RU2007105141A - APPLICATION OF CYCLOSPORINS FOR TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE - Google Patents

Claims (6)

1. Применение не обладающего иммуносупрессорным действием циклофилин-связывающего циклоспорина для получения лекарственного средства для лечения или предупреждения патологических состояний, связанных с образованием и/или секрецией Аβ (пептидов амилоид-бета), например, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, тау-патий, прионных заболеваний, лобно-височной деменции, стриатонигральной дегенерации, деменции с тельцами Леви, болезни Гентингтона, болезни Пика, амилоидоза и других нейродегенеративных расстройств, связанных с повышенным образованием Аβ.1. The use of non-immunosuppressive cyclophilin-binding cyclosporin for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of pathological conditions associated with the formation and / or secretion of Aβ (amyloid-beta peptides), for example, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, tau-patium, prion diseases, frontotemporal dementia, striatonigral degeneration, dementia with Levi bodies, Huntington’s disease, Peak’s disease, amyloidosis and other neurodegenerative disorders associated with increased the development of Aβ. 2. Способ лечения или предупреждения патологических состояний, сязнных с образованием и/или секрецией Аβ, заключающийся в введении указанному пациенту эффективного количества не обладающего иммуносупрессорным действием циклофилин-связывающего циклоспорина.2. A method of treating or preventing pathological conditions associated with the formation and / or secretion of Aβ, comprising administering to said patient an effective amount of a cyclophilin-binding cyclosporin that does not have an immunosuppressive effect. 3. Применение по п.1 или способ по п.2, в которых не обладающий иммуносупрессорным действием циклофилинсвязывающий циклоспорин является соединением формулы А3. The use according to claim 1 or the method according to claim 2, in which the cyclophilin-binding cyclosporin having no immunosuppressive effect is a compound of formula A

в которой В обозначает аминокислотный остаток формулы Вwherein B is an amino acid residue of formula B

где а обозначает связь с остатком αAbu в положении 2;where a denotes a bond with the remainder of αAbu at position 2; b обозначает связь с остатком С в положении 4;b is a bond to residue C at position 4; Alk обозначает прямую или разветвленную цепь C₂-С₆ алкилена или С₃-С₆ циклоалкилена, иAlk is a straight or branched chain C ₂ -C ₆ alkylene or C ₃ -C ₆ cycloalkylene, and R обозначает карбокси- или алкилоксикарбонильный радикал; радикал -NR₁R₂, в котором R₁ и R₂ одинаковые или разные и обозначают водород, алкил, С₂-С₄ алкенил, С3-С6 циклоалкил, фенил (необязательно замещенный галогеном, алкокси, алкоксикарбонилом, амино, алкиламино или диалкиламино) или бензил, или насыщенный или ненасыщенный гетероциклический радикал, содержащий 5 или 6 атомов в цикле и 1-3 гетероатома, или в котором R₁ и R₂ формируют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, содержащий 4-6 атомов в цикле и необязательно содержащий дополнительно гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы и необязательно замещенный алкилом, фенилом или бензилом;R is a carboxy or alkyloxycarbonyl radical; the radical —NR ₁ R ₂ in which R ₁ and R _{2 are the} same or different and are hydrogen, alkyl, C ₂ -C ₄ alkenyl, C3-C6 cycloalkyl, phenyl (optionally substituted with halogen, alkoxy, alkoxycarbonyl, amino, alkylamino or dialkylamino ) or benzyl, or a saturated or unsaturated heterocyclic radical containing 5 or 6 atoms in the cycle and 1-3 heteroatoms, or in which R ₁ and R ₂ form, together with the nitrogen atom to which they are attached, a saturated or unsaturated heterocycle containing 4 -6 atoms in the cycle and optionally additionally containing a heteroatom selected from nitrogen, oxygen or sulfur and optionally substituted with alkyl, phenyl or benzyl; радикал формулыradical of the formula

где R₁ и R₂ те же, что и описанные выше, R₃ обозначает водород или алкильный радикал, и n означает целое число от 2 до 4,wherein R ₁ and R ₂ are the same as described above, R ₃ is hydrogen or an alkyl radical and n is an integer from 2 to 4, и где алкил обозначает прямой или разветвленный C₁-С₄ алкил;and where alkyl is straight or branched C ₁ -C ₄ alkyl; С обозначает MeLeu или 4-гидрокси-MeLeu; и их фармацетически приемлемые соли.C is MeLeu or 4-hydroxy-MeLeu; and their pharmaceutically acceptable salts. 4. Применение по п.1 или способ по п.2, в которых не обладающий иммуносупрессорным действием циклофилинсвязывающий циклоспорин является соединением формулы I:4. The use according to claim 1 or the method according to claim 2, in which the cyclophilin-binding cyclosporin having no immunosuppressive effect is a compound of formula I:

в которой W обозначает MeBmt, дигидро-MeBmt или 8'-гидрокси-MeBmt,in which W is MeBmt, dihydro-MeBmt or 8'-hydroxy-MeBmt, Х обозначает αAbu, Val, Thr, Nva или O-метилтреонин (MeOThr),X is αAbu, Val, Thr, Nva or O-methyltreonine (MeOThr), R обозначает Sar или (D)-MeAla,R is Sar or (D) -MeAla, Y обозначает MeLeu, γ-гидрокси-MeLeu, MeIle, MeVal, MeThr, MeAla, MeTyr, MeTyr(O-PO(OH)₂), MeaIle или MeaThr, или Pro;Y is MeLeu, γ-hydroxy-MeLeu, MeIle, MeVal, MeThr, MeAla, MeTyr, MeTyr (O-PO (OH) ₂ ), MeaIle or MeaThr, or Pro; Z обозначает Val, Leu, N-Alk-Val или N-Alk-LeuZ is Val, Leu, N-Alk-Val or N-Alk-Leu где Alk обозначает Me или Me, замещенный винилом, необязательно замещенным фенилом, или N-, S- или O-гетероарилом, содержащим шестичленные циклы, или фенилом, необязательно замещенным галогеном, иwherein Alk is Me or Me substituted with vinyl optionally substituted with phenyl or N-, S- or O-heteroaryl containing six membered rings, or phenyl optionally substituted with halogen, and Q обозначает MeLeu, γ-гидрокси-MeLeu или MeAla.Q is MeLeu, γ-hydroxy-MeLeu or MeAla. 5. Применение по п.1 или способ по п.2, в которых не обладающий иммуносупрессорным действием циклофилинсвязывающий циклоспорин является соединением, выбранным из группы, включающей5. The use according to claim 1 or the method according to claim 2, in which the cyclophilin-binding cyclosporin having no immunosuppressive effect is a compound selected from the group including а) [дигидро-MeBmt]¹-[γ-гидрокси-MeLeu]⁴-циклоспорин А,a) [dihydro-MeBmt] ¹ - [γ-hydroxy-MeLeu] ⁴ -cyclosporin A, б) [MeVal]⁴-циклоспорин А,b) [MeVal] ⁴ -cyclosporin A, в) [MeIle]⁴-циклоспорин А,c) [MeIle] ⁴ -cyclosporin A, г) [MeThr]⁴-циклоспорин А,g) [MeThr] ⁴ -cyclosporin A, д) [γ-гидрокси-MeLeu]⁴-циклоспорин А,d) [γ-hydroxy-MeLeu] ⁴ -cyclosporin A, е) [Nva]²-[γ-гидрокси-MeLeu]⁴-циклоспорин А,e) [Nva] ² - [γ-hydroxy-MeLeu] ⁴ -cyclosporin A, ж) [γ-гидрокси-MeLeu]⁴-[γ-гидрокси-MeLeu]⁶-циклоспорин А,g) [γ-hydroxy-MeLeu] ⁴ - [γ-hydroxy-MeLeu] ⁶ -cyclosporin A, з) [MeVal]⁵-циклоспорин А,h) [MeVal] ⁵ -cyclosporin A, и) [MeOThr]²-[(D)MeAla]³-[MeVal]⁵-циклоспорин А илиi) [MeOThr] ² - [(D) MeAla] ³ - [MeVal] ⁵ -cyclosporin A or к) [8'-гидрокси-MeBmt]¹-циклоспорин А.j) [8'-hydroxy-MeBmt] ¹ -cyclosporin A. н) [N-бензил-Val]⁵-циклоспорин А,m) [N-benzyl-Val] ⁵ -cyclosporin A, о) [N-5-фтор-бензил-Val]⁵-циклоспорин А,o) [N-5-fluoro-benzyl-Val] ⁵ -cyclosporin A, п) [N-аллил-Val]⁵-циклоспорин А,o) [N-allyl-Val] ⁵ -cyclosporin A, р) [N-3-фенил-аллил-Val]⁵-циклоспорин А,p) [N-3-phenyl-allyl-Val] ⁵ -cyclosporin A, с) [Pro]⁴-циклоспорин А илиc) [Pro] ⁴ -cyclosporin A or т) [γ-гидрокси-MeLeu]⁹-циклоспорин А.r) [γ-hydroxy-MeLeu] ⁹ -cyclosporin A. 6. Применение по п.1 или способ по п.2, в которых не обладающий иммуносупрессорным действием циклофилинсвязывающий циклоспорин является [MeVal]⁴-циклоспорином А.6. The use according to claim 1 or the method according to claim 2, in which the cyclophilin-binding cyclosporin having no immunosuppressive effect is [MeVal] ⁴ -cyclosporin A.