RU2003115429A - DERIVATIVES OF IMIDES OF INDOLYLMALIC ACID AS PROTEINKINASE C INHIBITORS - Google Patents

Claims (11)

1. Соединение формулы I1. The compound of formula I

где R_a означает Н, С₁-С₄алкил или С₁-С₄алкил, замещенный ОН, NH₂, NH(C₁-С₄)алкил или N(ди(С₁-С₄)алкил)₂;where R _a means H, C ₁ -C ₄ alkyl or C ₁ -C ₄ alkyl, substituted by OH, NH ₂ , NH (C ₁ -C ₄ ) alkyl or N (di (C ₁ -C ₄ ) alkyl) ₂ ; R_b означает Н или С₁-С₄алкил;R _b means H or C ₁ -C ₄ alkyl; R означает радикал формулы (а), (b), (с), (d), (e) или (f), гдеR is a radical of formula (a), (b), (c), (d), (e) or (f), where

каждый из R₁, R₄, R₇, R₈, R₁₁ и R₁₄ означает ОН, SH, гетероциклический остаток, NR₁₆R₁₇, где каждый из R₁₆ и R₁₇ независимо означает Н или С₁-С₄алкил, или R₁₆ и R₁₇ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклический остаток, или радикал формулы αeach of R ₁ , R ₄ , R ₇ , R ₈ , R ₁₁ and R ₁₄ is OH, SH, a heterocyclic radical, NR ₁₆ R ₁₇ , where each of R ₁₆ and R ₁₇ independently is H or C ₁ -C ₄ alkyl , or R ₁₆ and R _17, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a heterocyclic residue, or a radical of the formula α

где Х означает ковалентную связь. О, S или NR₁₈, где R₁₈ означает Н или C₁-С₄алкил;where X is a covalent bond. O, S or NR ₁₈ , where R ₁₈ is H or C ₁ -C ₄ alkyl; R_с означает С₁-С₄алкилен или С₁-С₄алкилен, в котором один СН₂ заменен группой CR_xR_y, причем один из R_x и R_y означает Н, а другой означает СН₃, каждый из R_x и R_y означает СН₃ или R_x и R_y вместе образуют группу -СН₂-СН₂-;R _c is C ₁ -C ₄ alkylene or C ₁ -C ₄ alkylene, in which one CH _{2 is} replaced by a group CR _x R _y , wherein one of R _x and R _y is H and the other is CH ₃ , each of R _x and R _y is CH ₃ or R _x and R _y together form a —CH ₂ —CH ₂ - group; Y связан с концевым атомом углерода и выбран из ряда, содержащего ОН, гетероциклический остаток и -NR₁₉R₂₀, где каждый из R₁₉ и R₂₀ независимо означает Н, С₃-С₆циклоалкил, С₃-С₆циклоалкил(С₁-С₄)алкил, арил(С₁-С₄)алкил или С₁-С₄алкил, необязательно замещенный по концевому атому углерода группой ОН, или R₁₉ и R₂₀ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклический остаток;Y is bonded to the terminal carbon atom and is selected from the series consisting of OH, a heterocyclic residue, and —NR ₁₉ R ₂₀ , where each of R ₁₉ and R _{20 is} independently H, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl (C ₁ -C ₄ ) alkyl, aryl (C ₁ -C ₄ ) alkyl or C ₁ -C ₄ alkyl, optionally substituted at the terminal carbon atom by an OH group, or R ₁₉ and R ₂₀ together with the nitrogen atom to which they are attached form heterocyclic residue; каждый из R₂, R₃, R₅, R₆, R₉, R₁₀, R₁₂, R₁₃, R₁₅ и R’₁₅ независимо означает Н, галоген, С₁-С₄алкил, CF₃, ОН, SH, NH₂, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄алкилтио, NH(С₁-С₄)алкил, N(ди(С₁-С₄)алкил)₂ или CN;each of R _2, R _3, R _5, R _6, R _9, R _10, R _12, R _13, R ₁₅ and R _'15 independently represents H, halogen, C ₁ -C ₄ alkyl, CF _3, OH, SH, NH ₂ , C ₁ -C ₄ alkoxy, C ₁ -C ₄ alkylthio, NH (C ₁ -C ₄ ) alkyl, N (di (C ₁ -C ₄ ) alkyl) ₂ or CN; каждый Е означает -N= и G означает -СН= или Е означает -СН= и G означает -N=;each E is —N = and G is —CH═ or E is —CH═ and G is —N =; цикл А необязательно является замещенным,cycle A is optionally substituted, или соль указанного соединения.or a salt of said compound. 2. Соединение по п.1, где гетероциклический остаток такой, как R₁, R₄, R₇, R₈, R₁₁, R₁₄ или Y, или образованный, соответственно, NR₁₆R₁₇ или NR₁₉R₂₀, означает 3-8-членное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, включающее 1 или 2 гетероатома, необязательно замещенное по одному или более атомам углерода в цикле и/или по атому азота в цикле, если он имеется.2. The compound according to claim 1, where a heterocyclic residue such as R ₁ , R ₄ , R ₇ , R ₈ , R ₁₁ , R ₁₄ or Y, or formed, respectively, NR ₁₆ R ₁₇ or NR ₁₉ R ₂₀ , means A 3-8 membered saturated, unsaturated or aromatic heterocyclic ring comprising 1 or 2 heteroatoms, optionally substituted on one or more carbon atoms in the cycle and / or on the nitrogen atom in the cycle, if any. 3. Соединение по п.2, где гетероциклический остаток такой, как R₁, R₄, R₇, R₈, R₁₁, R₁₄ или Y, или образованный, соответственно, NR₁₆R₁₇ или NR₁₉R₂₀, означает остаток формулы (γ)3. The compound according to claim 2, where a heterocyclic residue such as R ₁ , R ₄ , R ₇ , R ₈ , R ₁₁ , R ₁₄ or Y, or formed, respectively, NR ₁₆ R ₁₇ or NR ₁₉ R ₂₀ , means the remainder of the formula (γ)

где кольцо D означает 5, 6 или 7-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический цикл;where the ring D means a 5, 6 or 7-membered saturated, unsaturated or aromatic cycle; Х_b означает -N-, -С= или -СН-;X _b is —N—, —C═ or —CH—; Х_с означает -N=, -NR_f-, -CR_f’= или -CHR_f’-, где R_f означает заместитель по атому азота в цикле, выбранный из ряда, содержащего C₁-С₆алкил, ацил, С₃-С₆циклоалкил, С₃-С₆циклоалкил(С₁-С₄)алкил, фенил, фенил(С₁-С₄)алкил, гетероциклический остаток и остаток формулы βX _c means —N =, —NR _f -, —CR _f ′ = or —CHR _f ′ -, where R _f is a nitrogen atom substituent in a ring selected from the group consisting of C ₁ -C ₆ alkyl, acyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl (C ₁ -C ₄ ) alkyl, phenyl, phenyl (C ₁ -C ₄ ) alkyl, a heterocyclic residue and a residue of formula β

где R₂₁ означает С₁-С₄ алкилен или С₂-С₄алкилен, прерванный атомом О, a Y’ означает ОН, NH₂, NH(С₁-С₄)алкил или N(С₁-С₄алкил)₂, а R_f’ означает заместитель по атому углерода в цикле, выбранный из ряда, содержащего С₁-С₄алкил, С₃-С₆циклоалкил, необязательно дополнительно замещенный группой С₁-С₄алкилwhere R ₂₁ is C ₁ -C ₄ alkylene or C ₂ -C ₄ alkylene interrupted by an O atom, and Y 'is OH, NH ₂ , NH (C ₁ -C ₄ ) alkyl or N (C ₁ -C ₄ alkyl) ₂ , and R _f ′ is a substituent on a carbon atom in a ring selected from the group consisting of C ₁ -C ₄ alkyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl optionally further substituted with a C ₁ -C ₄ alkyl group

где р равно 1, 2 или 3, CF₃, галоген, ОН, NH₂, -CH₂-NH₂, -CH₂-OH, пиперидин-1-ил и пирролидинил;where p is 1, 2 or 3, CF ₃ , halogen, OH, NH ₂ , —CH ₂ —NH ₂ , —CH ₂ —OH, piperidin-1-yl and pyrrolidinyl; связь между С₁ и С₂ является насыщенной или ненасыщенной, каждый из C₁ и С₂ независимо означает атом углерода, который необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из заместителей, указанных выше для атома углерода в цикле, а линии между С₃ и Х_b и между C₁ и Х_b, соответственно, означают несколько атомов углерода, необходимых для построения 5, 6 или 7-членного кольца D.the bond between C ₁ and C ₂ is saturated or unsaturated, each of C ₁ and C ₂ independently means a carbon atom that is optionally substituted with one or two substituents selected from the substituents indicated above for the carbon atom in the ring, and lines between C ₃ and X _b and between C ₁ and X _b , respectively, mean several carbon atoms needed to build a 5, 6 or 7-membered ring D. 4. Соединение по п.3, где D означает пиперазиниловый цикл, необязательно С- и/или N-замещенный заместителями, указанными в п.3.4. The compound according to claim 3, where D is a piperazinyl ring, optionally C- and / or N-substituted with the substituents indicated in claim 3. 5. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где R означает радикал формулы (d), (e) или (f).5. The compound according to any one of the preceding paragraphs, where R is a radical of the formula (d), (e) or (f). 6. Соединение по п.1, выбранное из ряда, содержащего6. The compound according to claim 1, selected from the series containing 3-(1Н-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион,3- (1H-indol-3-yl) -4- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinazolin-4-yl] pyrrole-2,5-dione, 3-(1Н-1-метилиндол-3-ил)-4-[2-(4,7-диазаспиро[2.5]окт-7-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион,3- (1H-1-methylindol-3-yl) -4- [2- (4,7-diazaspiro [2.5] oct-7-yl) quinazolin-4-yl] pyrrole-2,5-dione, 3-(1Н-индол-3-ил)-4-[2-(4-этилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион,3- (1H-indol-3-yl) -4- [2- (4-ethylpiperazin-1-yl) quinazolin-4-yl] pyrrole-2,5-dione, 3-(1Н-1-метилиндол-3-ил)-4-[2-(4-этилпиперазин-1-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион,3- (1H-1-methylindol-3-yl) -4- [2- (4-ethylpiperazin-1-yl) -6-chloroquinazolin-4-yl] pyrrole-2,5-dione, 3-(1Н-7-метилиндол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион,3- (1H-7-methylindol-3-yl) -4- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) -6-chloroquinazolin-4-yl] pyrrole-2,5-dione, 3-(1Н-1-метилиндол-3-ил)-4-[2-(3(S)-метилпиперазин-1-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион,3- (1H-1-methylindol-3-yl) -4- [2- (3 (S) -methylpiperazin-1-yl) -6-chloroquinazolin-4-yl] pyrrole-2,5-dione, 3-(1Н-1-метилиндол-3-ил)-4-[2-(3(R)-метилпиперазин-1-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион и3- (1H-1-methylindol-3-yl) -4- [2- (3 (R) -methylpiperazin-1-yl) -6-chloroquinazolin-4-yl] pyrrole-2,5-dione and 3-(1Н-индол-3-ил)-4-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-изохиназолин-1-ил]пиррол-2,5-дион, или его соль.3- (1H-indol-3-yl) -4- [3- (4-methylpiperazin-1-yl) isoquinazolin-1-yl] pyrrole-2,5-dione, or a salt thereof. 7. Способ получения соединения формулы I по п.1, включающий а) взаимодействие соединения формулы II7. A method for producing a compound of formula I according to claim 1, comprising a) reacting a compound of formula II

где R_a, R_b и цикл А имеют значения, указанные в п.1, с соединением формулы IIIwhere R _a , R _b and cycle A have the meanings indicated in claim 1, with a compound of formula III

где R имеет значения, указанные в п.1, б) взаимодействие соединения формулы IVwhere R has the meanings indicated in claim 1, b) the interaction of the compounds of formula IV

где R_a, R_b и цикл А имеют значения, указанные в п.1, с соединением формулы Vwhere R _a , R _b and cycle A have the meanings indicated in claim 1, with a compound of formula V

где R имеет значения, указанные в п.1, или в) превращение заместителя R₁, R₄, R₇, R₈, R₁₁ или R₁₄ в соединении формулы I в другой заместитель R₁, R₄, R₇, R₈, R₁₁ или R₁₄ и при необходимости превращение соединения формулы I, полученного в свободной форме, в его соль или, соответственно, наоборот.where R has the meanings indicated in claim 1, or c) the conversion of the substituent R ₁ , R ₄ , R ₇ , R ₈ , R ₁₁ or R ₁₄ in the compound of formula I to another substituent R ₁ , R ₄ , R ₇ , R ₈ , R ₁₁ or R ₁₄ and, if necessary, the conversion of the compounds of formula I, obtained in free form, into its salt or, conversely, vice versa. 8. Соединение по п.1 для применения в качестве фармацевтического препарата.8. The compound according to claim 1 for use as a pharmaceutical preparation. 9. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы I по п.1 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.9. A pharmaceutical composition comprising a compound of formula I according to claim 1 in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt in admixture with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. 10. Комбинация, включающая а) ингибитор протеинкиназы С и активации и пролиферации Т-клеток и б) по меньшей мере один другой агент, выбранный из лекарственных средств, обладающих иммунодепрессантным, иммуномодулирующим, противовоспалительным, антипролиферативным или противодиабетическим действием.10. A combination comprising a) a protein kinase C inhibitor and T-cell activation and proliferation, and b) at least one other agent selected from drugs having immunosuppressive, immunomodulatory, anti-inflammatory, antiproliferative or antidiabetic effects. 11. Способ профилактики или лечения нарушений или заболеваний, опосредованных Т лимфоцитами и/или протеинкиназой С, у пациента, нуждающегося в таком лечении, причем указанный способ включает введение указанному пациенту эффективного количества соединения формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.11. A method for the prevention or treatment of disorders or diseases mediated by T lymphocytes and / or protein kinase C in a patient in need of such treatment, said method comprising administering to said patient an effective amount of a compound of formula I according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.