RU2009126147A - СТАНДАРТНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ТРОМБОЗА ПЕРОРАЛЬНЫМ ВВЕДЕНИЕМ ИНГИБИТОРА ФАКТОРА Ха - Google Patents

СТАНДАРТНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ТРОМБОЗА ПЕРОРАЛЬНЫМ ВВЕДЕНИЕМ ИНГИБИТОРА ФАКТОРА Ха Download PDF

Info

Publication number
RU2009126147A
RU2009126147A RU2009126147/15A RU2009126147A RU2009126147A RU 2009126147 A RU2009126147 A RU 2009126147A RU 2009126147/15 A RU2009126147/15 A RU 2009126147/15A RU 2009126147 A RU2009126147 A RU 2009126147A RU 2009126147 A RU2009126147 A RU 2009126147A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkylene
group
substituents
alkyl
cycloalkyl
Prior art date
Application number
RU2009126147/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2452484C2 (ru
Inventor
Ума СИНХА (US)
Ума Синха
Стенли Дж. ХОЛЛЕНБАХ (US)
Стенли Дж. Холленбах
Кит ЭЙБ (US)
Кит ЭЙБ
Original Assignee
Милленниум Фармасьютикалз, Инк. (Us)
Милленниум Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39110529&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2009126147(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Милленниум Фармасьютикалз, Инк. (Us), Милленниум Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Милленниум Фармасьютикалз, Инк. (Us)
Publication of RU2009126147A publication Critical patent/RU2009126147A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2452484C2 publication Critical patent/RU2452484C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

1. Способ ингибирования коагуляции у пациента-человека, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту ингибирующего коагуляцию количества ингибитора фактора Ха, представляющего собой соединение формулы I ! ! где А выбран из таких заместителей, как ! (а) С1-С6-алкил; ! (b) С3-С8-циклоалкил; ! (c) -N(R1,R2), N(R1,R2)-С(=NR3)-, N(R1,R2)-С(=NR3)-N(R4)-, R1-С(=NR3)-, R1-С(=NR3)-N(R4)-; ! (d) фенил, который независимо замещен 0-2 заместителями R; ! (е) нафтил, который независимо замещен 0-2 заместителями R, и моноциклическая или конденсированная бициклическая гетероциклическая кольцевая система, имеющая от 5 до 10 атомов в кольце, где 1-4 атома кольца кольцевой системы выбраны из N, O и S и где кольцевая система может быть замещенной 0-2 заместителями R; ! R выбран из таких заместителей, как ! Н, галоген, -CN, -CO2R1, -C(=O)-N(R1,R2), -(CH2)m-CO2R1, -(CH2)m-C(=O)-N(R1,R2), -NO2, -SO2N(R1,R2), -SO2R1, -(CH2)m-NR1,R2, -(CH2)m-C(=NR3)-R1, -(CH2)m-C(=NR3)-N(R1,R2), -(CH2)m-N(R4)-C(=NR3)-N(R1,R2), -(CH2)mNR1-группа, прикрепленная к 3-6-членному гетероциклическому кольцу, содержащему 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, -С1-4 алкила, -С2-6 алкенила, -С2-6 алкинила, -С3-8 циклоалкила, -С0-4 алкилен-С3-8 циклоалкила, -CF3, -OR2 и 5-6-членная гетероциклическая система, содержащая 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, где 1-4 атома водорода гетероциклической системы могут быть независимо заменены заместителем, выбранным из группы, состоящей из таких заместителей, как галоген, -С1-4 алкил, -С1-4 алкил-CN, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, -С3-8 циклоалкил, -С0-4 алкилен-С3-8 циклоалкил и -NO2; ! m представляет собой целое число 0-2; ! R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из таких заместителей, как ! Н, -OR5, -N(-R5,-R6), -С1-4 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, -С3-8 циклоалкил, -С0-4 алкилен-С3-8 циклоалкил, -С0-4 алкилфенил и -С0-4 ал�

Claims (33)

1. Способ ингибирования коагуляции у пациента-человека, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту ингибирующего коагуляцию количества ингибитора фактора Ха, представляющего собой соединение формулы I
Figure 00000001
где А выбран из таких заместителей, как
(а) С1-С6-алкил;
(b) С3-С8-циклоалкил;
(c) -N(R1,R2), N(R1,R2)-С(=NR3)-, N(R1,R2)-С(=NR3)-N(R4)-, R1-С(=NR3)-, R1-С(=NR3)-N(R4)-;
(d) фенил, который независимо замещен 0-2 заместителями R;
(е) нафтил, который независимо замещен 0-2 заместителями R, и моноциклическая или конденсированная бициклическая гетероциклическая кольцевая система, имеющая от 5 до 10 атомов в кольце, где 1-4 атома кольца кольцевой системы выбраны из N, O и S и где кольцевая система может быть замещенной 0-2 заместителями R;
R выбран из таких заместителей, как
Н, галоген, -CN, -CO2R1, -C(=O)-N(R1,R2), -(CH2)m-CO2R1, -(CH2)m-C(=O)-N(R1,R2), -NO2, -SO2N(R1,R2), -SO2R1, -(CH2)m-NR1,R2, -(CH2)m-C(=NR3)-R1, -(CH2)m-C(=NR3)-N(R1,R2), -(CH2)m-N(R4)-C(=NR3)-N(R1,R2), -(CH2)mNR1-группа, прикрепленная к 3-6-членному гетероциклическому кольцу, содержащему 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, -С1-4 алкила, -С2-6 алкенила, -С2-6 алкинила, -С3-8 циклоалкила, -С0-4 алкилен-С3-8 циклоалкила, -CF3, -OR2 и 5-6-членная гетероциклическая система, содержащая 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, где 1-4 атома водорода гетероциклической системы могут быть независимо заменены заместителем, выбранным из группы, состоящей из таких заместителей, как галоген, -С1-4 алкил, -С1-4 алкил-CN, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, -С3-8 циклоалкил, -С0-4 алкилен-С3-8 циклоалкил и -NO2;
m представляет собой целое число 0-2;
R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из таких заместителей, как
Н, -OR5, -N(-R5,-R6), -С1-4 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, -С3-8 циклоалкил, -С0-4 алкилен-С3-8 циклоалкил, -С0-4 алкилфенил и -С0-4 алкилнафтил, где 1-4 атома водорода на кольцевых атомах фенильной и нафтильной частей молекулы могут быть независимо заменены заместителем, выбранным из группы, состоящей из таких заместителей, как галоген, -С1-4 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, -С3-8 циклоалкил, -С0-4 алкилен-С3-8 циклоалкил, -CN и -NO2; или R1 и R2, или R2 и R3 взятые вместе могут образовывать 3-8-членный циклоалкил или гетероциклическую кольцевую систему, где гетероциклическая кольцевая система может иметь от 3 до 10 кольцевых атомов с 1-2 кольцами в кольцевой системе и содержать 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, где 1-4 атома водорода гетероциклической кольцевой системы могут быть независимо заменены заместителем, выбранным из группы, состоящей из таких заместителей, как галоген, -С1-4 алкил, -CN, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, -С3-8 циклоалкил, -С0-4 алкилен-С3-8 циклоалкил и -NO2;
R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из таких заместителей, как Н, -С1-4 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, -С3-8 циклоалкил, -С0-4 алкилен-С3-8 циклоалкил, -С0-4 алкиленфенил и -С0-4 алкиленнафтил, где 1-4 атома водорода на кольцевых атомах фенильной и нафтильной частей молекулы могут быть независимо заменены заместителем, выбранным из группы, состоящей из таких заместителей, как галоген, -С1-4 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, -С3-8 циклоалкил, -С0-4 алкилен-С3-8 циклоалкил, -CN и -NO2; или R5 и R6 взятые вместе могут образовывать 3-8-членный циклоалкил или гетероциклическую кольцевую систему, где гетероциклическая кольцевая система может иметь от 3 до 10 кольцевых атомов с 1-2 кольцами в кольцевой системе и содержать 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, где 1-4 атома водорода гетероциклической кольцевой системы могут быть независимо заменены заместителем, выбранным из группы, состоящей из таких заместителей, как галоген, -С1-4 алкил, -CN, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, -С3-8 циклоалкил, -С0-4 алкилен-С3-8 циклоалкил и -NO2;
Q представляет заместитель, выбранный из группы, состоящей из таких заместителей, как
непосредственная связь, -СН2-, -С(=О)-, -О-, -N(R7)-, -N(R7)СН2-, -CH2N(R7)-, -С(=NR7)-, -С(=О)-N(R7)-, -N(R7)-С(=О)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-N(R7)- и -N(R7)-SO2-;
R7 выбран из группы, состоящей из таких заместителей, как
Н, -С1-4 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, -С3-8 циклоалкил, -С0-4 алкилен-С3-8 циклоалкил, -С0-4 алкиленфенил и -С0-4 алкиленнафтил, где 1-4 атома водорода на кольцевых атомах фенильной и нафтильной частей молекулы могут быть независимо заменены заместителем, выбранным из группы, состоящей из таких заместителей, как галоген, -С1-4 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, -С3-8 циклоалкил, -С0-4 алкилен-С3-8 циклоалкил, -CN и -NO2;
D представляет непосредственную связь или заместитель, выбранный из группы, состоящей из таких заместителей, как
(а) фенил, который независимо замещен 0-2 заместителями R1a;
(b) нафтил, который независимо замещен 0-2 заместителями R1a, и
(c) моноциклическая или конденсированная бициклическая гетероциклическая кольцевая система, имеющая от 5 до 10 атомов в кольце, где 1-4 атома кольца кольцевой системы выбраны из N, O и S и где кольцевая система может быть замещенной 0-2 заместителями R1a;
R1a выбран из таких заместителей, как
галоген, -С1-4 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, -С3-8 циклоалкил, -С0-4 алкилен-С3-8 циклоалкил, -CN, -NO2, -(CH2)n-NR2aR3a, -(CH2)nCO2R2a, -(CH2)nCONR2aR3a, -SO2NR2aR3a, -SO2R2a, -CF3, -OR2a и 5-6-членная ароматическая гетероциклическая система, содержащая 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, где 1-4 атома водорода ароматической гетероциклической системы могут быть независимо заменены заместителем, выбранным из группы, состоящей из таких заместителей, как галоген, -С1-4 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, -С3-8 циклоалкил, -С0-4 алкилен-С3-8 циклоалкил, -CN и -NO2;
R2a и R3a независимо выбраны из группы, состоящей из таких заместителей, как
Н, -С1-4 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, -С3-8 циклоалкил, -С0-4 алкилен-С3-8 циклоалкил, -С0-4 алкиленфенил и -С0-4 алкиленнафтил, где 1-4 атома водорода на кольцевых атомах фенильной и нафтильной частей молекулы могут быть независимо заменены заместителем, выбранным из группы, состоящей из таких заместителей, как галоген, -С1-4 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, -С3-8 циклоалкил, -С0-4 алкилен-С3-8 циклоалкил, -CN и -NO2;
n представляет собой целое число 0-2;
Е представляет непосредственную связь или заместитель, выбранный из группы, состоящей из таких заместителей, как
-С1-2 алкилен-, -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -С0-1 алкилен-С(=О), -С0-1 алкилен-С(=О)-N(-R8)-С0-1 алкилен-, -С0-1 алкилен-N(-R8)-С(=О)-С0-1 алкилен-, -N(-R8)-С(=О)-N(-R8)- и С0-1 алкилен-N(-R8)-;
R8 выбран из группы, состоящей из таких заместителей, как
Н, -С1-4 алкил, -С0-4 алкиленарил, -С0-4 алкилен-гетероарил, -С1-4 алкилен-С(=О)-ОН, -С1-4 алкилен-С(=О)-О-С1-4 алкил и С1-4 алкилен-С(=О)-N(-R2b,-R3b);
R2b и R3d независимо выбраны из группы, состоящей из таких заместителей, как
Н, -С1-4 алкил, -С0-4 алкилен-арил, -С0-4 алкилен-гетероциклическая группа, и R2b и R3d вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовывать 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, где гетероциклическое кольцо может быть замещено 0-2 группами R1c;
R1c выбран из группы, состоящей из таких заместителей, как
галоген, -С1-4 алкил, -CN, -NO2, -C(=O)-N(-R2c,-R3c), -C(=O)- OR2c, -(CH2)q-N(-R2c,-R3c), -SO2-N(-R2c,-R3c), -SO2R2c, -CF3 и -(CH2)q-OR2c,
R2c и R3c независимо выбраны из группы, состоящей из таких заместителей, как
Н, -С1-4 алкил и -С1-4 алкилен-арил;
q представляет собой целое число 0-2;
G выбран из группы, состоящей из таких заместителей, как
(а) С2 алкенил или С3-8 циклоалкенил, где пунктами присоединения алкенила и циклоалкенила являются атомы углерода алкенила и где -С2 алкенил или -С3-8 циклоалкенил замещены 0-4 группами R1d;
(b) фенильная группа, где кольцевые атомы углерода фениленовой группы замещены 0-4 группами R1d;
(с) 3-8-членная гетероциклическая кольцевая система, содержащая 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, где 0-2 атома кольца могут быть замещены 0-4 группами R1d; и
(d) 8-10-членная конденсированная гетероциклическая бициклическая кольцевая система, содержащая 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, где 0-2 атома кольца конденсированной бициклической кольцевой системы могут быть замещены 0-4 группами R1d;
R1d выбран из группы, состоящей из таких заместителей, как
Н, галоген, -С1-6 алкил, арил, -CN, -NO2, -(CH2)0-6-NR2dR3d, -SO2NR2dR3d, -SO2R2d, -CF3, -(CH2)0-6-OR2d, -О-(CH2)1-6OR2d, -О-(CH2)1-6-С(=О)-O-R2d, -О-(CH2)1-6-С(=О)-N(R2d,R3d), -N(R5a)-(CH2)1-6-OR2d, -N(R5a)-(CH2)1-6-N(R2d,R3d), -С(=О)-N(R2d,R3d), -N(R5a)-(CH2)1-6-С(=О)-N(R2d,R3d), -N(-(CH2)1-6-OR2d)2, -N(R5a)-(CH2)1-6-OR2d, -N(R5a)-C(=O)-R2d, -N(R5a)-SO2-R2d, -(CH2)0-6-С(=О)-O-R2d, -(CH2)0-6-С(=О)-N(R2d,R3d), -(CH2)0-6-С(=NR2d)-N(R3d,R4d), -(CH2)0-6-N(R5a)C(=NR2d)-N(R3d,R4d), -(CH2)0-6-N(R3d)C5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, -(CH2)0-6-5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S;
R5a, R2d, R3d и R4d независимо выбраны из группы, состоящей из таких заместителей, как
Н, -С1-6 алкил, -С1-6 алкиларил, -CN, -NO2; карбоциклический арил, -CN, -NO2; или R2d и R3d взятые вместе с атомами N, к которым они независимо присоединены, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, или R3d и R4d взятые вместе с атомами N, к которым они присоединены, образуют 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S;
J представляет непосредственную связь или выбран из группы, состоящей из таких заместителей, как
-N(-R9)-С(=О)-, -С(=О)-N(-R9)-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -СН2-, N(-R9)- и -N(-R9)-SO2-;
R9 независимо выбран из группы, состоящей из таких заместителей, как
Н, -С1-4 алкил, -С0-4 алкил-карбоциклический арил, -(CH2)0-4-5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S; -(CH2)1-6-С(=О)-О-С1-4 алкил и -(CH2)1-6-С(=О)-N(R6a,R6b);
R6a и R6b независимо выбраны из группы, состоящей из таких заместителей, как
Н и -С1-6 алкил;
Х выбран из группы, состоящей из таких заместителей, как
(а) фенил, замещенный 0-3 группами R1e;
(b) нафтил, замещенный 0-3 группами R1e, и
(c) 6-членная ароматическая гетероциклическая кольцевая система, содержащая 1-3 атома N и имеющая 0-3 атома в кольце, замещенные 0-3 группами R1e, и
(d) 8-10-членная конденсированная ароматическая гетероциклическая бициклическая кольцевая система, содержащая 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, и 0-3 атома кольца конденсированной гетероциклической бициклической кольцевой системы замещены 0-3 группами R1e;
R1e независимо выбран из группы, состоящей из таких заместителей, как
галоген, -CF3, -С1-4 алкил, карбоциклический арил, C0-2-алкилен-CN, -O-R2e, -C0-2-алкилен-С(=О)-О-R2e, -C0-2-алкилен-С(=О)-N(R2e,R3e), -C0-2-алкилен-NO2, -C0-2-алкилен-N(R2e,R3e), -C0-2-алкилен-SO2-N(R2e,R3e), -C0-2-алкилен-SO2-R2e, тригалогеналкил, -О-C0-2-алкилен-О-R2e, -C0-2-алкилен-О-R2e, -О-C1-4-алкилен-С(=О)-N(R2e,R3e), -О-C1-4-алкилен-С(=О)-О-R2e, -C0-2-алкилен-N(R2e)-С(=О)-R3e, -C0-2-алкилен-N(-R2e)-SO2-R3e, -CH2-N(R2e)-С(=О)-R3e, -CH2-N(R2e)-SO2-R3e, -(CH2)0-6-NR2eR3e, -С(=О)-N(R2e,R3e), -N(-(CH2)1-6-OR2e)2, -N(R10)-(CH2)1-6-OR2e, -N(R10)-С(=О)-R2e, -N(R10)-SO2-R2e, -С(=N(R10))-N(R2e,R3e) и -(CH2)0-6-5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S;
R10, R2e и R3e независимо выбраны из группы, состоящей из таких заместителей, как
Н, -С1-4 алкил, -С0-2 алкилен-O-R1g, -С0-2 алкилен-N(-R1g,-R2g), -С1-4 алкилен-карбоциклический арил, -С1-4 алкилен-гетероциклическая группа, и R10 и R2e или R2e и R3e вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовывать 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, которое может быть замещенным 0-2 группами R1g;
R1g и R2g независимо выбраны из группы, состоящей из таких заместителей, как
Н, галоген, -С1-4 алкил, карбоциклическая арильная группа, гетероциклическая группа, -CN, -С(=О)-N(R3g)R4g, -С(=О)-OR3g, -NO2, -(CH2)p-NR3gR4g, -SO2NR3gR4g, -SO2R3g, -CF3 и -(CH2)pOR3g;
p представляет собой целое число 0-2, и
R3g и R4g независимо выбраны из группы, состоящей из таких заместителей, как
Н, С1-4 алкил и -C0-4-алкилен-карбоциклический арил;
или его фармацевтически приемлемая соль;
где ингибирующее коагуляцию количество соединения ингибитора фактора Ха является совокупной суточной дозой, составляющей от около 0,01 до около 2,0 мг/кг.
2. Способ по п.1, где ингибирующее коагуляцию количество соединения, ингибирующего фактор Ха, является совокупной суточной дозой, составляющей от около 0,1 до около 1,5 мг/кг.
3. Способ по п.1, где ингибирующее коагуляцию количество соединения, ингибирующего фактор Ха, является совокупной суточной дозой, составляющей от 0,4 до около 1,2 мг/кг.
4. Способ по п.1, где фармацевтически приемлемая соль ингибирующего фактор Ха соединения представляет собой малеат.
5. Способ по п.1, где ингибирующее фактор Ха соединение вводят пациенту один раз в сутки.
6. Способ по п.1, где ингибирующее фактор Ха соединение вводят пациенту два или три раза в сутки.
7. Способ по п.1, где ингибирующее фактор Ха соединение является соединением, представленным формулой IV
Figure 00000002
где Z' и Z" каждый независимо представляют С1-С6-алкил, который необязательно замещен гидроксилом, группой карбоновой кислоты или группой сложного эфира карбоновой кислоты;
R1a выбран из группы, состоящей из
Н, -F, -Cl и Br;
R1d2 и R1d4 каждый представляет Н;
R1d1 и R1d3 каждый независимо выбран из группы, состоящей из
Н, -Cl, -F, -Br, -ОН и -ОСН3; и
R1e выбран из группы, состоящей из
-F, -Cl, -Br, -ОН, -СН3 и -ОСН3;
или его фармацевтически приемлемой солью.
8. Способ по п.1, где соединение выбрано из группы, состоящей из
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000004
Figure 00000005
и
Figure 00000006
или их фармацевтически приемлемых солей.
9. Способ по п.1, где соединение ингибитор фактора Ха является соединением, представленным формулой V
Figure 00000007
где A-Q представляет заместитель, выбранный из группы, состоящей из
Figure 00000008
где Z' представляет С1-С6-алкил, который необязательно замещен гидроксилом, группой карбоновой кислоты или группой сложного эфира карбоновой кислоты;
R1a выбран из группы, состоящей из
Н, -F, -Cl и Br;
R1d2 и R1d4 каждый представляет Н;
R1d1 и R1d3 каждый независимо выбран из группы, состоящей из
Н, -Cl, -F, -Br, -ОН и -ОСН3; и
R1e выбран из группы, состоящей из
-F, -Cl, -Br, -ОН, -СН3 и -ОСН3;
или его фармацевтически приемлемой солью.
10. Соединение по п.9, где соединение выбрано из группы, состоящей из
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
или их фармацевтически приемлемых солей.
11. Способ ингибирования коагуляции у пациента-человека, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту ингибирующего коагуляцию количества ингибитора фактора Ха, представляющего собой соединение формулы II
Figure 00000015
или его фармацевтически приемлемой соли, где ингибирующее коагуляцию количество соединения ингибитора фактора Ха является совокупной суточной дозой от около 0,01 до около 2,0 мг/кг.
12. Способ по п.11, где ингибирующее коагуляцию количество соединения, ингибирующего фактор Ха, является совокупной суточной дозой, составляющей от около 0,1 до около 1,5 мг/кг.
13. Способ по п.12, где ингибирующее коагуляцию количество соединения, ингибирующего фактор Ха, является совокупной суточной дозой, составляющей от около 0,4 до около 1,2 мг/кг.
14. Способ по п.12, где фармацевтически приемлемая соль соединения, ингибирующего фактор Ха, представляет собой малеат.
15. Стандартная лекарственная препаративная форма, содержащая фармацевтическую композицию, содержащую фармацевтически приемлемый носитель и ингибирующее коагуляцию количество ингибитора фактора Ха, представляющего собой соединение формулы I
Figure 00000001
где А выбран из таких заместителей, как
(а) С1-С6-алкил;
(b) С3-С8-циклоалкил;
(c) -N(R1,R2), N(R1,R2)-С(=NR3)-, N(R1,R2)-С(=NR3)-N(R4)-, R1-С(=NR3)-, R1-С(=NR3)-N(R4)-;
(d) фенил, который независимо замещен 0-2 заместителями R;
(е) нафтил, который независимо замещен 0-2 заместителями R, и моноциклическая или конденсированная бициклическая гетероциклическая кольцевая система, имеющая от 5 до 10 атомов в кольце, где 1-4 атома кольца кольцевой системы выбраны из N, O и S и где кольцевая система может быть заменена 0-2 заместителями R;
R выбран из таких заместителей, как
Н, галоген, -CN, -CO2R1, -C(=O)-N(R1,R2), -(CH2)m-CO2R1, -(CH2)m-C(=O)-N(R1,R2), -NO2, -SO2N(R1,R2), -SO2R1, -(CH2)mNR1,R2, -(CH2)m-C(=NR3)-R1, -(CH2)m-C(=NR3)-N(R1,R2), -(CH2)m-N(R4)-C(=NR3)-N(R1,R2), -(CH2)mNR1-группа, прикрепленная к 3-6-членному гетероциклическому кольцу, содержащему 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, -С1-4 алкила, -С2-6 алкенила, -С2-6 алкинила, -С3-8 циклоалкила, -С0-4 алкилен-С3-8 циклоалкила, -CF3, OR2 и 5-6-членной гетероциклической системы, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, где 1-4 атома водорода на гетероциклической системе могут быть независимо заменены заместителем, выбранным из группы, состоящей из таких заместителей, как галоген, -С1-4 алкил, -С1-4 алкил-CN, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, -С3-8 циклоалкил, -С0-4 алкилен-С3-8 циклоалкил и -NO2;
m представляет собой целое число 0-2;
R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из таких заместителей, как
Н, -OR5, -N(-R5,-R6), -С1-4 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, -С3-8 циклоалкил, -С0-4 алкилен-С3-8 циклоалкил, -С0-4 алкилфенил и -С0-4 алкилнафтил, где 1-4 атома водорода на кольцевых атомах фенильной и нафтильной частей молекулы могут быть независимо заменены заместителем, выбранным из группы, состоящей из таких заместителей, как галоген, -С1-4 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, -С3-8 циклоалкил, -С0-4 алкилен-С3-8 циклоалкил, -CN и -NO2; или R1 и R2, или R2 и R3 взятые вместе могут образовывать 3-8-членный циклоалкил или гетероциклическую кольцевую систему, где гетероциклическая кольцевая система может иметь от 3 до 10 кольцевых атомов с 1-2 кольцами в кольцевой системе и содержать 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, где 1-4 атома водорода гетероциклической кольцевой системы могут быть независимо заменены заместителем, выбранным из группы, состоящей из таких заместителей, как галоген, -С1-4 алкил, -CN, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, -С3-8 циклоалкил, -С0-4 алкилен-С3-8 циклоалкил и -NO2;
R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из таких заместителей, как
Н, -С1-4 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, -С3-8 циклоалкил, -С0-4 алкилен-С3-8 циклоалкил, -С0-4 алкиленфенил и -С0-4 алкиленнафтил, где 1-4 атома водорода на кольцевых атомах фенильной и нафтильной частей молекулы могут быть независимо заменены заместителем, выбранным из группы, состоящей из таких заместителей, как галоген, -С1-4 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, -С3-8 циклоалкил, -С0-4 алкилен-С3-8 циклоалкил, -CN и -NO2; или R5 и R6 взятые вместе могут образовывать 3-8-членный циклоалкил или гетероциклическую кольцевую систему, где гетероциклическая кольцевая система может иметь от 3 до 10 кольцевых атомов с 1-2 кольцами в кольцевой системе и содержать 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, где 1-4 атома водорода гетероциклической кольцевой системы могут быть независимо заменены заместителем, выбранным из группы, состоящей из таких заместителей, как галоген, -С1-4 алкил, -CN, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, -С3-8 циклоалкил, -С0-4 алкилен-С3-8 циклоалкил и -NO2;
Q представляет заместитель, выбранный из группы, состоящей из таких заместителей, как
непосредственная связь, -СН2-, -С(=О)-, -О-, -N(R7)-, -N(R7)СН2-, -CH2N(R7)-, -С(=NR7)-, -С(=О)-N(R7)-, -N(R7)-С(=О)-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-N(R7)- и -N(R7)-SO2-;
R7 выбран из группы, состоящей из таких заместителей, как
Н, -С1-4 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, -С3-8 циклоалкил, -С0-4 алкилен-С3-8 циклоалкил, -С0-4 алкиленфенил и -С0-4 алкиленнафтил, где 1-4 атома водорода на кольцевых атомах фенильной и нафтильной частей молекулы могут быть независимо заменены заместителем, выбранным из группы, состоящей из таких заместителей, как галоген, -С1-4 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, -С3-8 циклоалкил, -С0-4 алкилен-С3-8 циклоалкил, -CN и -NO2;
D представляет непосредственную связь или заместитель, выбранный из группы, состоящей из таких заместителей, как
(а) фенил, который независимо замещен 0-2 заместителями R1a;
(b) нафтил, который независимо замещен 0-2 заместителями R1a, и
(c) моноциклическая или конденсированная бициклическая гетероциклическая кольцевая система, имеющая от 5 до 10 атомов в кольце, где 1-4 атома кольца кольцевой системы выбраны из N, O и S и где кольцевая система может быть замещенной 0-2 заместителями R1a;
R1a выбран из таких заместителей, как
галоген, -С1-4 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, -С3-8 циклоалкил, -С0-4 алкилен-С3-8 циклоалкил, -CN, -NO2, -(CH2)nNR2aR3a, -(CH2)nCO2R2a, -(CH2)nCONR2aR3a, -SO2NR2aR3a, -SO2R2a, -CF3, -OR2a и 5-6-членная ароматическая гетероциклическая система, содержащая 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, где 1-4 атома водорода ароматической гетероциклической системы могут быть независимо заменены заместителем, выбранным из группы, состоящей из таких заместителей, как галоген, -С1-4 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, -С3-8 циклоалкил, -С0-4 алкилен-С3-8 циклоалкил, -CN и -NO2;
R2a и R3a независимо выбраны из группы, состоящей из таких заместителей, как
Н, -С1-4 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, -С3-8 циклоалкил, -С0-4 алкилен-С3-8 циклоалкил, -С0-4 алкиленфенил и -С0-4 алкиленнафтил, где 1-4 атома водорода на кольцевых атомах заменены заместителем, выбранным из группы, состоящей из таких заместителей, как галоген, -С1-4 алкил, -С2-6 алкенил, -С2-6 алкинил, -С3-8 циклоалкил, -С0-4 алкилен-С3-8 циклоалкил, -CN и -NO2;
n представляет собой целое число 0-2;
Е представляет непосредственную связь или заместитель, выбранный из группы, состоящей из таких заместителей, как
-С1-2 алкилен-, -О-, -S-, -SO-, -SO2-, -С0-1 алкилен-С(=О), -С0-1 алкилен-С(=О)-N(-R8)-С0-1 алкилен-, -С0-1 алкилен-N(-R8)-С(=О)-С0-1 алкилен-, -N(-R8)-С(=О)-N(-R8)- и -С0-1 алкилен-N(-R8)-;
R8 выбран из группы, состоящей из таких заместителей, как
Н, -С1-4 алкил, -С0-4 алкиленарил, -С0-4 алкилен-гетероарил, -С1-4 алкилен-С(=О)-ОН, -С1-4 алкилен-С(=О)-О-С1-4 алкил и С1-4 алкилен-С(=О)-N(-R2b,-R3b);
R2b и R3d независимо выбраны из группы, состоящей из таких заместителей, как
Н, -С1-4 алкил, -С0-4 алкилен-арил, -С0-4 алкилен-гетероциклическая группа, и R2b и R3d вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовывать 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, где гетероциклическое кольцо может быть замещено 0-2 группами R1c;
R1c выбран из группы, состоящей из таких заместителей, как
галоген, -С1-4 алкил, -CN, -NO2, -C(=O)-N(-R2c,-R3c), -C(=O)- OR2c, -(CH2)q-N(-R2c,-R3c), -SO2-N(-R2c,-R3c), -SO2R2c, -CF3 и -(CH2)q-OR2c;
R2c и R3c независимо выбраны из группы, состоящей из таких заместителей, как Н, -С1-4 алкил и -С1-4 алкилен-арил;
q представляет собой целое число 0-2;
G выбран из группы, состоящей из таких заместителей, как
(а) С2 алкенил или С3-8 циклоалкенил, где местом присоединения алкенила и циклоалкенила являются атомы углерода алкенила и где -С2 алкенил или -С3-8 циклоалкенил замещены 0-4 группами R1d;
(b) фенильная группа, где кольцевые атомы углерода фениленовой группы замещены 0-4 группами R1d;
(с) 3-8-членная гетероциклическая кольцевая система, содержащая 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, где 0-2 атома кольца могут быть замещены 0-4 группами R1d; и
(d) 8-10-членная конденсированная гетероциклическая бициклическая кольцевая система, содержащая 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, где 0-2 атома кольца конденсированной бициклической кольцевой системы могут быть замещены 0-4 группами R1d;
R1d выбран из группы, состоящей из таких заместителей, как
Н, галоген, С1-6 алкил, арил, -CN, -NO2, -(CH2)0-6-NR2dR3d, -SO2-NR2dR3d, -SO2R2d, -CF3, -(CH2)0-6-OR2d, -О-(CH2)1-6OR2d, -О-(CH2)1-6-С(=О)-O-R2d, -О-(CH2)1-6-С(=О)-N(R2d,R3d), -N(R5a)-(CH2)1-6-OR2d, -N(R5a)-(CH2)1-6-N(R2d,R3d), -С(=О)-N(R2d,R3d), -N(R5a)-(CH2)1-6-С(=О)-N(R2d,R3d), -N(-(CH2)1-6-OR2d)2, -N(R5a)-(CH2)1-6-OR2d, -N(R5a)-C(=O)-R2d, -N(R5a)-SO2-R2d, -(CH2)0-6-С(=О)-O-R2d, -(CH2)0-6-С(=О)-N(R2d,R3d), -(CH2)0-6-С(=NR2d)-N(R3d,R4d), -(CH2)0-6-N(R5a)C(=NR2d)-N(R3d,R4d), -(CH2)0-6-N(R3d)C5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, -(CH2)0-6-5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S;
R5a, R2d, R3d и R4d независимо выбраны из группы, состоящей из таких заместителей, как
Н, С1-6 алкил, С1-6 алкиларил, -CN, -NO2; карбоциклический арил, -CN, -NO2; или R2d и R3d взятые вместе с атомами N, к которым они независимо присоединены, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, или R3d и R4d взятые вместе с атомами N, к которым они присоединены, образуют 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S;
J представляет непосредственную связь или выбран из группы, состоящей из таких заместителей, как
-N(-R9)-С(=О)-, -С(=О)-N(-R9)-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -СН2-, N(-R9)- и -N(-R9)-SO2-;
R9 независимо выбран из группы, состоящей из таких заместителей, как
Н, -С1-4 алкил, -С0-4 алкил-карбоциклический арил, -(CH2)0-4-5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S; -(CH2)1-6-С(=О)-О-С1-4 алкила и -(CH2)1-6-С(=О)-N(R6a,R6b);
R6a и R6b независимо выбраны из группы, состоящей из таких заместителей, как
Н и -С1-6 алкил;
Х выбран из группы, состоящей из таких заместителей, как
(а) фенил, замещенный 0-3 группами R1e;
(b) нафтил, замещенный 0-3 группами R1e, и
(c) 6-членная ароматическая гетероциклическая кольцевая система, содержащая 1-3 атома N и имеющая 0-3 атома в кольце, замещенные 0-3 группами R1e, и
(d) 8-10-членная конденсированная ароматическая гетероциклическая бициклическая кольцевая система, содержащая 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, и 0-3 атома кольца конденсированной гетероциклической бициклической кольцевой системы замещены 0-3 группами R1e;
R1e независимо выбран из группы, состоящей из таких заместителей, как
галоген, CF3, -С1-4 алкил, карбоциклический арил, C0-2-алкилен-CN, -O-R2e, -C0-2-алкилен-С(=О)-О-R2e, -C0-2-алкилен-С(=О)-N(R2e,R3e), -C0-2-алкилен-NO2, -C0-2-алкилен-N(R2e,R3e), -C0-2-алкилен-SO2-N(R2e,R3e), -C0-2-алкилен-SO2-R2e, тригалогеналкил, -О-C0-2-алкилен-О-R2e, -C0-2-алкилен-О-R2e, -О-C1-4-алкилен-С(=О)-N(R2e,R3e), -О-C1-4-алкилен-С(=О)-О-R2e, -C0-2-алкилен-N(R2e)-С(=О)-R3e, -C0-2-алкилен-N(-R2e)-SO2-R3e, -CH2-N(R2e)-С(=О)-R3e, -CH2-N(R2e)-SO2-R3e, -(CH2)0-6-NR2eR3e, -С(=О)-N(R2e,R3e), -N(-(CH2)1-6-OR2e)2, -N(R10)-(CH2)1-6-OR2e, -N(R10)-С(=О)-R2e, -N(R10)-SO2-R2e, -С(=N(R10))-N(R2e,R3e) и -(CH2)0-6-5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S;
R10, R2e и R3e независимо выбраны из группы, состоящей из таких заместителей, как
Н, -С1-4 алкил, -С0-2 алкилен-O-R1g, -С0-2 алкилен-N(-R1g,-R2g), -С1-4 алкилен-карбоциклический арил, -С1-4 алкилен-гетероциклическая группа, и R10 и R2e или R2e и R3e вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовывать 5-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, выбранных из N, O и S, которое может быть замещено 0-2 группами R1g;
R1g и R2g независимо выбраны из группы, состоящей из таких заместителей, как
Н, галоген, -С1-4 алкил, карбоциклическая арильная группа, гетероциклическая группа, -CN, -С(=О)-N(R3g)R4g, -С(=О)-OR3g, -NO2, -(CH2)p-NR3gR4g, -SO2NR3gR4g, -SO2R3g, -CF3 и -(CH2)pOR3g;
p означает целое число 0-2, и
R3g и R4g независимо выбраны из группы, состоящей из таких заместителей, как
Н, С1-4 алкил и -C0-4-алкилен-карбоциклический арил;
или его фармацевтически приемлемую соль;
где ингибирующее коагуляцию количество соединения ингибитора фактора Ха является совокупной суточной дозой, составляющей от около 0,01 до около 2,0 мг/кг.
16. Стандартная лекарственная препаративная форма по п.15, где ингибирующее коагуляцию количество соединения, ингибирующего фактор Ха, является совокупной суточной дозой, составляющей от около 0,1 до около 1,5 мг/кг.
17. Стандартная лекарственная препаративная форма по п.15, где ингибирующее коагуляцию количество соединения, ингибирующего фактор Ха, является совокупной суточной дозой, составляющей от около 0,4 до около 1,2 мг/кг.
18. Стандартная лекарственная препаративная форма по п.15, где фармацевтически приемлемая соль соединения, ингибирующего фактор Ха, представляет собой малеат.
19. Стандартная лекарственная препаративная форма по п.15, где соединение, ингибирующее фактор Ха, является соединением, представленным формулой IV
Figure 00000016
где Z' и Z" каждый независимо представляют С1-С6-алкил, который необязательно замещен гидроксилом, группой карбоновой кислоты или группой сложного эфира карбоновой кислоты;
R1a выбран из группы, состоящей из
Н, -F, -Cl и Br;
R1d2 и R1d4 каждый представляет Н;
R1d1 и R1d3 каждый независимо выбран из группы, состоящей из
Н, -Cl, -F, -Br, -ОН и -ОСН3; и
R1e выбран из группы, состоящей из
-F, -Cl, -Br, -ОН, -СН3 и -ОСН3;
или его фармацевтически приемлемой солью.
20. Стандартная лекарственная препаративная форма по п.19, где соединение выбрано из группы, состоящей из
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
или их фармацевтически приемлемых солей.
21. Стандартная лекарственная препаративная форма по п.15, где соединение ингибитор фактора Ха является соединением, представленным формулой V
Figure 00000020
где A-Q представляет заместитель, выбранный из группы, состоящей из
Figure 00000021
где Z' представляет С1-С6-алкил, который необязательно замещен гидроксилом, группой карбоновой кислоты или группой сложного эфира карбоновой кислоты;
R1a выбран из группы, состоящей из
Н, -F, -Cl и Br;
R1d2 и R1d4 каждый представляет Н;
R1d1 и R1d3 каждый независимо выбран из группы, состоящей из
Н, -Cl, -F, -Br, -ОН и -ОСН3; и
R1e выбран из группы, состоящей из
-F, -Cl, -Br, -ОН, -СН3 и -ОСН3;
или его фармацевтически приемлемой солью.
22. Стандартная лекарственная препаративная форма по п.21, где соединение выбрано из группы, состоящей из
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
или их фармацевтически приемлемых солей.
23. Стандартная лекарственная препаративная форма, содержащая фармацевтическую композицию, содержащую фармацевтически приемлемый носитель и ингибирующее коагуляцию количество ингибитора фактора Ха, представляющего собой соединение формулы II
Figure 00000028
или его фармацевтически приемлемой соли, где ингибирующее коагуляцию количество соединения ингибитора фактора Ха является совокупной суточной дозой, составляющей от около 0,01 до около 2,0 мг/кг.
24. Стандартная лекарственная препаративная форма по п.23, где ингибирующее коагуляцию количество соединения, ингибирующего фактор Ха, является совокупной суточной дозой, составляющей от около 0,1 до около 1,5 мг/кг.
25. Способ по п.10, где фармацевтически приемлемой солью соединения, ингибирующего фактор Ха, является малеат.
26. Способ определения in vitro антитромботической активности соединения in vivo, включающий
а) введение испытуемого соединения в образец in vitro цельной крови или плазмы, содержащей тканевый фактор (TF) и обнаружимо меченный тромбиновый субстрат для формирования испытуемого образца;
(b) определение степени активности тромбина в испытуемом образце путем отслеживания расщепления обнаружения меченного для тромбинового субстрата в испытуемом образце как функцию времени;
с) определение степени активности тромбина в контрольном образце путем мониторинга расщепления меченного для обнаружения тромбинового субстрата в контрольном образце как функцию времени, где контрольный образец содержит цельную кровь или плазму, содержащую тканевый фактор (TF) и меченный для обнаружения тромбиновый субстрат;
d) сравнение степени активности тромбина в испытуемом образце и в контрольном образце, где степень активности тромбина в испытуемом образце является показателем того, что испытуемое соединение имеет in vivo антитромботическую активность.
27. Способ по п.26, где испытуемый образец и контрольный образец содержат цельную кровь.
28. Способ по п.27, где цельную кровь предохраняют от коагуляции.
29. Способ по п.27, где цельную кровь не предохраняют от коагуляции.
30. Способ по п.26, где испытуемый образец и контрольный образец содержат плазму.
31. Способ по п.30, где плазму предохраняют от коагуляции.
32. Способ по п.30, где плазму не предохраняют от коагуляции.
33. Способ по п.26, где меченным для обнаружения тромбиновым субстратом является Z-Gly-Gly-Arg-AMC.
RU2009126147/15A 2006-12-08 2007-11-15 Стандартные лекарственные препараты и способы лечения тромбоза пероральным введением ингибитора фактора ха RU2452484C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87379206P 2006-12-08 2006-12-08
US60/873,792 2006-12-08
US94762907P 2007-07-02 2007-07-02
US60/947,629 2007-07-02

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012104816/15A Division RU2012104816A (ru) 2006-12-08 2012-02-10 Стандартные лекарственные препараты и способы лечения тромбоза пероральным введением ингибитора фактора ха

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009126147A true RU2009126147A (ru) 2011-01-20
RU2452484C2 RU2452484C2 (ru) 2012-06-10

Family

ID=39110529

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009126147/15A RU2452484C2 (ru) 2006-12-08 2007-11-15 Стандартные лекарственные препараты и способы лечения тромбоза пероральным введением ингибитора фактора ха
RU2012104816/15A RU2012104816A (ru) 2006-12-08 2012-02-10 Стандартные лекарственные препараты и способы лечения тромбоза пероральным введением ингибитора фактора ха

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012104816/15A RU2012104816A (ru) 2006-12-08 2012-02-10 Стандартные лекарственные препараты и способы лечения тромбоза пероральным введением ингибитора фактора ха

Country Status (19)

Country Link
US (1) US8404724B2 (ru)
EP (1) EP2101760B1 (ru)
KR (1) KR101472765B1 (ru)
CN (1) CN105193799A (ru)
AU (1) AU2007333377B2 (ru)
CA (2) CA2671502C (ru)
CO (1) CO6220933A2 (ru)
CR (1) CR10914A (ru)
EC (1) ECSP099501A (ru)
ES (1) ES2409090T3 (ru)
HK (1) HK1134031A1 (ru)
IL (1) IL199219A (ru)
MA (1) MA31086B1 (ru)
NI (1) NI200900145A (ru)
NZ (1) NZ578180A (ru)
PT (1) PT2101760E (ru)
RU (2) RU2452484C2 (ru)
SG (1) SG10201504425SA (ru)
WO (1) WO2008073670A2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA032764B1 (ru) * 2018-01-19 2019-07-31 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фармадиол" НОВЫЕ АМИДИНЫ - ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА Xa

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE311366T1 (de) 2000-02-29 2005-12-15 Millennium Pharm Inc Benzamide und ähnliche inhibitoren vom faktor xa
US7696352B2 (en) * 2004-06-18 2010-04-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor Xa inhibitors
AU2005257999B2 (en) 2004-06-18 2011-12-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor Xa inhibitors
WO2006045503A1 (en) 2004-10-19 2006-05-04 Lonza Ag Method for solid phase peptide synthesis
DE602006016313D1 (de) 2005-09-16 2010-09-30 Arrow Therapeutics Ltd Biphenylderivate und ihre verwendung bei der behandlung von hepatitis c
WO2007112367A2 (en) * 2006-03-27 2007-10-04 Portola Pharmaceuticals, Inc. Potassium channel modulators and platelet procoagulant activity
EP2016072B1 (en) 2006-05-05 2014-07-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor xa inhibitors
EP2077995B1 (en) 2006-11-02 2012-02-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing pharmaceutical salts of a factor xa inhibitor
EP2114930A2 (en) * 2007-01-05 2009-11-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor xa inhibitors
WO2008127682A2 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination anticoagulant therapy with a compound that acts as a factor xa inhibitor
PT2146705E (pt) * 2007-05-02 2014-05-23 Portola Pharm Inc Terapia de combinação com um composto que atua como inibidor do recetor de adp de plaquetas
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
US8273900B2 (en) 2008-08-07 2012-09-25 Novartis Ag Organic compounds
WO2010105243A1 (en) 2009-03-13 2010-09-16 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
CA2758071C (en) 2009-04-06 2018-01-09 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase m2 modulators, therapeutic compositions and related methods of use
IN2012DN00471A (ru) 2009-06-29 2015-06-05 Agios Pharmaceuticals Inc
JP6163304B2 (ja) 2009-07-15 2017-07-12 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 第Ｘａ因子インヒビターの解毒剤の単位用量処方物およびその使用方法
EP2491145B1 (en) 2009-10-21 2016-03-09 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
CA2784921A1 (en) 2009-12-17 2011-07-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Salts and crystalline forms of a factor xa inhibitor
US8742120B2 (en) 2009-12-17 2014-06-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of preparing factor xa inhibitors and salts thereof
EP2513058B1 (en) 2009-12-17 2016-11-09 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing factor xa inhibitors
EA015918B1 (ru) * 2010-03-03 2011-12-30 Дмитрий Геннадьевич ТОВБИН УРЕТАНЫ, МОЧЕВИНЫ, АМИДЫ И РОДСТВЕННЫЕ ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА Xa
TW201221128A (en) 2010-09-01 2012-06-01 Portola Pharm Inc Crystalline forms of a factor Xa inhibitor
JP5837091B2 (ja) 2010-12-17 2015-12-24 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ピルビン酸キナーゼｍ２（ｐｋｍ２）調節剤としての新規ｎ−（４−（アゼチジン−１−カルボニル）フェニル）−（ヘテロ−）アリールスルホンアミド誘導体
ES2569712T3 (es) 2010-12-21 2016-05-12 Agios Pharmaceuticals, Inc. Activadores de PKM2 bicíclicos
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
AU2012250690B2 (en) 2011-05-03 2017-06-08 Agios Pharmaceuticals, Inc Pyruvate kinase activators for use in therapy
RU2675656C2 (ru) 2011-05-03 2018-12-21 Аджиос Фармасьютикалз, Инк. Способы применения активаторов пируваткиназы
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
US20150224091A1 (en) * 2011-08-31 2015-08-13 Portola Pharmaceuticals, Inc. Prevention and treatment of thrombosis in medically ill patients
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
GB201216018D0 (en) 2012-09-07 2012-10-24 Cancer Rec Tech Ltd Pharmacologically active compounds
US9200268B2 (en) * 2012-12-27 2015-12-01 Portola Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for purification of serine proteases
US20140346397A1 (en) 2012-12-27 2014-11-27 Portola Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for purification of serine proteases
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003355A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
EP3019480B1 (en) 2013-07-11 2020-05-06 Agios Pharmaceuticals, Inc. 2,4- or 4,6-diaminopyrimidine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
GB201314452D0 (en) 2013-08-13 2013-09-25 Ostara Biomedical Ltd Embryo implantation
CA2926950C (en) 2013-10-10 2022-10-11 Eastern Virginia Medical School 4-((2-hydroxy-3-methoxybenzyl)amino) benzenesulfonamide derivatives as potent and selective inhibitors of 12-lipoxygenase
GB201322777D0 (en) 2013-12-20 2014-02-05 Algipharma As Use of alginate oligomers as blood anticoagulants
NZ723859A (en) 2014-03-14 2023-01-27 Servier Lab Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds and their uses
GB201501302D0 (en) 2015-01-27 2015-03-11 Ostara Biomedical Ltd Embryo implantation
DK3307271T3 (da) 2015-06-11 2023-10-09 Agios Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåder til anvendelse af pyruvatkinase-aktivatorer
WO2016205062A1 (en) * 2015-06-15 2016-12-22 Shifa Biomedical Corporation Antithrombotic therapies
GB201517523D0 (en) 2015-10-05 2015-11-18 Ostara Biomedical Ltd Methods and compositions for managing reproduction
WO2017066566A1 (en) 2015-10-15 2017-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc Combination therapy for treating malignancies
PT3362066T (pt) 2015-10-15 2021-11-16 Celgene Corp Terapia de combinação para tratar malignidades
EP3651752A1 (en) 2017-07-11 2020-05-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carboxamides as modulators of sodium channels
EA202090871A1 (ru) 2017-10-06 2020-07-03 Форма Терапьютикс, Инк. Ингибирование убиквитин-специфической пептидазы 30
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
US20210277357A1 (en) * 2018-06-15 2021-09-09 Naing Bijaj Methods of detection of mechanically-activated platelet activation and uses thereof
EP4218934A1 (en) 2018-10-05 2023-08-02 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting ubiquitin-specific protease 30 (usp30)
CR20220316A (es) 2019-12-06 2022-10-07 Vertex Pharma Tetrahidrofuranos sustituidos como moduladores de canales de sodio
CA3166630A1 (en) 2020-01-03 2021-07-08 Berg Llc Polycyclic amides as ube2k modulators for treating cancer
AR126073A1 (es) 2021-06-04 2023-09-06 Vertex Pharma N-(hidroxialquil(hetero)aril)tetrahidrofuran carboxamidas como moduladores de canales de sodio

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0813834B2 (ja) * 1990-08-01 1996-02-14 日東紡績株式会社 トリペプチド誘導体及びそれを有効成分とする蛋白分解酵素阻害剤
GB9226238D0 (en) 1992-12-16 1993-02-10 Scherer Ltd R P Encapsulation apparatus and process
ZA951199B (en) * 1994-02-14 1996-08-14 Kirin Brewery Protein having tpo activity
EP1140903B1 (en) * 1998-12-23 2004-08-04 Eli Lilly And Company Aromatic amides
US6844367B1 (en) * 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
ATE311366T1 (de) * 2000-02-29 2005-12-15 Millennium Pharm Inc Benzamide und ähnliche inhibitoren vom faktor xa
GB0021497D0 (en) * 2000-09-01 2000-10-18 Novartis Res Foundation Compounds and their use
WO2002026731A2 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Quaternary amidino based inhibitors of factor xa
NZ567992A (en) * 2005-11-08 2011-05-27 Millennium Pharm Inc Pharmaceutical salts and polymorphs of N-(5-chloro-2-pyridinyl)-2-[[4-[(dimethylamino)iminomethyl]benzoyl]amino]-5-methoxy-benzamide, a factor Xa inhibitor

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA032764B1 (ru) * 2018-01-19 2019-07-31 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фармадиол" НОВЫЕ АМИДИНЫ - ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА Xa

Also Published As

Publication number Publication date
NZ578180A (en) 2012-02-24
NI200900145A (es) 2010-11-29
PT2101760E (pt) 2013-05-07
CO6220933A2 (es) 2010-11-19
US8404724B2 (en) 2013-03-26
EP2101760B1 (en) 2013-02-27
KR101472765B1 (ko) 2014-12-15
ES2409090T3 (es) 2013-06-24
WO2008073670A3 (en) 2008-11-27
CA2671502C (en) 2017-01-24
HK1134031A1 (en) 2010-04-16
KR20090107499A (ko) 2009-10-13
SG10201504425SA (en) 2015-07-30
MA31086B1 (fr) 2010-01-04
CN105193799A (zh) 2015-12-30
CA2913963A1 (en) 2008-06-19
EP2101760A2 (en) 2009-09-23
AU2007333377B2 (en) 2014-01-16
US20080153876A1 (en) 2008-06-26
IL199219A (en) 2013-10-31
CA2671502A1 (en) 2008-06-19
IL199219A0 (en) 2010-03-28
RU2012104816A (ru) 2013-08-20
AU2007333377A1 (en) 2008-06-19
CR10914A (es) 2009-08-12
WO2008073670A2 (en) 2008-06-19
ECSP099501A (es) 2010-01-29
RU2452484C2 (ru) 2012-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2009126147A (ru) СТАНДАРТНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ТРОМБОЗА ПЕРОРАЛЬНЫМ ВВЕДЕНИЕМ ИНГИБИТОРА ФАКТОРА Ха
RU2468029C2 (ru) Ингибиторы hcv ns3 протеазы
KR100258423B1 (ko) 오메프라졸 및 그의 동족체를 함유하는 주사제 및 주사제 키트
Kantor Toxic epidermal necrolysis, azotemia, and death after allopurinol therapy
RU2003113205A (ru) Аминопиридинил-, аминогуанидинил- и алкоксигуанидинилзамещенные фенилацетамиды и их применение в качестве ингибиторов протеаз
RU2003134544A (ru) Амиды антраниловой кислоты, способы их получения, их применение в качестве антиаритмических средств, а также содержащие их фармацевтические композиции
RU2002101723A (ru) Инданилзамещенные бензолкарбонамиды, способ их получения, их применение в качестве лекарственного средства, а также содержащие их фармацевтические композиции
RU2012146986A (ru) Цефемовые соединения, содержащие катехольную группу
RU2000131183A (ru) Производные оксииминоалкановой кислоты
AR033306A1 (es) Compuestos
RU2005116254A (ru) Производные пиридопирролизина и пиридоиндолизина
CA2288828A1 (en) Kappa agonist anti-pruritic pharmaceutical formulations and method of treating pruritus therewith
JPS6339855A (ja) Ａｃｅ阻害剤の抗高血圧活性を高める医薬組成物
EA200001024A1 (ru) Производные аминогуанидина и алкоксигуанидина и способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ ингибирования протеолиза у млекопитающего, способ лечения различных заболеваний млекопитающего, способы ингибирования индуцированной тромбином агрегации тромбоцитов и свертывания фибриногена в плазме, тромбина, агрегации тромбоцитов и образования тромбов в крови, устройство для сбора крови, искусственного кровообращения и хранения крови
RU2008142600A (ru) Органическое соединение
JPWO2005018672A1 (ja) キマーゼ阻害剤を有効成分として含有する薬剤
RU2002111561A (ru) 2'-замещенные 1,1'-бифенил-2-карбонамиды, способы их получения, их применение в качестве лекарственного средства, а также содержащие их фармацевтические композиции
WO2006137510A1 (ja) 脳血管障害時における出血低減剤
JPS6143113A (ja) 医薬組成物
PT1369419E (pt) Composto de n-fenilarilsulfonamida, fármaco contendo o composto como ingrediente activo, produtos intermédios para a produção do composto e processos para a produção do composto
ATE65992T1 (de) Phenoxyalkylcarbonsaeuren und ester, deren herstellung und deren pharmazeutische formulierung.
RU2004130487A (ru) Производные азетидина в качестве антагонистов ccr-3 рецептора
JPS61112018A (ja) 線溶増強剤
RU2375353C2 (ru) Соединения карбоновых кислот и медицинские композиции, содержащие их в качестве активного ингредиента
ES2214885T3 (es) Tiadiazolsulfonamidas sustituidas como inhibidores de interleuquina-1 beta.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20201116