RU2008146920A - Клещевой аллерген домашней пыли - Google Patents

Клещевой аллерген домашней пыли Download PDF

Info

Publication number
RU2008146920A
RU2008146920A RU2008146920/13A RU2008146920A RU2008146920A RU 2008146920 A RU2008146920 A RU 2008146920A RU 2008146920/13 A RU2008146920/13 A RU 2008146920/13A RU 2008146920 A RU2008146920 A RU 2008146920A RU 2008146920 A RU2008146920 A RU 2008146920A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amino acid
polypeptide
seq
acid sequence
polypeptide according
Prior art date
Application number
RU2008146920/13A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2570563C2 (ru
Inventor
Рудольф ВАЛЕНТА (AT)
Рудольф ВАЛЕНТА
Маргит ВЕГХОФЕР (AT)
Маргит ВЕГХОФЕР
Сузанне ВРТАЛА (AT)
Сузанне ВРТАЛА
Фридрих ХОРАК (AT)
Фридрих ХОРАК
Петер ВАЛЕНТ (AT)
Петер ВАЛЕНТ
Штефан ФЛОРИАН (DE)
Штефан ФЛОРИАН
Original Assignee
Биомей Аг (At)
Биомей Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38421740&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2008146920(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Биомей Аг (At), Биомей Аг filed Critical Биомей Аг (At)
Publication of RU2008146920A publication Critical patent/RU2008146920A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2570563C2 publication Critical patent/RU2570563C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/43504—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from invertebrates
    • C07K14/43513—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from invertebrates from arachnidae
    • C07K14/43531—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from invertebrates from arachnidae from mites
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/35—Allergens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K17/00—Carrier-bound or immobilised peptides; Preparation thereof
    • C07K17/02—Peptides being immobilised on, or in, an organic carrier
    • C07K17/08—Peptides being immobilised on, or in, an organic carrier the carrier being a synthetic polymer
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6854—Immunoglobulins
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55566—Emulsions, e.g. Freund's adjuvant, MF59
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/43504—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from invertebrates
    • G01N2333/43552—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from invertebrates from insects
    • G01N2333/43582—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from invertebrates from insects from mites
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/24—Immunology or allergic disorders

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Insects & Arthropods (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)

Abstract

1. Полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 60% идентичность с аминокислотной последовательностью SEQ ID No. 1, или содержащий по меньшей мере один аминокислотный фрагмент по меньшей мере из 6 последовательных аминокислотных остатков аминокислотной последовательности SEQ ID No. 1, или имеющий иммунологическую перекрестную реактивность с аминокислотной последовательностью SEQ ID No. 1 или ее фрагментами, где эта аминокислотная последовательность SEQ ID No. 1 кодирует (кодифицирует) аллерген, и этот полипептид содержит по меньшей мере один Т-клеточный эпитоп, узнаваемый Т-клеточным рецептором, специфическим в отношении молекулы, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID No. 1. ! 2. Полипептид по п.1, отличающийся тем, что указанная аминокислотная последовательность по меньшей мере на 70%, предпочтительно по меньшей мере на 80%, более предпочтительно по меньшей мере на 90%, наиболее предпочтительно по меньшей мере на 95%, в частности, на 100%, идентична аминокислотной последовательности SEQ ID No. 1. ! 3. Полипептид по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанный полипептид является гипоаллергенным. ! 4. Полипептид по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанные аминокислотные фрагменты слиты вместе в порядке, отливающемся от порядка указанных фрагментов в SEQ ID No. 1. ! 5. Полипептид по п.1 или 2, отличающийся тем, что по меньшей мере один аминокислотный фрагмент выбран из группы, состоящей из молекул аминокислот, содержащих аминокислоты 5-13, 9-17, 10-18, 11-19, 12-20, 16-24, 17-25, 43-51, 44-52, 45-53, 47-55, 51-59 и 60-68 SEQ ID No. 1. ! 6. Молекула ДНК, кодирующая полипептид по любому из пп.1-5. ! 7. Вектор, содержащий молекулу ДНК по п.5. ! 8. Клетка, трансформиро

Claims (17)

1. Полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 60% идентичность с аминокислотной последовательностью SEQ ID No. 1, или содержащий по меньшей мере один аминокислотный фрагмент по меньшей мере из 6 последовательных аминокислотных остатков аминокислотной последовательности SEQ ID No. 1, или имеющий иммунологическую перекрестную реактивность с аминокислотной последовательностью SEQ ID No. 1 или ее фрагментами, где эта аминокислотная последовательность SEQ ID No. 1 кодирует (кодифицирует) аллерген, и этот полипептид содержит по меньшей мере один Т-клеточный эпитоп, узнаваемый Т-клеточным рецептором, специфическим в отношении молекулы, имеющей аминокислотную последовательность SEQ ID No. 1.
2. Полипептид по п.1, отличающийся тем, что указанная аминокислотная последовательность по меньшей мере на 70%, предпочтительно по меньшей мере на 80%, более предпочтительно по меньшей мере на 90%, наиболее предпочтительно по меньшей мере на 95%, в частности, на 100%, идентична аминокислотной последовательности SEQ ID No. 1.
3. Полипептид по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанный полипептид является гипоаллергенным.
4. Полипептид по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанные аминокислотные фрагменты слиты вместе в порядке, отливающемся от порядка указанных фрагментов в SEQ ID No. 1.
5. Полипептид по п.1 или 2, отличающийся тем, что по меньшей мере один аминокислотный фрагмент выбран из группы, состоящей из молекул аминокислот, содержащих аминокислоты 5-13, 9-17, 10-18, 11-19, 12-20, 16-24, 17-25, 43-51, 44-52, 45-53, 47-55, 51-59 и 60-68 SEQ ID No. 1.
6. Молекула ДНК, кодирующая полипептид по любому из пп.1-5.
7. Вектор, содержащий молекулу ДНК по п.5.
8. Клетка, трансформированная вектором по п.6.
9. Антитело, связывающееся с полипептидом по любому из пп.1-5.
10. Вакцинная композиция, содержащая полипептид по любому из пп.1-5 или антитело по п.9.
11. Применение полипептида по любому из пп.1-5 для диагностики аллергии, в частности, аллергии к клещам домашней пыли, у пациента.
12. Применение полипептида по любому из пп.1-5 или антитела по п.9 для приготовления лекарственного средства для иммунотерапии аллергии, в частности, аллергии к клещам домашней пыли.
13. Применение по п.12, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство дополнительно содержит адъюванты, разбавители, консерванты или их смеси.
14. Применение по п.12 или 13, отличающееся тем, что это лекарственное средство содержит 10 нг - 1 г, предпочтительно 100 нг - 10 мг, особенно предпочтительно 0,5 - 220 мкг указанного полипептида.
15. Применение полипептида по любому из пп.1-5 или антитела по п.9 для приготовления лекарственного средства для предотвращения сенсибилизации аллергеном, в частности, сенсибилизации клещевым аллергеном домашней пыли.
16. Применение по п.15, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство дополнительно содержит адъюванты, разбавители, консерванты или их смеси.
17. Применение по п.15 или 16, отличающееся тем, что это лекарственное средство содержит 10 нг - 1 г, предпочтительно 100 нг - 10 мг, особенно предпочтительно 0,5 - 220 мкг указанного полипептида.
RU2008146920/10A 2006-04-28 2007-04-27 Клещевой аллерген домашней пыли RU2570563C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ATA733/2006 2006-04-28
AT0073306A AT503530A1 (de) 2006-04-28 2006-04-28 Polypeptid mit allergenen eigenschaften
PCT/AT2007/000201 WO2007124524A1 (en) 2006-04-28 2007-04-27 House dust mite allergen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008146920A true RU2008146920A (ru) 2010-06-10
RU2570563C2 RU2570563C2 (ru) 2015-12-10

Family

ID=38421740

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008146920/10A RU2570563C2 (ru) 2006-04-28 2007-04-27 Клещевой аллерген домашней пыли

Country Status (11)

Country Link
US (3) US20090104208A1 (ru)
EP (1) EP2027149B2 (ru)
JP (1) JP2009535020A (ru)
CN (1) CN101432299B (ru)
AT (2) AT503530A1 (ru)
AU (1) AU2007246150B2 (ru)
CA (1) CA2646158C (ru)
DE (1) DE602007004110D1 (ru)
ES (1) ES2339173T5 (ru)
RU (1) RU2570563C2 (ru)
WO (1) WO2007124524A1 (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2110383A1 (en) 2008-04-14 2009-10-21 Biomay AG Hypoallergenic variants
CO6260019A1 (es) * 2009-01-30 2011-03-22 Fundacion Universidad Del Norte Metodo y composicion inmunoquimica para la deteccion de alergenos de acaros usando anticuerpos policlonales igy
WO2012168487A1 (en) 2011-06-09 2012-12-13 Biomay Ag Peptide carrier fusion proteins as allergy vaccines
EP2543725A1 (en) 2011-07-08 2013-01-09 Biomay Ag Polysaccharide lyases
EP3269730A1 (en) 2016-07-12 2018-01-17 Universität Salzburg Allergen variant
KR20210007977A (ko) 2018-05-11 2021-01-20 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 진드기 알레르기 치료를 위한 핵산
CN108892716B (zh) * 2018-06-12 2021-11-12 刘志刚 屋尘螨变应原Der p 29及其制备方法和应用
CN108840917B (zh) * 2018-06-12 2021-11-12 刘志刚 屋尘螨变应原Der p 30及其制备方法和应用
CN108892715B (zh) * 2018-06-12 2021-11-12 刘志刚 屋尘螨变应原Der p 33及其制备方法和应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0755407B1 (en) * 1994-04-14 2007-04-11 Merck Patent GmbH Pharmaceutical peptide formulations for treatment of dust mite allergy
SE9903950D0 (sv) 1999-10-29 1999-10-29 Pharmacia & Upjohn Diag Ab Non-anaphylactic forms of grass pollen allergen and their use
US20110131679A2 (en) * 2000-04-19 2011-06-02 Thomas La Rosa Rice Nucleic Acid Molecules and Other Molecules Associated with Plants and Uses Thereof for Plant Improvement
US20060084794A1 (en) * 2001-04-12 2006-04-20 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
GB0214942D0 (en) * 2002-06-28 2002-08-07 Secr Defence Immunogenic proteins and DNA encoding these
RU2372074C2 (ru) * 2002-11-26 2009-11-10 Альк-Абелло А/С Лекарственная форма, содержащая аллерген
DE60301944T2 (de) 2003-01-21 2006-06-01 Biomay Produktions- Und Handels-Aktiengesellschaft Verfahren zur Vorbereitung von hypoallergenen Mosaikproteinen#
RU2265450C2 (ru) * 2003-08-28 2005-12-10 Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН Способ получения клещевого аллергена для постановки диагностической пробы
US20060048240A1 (en) * 2004-04-01 2006-03-02 Nickolai Alexandrov Sequence-determined DNA fragments and corresponding polypeptides encoded thereby
US20060150283A1 (en) * 2004-02-13 2006-07-06 Nickolai Alexandrov Sequence-determined DNA fragments and corresponding polypeptides encoded thereby
ES2340767T5 (es) * 2004-07-01 2013-11-13 Biomay Ag Alérgenos de ácaros del polvo doméstico
WO2012168487A1 (en) * 2011-06-09 2012-12-13 Biomay Ag Peptide carrier fusion proteins as allergy vaccines

Also Published As

Publication number Publication date
US20090104208A1 (en) 2009-04-23
CA2646158C (en) 2016-04-19
JP2014221050A (ja) 2014-11-27
DE602007004110D1 (de) 2010-02-11
US9963489B2 (en) 2018-05-08
JP6105520B2 (ja) 2017-03-29
CN101432299B (zh) 2013-05-29
US20150104458A1 (en) 2015-04-16
CA2646158A1 (en) 2007-11-08
AU2007246150B2 (en) 2012-06-07
JP2009535020A (ja) 2009-10-01
EP2027149B1 (en) 2009-12-30
EP2027149A1 (en) 2009-02-25
ATE453664T1 (de) 2010-01-15
EP2027149B2 (en) 2013-08-28
RU2570563C2 (ru) 2015-12-10
ES2339173T5 (es) 2013-12-12
US20170218034A1 (en) 2017-08-03
AU2007246150A1 (en) 2007-11-08
AT503530A1 (de) 2007-11-15
ES2339173T3 (es) 2010-05-17
WO2007124524A1 (en) 2007-11-08
CN101432299A (zh) 2009-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2008146920A (ru) Клещевой аллерген домашней пыли
AU2005284529B2 (en) Interleukin-15 antagonist peptide
JP6640818B2 (ja) イエダニアレルギーの処置のための連続したオーバーラップペプチド
JP2022177270A (ja) 調節性ｔ細胞エピトープ、組成物およびその使用
WO2005028511A2 (en) Anti-amyloid antibodies, compositions, methods and uses
KR20000005429A (ko) 비수지성 주쇄 펩티드 담체
EP2211886A2 (en) Human anti-amyloid antibodies, compositions, methods and uses
HUE026699T2 (en) Peptides and their applications from the major allergen of ragweed (Ambrosia artemisiifolia)
JP7250032B2 (ja) アトピー性皮膚炎の治療及び／または予防のためのｉｌ－３１のペプチド免疫原ならびにその製剤
EP4136095A1 (en) Sars-cov-2 spike receptor binding domain and compositions and methods thereof
US20090169549A1 (en) Conformational isomers of alpha-synuclein, antibodies thereto and methods of their manufacture and use
JP5897120B2 (ja) ブタクサ花粉アレルギーの治療のための連続する重複ペプチド
US20090098167A1 (en) PHL P 1 Allergen Derivative
RU2010126590A (ru) Новые аллергены пшеницы
WO2004018511A3 (en) Composite peptide compounds for diagnosis and treatment of diseases caused by prion proteins
JP7407176B2 (ja) ハウスダストダニアレルギーの処置および予防
RU2815386C2 (ru) Лечение и профилактика аллергии на клещей домашней пыли
WO2015077442A2 (en) Grass pollen immunogens and methods and uses for immune response modulation
EP4162948A1 (en) Transcription infidelity derived chimeric immunogens and uses thereof
WO2007042326A3 (en) Neisseria meningitidis antigens
CA2931112A1 (en) Pan pollen immunogens and methods and uses for immune response modulation