиленовую группу, полиметиленовую группу, имеющую от 2 до 4 атомов углерода, или структуру -(C=O)-CH2-CH2-(C=O)-O-, где карбонильная группа в структуре -(C=O)-CH2-CH2-(C=O)-O- связана с аминогруппой на левом конце структурной формулы с образованием структуры -NH-(C=O)-CH2-CH2-(C=O)-O-, и
R обозначает атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, насыщенную или ненасыщенную углеводород-карбонильную группу, имеющую от 2 до 30 атомов углерода, или насыщенную или ненасыщенную углеводород-оксикарбонильную группу, имеющую от 2 до 30 атомов углерода; и
каждый из остальных двух из R1, R2 и R3 независимо представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из атома водорода,
алкильной группы, имеющей от 1 до 8 атомов углерода, которая может иметь заместитель,
алкоксигруппы, имеющей от 1 до 8 атомов углерода, которая может иметь заместитель,
атома галогена,
алкилкарбониламиногруппы, имеющей алкильную группу, имеющую от 1 до 9 атомов углерода, и
алкилкарбонильной группы, содержащей алкильную группу, имеющую от 1 до 8 атомов углерода, которая может иметь заместитель.
2. Полинуклеотид или его соль по п.1, где каждый из R1 и R3 представляет собой атом водорода.
3. Полинуклеотид или его соль по п.2, где каждый из L1 и L2 представляет собой одинарную связь, L3 представляет собой -(C=O)-NH- и сумма m и n2 представляет собой целое число, равное 3 или более.
4. Полинуклеотид или его соль по п.2, где каждый из L1 и L2 представляет собой одинарную связь, L3 представляет собой -(C=O)-NH-, и сумма m и n2 представляет собой целое число, равное 8 или более.
5. Полинуклеотид или его соль по п.2, где каждый из L1 и L2 представляет собой одинарную связь, L3 представляет собой -(C=O)-NH-, m равно 0 или 2, и n2 представляет собой целое число, равное 6 или более.
6. Полинуклеотид или его соль по п.2, где каждый из L1 и L2 представляет собой одинарную связь, L3 представляет собой -(C=O)-NH-, m равно 0 или 2, и n2 равно 6 или 8.
7. Полинуклеотид или его соль по п.2, где каждый из L1 и L2 представляет собой одинарную связь, L3 представляет собой -(C=O)-NH-, m равно 0 или 2, и n2 равно 8.
8. Полинуклеотид или его соль по п.1, где каждый из R1 и R3 представляет собой атом водорода, каждый из L1 и L2 представляет собой одинарную связь, L3 представляет собой -(C=O)-NH-, m равно 2 и n2 равно 8.
9. Полинуклеотид или его соль, причем полинуклеотид содержит полинуклеотид смысловой цепи, соответствующий гену-мишени, и полинуклеотид антисмысловой цепи, имеющий нуклеотидную последовательность, комплементарную полинуклеотиду смысловой цепи, и имеющий структуру, соответствующую следующей формуле, где 5'-конец полинуклеотида антисмысловой цепи и 3'-конец полинуклеотида смысловой цепи связаны через линкер через фосфодиэфирные связи:
[Формула 2]
Figure 00000002
где p обозначает целое число от 0 до 4,
q обозначает целое число от 4 до 10,
L5 обозначает одинарную связь или -O-,
L6 обозначает -(C=O)-NH- или -NH-(C=O)-, начинающийся со связи с (CH2)p,
L5 связан с бензольным кольцом в пара- или мета-положении, и
при условии, что если L5 представляет собой -O-, тогда p представляет собой целое число от 1 до 4.
10. Полинуклеотид или его соль по п.9, где сумма p и q представляет собой целое число, равное 4 или более, L5 представляет собой одинарную связь, L6 представляет собой -(C=O)-NH-, и L5 связан с бензольным кольцом в пара-положении.
11. Полинуклеотид или его соль по п.9, где сумма p и q представляет собой целое число, равное 8 или более, L5 представляет собой одинарную связь, L6 представляет собой -(C=O)-NH-, и L5 связан с бензольным кольцом в пара-положении.
12. Полинуклеотид или его соль по п.9, где p равно 0 или 2, q представляет собой целое число, равное 6 или более, L5 представляет собой одинарную связь, L6 представляет собой -(C=O)-NH-, и L5 связан с бензольным кольцом в пара-положении.
13. Полинуклеотид или его соль по п.9, где p равно 0 или 2, q равно 6 или 8, L5 представляет собой одинарную связь, L6 представляет собой -(C=O)-NH- и L5 связан с бензольным кольцом в пара-положении.
14. Полинуклеотид или его соль по п.9, где p равно 0 или 2, q равно 8, L5 представляет собой одинарную связь, L6 представляет собой -(C=O)-NH- и L5 связан с бензольным кольцом в пара-положении.
15. Полинуклеотид или его соль по п.9, где p равно 2, q равно 8, L5 представляет собой одинарную связь, L6 представляет собой -(C=O)-NH- и L5 связан с бензольным кольцом в пара-положении.
16. Полинуклеотид или его соль по п.1, где полинуклеотид смысловой цепи состоит из полинуклеотида, соответствующего следующей формуле (II), полинуклеотид антисмысловой цепи состоит из полинуклеотида, соответствующего следующей формуле (III), и полинуклеотид дополнительно имеет следующие признаки (a)-(d):
5'-(γ-β)9-γ-λt-3' (II) и
5'-β-(γ-β)9-νu-3' (III),
(a) γ обозначает РНК, β обозначает 2'-ОМеРНК, и каждый из λ и ν обозначает ДНК;
(b) t и u являются одинаковыми или отличаются и обозначают целое число от 0 до 5;
(с) (γ-β)9-γ в полинуклеотиде, соответствующем формуле (II), имеет нуклеотидную последовательность, идентичную гену-мишени; и
(d) (γ-β)9-γ в формуле (II) и β-(γ-β)9 в формуле (III) имеют нуклеотидные последовательности, комплементарные друг другу.
17. Полинуклеотид или его соль по п.1, где полинуклеотид смысловой цепи состоит из полинуклеотида, соответствующего следующей формуле (IV), полинуклеотид антисмысловой цепи состоит из полинуклеотида, соответствующего следующей формуле (V), и полинуклеотид дополнительно имеет следующие признаки (a)-(d):
5'-(α-β)9-αp-λt-3' (IV) и
5'-δ3-(α-β)9-νu-3' (V),
(a) α и β отличаются и обозначают ДНК или 2'-ОМеРНК, δ и λ являются одинаковыми или отличаются и обозначают ДНК или 2'-ОМеРНК, и ν является одинаковым или различается и обозначает любой нуклеотид, выбранный из ДНК, РНК и 2'-ОМеРНК;
(b) p обозначает целое число, равное 0 или 1, t равно 0, когда p равно 0, и обозначает любое целое число от 0 до 5, когда p равно 1, s обозначает целое число, равное 0 или 1, и u обозначает любое целое число от 0 до 5;
(с) (α-β)9-αp в полинуклеотиде, соответствующем формуле (IV), имеет нуклеотидную последовательность, идентичную гену-мишени; и
(d) (α-β)9 в формуле (IV) и (α-β)9 в формуле (V) имеют нуклеотидные последовательности, коплементарные друг другу.
18. Полинуклеотид или его соль по п. 1, где полинуклеотид смысловой цепи состоит из полинуклеотида, соответствующего следующей формуле (VI), полинуклеотид антисмысловой цепи состоит из полинуклеотида, соответствующего следующей формуле (VII), и полинуклеотид дополнительно имеет следующие признаки (a)-(d):
5'-β-(α-β)8-αp-λt-3' (VI) и
5'-δS-(α-β)8-(α-β)-νu-3' (VII),
(a) α и β отличаются и обозначают ДНК или 2'-ОМеРНК, δ и λ являются одинаковыми или отличаются и обозначают ДНК или 2'-ОМеРНК, и ν является одинаковым или различается и обозначают любой нуклеотид, выбранный из ДНК, РНК и 2'-ОМеРНК;
(b) p обозначает целое число, равное 0 или 1, t равно 0, когда p равно 0, и обозначает любое целое число от 0 до 5, когда p равно 1, s обозначает целое число, равное 0 или 1, и u обозначает любое целое число от 0 до 5;
(с) β-(α-β)8-αp в полинуклеотиде, соответствующем формуле (VI), имеет нуклеотидную последовательность, идентичную гену-мишени; и
(d) (α-β)8 в формуле (VI) и (α-β)8 в формуле (VII) имеют нуклеотидные последовательности, комплементарные друг другу.
19. Полинуклеотид или его соль по п.17 или 18, где α представляет собой ДНК, и β представляет собой 2'-ОМеРНК.
20. Полинуклеотид или его соль по любому из пп.16-18, где λt и νu являются одинаковыми или отличаются и представляют собой любые из: ДНК, имеющих тиминовое основание, адениновое основание или гуаниновое основание; или 2'-ОМеРНК, имеющих урациловое основание, адениновое основание или гуаниновое основание.
21. Полинуклеотид или его соль по любому из пп. 16-18, где t равно 0, и u равно 2.
22. Полинуклеотид или его соль по п. 17 или 18, где p и t равны 0, s равно 1, и u равно 2.
23. Полинуклеотид или его соль по п. 17 или 18, где p и t равны 0, s равно 0 или 1, u равно 1 и ν2 представляет собой ДНК или 2'-ОМеРНК.
24. Полинуклеотид или его соль по п. 1, где полинуклеотид смысловой цепи состоит из полинуклеотида, соответствующего следующей формуле (VIII), полинуклеотид антисмысловой цепи состоит из полинуклеотида, соответствующего следующей формуле (IX), и полинуклеотид дополнительно имеет следующие признаки (a)-(c):
5'-(α-β)9-3' (VIII) и
5'-β-(α-β)9-(α-β)-3' (IX),
(a) α представляет собой ДНК, и β представляет собой 2'-ОМеРНК;
(b) β-(α-β)9 в полинуклеотиде, соответствующем формуле (IX), имеет нуклеотидную последовательность, комплементарную гену-мишени; и
(с) (α-β)9 в формуле (VIII) и (α-β)9 в формуле (IX) имеют нуклеотидные последовательности, комплементарные друг другу.
25. Полинуклеотид или его соль по любому из пп. 16-18 или 24, где любой или все из 1-4 остатков 2'-ОМеРНК заменены ENA или 2',4'-BNA/LNA.
26. Полинуклеотид или его соль по любому из пп. 16-18 или 25, где любые или все из 1-4 остатков ДНК заменены РНК, ENA или 2',4'-BNA/LNA.
27. Полинуклеотид или его соль по любому из пп. 1-18 или 24, где нуклеотиды связаны друг с другом через фосфодиэфирную или фосфоротиоатную связь.
28. Фармацевтическая композиция, содержащая полинуклеотид или его соль по любому из пп. 1-27, в качестве активного ингредиента.
29. Фармацевтическая композиция по п. 28, где фармацевтическая композиция предназначена для лечения заболевания, обусловленного экспрессией гена.
30. Способ ингибирования экспрессии гена-мишени, включающий введение полинуклеотида или его соли, выбранных из пп. 1-27, млекопитающему.
31. Применение полинуклеотида или его соли, выбранных из пп. 1-27 для изготовления лекарственного средства для ингибирования экспрессии гена-мишени у млекопитающего.
32. Реагент, содержащий полинуклеотид или его соль по любому из пп. 1-27.
33. Соединение, соответствующее формуле (X), или его соль:
[Формула 3]
Figure 00000003
где Tr обозначает защитную группу для гидроксигруппы; p обозначает целое число от 0 до 4; q обозначает целое число от 4 до 10; L5 обозначает одинарную связь или -O-; L6 обозначает -(C=O)-NH- или -NH-(C=O)-, начинающийся со связи с (CH2)P; и L5 связан с бензольным кольцом в пара- или мета-положении.
34. Соединение или его соль по п.33, где Tr представляет собой 4-метокситритильную группу, 4,4'-диметокситритильную группу, пиксильную группу, тритильную группу, левулинильную группу или бис(триметилсилилокси)(циклогексилокси)силильную группу.
35. Соединение или его соль по п.33, где Tr представляет собой 4-метокситритильную группу или 4,4'-диметокситритильную группу, сумма p и q представляет собой целое число, равное 3 или более, L5 представляет собой одинарную связь, L6 представляет собой -(C=O)-NH-, и L5 связан с бензольным кольцом в пара-положении.
36. Соединение или его соль по п.33, где Tr представляет собой 4-метокситритильную группу или 4,4'-диметокситритильную группу, сумма p и q представляет собой целое число, равное 8 или более, L5 представляет собой одинарную связь, L6 представляет собой -(C=O)-NH-, и L5 связан с бензольным кольцом в пара-положении.
37. Соединение или его соль по п.33, где Tr представляет собой 4-метокситритильную группу или 4,4'-диметокситритильную группу, p равно 0 или 2, q представляет собой целое число, равное 6 или более, L5 представляет собой одинарную связь, L6 представляет собой -(C=O)-NH-, и L5 связан с бензольным кольцом в пара-положении.
38. Соединение или его соль по п.33, где Tr представляет собой 4-метокситритильную группу или 4,4'-диметокситритильную группу, p равно 0 или 2, q равно 6 или 8, L5 представляет собой одинарную связь, L6 представляет собой -(C=O)-NH-, и L5 связан с бензольным кольцом в пара-положении.
39. Соединение или его соль по п.33, где Tr представляет собой 4-метокситритильную группу или 4,4'-диметокситритильную группу, p равно 0 или 2, q равно 8, L5 представляет собой одинарную связь, L6 представляет собой -(C=O)-NH-, и L5 связан с бензольным кольцом в пара-положении.
40. Соединение или его соль по п.33, где Tr представляет собой 4-метокситритильную группу или 4,4'-диметокситритильную группу, p равно 2, q равно 8, L5 представляет собой одинарную связь, L6 представляет собой -(C=O)-NH-, и L5 связан с бензольным кольцом в пара-положении.
41. Соединение или его соль по п.33, где Tr представляет собой 4,4'-диметокситритильную группу, p равно 2, q равно 8, L5 представляет собой одинарную связь, L6 представляет собой -(C=O)- NH-, и L5 связан с бензольным кольцом в пара-положении.
42. Способ получения соединения, соответствующего формуле (XI), причем соединение представляет собой полинуклеотид, содержащий полинуклеотид смысловой цепи, соответствующий гену-мишени, и полинуклеотид антисмысловой цепи, имеющий нуклеотидную последовательность, комплементарную полинуклеотиду смысловой цепи, где 5'-конец полинуклеотида антисмысловой цепи и 3'-конец полинуклеотида смысловой цепи связаны через X посредством фосфодиэфирных связей:
[Формула 4]
Figure 00000004
где W2' обозначает полинуклеотид смысловой цепи без 5'-концевой и 3'-концевой гидроксигрупп; W1'-Y' обозначает полинуклеотид антисмысловой цепи без 5'-концевой и 3'-концевой гидроксигрупп; и X соответствует формуле (XII):
[Формула 5]
Figure 00000005
где p обозначает целое число от 0 до 4; q обозначает целое число от 4 до 10; L5 обозначает одинарную связь или -O-; L6 обозначает -(C=O)-NH- или -NH-(C=O)-, начинающийся со связи с (CH2)p; L5 связан с бензольным кольцом в пара- или мета-положении; при условии, что если L5 представляет собой -O-, тогда p обозначает целое число от 1 до 4; и концевая группа метилена связана с 3'-концом полинуклеотида смысловой цепи с образованием фосфодиэфирной связи; и атом кислорода, связанный с фенильной группой, связан с 5'-концом полинуклеотида антисмысловой цепи с образованием фосфодиэфирной связи, причем способ включает стадии:
(i) реакции гидроксигруппы соединения, соответствующего формуле Tr-O-X-H [где Tr обозначает защитную группу для гидроксигруппы, -(CH2)q- в X связан с Tr-O- и атом кислорода, связанный с фенильной группой, связан с водородом] с соединением, соответствующим формуле (XIII):
[Формула 6]
Figure 00000006
или формуле (XIV):
[Формула 7]
Figure 00000007
[где R4 обозначает 2-цианоэтильную группу, метильную группу, метансульфонилэтильную группу, 2,2,2-трихлорэтильную группу или 4-хлорфенилметильную группу, и R5 обозначает морфолиногруппу, диизопропиламиногруппу, диэтиламиногруппу или диметиламиногруппу] с получением соединения, соответствующего формуле (XV):
[Формула 8]
Figure 00000008
(ii) реакции соединения, полученного на стадии (i), с соединением, соответствующим формуле HO-W1-Y-CPG [где W1-Y обозначает защищенный полинуклеотид антисмысловой цепи без 5'-концевой и 3'-концевой гидроксигрупп, и CPG обозначает полимерную подложку, имеющую линкер, способный связываться с полинуклеотидом] способом фосфорамидитов, а затем получения части, соответствующей формуле Tr1-O-W2-O-P(=O)(OR4)-O- [где Tr1 обозначает защитную группу для гидроксигруппы и W2 обозначает защищенный полинуклеотид смысловой цепи без 5'-концевой и 3'-концевой гидроксигрупп] способом фосфорамидитов с получением соединения, соответствующего формуле (XVI):
[Формула 9]
Figure 00000009
и
(iii) отщепления соединения, полученного на стадии (ii), от CPG и удаления защитной группы.
43. Способ по п.42, где Tr и Tr1 являются одинаковыми или отличаются и представляют собой 4-метокситритильную группу, 4,4'-диметокситритильную группу, пиксильную группу, тритильную группу, левулинильную группу или бис(триметилсилилокси)(циклогексилокси)силильную группу.
44. Способ по п.42, где Tr и Tr1 являются одинаковыми или отличаются и представляют собой 4-метокситритильную группу или 4,4'-диметокситритильную группу, сумма p и q представляет собой целое число, равное 4 или более, L5 представляет собой одинарную связь, L6 представляет собой -(C=O)-NH-, и L5 связан с бензольным кольцом в пара-положении.
45. Способ по п.42, где Tr и Tr1 являются одинаковыми или отличаются и представляют собой 4-метокситритильную группу или 4,4'-диметокситритильную группу, сумма p и q представляет собой целое число, равное 8 или более, L5 представляет собой одинарную связь, L6 представляет собой -(C=O)-NH-, и L5 связан с бензольным кольцом в пара-положении.
46. Способ по п.42, где Tr и Tr1 являются одинаковыми или отличаются и представляют собой 4-метокситритильную группу или 4,4'-диметокситритильную группу, p равно 0 или 2, q представляет собой целое число, равное 6 или более, L5 представляет собой одинарную связь, L6 представляет собой -(C=O)-NH-, и L5 связан с бензольным кольцом в пара-положении.
47. Способ по п.42, где Tr и Tr1 являются одинаковыми или отличаются и представляют собой 4-метокситритильную группу или 4,4'-диметокситритильную группу, p равно 0 или 2, q равно 6 или 8, L5 представляет собой одинарную связь, L6 представляет собой -(C=O)-NH-, и L5 связан с бензольным кольцом в пара-положении.
48. Способ по п.42, где Tr и Tr1 являются одинаковыми или отличаются и представляют собой 4-метокситритильную группу или 4,4'-диметокситритильную группу, p равно 0 или 2, q равно 8, L5 представляет собой одинарную связь, L6 представляет собой -(C=O)-NH- и L5 связан с бензольным кольцом в пара-положении.
49. Способ по п.42, где Tr и Tr1 являются одинаковыми или отличаются и представляют собой 4-метокситритильную группу или 4,4'-диметокситритильную группу, p равно 2, q равно 8, L5 представляет собой одинарную связь, L6 представляет собой -(C=O)-NH-, и L5 связан с бензольным кольцом в пара-положении.
50. Способ по п.42, где каждый из Tr и Tr1 представляет собой 4,4'-диметокситритильную группу, p равно 2, q равно 8, L5 представляет собой одинарную связь, L6 представляет собой -(C=O)-NH- и L5 связан с бензольным кольцом в пара-положении.
51. Способ по любому из пп.42-50, где R4 представляет собой 2-цианоэтильную группу, метильную группу, метансульфонилэтильную группу, 2,2,2-трихлорэтильную группу или 4-хлорфенилметильную группу и R5 представляет собой морфолиногруппу, диизопропиламиногруппу, диэтиламиногруппу или диметиламиногруппу.
52. Способ по любому из пп.42-50, где R4 представляет собой 2-цианоэтильную группу или метильную группу, и R5 представляет собой морфолиногруппу или диизопропиламиногруппу.
53. Способ по любому из пп.42-50, где соединение, соответствующее формуле (XIII), представляет собой хлор(морфолино)метоксифосфин, хлор(морфолино)цианоэтоксифосфин, хлор(диизопропиламино)метоксифосфин или хлор(диизопропиламино)цианоэтоксифосфин.
54. Способ по любому из пп.42-50, где соединение, соответствующее формуле (XIV), представляет собой бис(диизопропиламино)цианоэтоксифосфин.
55. Полинуклеотид, выбранный из следующего полинуклеотида или его соли:
HO-Cp-Gm1p-Ap-Gm1p-Ap-Cm1p-Ap-Cm1p-Ap-Um1p-Gp-Gm1p-Gp-Um1p-Gp-Cm1p-Tp-Am1p-X-P(=O)(OH)-O-Um1p-Tp-Am1p-Gp-Cm1p-Ap-Cm1p-Cp-Cm1p-Ap-Um1p-Gp-Um1p-Gp-Um1p-Cp-Um1p-Cp-Gm1p-Tp-Um1t-H (HS-005),
HO-Cp-Am1p-Gp-Am1p-Cp-Am1p-cp-Am1p-Tp-Gm1p-Gp-Gm1p-Tp-Gm1p-Cp-Um1p-Ap-Um1p-X-P(=O)(OH)-O-Um1p-Ap-Um1p-Ap-Gm1p-Cp-Am1p-Cp-Cm1p-Cp-Am1p-Tp-Gm1p-Tp-Gm1p-Tp-Cm1p-Tp-Gm1p-Tp-Um1t-H (HS-006),
HO-Cp-Gm1p-Ap-Gm1p-Ap-Cm1p-Ap-Cm1p-Ap-Um1p-Gp-Gm1p-Gp-Um1p-Gp-Cm1p-Tp-Am1p-X-P(=O)(OH)-O-Um1p-Tp-Am1p-Gp-Cm1p-Ap-Cm1p-Cp-Cm1p-Ap-Um1p-Gp-Um1p-Gp-Um1p-Cp-Um1p-Cp-Gm1p-Ts-Um1t-H (HS-005s), или
HO-Cp-Am1p-Gp-Am1p-Cp-Am1p-cp-Am1p-Tp-Gm1p-Gp-Gm1p-Tp-Gm1p-Cp-Um1p-Ap-Um1p-X-P(=O)(OH)-O-Um1p-Ap-Um1p-Ap-Gm1p-Cp-Am1p-Cp-Cm1p-Cp-Am1p-Tp-Gm1p-Tp-Gm1p-Tp-Cm1p-Tp-Gm1p-Ts-Um1t-H (HS-006s),
где каждый из Ap, Gp, Cp, Tp, Ts, Am1p, Gm1p, Cm1p, Um1p и Um1t обозначает нуклеозид или нуклеотид, имеющий структуру, соответствующую следующей формуле:
[Формула 10]
Figure 00000010
последовательность выше X соответствует полинуклеотиду смысловой цепи, соответствующему гену-мишени; последовательность ниже X соответствует полинуклеотиду, имеющему полинуклеотид антисмысловой цепи, имеющий нуклеотидную последовательность, комплементарную полинуклеотиду смысловой цепи; X обозначает линкер, имеющий структуру, соответствующую формуле (XVII):
[Формула 11]
Figure 00000011
концевая группа метилена связана с 3'-концом полинуклеотида смысловой цепи с образованием фосфодиэфирной связи; и атом кислорода, связанный с фенильной группой, связан с 5'-концом полинуклеотида антисмысловой цепи с образованием фосфодиэфирной связи.
56. Фармацевтическая композиция, содержащая полинуклеотид или его соль по п.55 в качестве активного ингредиента.
57. Фармацевтическая композиция по п.56, где фармацевтическая композиция предназначена для лечения заболевания, обусловленного экспрессией гена Hsp47.
58. Фармацевтическая композиция по п.57, где заболевание, обусловленное экспрессией гена Hsp47, представляет собой фиброз.
59. Способ ингибирования экспрессии гена Hsp47, включающий введение полинуклеотида или его соли по п.55 млекопитающему.
60. Применение полинуклеотида или его соли по п.55 для изготовления лекарственного средства для ингибирования экспрессии гена Hsp47 у млекопитающего.
61. Реагент, содержащий полинуклеотид или его соль по п.55.
RU2013129999/10A 2010-12-02 2011-12-01 Модифицированный одноцепочечный полинуклеотид RU2013129999A (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010-269498 2010-12-02
JP2010269498 2010-12-02
JP2011-100159 2011-04-27
JP2011100159 2011-04-27
PCT/JP2011/077758 WO2012074038A1 (ja) 2010-12-02 2011-12-01 修飾１本鎖ポリヌクレオチド

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2013129999A true RU2013129999A (ru) 2015-01-10

Family

ID=46171963

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013129999/10A RU2013129999A (ru) 2010-12-02 2011-12-01 Модифицированный одноцепочечный полинуклеотид

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8987226B2 (ru)
EP (1) EP2647713B1 (ru)
JP (1) JP5939685B2 (ru)
KR (1) KR20140001224A (ru)
CN (1) CN103370416A (ru)
AU (1) AU2011337658A1 (ru)
BR (1) BR112013013522A2 (ru)
CA (1) CA2819944A1 (ru)
ES (1) ES2664992T3 (ru)
RU (1) RU2013129999A (ru)
TW (1) TW201307376A (ru)
WO (1) WO2012074038A1 (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104379744A (zh) 2012-05-26 2015-02-25 株式会社博纳克 具有递送功能的基因表达调控用单链核酸分子
TW201534578A (zh) 2013-07-08 2015-09-16 Daiichi Sankyo Co Ltd 新穎脂質
US10612020B2 (en) 2013-12-26 2020-04-07 Tokyo Medical University Artificial mimic miRNA for controlling gene expression, and use of same
CN106068324B (zh) * 2013-12-27 2020-12-29 株式会社博纳克 控制基因表达的人工匹配型miRNA及其用途
CA2970177C (en) 2014-12-08 2023-09-19 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Lipocationic polymers and uses thereof
CN107109415B (zh) 2014-12-27 2021-07-09 株式会社博纳克 控制基因表达的天然型miRNA及其用途
EP3276003B1 (en) 2015-03-27 2022-07-20 Bonac Corporation Single-chain nucleic acid molecule having delivery function and gene expression control ability
EP3927717A4 (en) * 2019-02-19 2022-12-21 Pioneer Biolabs, LLC CONSTRUCTION OF GUIDED STRAND BANK AND RELATED METHODS OF USE
JPWO2021049504A1 (ru) 2019-09-10 2021-03-18
TW202345867A (zh) * 2022-03-16 2023-12-01 日商第一三共股份有限公司 抑制運鐵蛋白受體2表現的siRNA

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1152009B2 (en) 1999-02-12 2017-09-06 Daiichi Sankyo Company, Limited Novel nucleosides and oligonucleotide analogues
WO2005019453A2 (en) 2001-05-18 2005-03-03 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING CHEMICALLY MODIFIED SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP1303481A1 (en) * 2000-07-26 2003-04-23 Patrick Anthony Riley Phenylethylamine derivatives and their use in the treatment of melanoma
AU2003256857A1 (en) 2002-08-08 2004-02-25 Dharmacon, Inc. Short interfering rnas having a hairpin structure containing a non-nucleotide loop
JP4948163B2 (ja) * 2003-05-23 2012-06-06 サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッド 化学修飾した低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を使用する遺伝子発現のＲＮＡ干渉仲介抑制
US9371348B2 (en) * 2006-11-27 2016-06-21 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Photocleavable oligonucleotide and uses thereof
BRPI0809130A8 (pt) 2007-03-21 2021-11-03 Brookhaven Science Ass Llc Composições combinadas hairpin-antissenso e métodos para modulação da expressão
AU2008305303A1 (en) * 2007-09-27 2009-04-02 Revision Therapeutics, Inc. Methods and compounds for treating retinol-related diseases
EP2233573B1 (en) * 2007-11-29 2013-10-23 Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd A complex molecule interfering the expression of target genes and its preparing methods
TWI455944B (zh) * 2008-07-01 2014-10-11 Daiichi Sankyo Co Ltd 雙股多核苷酸
JP5464401B2 (ja) * 2009-02-24 2014-04-09 国立大学法人岐阜大学 オリゴヌクレオチド誘導体、オリゴヌクレオチド誘導体を用いたオリゴヌクレオチド構築物、オリゴヌクレオチド誘導体を合成するための化合物及びオリゴヌクレオチド誘導体の製造方法
WO2011052715A1 (ja) * 2009-10-30 2011-05-05 第一三共株式会社 修飾２本鎖ポリヌクレオチド
TWI611021B (zh) 2009-12-09 2018-01-11 日東電工股份有限公司 Ｈｓｐ４７表現之調節

Also Published As

Publication number Publication date
EP2647713A4 (en) 2015-11-25
KR20140001224A (ko) 2014-01-06
BR112013013522A2 (pt) 2019-09-24
JP5939685B2 (ja) 2016-06-22
EP2647713B1 (en) 2018-02-21
ES2664992T3 (es) 2018-04-24
AU2011337658A1 (en) 2013-07-04
EP2647713A1 (en) 2013-10-09
TW201307376A (zh) 2013-02-16
WO2012074038A1 (ja) 2012-06-07
US20130253038A1 (en) 2013-09-26
CA2819944A1 (en) 2012-06-07
US8987226B2 (en) 2015-03-24
CN103370416A (zh) 2013-10-23
JPWO2012074038A1 (ja) 2014-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2013129999A (ru) Модифицированный одноцепочечный полинуклеотид
US5955599A (en) Process for making oligonucleotides containing o- and s- methylphosphotriester internucleoside linkages
ES2553189T3 (es) Preparación de oligómero nucleotídico
US20110040082A1 (en) Modifications of antimetabolite gemcitabine for incorporation in CpG oligonucleotides
WO1998008858A1 (en) Improved reagents and process for synthesis of oligonucleotides containing phosphorodithioate internucleoside linkages
JP7348922B2 (ja) Ｂ型肝炎感染の治療用のＰＡＰＤ５及びＰＡＰＤ７ ｍＲＮＡを低減させるための核酸分子
JP3653102B2 (ja) 末端３′−３′および／または５′−５′連鎖を有するオリゴリボヌクレオチドおよびリボザイム類縁体
EP2976351B1 (en) Lipohillic oligonucleotide analogs
JP2002524038A (ja) Ｖｅｇｆ発現の抑制のための短鎖オリゴヌクレオチド
KR20190135494A (ko) 입체한정된 포스포로티오에이트 올리고뉴클레오티드의 제조를 위한 직교 보호기
CA2866800A1 (en) Tricyclic nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
JP2000506849A (ja) オリゴヌクレオチド類似体
JP6882735B2 (ja) 構造強化されたｍｉＲＮＡ阻害剤Ｓ−ＴｕＤ
JPH09503494A (ja) カーバメートヌクレオシド間結合を有するビルディングブロックおよびそれから誘導される新規なオリゴヌクレオチド
WO2020166551A1 (ja) ５'位修飾ヌクレオシドおよびそれを用いたヌクレオチド
JP2023063434A (ja) オリゴヌクレオチド誘導体またはその塩
US11542294B2 (en) Rapid unylinker cleavage
JPWO2006027862A1 (ja) ヌクレオシド類似体、およびそれを含むオリゴヌクレオチド類似体
WO2021167029A1 (ja) 架橋型ヌクレオシドおよびそれを用いたヌクレオチド
EP3154996B1 (en) Protecting groups for "z nucleotide" and methods thereof
US9243023B2 (en) Purification of synthetic oligonucleotides
Aviño et al. Synthesis and Triple‐Helix‐Stabilization Properties of Branched Oligonucleotides Carrying 8‐Aminoadenine Moieties
Rejman et al. Synthesis and hybridization of oligonucleotides modified at AMP sites with adenine pyrrolidine phosphonate nucleotides
WO2024140101A1 (zh) 修饰的双链寡核苷酸分子、修饰的双链寡核苷酸缀合物及其用途
CA3130431A1 (en) Phosphonoacetate gapmer oligonucleotides

Legal Events

Date Code Title Description
FA94 Acknowledgement of application withdrawn (non-payment of fees)

Effective date: 20160921