RU2013121799A - Набор для претаргетинга, способ и агенты, применяемые в нем - Google Patents

Набор для претаргетинга, способ и агенты, применяемые в нем Download PDF

Info

Publication number
RU2013121799A
RU2013121799A RU2013121799/15A RU2013121799A RU2013121799A RU 2013121799 A RU2013121799 A RU 2013121799A RU 2013121799/15 A RU2013121799/15 A RU 2013121799/15A RU 2013121799 A RU2013121799 A RU 2013121799A RU 2013121799 A RU2013121799 A RU 2013121799A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
aryl
group
independently
bio
Prior art date
Application number
RU2013121799/15A
Other languages
English (en)
Inventor
Йохан ЛУБ
ХУВЕ Волтер ТЕН
Раффаэлла РОССИН
ДЕН БОС Сандра Мартина ВАН
Марк Стефан РОБИЙАР
Original Assignee
Конинклейке Филипс Электроникс Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Конинклейке Филипс Электроникс Н.В. filed Critical Конинклейке Филипс Электроникс Н.В.
Publication of RU2013121799A publication Critical patent/RU2013121799A/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1093—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody conjugates with carriers being antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6891—Pre-targeting systems involving an antibody for targeting specific cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A61K49/14—Peptides, e.g. proteins
    • A61K49/16—Antibodies; Immunoglobulins; Fragments thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0495—Pretargeting
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Abstract

1. Набор для направленной медицинской визуализации и/или терапевтическое средство, включающие по меньшей мере один Зонд для претаргетинга и по меньшей мере один Эффекторный зонд, где Зонд для претаргетинга включает Первичный целевой фрагмент и первую Био-ортогональную реакционноспособную группу, и где Эффекторный зонд включает Эффекторный фрагмент, такой как метка или фармацевтически активное соединение, и вторую Био-ортогональную реакционноспособную группу, где одна из первой и второй Био-ортогональных реакционноспособных групп является диенофилом, а другая, из первой и второй Био-ортогональных реакционноспособных групп является диеном, где диенофил является диенофилом с 8-членным кольцом, который соответствует формуле (1):(1)в которой положение R является экваториальным, а положение Rявляется аксиальным, где каждый из X, Y, R и Rнезависимо обозначает H, или, не более чем в шести случаях, заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, арила, O-арила, O-алкила, S-арила, S-алкила, S(O)-арила, S(O)-алкила, S(O)-арила, S(O)-алкила, Si-арила, Si-алкила, Si-O-алкила, OCO-алкила, OCO-арила, SCO-алкила, SCO-арила, OCS-алкила, OCS-арила, SCS-алкила, SCS-арила, F, Cl, Br, I, N, SOH, SOH, SOH, POH, OH, SH, NO, NO, CN, OCN, SCN, NCO, NCS, CF, NR'R", в котором каждый R' и R" независимо является H или алкилом, арилом, C(=O)O-алкилом, C(=O)O-арилом, C(=S)O-алкилом, C(=S)O-арилом, C(=O)S-алкилом, C(=O)S-арилом, C(=S)S-алкилом, C(=S)S-арилом, C(=O)NR'R", в котором каждый R' и R" независимо является H, арилом или алкилом, NR'CO-алкила, в котором R' является H, алкилом или арилом, NR'CO-арила, в котором R' является H, алкилом или арилом, NR'C(=O)O-алкила, в котором R' является H, алкилом или арилом, NR'C(=O)O-арила, в котором R' является H, алкилом или арилом, OCONR'-алки�

Claims (15)

1. Набор для направленной медицинской визуализации и/или терапевтическое средство, включающие по меньшей мере один Зонд для претаргетинга и по меньшей мере один Эффекторный зонд, где Зонд для претаргетинга включает Первичный целевой фрагмент и первую Био-ортогональную реакционноспособную группу, и где Эффекторный зонд включает Эффекторный фрагмент, такой как метка или фармацевтически активное соединение, и вторую Био-ортогональную реакционноспособную группу, где одна из первой и второй Био-ортогональных реакционноспособных групп является диенофилом, а другая, из первой и второй Био-ортогональных реакционноспособных групп является диеном, где диенофил является диенофилом с 8-членным кольцом, который соответствует формуле (1):
Figure 00000001
(1)
в которой положение R является экваториальным, а положение Ra является аксиальным, где каждый из X, Y, R и Ra независимо обозначает H, или, не более чем в шести случаях, заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, арила, O-арила, O-алкила, S-арила, S-алкила, S(O)-арила, S(O)-алкила, S(O)2-арила, S(O)2-алкила, Si-арила, Si-алкила, Si-O-алкила, OCO-алкила, OCO-арила, SCO-алкила, SCO-арила, OCS-алкила, OCS-арила, SCS-алкила, SCS-арила, F, Cl, Br, I, N3, SO2H, SO3H, SO4H, PO4H, OH, SH, NO2, NO, CN, OCN, SCN, NCO, NCS, CF3, NR'R", в котором каждый R' и R" независимо является H или алкилом, арилом, C(=O)O-алкилом, C(=O)O-арилом, C(=S)O-алкилом, C(=S)O-арилом, C(=O)S-алкилом, C(=O)S-арилом, C(=S)S-алкилом, C(=S)S-арилом, C(=O)NR'R", в котором каждый R' и R" независимо является H, арилом или алкилом, NR'CO-алкила, в котором R' является H, алкилом или арилом, NR'CO-арила, в котором R' является H, алкилом или арилом, NR'C(=O)O-алкила, в котором R' является H, алкилом или арилом, NR'C(=O)O-арила, в котором R' является H, алкилом или арилом, OCONR'-алкила, в котором R' является H, алкилом или арилом, OCONR'-арила, в котором R' является H, алкилом или арилом, NR'CONR"-алкила, в котором каждый R' и R" независимо является H, алкилом или арилом, NR'CONR"-арила, в котором каждый R' и R" независимо является H, алкилом или арилом, NR'CSNR"-алкила, в котором каждый R' и R" независимо является H, алкилом или арилом, и NR'CSNR"-арила, в котором каждый R' и R" независимо является H, алкилом или арилом, CR'NR", в котором каждый R' и R" независимо является H, алкилом или арилом; при этом один из Ra, содержащихся в Линкерной группе, связан, необязательно через спейсер, с Зондом для претаргетинга или Эффекторным зондом; где две группы R или Ra вместе могут формировать кольцо; и где по меньшей мере один и максимально четыре из Ra не являются водородом.
2. Набор по п. 1, где диенофил формулы 1 удовлетворяет одному или нескольким следующим требованиям:
a) X является метилом;
b) Y является метилом;
c) один или более заместителей R2 a, R3 a, R4 a, R5 a является O-алкилом;
d) один или более заместителей R2 a, R3 a, R4 a, R5 a является O-арилом;
e) один или более заместителей R2 a, R3 a, R4 a, R5 a является алкилом;
f) один или более заместителей R2 a, R3 a, R4 a, R5 a является арилом;
3. Набор по п. 1 или 2, где диен выбран из группы, состоящей из соединений формул (2), (3), (4) и (5), определенных ниже:
Figure 00000002
(2)
в которой R1 выбран из группы, состоящей из H, алкила, арила, CF3, CF2-R', OR', SR', C(=O)R', C(=S)R', C(=O)O-R', C(=O)S-R', C(=S)O-R', C(=S)S-R', C(=O)NR'R", C(=S)NR'R", NR'R", NR'C(=O)R", NR'C(=S)R", NR'C(=O)OR", NR'C(=S)OR", NR'C(=O)SR", NR'C(=S)SR", NR'C(=O)NR"R"', NR'C(=S)N'R"R"', где каждый R', R" и R"' независимо является H, арилом или алкилом; каждый A и B независимо выбран из группы, состоящей из алкил-замещенного углерода, арил-замещенного углерода, азота, N+O-, N+R, где R является алкилом, при условии, что A и B не являются углеродом оба; X выбран из группы, состоящей из O, N-алкила и C=O, и Y представляет собой CR, где R выбран из группы, состоящей из H, алкила, арила, C(=O)OR', C(=O)SR', C(=S)OR', C(=S)SR', C(=O)NR'R", где каждый R' и R" независимо является H, арилом или алкилом;
Figure 00000003
(3)
в которой каждый R1 и R2 выбран из группы, состоящей из H, алкила, арила, CF3, CF2-R', NO2, OR', SR', C(=O)R', C(=S)R', OC(=O)R"', SC(=O)R"', OC(=S)R"', SC(=S)R"', S(=O)R', S(=O)2R"', S(=O)2NR'R", C(=O)O-R', C(=O)S-R', C(=S)O-R', C(=S)S-R', C(=O)NR'R", C(=S)NR'R", NR'R", NR'C(=O)R", NR'C(=S)R", NR'C(=O)OR", NR'C(=S)OR", NR'C(=O)SR", NR'C(=S)SR", OC(=O)NR'R", SC(=O)NR'R", OC(=S)NR'R", SC(=S)NR'R", NR'C(=O)NR'R", NR'C(=S)N'R'R", где каждый R' и R" независимо является H, арилом или алкилом, а R"' независимо является арилом или алкилом; A выбран из группы, состоящей из N-алкила, N-арила, C=O и CN-алкила; B представляет собой O или S; X выбран из группы, состоящей из N, CH, C-алкила, C-арила, CC(=O)R', CC(=S)R', CS(=O)R', CS(=O)2R"', CC(=O)O-R', CC(=O)S-R', CC(=S)O-R', CC(=S)S-R', CC(=O)NR'R", CC(=S)NR'R", где каждый R' и R" независимо является H, арилом или алкилом, а R"' независимо является арилом или алкилом; Y выбран из группы, состоящей из CH, C-алкила, C-арила, N, и N+O-;
Figure 00000004
(4)
в которой каждый R1 и R2 выбран из группы, состоящей из H, алкила, арила, CF3, CF2-R', NO2, OR', SR', C(=O)R', C(=S)R', OC(=O)R"', SC(=O)R"', OC(=S)R"', SC(=S)R"', S(=O)R', S(=O)2R"', S(=O)2NR'R", C(=O)O-R', C(=O)S-R', C(=S)O-R', C(=S)S-R', C(=O)NR'R", C(=S)NR'R", NR'R", NR'C(=O)R", NR'C(=S)R", NR'C(=O)OR", NR'C(=S)OR", NR'C(=O)SR", NR'C(=S)SR", OC(=O)NR'R", SC(=O)NR'R", OC(=S)NR'R", SC(=S)NR'R", NR'C(=O)NR'R", NR'C(=S)N'R'R", где каждый R' и R" независимо является H, арилом или алкилом, а R"' независимо является арилом или алкилом; A выбран из группы, состоящей из N, C-алкила, C-арила и N+O-; B представляет собой N; X выбран из группы, состоящей из N, CH, C-алкила, C-арила, CC(=O)R', CC(=S)R', CS(=O)R', CS(=O)2R"', CC(=O)O-R', CC(=O)S-R', CC(=S)O-R', CC(=S)S-R', CC(=O)NR'R", CC(=S)NR'R", где каждый R' и R" независимо является H, арилом или алкилом, а R"' независимо является арилом или алкилом; Y выбран из группы, состоящей из CH, C-алкила, C-арила, N и N+O-;
Figure 00000005
(5)
в которой каждый R1 и R2 независимо обозначает заместитель, выбранный из группы, состоящей из H, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, 2,6-пиримидила, 2,5-пиримидила, 3,5-пиримидила, 2,4-пиримидила, или фенила, необязательно замещенного одной или более электроноакцепторными группами, такими как NO2, F, Cl, CF3, CN, COOH, COOR, CONH2, CONHR, CONR2, CHO, COR, SO2R, SO2OR, NO, Ar, где R является C1-C6 алкилом, а Ar обозначает ароматическую группу, в частности фенил, пиридил или нафтил; и где диен включает по меньшей мере одну связь, необязательно через спейсер, с Зондом для претаргетинга или Эффекторным зондом.
4. Агент для претаргетинга, включающий первичный целевой фрагмент и био-ортогональную реакционноспособную группу, где био-ортогональная реакционноспособная группа является диенофилом согласно формуле (1), определенной в любом из пп. 1 или 2.
5. Визуализационный зонд, включающий детектируемую метку, предпочтительно изотоп, выбранный из группы, состоящей из 3H, 11C, 13N, 15O, 18F, 19F, 51Cr, 52Fe, 52Mn, 55Co, 60Cu, 61Cu, 62Zn, 62Cu, 63Zn, 64Cu, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 70As, 71As, 72As, 74As, 75Se, 75Br, 76Br, 77Br, 80Br, 82Br, 82Rb, 86Y, 88Y, 89Sr, 89Zr, 97Ru, 99Tc, 110In, 111In, 113In, 114In, 117Sn, 120I, 122Xe, 123I, 124I, 125I, 166Ho, 167Tm, 169Yb, 193Pt, 195Pt, 201Tl и 203Pb, и био-ортогональную реакционноспособную группу, где био-ортогональная реакционноспособная группа является диенофилом согласно формуле (1), определенной в пп. 1 или 2.
6. Терапевтический зонд, включающий фармацевтически активное соединение, предпочтительно изотоп, выбранный из группы, состоящей из 24Na, 32P, 33P, 47Sc, 59Fe, 67Cu, 76As, 77As, 80Br, 82Br, 89Sr, 90Nb, 90Y, 103Ru, 105Rh, 109Pd, 111Ag, 121Sn, 127Te, 131I, 140La, 141Ce, 142Pr, 143Pr, 144Pr, 149Pm, 149Tb, 151Pm, 153Sm, 159Gd, 161Tb, 165Dy, 166Dy, 166Ho, 169Er, 172Tm, 175Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 198Au, 199Au, 211At, 211Bi, 212Bi, 212Pb, 213Bi, 214Bi, 223Ra и 225Ac, и био-ортогональную реакционноспособную группу, где био-ортогональная реакционноспособная группа является диенофилом согласно формуле (1), определенной в п. 1 или 2.
7. Способ претаргетинга, включающий введение агента для претаргетинга по п. 4 субъекту и обеспечение циркуляции агента в организме субъекта в течение периода времени, эффективного для достижения связывания Первичного целевого фрагмента с первичной мишенью, с последующим выведением несвязавшегося агента из организма.
8. Способ визуализации, включающий:
- осуществление способа претаргетинга по п. 7, с последующим введением визуализационного зонда по п. 5, включающего детектируемую метку, предпочтительно изотоп, выбранный из группы, состоящей из 3H, 11C, 13N, 15O, 18F, 19F, 51Cr, 52Fe, 52Mn, 55Co, 60Cu, 61Cu, 62Zn, 62Cu, 63Zn, 64Cu, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 70As, 71As, 72As, 74As, 75Se, 75Br, 76Br, 77Br, 80Br, 82Br, 82Rb, 86Y, 88Y, 89Sr, 89Zr, 97Ru, 99Tc, 110In, 111In, 113In, 114In, 117Sn, 120I, 122Xe, 123I, 124I, 125I, 166Ho, 167Tm, 169Yb, 193Pt, 195Pt, 201Tl и 203Pb, и био-ортогональную реакционноспособную группу, где био-ортогональная реакционноспособная группа является диеном согласно любой из формул (2)-(5), определенных в п. 3, или
- осуществление способа претаргетинга, который включает введение агента для претаргетинга, включающего Первичный целевой фрагмент и био-ортогональную реакционноспособную группу, где био-ортогональная реакционноспособная группа является диеном согласно любой из формул (2)-(5), определенных в п. 3, субъекту и обеспечение циркуляции агента в организме субъекта в течение периода времени, эффективного для достижения связывания Первичного целевого фрагмента с первичной мишенью, с последующим выведением несвязавшегося агента из организма, с последующим введением визуализационного зонда по п. 5,
где био-ортогональные реакционноспособные группы в агенте для претаргетинга и в визуализационном зонде вместе формируют реакционноспособных партнеров для указанной [4+2] ретро-реакции Дильса-Альдера.
9. Способ направленной терапии у субъекта, включающий:
- осуществление способа претаргетинга по п. 7, с последующим введением терапевтического зонда, включающего фармацевтически активное соединение, предпочтительно изотоп, выбранный из группы, состоящей из 24Na, 32P, 33P, 47Sc, 59Fe, 67Cu, 76As, 77As, 80Br, 82Br, 89Sr, 90Nb, 90Y, 103Ru, 105Rh, 109Pd, 111Ag, 121Sn, 127Te, 131I, 140La, 141Ce, 142Pr, 143Pr, 144Pr, 149Pm, 149Tb, 151Pm, 153Sm, 159Gd, 161Tb, 165Dy, 166Dy, 166Ho, 169Er, 172Tm, 175Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 198Au, 199Au, 211At, 211Bi, 212Bi, 212Pb, 213Bi, 214Bi, 223Ra и 225Ac, и био-ортогональную реакционноспособную группу, где био-ортогональная реакционноспособная группа является диеном согласно любой из формул (2)-(5), определенных в п. 3, или
- осуществление способа претаргетинга, который включает введение агента для претаргетинга, включающего Первичный целевой фрагмент и био-ортогональную реакционноспособную группу, где био-ортогональная реакционноспособная группа является диеном согласно любой из формул (2)-(5), определенных в п. 3, субъекту и обеспечение циркуляции агента в организме субъекта в течение периода времени, эффективного для достижения связывания Первичного целевого фрагмента с первичной мишенью, с последующим выведением несвязавшегося агента из организма, с последующим введением визуализационного зонда по п. 6,
где био-ортогональные реакционноспособные группы в агенте для претаргетинга и в терапевтическом зонде вместе формируют реакционноспособных партнеров для указанной [4+2] ретро-реакции Дильса-Альдера.
10. Агент по п. 4 для применения в способе по любому из пп. 7-9.
11. Соединение, соответствующее формуле (1), определенной в любом из пп. 1 или 2, для применения в способе претаргетинга у животного или человека.
12. Применение транс-циклооктена, имеющего один или более аксиальных заместителей, предпочтительно соединения, соответствующего формуле (1), по п. 1 или 2, в качестве диенофильного реагента в способе претаргетинга на основе ретро-реакции Дильса-Альдера.
13. Набор для направленной медицинской визуализации и/или терапевтическое средство, включающие по меньшей мере один Зонд для претаргетинга и по меньшей мере один Эффекторный зонд, где Зонд для претаргетинга включает Первичный целевой фрагмент и первую Био-ортогональную реакционноспособную группу, и где Эффекторный зонд включает Эффекторный фрагмент, такой как метка или фармацевтически активное соединение, и вторую Био-ортогональную реакционноспособную группу, где одна из первой и второй Био-ортогональных реакционноспособных групп является диенофилом, а другая, из первой и второй Био-ортогональных реакционноспособных групп является диеном, где диенофил является диенофилом с 8-членным кольцом, который соответствует формуле (1):
Figure 00000001
(1)
в которой положение R является экваториальным, а положение Ra является аксиальным, где каждый из X, Y, R и Ra независимо обозначает H, или, не более чем в шести случаях, заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, O-алкила, O-арила, S-алкила, Si-алкила, F, Cl, Br, I, SO2, SO3, SO4, NO2, NR'R", в котором каждый R' и R" независимо является H или алкилом, C(=O)Oалкилом, C(=O)Oарилом, CONR'R", в котором каждый R' и R" независимо является H, арилом или алкилом, OCOалкилом, OCOарилом, NR'COалкила, в котором R' является H или алкилом, NR'COарила, в котором R' является Н или алкилом, NR'C(=O)Oалкила, в котором R' является H или алкилом, NR'C(=O)Oарила, в котором R' является H или алкилом, OCONR'алкила, в котором R' является H или алкилом, OCONR'арила, в котором R' является H или алкилом, NR'CONR"алкила, в котором каждый R' и R" независимо является H или алкилом, NR'CONR"арила, в котором каждый R' и R" независимо является H или алкилом, NR'CSNR"алкила, в котором каждый R' и R" независимо является H или алкилом, и NR'CSNR"арила, в котором каждый R' и R" независимо является H или алкилом; при этом один из Ra, содержащихся в Линкерной группе, связан, необязательно через спейсер, с Зондом для претаргетинга или Эффекторным зондом; где две группы R или Ra вместе могут формировать кольцо; и где по меньшей мере один и максимально четыре из Ra не являются водородом.
14. Набор по п. 13, где диен выбран из группы, состоящей из соединений формул (2), (3), (4) и (5), определенных ниже:
Figure 00000002
(2)
в которой R1 выбран из группы, состоящей из алкила, арила, O-алкила, C(=O)O-алкила, O- и NH2; каждый A и B независимо выбран из группы, состоящей из алкил-замещенного углерода, арил-замещенного углерода, азота, N+O-, N+R, где R является алкилом, при условии, что A и B не являются углеродом оба; X выбран из группы, состоящей из O, N-алкила и C=O, и Y представляет собой CR, где R выбран из группы, состоящей из H, алкила, арила, C(=O)Oалкила;
Figure 00000003
(3)
в которой каждый R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из H, алкила, арила, OH, C(=O)O-алкила, CF3, C(=O)NH-алкила и NO2; A выбран из группы, состоящей из N-алкила, N-арила, C=O и CN-алкила; B представляет собой O; X выбран из группы, состоящей из CH, C-алкила, C-арила, CC(=O)O-алкила и N; Y выбран из группы, состоящей из CH, C-алкила, C-арила, N и N+O-;
Figure 00000004
(4)
в которой каждый R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из H, алкила, арила, OH, C(=O)O-алкила, CF3, C(=O)NH-алкила и NO2; A выбран из группы, состоящей из N, C-алкила, C-арила и N+O-; B представляет собой N; X выбран из группы, состоящей из CH, C-алкила, C-арила, CC(=O)O-алкила и N; Y выбран из группы, состоящей из CH, C-алкила, C-арила, N и N+O-;
Figure 00000005
(5)
в которой каждый R1 и R2 независимо обозначает заместитель, выбранный из группы, состоящей из 2-пиридила, фенила или фенила, замещенного одной или более электроноакцепторными группами, такими как NO2, CN, COOH, COOR, CONH2, CONHR, CONR2, CHO, COR, SO2R, SO2OR, NO, Ar, где R является C1-C6 алкилом, и Ar обозначает ароматическую группу, в частности фенил, пиридил или нафтил.
15. Агент для претаргетинга, включающий Первичный целевой фрагмент и био-ортогональную реакционноспособную группу, где био-ортогональная реакционноспособная группа является партнером реакции для [4+2] ретро-реакции Дильса-Альдера между диеном согласно любой из формул (2)-(5), определенных в п. 14, и диенофилом согласно формуле (1), определенной в п. 13.
RU2013121799/15A 2010-10-14 2011-10-11 Набор для претаргетинга, способ и агенты, применяемые в нем RU2013121799A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10187619.1 2010-10-14
EP10187619 2010-10-14
PCT/IB2011/054481 WO2012049624A1 (en) 2010-10-14 2011-10-11 Pretargeting kit, method and agents used therein

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2013121799A true RU2013121799A (ru) 2014-11-20

Family

ID=43736149

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013121799/15A RU2013121799A (ru) 2010-10-14 2011-10-11 Набор для претаргетинга, способ и агенты, применяемые в нем

Country Status (5)

Country Link
US (1) US9463256B2 (ru)
EP (1) EP2627358B1 (ru)
JP (2) JP6063384B2 (ru)
RU (1) RU2013121799A (ru)
WO (1) WO2012049624A1 (ru)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2627358B1 (en) * 2010-10-14 2024-03-27 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Pretargeting kit, method and agents used therein
EP2522369A1 (en) * 2011-05-09 2012-11-14 Koninklijke Philips Electronics N.V. Pretargeting kit, method and agents used therein
US20160151505A1 (en) 2011-05-16 2016-06-02 Koninklijke Philips N.V. Bio-orthogonal drug activation
WO2013176845A1 (en) * 2012-05-21 2013-11-28 Agilent Technologies, Inc. Retro diels alder reaction as a cleavable linker in dna/rna applications
WO2014081301A1 (en) * 2012-11-22 2014-05-30 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Bio-orthogonal drug activation
WO2014081300A1 (en) * 2012-11-22 2014-05-30 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Channel protein activatable liposomes
WO2014081299A1 (en) * 2012-11-22 2014-05-30 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Activatable liposomes
US10927139B2 (en) 2012-11-22 2021-02-23 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Chemically cleavable group
US20150359913A1 (en) * 2013-01-25 2015-12-17 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Tetrazines/trans-cyclooctenes in solid phase synthesis of labeled peptides
US9366784B2 (en) 2013-05-07 2016-06-14 Corning Incorporated Low-color scratch-resistant articles with a multilayer optical film
US9110230B2 (en) 2013-05-07 2015-08-18 Corning Incorporated Scratch-resistant articles with retained optical properties
US10130711B2 (en) 2013-06-19 2018-11-20 The Regents Of The University Of California Chemical structures for localized delivery of therapeutic agents
CA2935743A1 (en) 2014-01-04 2015-07-09 Vijay Agarwal Device and method for use of photodynamic therapy
US20160346409A1 (en) * 2014-02-10 2016-12-01 Mcmaster University Targeted molecular imaging contrast agents
AU2015229014B2 (en) 2014-03-14 2019-07-25 The Regents Of The University Of California TCO conjugates and methods for delivery of therapeutic agents
US20170119892A1 (en) * 2014-04-04 2017-05-04 President And Fellows Of Harvard College Refillable drug delivery devices and methods of use thereof
US11267973B2 (en) 2014-05-12 2022-03-08 Corning Incorporated Durable anti-reflective articles
US9790593B2 (en) 2014-08-01 2017-10-17 Corning Incorporated Scratch-resistant materials and articles including the same
WO2016025480A1 (en) 2014-08-11 2016-02-18 The General Hospital Corporation Cyclooctenes for bioorthogonol reactions
JP6823067B2 (ja) 2015-09-10 2021-01-27 タンボ・インコーポレイテッド 生体直交型組成物
TWI744249B (zh) 2015-09-14 2021-11-01 美商康寧公司 高光穿透與抗刮抗反射物件
EP3153155B1 (en) * 2015-10-08 2021-03-03 President and Fellows of Harvard College Refillable drug delivery devices and methods of use thereof
EP3474901A1 (en) 2016-06-27 2019-05-01 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Cleavable tetrazine used in bio-orthogonal drug activation
EP3606559A1 (en) 2017-04-07 2020-02-12 Tambo, Inc. Bioorthogonal compositions
US11560384B2 (en) 2017-05-04 2023-01-24 University Of Utah Research Foundation Benzonorbornadiene derivatives and reactions thereof
GB201720769D0 (en) 2017-12-13 2018-01-24 Univ Of Northumbria At Newcastle Pericyclic reactions
EP3788032B1 (en) 2018-05-04 2024-01-24 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Compounds comprising a linker for increasing transcyclooctene stability
CA3099419A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Tetrazines for high click conjugation yield in vivo and high click release yield
CN114085038A (zh) 2018-08-17 2022-02-25 康宁股份有限公司 具有薄的耐久性减反射结构的无机氧化物制品
US11459340B2 (en) 2018-09-18 2022-10-04 Nikang Therapeutics, Inc. Tri-substituted heteroaryl derivatives as Src homology-2 phosphatase inhibitors
CN113677397A (zh) 2019-02-13 2021-11-19 阿尔菲斯医疗股份有限公司 无创声动力学治疗
IL289095A (en) 2019-06-17 2022-02-01 Tagworks Pharmaceuticals B V Activating components to cleave labels from biomolecules in vivo
EP4108669A1 (en) * 2021-06-24 2022-12-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry As CR, V.V.I. Carbohydrate derivatives and kits for cell surface labeling

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4741900A (en) 1982-11-16 1988-05-03 Cytogen Corporation Antibody-metal ion complexes
US5326856A (en) 1992-04-09 1994-07-05 Cytogen Corporation Bifunctional isothiocyanate derived thiocarbonyls as ligands for metal binding
JP2009512641A (ja) * 2005-10-04 2009-03-26 コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ ［３＋２］アジド−アルキン環付加を使用するターゲットにされたイメージング及び／又は治療
WO2010051530A2 (en) 2008-10-31 2010-05-06 The General Hospital Corporation Compositions and methods for delivering a substance to a biological target
EP2419142B1 (en) 2009-04-16 2020-01-15 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Pretargeting kit, method and agents used therein
EP2627358B1 (en) * 2010-10-14 2024-03-27 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Pretargeting kit, method and agents used therein
US10927139B2 (en) * 2012-11-22 2021-02-23 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Chemically cleavable group

Also Published As

Publication number Publication date
JP6063384B2 (ja) 2017-01-18
US20130189184A1 (en) 2013-07-25
CN103269721A (zh) 2013-08-28
WO2012049624A1 (en) 2012-04-19
EP2627358B1 (en) 2024-03-27
EP2627358A1 (en) 2013-08-21
JP6368745B2 (ja) 2018-08-01
JP2016193934A (ja) 2016-11-17
US9463256B2 (en) 2016-10-11
JP2014506869A (ja) 2014-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2013121799A (ru) Набор для претаргетинга, способ и агенты, применяемые в нем
JP2016193934A5 (ru)
JP2014518861A5 (ru)
RU2013133813A (ru) Средства для выведения биомолекул из кровотока
RU2011146322A (ru) Набор для предварительного придания направленности действия, способ и средства, применяемые в нем
KR101931382B1 (ko) 토륨 방사성 핵종 및 히드록시피리디논 함유 리간드를 포함하는 표적화된 알파-입자 방출 복합체
EP2357166B1 (en) Auto magnetic metal salen complex compound
JP5421114B2 (ja) 低酸素症選択性の弱塩基性２−ニトロイミダゾール送達薬剤およびその使用方法
US20050238578A1 (en) High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression
RU2011107752A (ru) Агенты, связывающиеся с psma, и их применение
CN101365461B (zh) 舒林酸衍生物、其用途和其制备
JP2002508762A (ja) 抗腫瘍剤並びにヒドロキシム酸誘導体を含有し、増強された抗腫瘍活性および／または軽減された副作用を有する薬剤組成物
ES2605960T3 (es) Derivados de desmetil-estradiol 6-sustituido como agonistas del RE-beta
US6670456B2 (en) Actinium-225 complexes and conjugates for targeted radiotherapy
US9655965B2 (en) Radiosensitizer compounds for use in combination with radiation
Vincent et al. Late intensification with high-dose melphalan and autologous bone marrow support in breast cancer patients responding to conventional chemotherapy
WO2001085736A1 (en) Porphyrin-based neutron capture agents for cancer therapy
SG145570A1 (en) 4-æ7-halo-2-quino(xa-)linyloxy!phenoxy-propionic acid derivatives as antineoplastic agents
KR101678865B1 (ko) 암의 치료에 사용하기 위한 화합물들
RU2014132184A (ru) Калмангафодипир, новое химическое соединение и другие смешанные комплексные соединения с металлами, способы получения, композиции и способы лечения
CA2103556C (en) Bicyclopolyazamacrocyclophosphonic acids, their complexes and conjugates, for use as contrast agents, and processes for their preparation
ES2743276T3 (es) Derivados de ácido hidroxibisfosfónico bifuncionales
RU2012103889A (ru) Фармацевтические композиции и терапевтические способы, в которых применяется комбинация комплексного соединения марганца и соединения в форме, не являющейся марганцевым комплексом
El-Mabhouh et al. Preclinical investigations of drug and radionuclide conjugates of bisphosphonates for the treatment of metastatic bone cancer
US20040126317A1 (en) Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies