RU2012107542A - Пролекарства, содержащие конъюгат инсулина и линкера - Google Patents

Пролекарства, содержащие конъюгат инсулина и линкера Download PDF

Info

Publication number
RU2012107542A
RU2012107542A RU2012107542/15A RU2012107542A RU2012107542A RU 2012107542 A RU2012107542 A RU 2012107542A RU 2012107542/15 A RU2012107542/15 A RU 2012107542/15A RU 2012107542 A RU2012107542 A RU 2012107542A RU 2012107542 A RU2012107542 A RU 2012107542A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
insulin
prodrug
group
formula
hydrogel
Prior art date
Application number
RU2012107542/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2574667C2 (ru
Inventor
Харальд РАУ
Феликс КЛЕЕМАНН
Ульрих ХЕРЗЕЛЬ
Сильвия КАДЕН-ФАГТ
Торбен ЛЕССМАНН
Томас ВЕГГЕ
Original Assignee
Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх filed Critical Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх
Publication of RU2012107542A publication Critical patent/RU2012107542A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2574667C2 publication Critical patent/RU2574667C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/62—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
    • A61K47/6455—Polycationic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. for complexing nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6903—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being semi-solid, e.g. an ointment, a gel, a hydrogel or a solidifying gel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/90—Fusion polypeptide containing a motif for post-translational modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/90—Fusion polypeptide containing a motif for post-translational modification
    • C07K2319/91—Fusion polypeptide containing a motif for post-translational modification containing a motif for glycosylation
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/13—Hollow or container type article [e.g., tube, vase, etc.]
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]

Abstract

1. Пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль, содержащее конъюгат инсулин-линкер D-L, гдеD представляет собой фрагмент инсулина; и-L является биологически неактивным фрагментом линкера -L, представленным формулой (I),где пунктирная линия указывает на место присоединения к одной из аминогрупп инсулина путем образования амидной связи;Х является C(RR) или N(R);R, Rнезависимо выбирают из группы, состоящей из H, NH(R), N(R)C(O)Rи Cалкила;R, R, R, R, R, Rнезависимо выбирают из группы, состоящей из Н и Cалкила;где Lзамещен одним элементом L-Z и необязательно дополнительно замещен, при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (I), не заменен заместителем, и гдеLявляется простой химической связью или спейсером; иZ означает гидрогель.2. Пролекарство по п.1, где в формуле (I) группа Rзаменена L-Z.3. Пролекарство по п.1, где в формуле (I) группа Rзаменена L-Z.4. Пролекарство по любому из пп.1-3, где в формуле (I) группа Х является N(R).5. Пролекарство по любому из пп.1-3, где в формуле (I) группа Х является C(RR) и Rявляется N(R)C(O)R.6. Пролекарство по п.1, где Х является C(RR) и группа Rзаменена L-Z.7. Пролекарство по п.1, где Х является C(RR), Rявляется N(R)-L-Z.8. Пролекарство по п.1, где Lтакже не замещен.9. Пролекарство по п.1, где фрагмент инсулина присоединен к Lчерез азот N.10. Пролекарство по п.1, где инсулин является рекомбинантным человеческим инсулином.11. Пролекарство по п.10, где рекомбинантный человеческий инсулин присоединен к Lчерез азот боковой цепи лизина фрагмента инсулина.12. Пролекарство по п.1, где гидрогель Z является биоразрушаемым нерастворимым в воде гидрогелем, основанным на поли(этиленгликоле) (ПЭГ).13. Пролекарство по п.1, где гидрогель состоит из каркасных фрагме

Claims (71)

1. Пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль, содержащее конъюгат инсулин-линкер D-L, где
D представляет собой фрагмент инсулина; и
-L является биологически неактивным фрагментом линкера -L1, представленным формулой (I),
Figure 00000001
где пунктирная линия указывает на место присоединения к одной из аминогрупп инсулина путем образования амидной связи;
Х является C(R3R3a) или N(R3);
R1a, R3a независимо выбирают из группы, состоящей из H, NH(R2b), N(R2b)C(O)R4 и C1-4алкила;
R1, R2, R2a, R2b, R3, R4 независимо выбирают из группы, состоящей из Н и C1-4алкила;
где L1 замещен одним элементом L2-Z и необязательно дополнительно замещен, при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (I), не заменен заместителем, и где
L2 является простой химической связью или спейсером; и
Z означает гидрогель.
2. Пролекарство по п.1, где в формуле (I) группа R2 заменена L2-Z.
3. Пролекарство по п.1, где в формуле (I) группа R1 заменена L2-Z.
4. Пролекарство по любому из пп.1-3, где в формуле (I) группа Х является N(R3).
5. Пролекарство по любому из пп.1-3, где в формуле (I) группа Х является C(R3R3a) и R3a является N(R2b)C(O)R4.
6. Пролекарство по п.1, где Х является C(R3R3a) и группа R3a заменена L2-Z.
7. Пролекарство по п.1, где Х является C(R3R3a), R3a является N(R2b)-L2-Z.
8. Пролекарство по п.1, где L1 также не замещен.
9. Пролекарство по п.1, где фрагмент инсулина присоединен к L1 через азот NαA1.
10. Пролекарство по п.1, где инсулин является рекомбинантным человеческим инсулином.
11. Пролекарство по п.10, где рекомбинантный человеческий инсулин присоединен к L1 через азот боковой цепи лизина фрагмента инсулина.
12. Пролекарство по п.1, где гидрогель Z является биоразрушаемым нерастворимым в воде гидрогелем, основанным на поли(этиленгликоле) (ПЭГ).
13. Пролекарство по п.1, где гидрогель состоит из каркасных фрагментов, взаимосвязанных гидролитически разрушаемыми связями.
14. Пролекарство по п.13, где каркасные фрагменты имеют молекулярную массу в диапазоне от 1 кДа до 20 кДа.
15. Пролекарство по п.13, где каркасные фрагменты связаны вместе через фрагменты сшивающего реагента, каждый фрагмент сшивающего реагента оканчивается по меньшей мере двумя из гидролитически разрушаемых связей.
16. Пролекарство по п.15, где фрагменты сшивающего реагента имеют молекулярную массу в диапазоне от 0,5 кДа до 5 кДа.
17. Пролекарство по п.13, где группа L2 связана с каркасным фрагментом.
18. Пролекарство по п.1, где группа L2 присоединена к Z через концевую группу, имеющую следующую структуру
Figure 00000002
где пунктирные линии указывают на место присоединения к L2 и Z соответственно.
19. Пролекарство по п.1 формулы (IIa)
Figure 00000003
где Nε-инсулин относится к инсулину, соединенному через боковую цепь одного остатка лизина.
20. Пролекарство по п.1 или 2 формулы (IIb)
Figure 00000004
21. Пролекарство по п.19, где гидрогелем является биоразрушаемый нерастворимый в воде гидрогель, основанный на поли(этиленгликоле) (ПЭГ).
22. Пролекарство по п.19, где гидрогель состоит из каркасных фрагментов, взаимосвязанных гидролитически разрушаемыми связями.
23. Пролекарство по п.13 или 22, где каркасные фрагменты содержат ветвящуюся сердцевину следующей формулы:
Figure 00000005
где пунктирная линия указывает на место присоединения к остальной части каркасного фрагмента.
24. Пролекарство по п.13 или 22, где каркасные фрагменты включают структуру следующей формулы:
Figure 00000006
где n является целым числом от 5 до 50 и пунктирная линия указывает на место присоединения к остальной части молекулы.
25. Пролекарство по п.13 или 22, где каркасный фрагмент включает гиперразветвленный фрагмент Hyp.
26. Пролекарство по п.25, где каркасный фрагмент включает гиперразветвленный фрагмент Hyp следующей формулы:
Figure 00000007
где пунктирные линии указывают на место присоединения к остальной части молекулы, и атомы углерода, отмеченные звездочками, указывают на S-конфигурацию.
27. Пролекарство по п.22, где каркасные фрагменты присоединены по меньшей мере к одному спейсеру следующей формулы:
Figure 00000008
где одна из пунктирных линий указывает на место присоединения к гиперразветвленному фрагменту Hyp и вторая пунктирная линия указывает на место присоединения к остальной части молекулы; где m является целым числом от 2 до 4.
28. Пролекарство по п.22, где каркасные фрагменты присоединены по меньшей мере к одному спейсеру следующей формулы:
Figure 00000009
где пунктирная линия, отмеченная звездочкой, указывает на связь между гидрогелем и N тиосукцинимидной группы по п.18, где другая пунктирная линия указывает на присоединение к Hyp, и где р является целым числом от 0 до 10.
29. Пролекарство по п.15, где каркасные фрагменты связаны вместе посредством фрагментов сшивающего реагента, включающих следующую структуру:
Figure 00000010
где q является целым числом от 3 до 100.
30. Пролекарство по п.1 в виде микрочастиц.
31. Пролекарство по п.30, где микрочастицы имеют диаметр между 20 и 100 мкм.
32. Пролекарство по п.30, где микрочастицы могут быть введены путем инъекции через иглу менее чем 0,6 мм внутреннего диаметра.
33. Пролекарство по п.30, где микрочастицы могут быть введены путем инъекции через иглу менее чем 0,3 мм внутреннего диаметра.
34. Пролекарство по п.30, где микрочастицы могут быть введены путем инъекции через иглу менее чем 0,2 мм внутреннего диаметра.
35. Конъюгат инсулин-линкер формулы (IIIa)
Figure 00000011
где Nε-инсулин относится к инсулину, соединенному через боковую цепь одного остатка лизина.
36. Конъюгат инсулин-линкер формулы (IIIb)
Figure 00000012
37. Фармацевтическая композиция, содержащая пролекарство по любому из пп.1-34 или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем.
38. Фармацевтическая композиция по п.37, где фармацевтическая композиция является сухой.
39. Фармацевтическая композиция по п.38, где фармацевтическая композиция высушена посредством лиофилизации.
40. Фармацевтическая композиция по любому из пп.37-39, где пролекарство инсулин-гидрогель содержится в композиции в достаточной степени, чтобы доставить терапевтически эффективное количество инсулина по меньшей мере в течение трех дней в один прием.
41. Фармацевтическая композиция по любому из пп.37-39, где она является однодозовой композицией.
42. Фармацевтическая композиция по любому из пп.37-39, где она является композицией, состоящей из множества доз.
43. Фармацевтическая композиция по любому из пп.37-39, содержащая одно или более дополнительных биологически активных средств, или их свободная форма; в виде пролекарств, особенно в виде гидрогелевых пролекарств; и где одно или более дополнительных биологически активных средств выбирают из группы, состоящей из сульфонилмочевин, таких как, например, хлорпропамид, толазамид, толбутамид, глибурид, глипизид, глимепирид и тому подобное; меглитинидов, таких как, например, репаглинид; глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) и его миметиков, глюкозоинсулинотропного пептида (GIP) и его миметиков, эксендина и его миметиков, и ингибиторов протеазы дипептидилпептидазы (DPPIV); бигуанидов, таких как, например, метформин; тиазолидиндионов, таких как, например, розиглитазон, пиоглитазон, троглитазон, изаглитазон (известный как MCC-555), 2-[2-[(2R)-4-гексил-3,4-дигидро-3-оксо-2H-1,4-бензоксазин-2-ил]этокси]бензолуксусная кислота и тому подобное; GW2570 и тому подобное; модуляторов рецептора ретиноида-Х (RXR), таких как, например, таргретин, 9-цис-ретиноевая кислота и тому подобное; других инсулинсенсибилизирующих средств, таких как, например, INS-1, ингибиторы PTP-1B, ингибиторы GSK3, ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы фруктозо-1,6-бисфосфатазы и тому подобное; инсулинов, включающих инсулины регулярного или короткого действия, промежуточного действия и длительного действия инсулины, ингалируемый инсулин и аналоги инсулина, такие как молекулы инсулина с минорными различиями в природной последовательности аминокислот; малой молекулы, имитирующей инсулин, включающей, но не ограниченной ими, L-783281, TE-17411 и тому подобное; ингибиторов котранспортера Na-глюкозы, таких как T-1095, T-1095A, флоризин и тому подобное; агонистов амилина, которые включают, но не ограничиваются ими, прамлинтид и тому подобное; антагонистов глюкагона, таких как AY-279955, и тому подобное; антидиабетических средств, таких как орлистат, ингибитор панкреатической липазы; сибутрамина; норэпинефрина и дофамина; гормона роста, IGF-1, фактора, высвобождающего гормон роста; оксинтомодулина и модуляторов грелина; подавляющих аппетит средств, таких как бензфетамин, фенметразин, фентермин, диэтилпропион, мазиндол, сибутрамин, фенилпропаноламин или эфедрин; подавляющих аппетит средств, таких как квипазин, флуоксетин, сертралин, фенфлурамин или дексфенфлурамин; подавляющих аппетит средств, таких как апоморфин; подавляющих аппетит средств, таких как миметики гистамина, модуляторы рецепторов Н3; усиливающих расход энергии средств, таких как агонисты бета-3 аденергических рецепторов и стимуляторы функции разобщающего белка; лептина и миметиков лептина (например, метрелептин); антагонистов нейропептида Y; модуляторов рецепторов меланокортина-1, 3 и 4; агонистов холецистокинина; миметиков глюкагоноподобного пептида-1 и аналогов, подобных, например, эксендину; андрогенов, таких как дегидроэпиандростерон и производные, такие как этиохоландион; тестостерона, анаболических стероидов, таких как оксандролон и стероидные гормоны; антагонистов рецептора галанина; цитокиновых средств, таких как цилиарный нейротрофический фактор; ингибиторов амилазы.
44. Контейнер, содержащий фармацевтическую композицию по пп.37-43.
45. Контейнер по п.44, где контейнер представляет собой двухкамерный шприц.
46. Суспензия, содержащая фармацевтическую композицию по пп.37 и 40-43.
47. Способ приготовления суспензии по п.46, включающий стадии восстановлений сухой фармацевтической композиции по пп.38 или 39 путем добавления восстанавливающего раствора.
48. Набор, включающий иглу и контейнер, содержащий восстанавливающий раствор и сухую композицию по пп.38 или 39 для использования с иглой.
49. Набор по п.48, где контейнер представляет собой двухкамерный шприц и где одна из двух камер двухкамерного шприца содержит сухую фармацевтическую композицию и вторая камера указанного двухкамерного шприца содержит восстанавливающий раствор.
50. Пролекарство по п.1 или фармацевтическая композиция по п.37 для применения в качестве лекарственного средства.
51. Пролекарство по п.1 или фармацевтическая композиция по п.37, предназначенная для применения в способе лечения или предотвращения заболеваний или нарушений, которые можно лечить инсулином.
52. Способ ацилирования ε-аминогруппы инсулина или аналога инсулина, имеющего одну или более свободных α-аминогрупп и свободную ε-аминогруппу, ацилирующим средством, содержащим одну или более защищенных функциональных групп, который включает взаимодействие инсулина или аналога инсулина с растворимым ацилирующим средством, содержащим одну или более защищенных функциональных групп, при рН от 8,0 до ниже 9,0 в полярном растворителе.
53. Способ по п.52, где рН составляет от 8,0 до 8,9.
54. Соединение инсулина, отличающееся наличием ацильной группы, связанной с ε-азота инсулина или аналога инсулина, и где такая ацильная группа имеет одну или более защищенных функциональных групп.
55. Реагент инсулин-линкер D-L∗, где
D представляет собой фрагмент инсулина, и
L∗ является биологически неактивным линкерным реагентом, представленным формулой (IV)
Figure 00000013
где пунктирная линия указывает на место присоединения к одной из аминогрупп инсулина путем образования амидной связи;
X C(R3R3a) или N(R3);
R1a, R3a независимо выбирают из группы, состоящей из H, NH(R2b), N(R2b)C(O)R4 и C1-4 алкила;
R1, R2, R2a, R2b, R3, R4 независимо выбирают из группы, состоящей из Н и C1-4 алкила;
где реагент L∗ замещен одной группой L2∗ и необязательно дополнительно замещен, при условии, что водород, отмеченный звездочкой в формуле (IV), не заменен заместителем и где
L2∗ является спейсером, соединенным с L∗ и содержащим химическую функциональную группу, предназначенную для конъюгирования с реакционноспособным биоразрушаемым гидрогелем.
56. Реагент инсулин-линкер по п.55, где в формуле (IV) R2 заменен L2∗.
57. Реагент инсулин-линкер по п.56, где в формуле (IV) R1 заменен L2∗.
58. Реагент инсулин-линкер по любому из пп.55-57, где в формуле (IV) X является N(R3).
59. Реагент инсулин-линкер по любому из пп.55-57, где в формуле (IV) X является C(R3R3a) и R3a является N(R2b)C(O)R4.
60. Реагент инсулин-линкер по п.55, где Х является C(R3R3a), и R3a заменен L2∗.
61. Реагент инсулин-линкер по п.55, где Х является C(R3R3a), R3a является N(R2b)-L2∗.
62. Реагент инсулин-линкер по любому из пп.55-57, где L∗ дополнительно не замещен.
63. Реагент инсулин-линкер по любому из пп.55-57, где L2∗ содержит тиоловую группу.
64. Реагент инсулин-линкер по любому из пп.55-57, где L2∗ содержит малеимидную группу.
65. Способ получения пролекарства по любому из пп.1-34 и 51, включающий стадии
(а) контактирования водной суспензии, содержащей функционализированные малеимидом микрочастицы гидрогеля, с раствором, содержащим реагент инсулин-линкер по п.63, при температурах между комнатной температурой и 4°С в буферном водном растворе при рН 2-5, приводящего к образованию конъюгата инсулин-линкер-гидрогель;
(b) необязательно, обработки конъюгата инсулин-линкер-гидрогель со стадии (а) тиолсодержащим соединением молекулярной массы от 34 Да до 500 Да при температурах между комнатной температурой и 4°С в буферном водном растворе при рН 2-5.
66. Способ получения пролекарства по любому из пп.1-34 и 51, включающий стадии
(а) контактирования водной суспензии, содержащей функционализированные тиолом микрочастицы гидрогеля, с раствором, содержащим реагент инсулин-линкер по п.64, при температурах между комнатной температурой и 4°С в буферном водном растворе при рН 2-5, что приводит к образованию конъюгата инсулин-линкер-гидрогель;
(b) необязательно, обработки конъюгата инсулин-линкер-гидрогель со стадии (а) малеимидсодержащим соединением молекулярной массы от 100 до 300 Да при температурах между комнатной температурой и 4°С в буферном водном растворе при рН 2-5.
67. Способ приготовления инъецируемого иглой пролекарства, включающий стадии
(а) получения пролекарства по п.30 в виде микрочастиц;
(b) просеивания микрочастиц;
(с) отбора фракции с диаметром шариков пролекарства между 25 и 80 мкм;
(d) суспендирования фракции шариков со стадии (с) в водном буферном растворе, подходящем для инъецирования.
68. Инъецируемое иглой пролекарство, приготовленное способом по п.67.
69. Пролекарство по п.68, инъецируемое посредством иглы с внутренним диаметром менее чем 300 мкм.
70. Пролекарство по п.68, инъецируемое посредством иглы с внутренним диаметром менее чем 225 мкм.
71. Пролекарство по п.68, инъецируемое посредством иглы с внутренним диаметром менее чем 175 мкм.
RU2012107542/15A 2009-07-31 2010-07-30 Пролекарства, содержащие конъюгат инсулина и линкера RU2574667C2 (ru)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09167027.3 2009-07-31
EP09167027 2009-07-31
EP09174525 2009-10-29
EP09174525.7 2009-10-29
EP09179336 2009-12-15
EP09179336.4 2009-12-15
EP09179818.1 2009-12-18
EP09179818 2009-12-18
PCT/EP2010/061159 WO2011012718A1 (en) 2009-07-31 2010-07-30 Prodrugs comprising an insulin linker conjugate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012107542A true RU2012107542A (ru) 2013-09-10
RU2574667C2 RU2574667C2 (ru) 2016-02-10

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
BR112012002168A2 (pt) 2016-05-31
AU2010277559A1 (en) 2012-02-23
CL2012000248A1 (es) 2012-08-31
CO6491083A2 (es) 2012-07-31
TN2012000011A1 (en) 2013-09-19
WO2011012718A1 (en) 2011-02-03
JP2013500951A (ja) 2013-01-10
CN102548583B (zh) 2015-04-22
JP5738291B2 (ja) 2015-06-24
CR20120018A (es) 2012-04-18
NZ598021A (en) 2014-05-30
EP2459228A1 (en) 2012-06-06
US9457066B2 (en) 2016-10-04
IL217778A0 (en) 2012-03-29
CA2769340C (en) 2018-09-11
EP2459228B1 (en) 2020-03-04
MA33467B1 (fr) 2012-07-03
US20120184489A1 (en) 2012-07-19
KR20120089843A (ko) 2012-08-14
CN102548583A (zh) 2012-07-04
MX2012001399A (es) 2012-03-21
AU2010277559B2 (en) 2016-08-11
NI201200012A (es) 2012-08-08
US9138462B2 (en) 2015-09-22
PE20120918A1 (es) 2012-08-14
US20150258207A1 (en) 2015-09-17
IL217778A (en) 2015-10-29
CA2769340A1 (en) 2011-02-03
SG178193A1 (en) 2012-03-29
ZA201200223B (en) 2012-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9133276B2 (en) Prodrugs comprising an exendin linker conjugate
JP5738291B2 (ja) インスリンリンカー複合体を含むプロドラッグ
EP0894095B1 (en) Insulin derivatives and their use
US9265723B2 (en) Long acting insulin composition
CN102918055B (zh) 新的胰高血糖素类似物
AU2004231461B2 (en) Polyethelene glycol linked GLP-1 compounds
US10806797B2 (en) Prodrugs comprising an GLP-1/glucagon dual agonist linker hyaluronic acid conjugate
TW201832783A (zh) 包含ｇｌｐ－１／胰高血糖素雙重激動劑、連接子和透明質酸的接合物
CN103596583A (zh) 新型胰高血糖素类似物
CN101222942A (zh) 用于治疗肥胖的肽
BRPI0607248A2 (pt) conjugado de um polipeptìdeo e um oligossacarìdeo, composição farmacêutica, uso do conjugado, e, processo para a preparação de um conjugado
AU2009209565A1 (en) Prodrug comprising a self-cleavable linker
CZ211290A3 (en) Octapeptide analog of somatostatin
BRPI0708316A2 (pt) agonistas peptìdicos seletivos do receptor vpac2
US20200023070A1 (en) Conjugates comprising an glp-1/glucagon/gip triple receptor agonist, a linker and hyaluronic acid
TW201300131A (zh) 包含艾塞那肽（ｅｘｅｎｄｉｎ）連接子接合物之前藥