RU2007138010A

RU2007138010A - DNA PROTEINKINASE INHIBITORS

Info

Publication number: RU2007138010A
Application number: RU2007138010/04A
Authority: RU
Inventors: Грэм Кэмерон Мюррей СМИТ (GB); Грэм Кэмерон Мюррей СМИТ; Найел Моррисон Бар МАРТИН (GB); Найел Моррисон Бар МАРТИН; Марк Джефри ХАММЕРСОН (GB); Марк Джефри ХАММЕРСОН; Кейт Алан МЕНИЕР (GB); Кейт Алан МЕНИЕР; Ксяо-Линг Фан КОККРОФТ (GB); Ксяо-Линг Фан КОККРОФТ; Марк ФРИДЖЕРИО (GB); Марк Фриджерио; Роджер Джон ГРИФФИН (GB); Роджер Джон Гриффин; Бернард Томас ГОЛДИНГ (GB); Бернард Томас Голдинг; Ян Роберт ХАРДКАСЛ (GB); Ян Роберт ХАРДКАСЛ; Дэвид Ричард НЬЮЭЛ (GB); Дэвид Ричард НЬЮЭЛ
Original assignee: Кудос Фармасеутикалс Лимитед (Gb); Кудос Фармасеутикалс Лимитед; Кансер Ресерч Текнолоджи Лимитед (Gb); Кансер Ресерч Текнолоджи Лимитед
Priority date: 2005-04-15
Filing date: 2006-04-13
Publication date: 2009-05-20

Abstract

1. Соединение формулы I: ! ! и его изомеры, соли, сольваты, химически защищенные формы и пролекарства, где ! А, В и D соответственно выбраны из группы, включающей: ! (i) CH, NH, С; ! (ii) CH, N, N; и ! (iii) CH, О, С; ! пунктирные линии изображают две двойные связи в соответствующих положениях; ! RN1 и RN2 независимо выбраны из группы, включающей водород, возможно замещенную алкильную группу C1-7, гетероциклическую группу С3-20, или арильную группу C5-20, или вместе они могут образовывать, совместно с атомом азота, к которому они присоединены, возможно замещенное гетероциклическое кольцо, имеющее от 4 до 8 кольцевых атомов; ! если А, В, D выбраны из групп (i), (ii), указанных выше, Z выбирают из группы, содержащей S, О, С(=O), СН2 и NH; а если А, В, D представляют группу (iii), Z выбирают из О, С(=O), СН2 и NH; ! R4 выбран из группы, включающей Н, ОН, NO2, NH2 и Q-Y-X ! где ! Q представляет собой -NH-C(=O)- или -О-; ! Y представляет собой возможно замещенную алкиленовую группу C1-5; ! Х выбран из SRS1 или NRN3RN4, где ! RS1, или RN3 и RN4 независимо выбраны из группы, включающей водород, возможно замещенные алкильную C1-7, арильную С5-20, или гетероциклическую С3-20 группы, или RN3 и RN4 могут вместе образовывать, совместно с атомом азота, к которому они присоединены, возможно замещенное гетероциклическое кольцо, имеющее от 4 до 8 кольцевых атомов; ! если Q представляет собой -О-, Х можно дополнительно выбрать из C(=O)-NRN5RN6, где RN5 и RN6 независимо выбраны из группы, включающей водород, возможно замещенную алкильную C1-7, арильную C5-20 или гетероциклическую С3-20 группы, или RN5 и RN6 могут вместе образовывать, совместно с атомом азота, к которому они присоединены, возможно замещенное гетероциклическое кольцо, имеющее от 4 до 8 кольцевых атомов �1. The compound of formula I:! ! and its isomers, salts, solvates, chemically protected forms and prodrugs, where! A, B and D, respectively, are selected from the group including:! (i) CH, NH, C; ! (ii) CH, N, N; and! (iii) CH, O, C; ! dashed lines depict two double bonds in corresponding positions; ! RN1 and RN2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, a possibly substituted C1-7 alkyl group, a C3-20 heterocyclic group, or a C5-20 aryl group, or together they can form, together with the nitrogen atom to which they are attached, possibly substituted a heterocyclic ring having from 4 to 8 ring atoms; ! if A, B, D are selected from groups (i), (ii) above, Z is selected from the group consisting of S, O, C (= O), CH2 and NH; and if A, B, D represent group (iii), Z is selected from O, C (= O), CH 2 and NH; ! R4 is selected from the group consisting of H, OH, NO2, NH2, and Q-Y-X! where! Q represents —NH — C (═O) - or —O—; ! Y represents a possibly substituted alkylene group C1-5; ! X is selected from SRS1 or NRN3RN4, where! RS1, or RN3 and RN4 are independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted alkyl C1-7, aryl C5-20, or heterocyclic C3-20 groups, or RN3 and RN4 can together form, together with the nitrogen atom to which they are attached optionally substituted heterocyclic ring having from 4 to 8 ring atoms; ! if Q is —O—, X can be further selected from C (= O) —NRN5RN6, where RN5 and RN6 are independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted alkyl C1-7, aryl C5-20 or heterocyclic C3-20 groups , or RN5 and RN6 can together form, together with the nitrogen atom to which they are attached, a possibly substituted heterocyclic ring having from 4 to 8 ring atoms

Claims

1. Соединение формулы I:1. The compound of formula I:

и его изомеры, соли, сольваты, химически защищенные формы и пролекарства, гдеand its isomers, salts, solvates, chemically protected forms and prodrugs, where

А, В и D соответственно выбраны из группы, включающей:A, B and D, respectively, are selected from the group including:

(i) CH, NH, С;(i) CH, NH, C;

(ii) CH, N, N; и(ii) CH, N, N; and

(iii) CH, О, С;(iii) CH, O, C;

пунктирные линии изображают две двойные связи в соответствующих положениях;dashed lines depict two double bonds in corresponding positions;

R^N1 и R^N2 независимо выбраны из группы, включающей водород, возможно замещенную алкильную группу C_1-7, гетероциклическую группу С_3-20, или арильную группу C_5-20, или вместе они могут образовывать, совместно с атомом азота, к которому они присоединены, возможно замещенное гетероциклическое кольцо, имеющее от 4 до 8 кольцевых атомов;R ^N1 and R ^{N2 are} independently selected from the group consisting of hydrogen, a possibly substituted C _1-7 alkyl group, a C _3-20 heterocyclic group, or a C _5-20 aryl group, or together they can form, together with a nitrogen atom to which they are attached, a possibly substituted heterocyclic ring having from 4 to 8 ring atoms;

если А, В, D выбраны из групп (i), (ii), указанных выше, Z выбирают из группы, содержащей S, О, С(=O), СН₂ и NH; а если А, В, D представляют группу (iii), Z выбирают из О, С(=O), СН₂ и NH;if A, B, D are selected from groups (i), (ii) above, Z is selected from the group consisting of S, O, C (= O), CH ₂ and NH; and if A, B, D represent group (iii), Z is selected from O, C (= O), CH ₂ and NH;

R⁴ выбран из группы, включающей Н, ОН, NO₂, NH₂ и Q-Y-XR ^{4 is} selected from the group consisting of H, OH, NO ₂ , NH _2, and QYX

гдеWhere

Q представляет собой -NH-C(=O)- или -О-;Q represents —NH — C (═O) - or —O—;

Y представляет собой возможно замещенную алкиленовую группу C_1-5;Y represents a possibly substituted alkylene group C _1-5 ;

Х выбран из SR^S1 или NR^N3R^N4, гдеX is selected from SR ^S1 or NR ^N3 R ^N4 , where

R^S1, или R^N3 и R^N4 независимо выбраны из группы, включающей водород, возможно замещенные алкильную C_1-7, арильную С_5-20, или гетероциклическую С_3-20 группы, или R^N3 и R^N4 могут вместе образовывать, совместно с атомом азота, к которому они присоединены, возможно замещенное гетероциклическое кольцо, имеющее от 4 до 8 кольцевых атомов;R ^S1 , or R ^N3 and R ^{N4 are} independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted alkyl C _1-7 , aryl C _5-20 , or heterocyclic C _3-20 groups, or R ^N3 and R ^N4 can together form together with the nitrogen atom to which they are attached, a possibly substituted heterocyclic ring having from 4 to 8 ring atoms;

если Q представляет собой -О-, Х можно дополнительно выбрать из C(=O)-NR^N5R^N6, где R^N5 и R^N6 независимо выбраны из группы, включающей водород, возможно замещенную алкильную C_1-7, арильную C_5-20 или гетероциклическую С_3-20 группы, или R^N5 и R^N6 могут вместе образовывать, совместно с атомом азота, к которому они присоединены, возможно замещенное гетероциклическое кольцо, имеющее от 4 до 8 кольцевых атомов иif Q is —O—, X can be further selected from C (= O) —NR ^N5 R ^N6 , where R ^N5 and R ^{N6 are} independently selected from the group consisting of hydrogen, optionally substituted alkyl C _1-7 , aryl C _{5- 20} or heterocyclic C _3-20 groups, or R ^N5 and R ^N6 may together form, together with the nitrogen atom to which they are attached, a possibly substituted heterocyclic ring having from 4 to 8 ring atoms and

если Q представляет собой -NH-C(=O)-, -Y-X можно дополнительно выбрать из алкила С_1-7;if Q is —NH — C (= O) -, —YX may be further selected from C _1-7 alkyl;

при условии, что если А, В, D представляют группу (iii) и R^N1 и R^N2 вместе с атомом углерода, с которым они связаны химической связью, образуют морфолино-группу, R⁴ не может быть Н.provided that if A, B, D represent group (iii) and R ^N1 and R ^N2 together with the carbon atom to which they are chemically bonded form a morpholino group, R ⁴ cannot be N.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R⁴ представляет собой Q-Y-X.2. The compound according to claim 1, characterized in that R ⁴ represents QYX.

3. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что Q представляет собой -NH-C(=O)- и Х представляет собой NR^N3R^N4.3. The compound according to claim 1 or 2, characterized in that Q represents —NH — C (= O) - and X represents NR ^N3 R ^N4 .

4. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что Q представляет собой -О-, Х представляет собой NR^N3R^N4, и Y представляет собой возможно замещенную алкиленовую группу C_1-3.4. The compound according to claim 1 or 2, characterized in that Q represents —O—, X represents NR ^N3 R ^N4 , and Y represents a possibly substituted alkylene group C _1-3 .

5. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что Z выбирают из S и О, где это целесообразно.5. The compound according to claim 1 or 2, characterized in that Z is selected from S and O, where appropriate.

6. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что R^N1 и R^N2 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклическое кольцо, имеющее от 4 до 8 кольцевых атомов.6. The compound according to claim 1 or 2, characterized in that R ^N1 and R ^N2 form, together with the nitrogen atom to which they are attached, a heterocyclic ring having from 4 to 8 ring atoms.

7. Соединение по п.1 или 2, отличающееся тем, что R^N1 и R^N2 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, группу, выбранную из морфолино- и тиоморфолино-групп.7. The compound according to claim 1 or 2, characterized in that R ^N1 and R ^N2 form, together with the nitrogen atom to which they are attached, a group selected from morpholino and thiomorpholino groups.

8. Соединение по п.1 или 2 для применения в способе терапии.8. The compound according to claim 1 or 2 for use in a method of therapy.

9. Соединение по п.1 или 2 для применения при лечении заболевания, поддающегося лечению при ингибировании ДНК-ПК.9. The compound according to claim 1 or 2 for use in the treatment of a disease treatable by inhibition of DNA-PK.

10. Соединение по п.1 или 2 для:10. The compound according to claim 1 or 2 for:

а) применения в качестве дополнительного средства в раковой терапии или для усиления воздействия на опухолевые клетки при лечении ионизирующим облучением или химиотерапевтическими препаратами; илиa) use as an additional tool in cancer therapy or to enhance the effect on tumor cells in the treatment of ionizing radiation or chemotherapeutic drugs; or

(b) лечения заболеваний, вызванных ретровирусами.(b) treating diseases caused by retroviruses.

11. Состав, содержащий соединение по любому из пп.1-7 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.11. A composition comprising a compound according to any one of claims 1 to 7 and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

12. Применение соединения по любому из пп.1-7 для приготовления лекарственного препарата для лечения заболевания, поддающегося лечению при ингибировании ДНК-ПК.12. The use of a compound according to any one of claims 1 to 7 for the preparation of a medicament for the treatment of a disease treatable by DNA-PK inhibition.

13. Применение соединения по любому из пп.1-7 при приготовлении лекарственного препарата для:13. The use of compounds according to any one of claims 1 to 7 in the preparation of a medicinal product for:

(a) применения в качестве дополнительного средства в раковой терапии или для усиления воздействия на опухолевые клетки при лечении ионизирующим облучением или химиотерапевтическими препаратами; или(a) use as an adjuvant in cancer therapy or to enhance the effect on tumor cells in the treatment of ionizing radiation or chemotherapeutic drugs; or

14. Способ лечения пациента, страдающего от заболевания, поддающегося лечению при ингибировании ДНК-ПК, включающий введение вышеуказанному пациенту соединения по любому из пп.1-7.14. A method of treating a patient suffering from a disease treatable by inhibiting DNA-PK, comprising administering to the above patient a compound according to any one of claims 1 to 7.

15. Способ подавления ДНК-ПК in vitro или in vivo, включающий контактирование клетки с эффективным количеством соединения по любому из пп.1-7.15. A method of inhibiting DNA-PK in vitro or in vivo, comprising contacting the cell with an effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 7.