RU2003101060A - REUSABLE EXTRACORPORAL SPEAKERS LOADED WITH LIGAND-DIBIOTINE CONJUGATES - Google Patents

Claims (20)

1. Способ модификации экстракорпорального устройства для извлечения токсичного материала из жидкостей организма млекопитающего в связи с диагностикой или лечением состояния или заболевания млекопитающего, в котором раствор, содержащий реагент, имеющий общую формулу1. A method of modifying an extracorporeal device for the extraction of toxic material from mammalian body fluids in connection with the diagnosis or treatment of a condition or disease of a mammal in which a solution containing a reagent having the general formula

где биотиновые части представляют собой природный биотин или его производные,where the biotin parts are natural biotin or its derivatives, где a, b и c представляют собой линкеры, которые являются одинаковыми или различаются, и где d представляет собой трехфункциональную перекрестно сшивающую часть,where a, b and c are linkers that are the same or different, and where d is a trifunctional cross-linking part, пропускают через устройство, обладающее биотинсвязывающей способностью, где реагент связывается с устройством и где указанное устройство в результате этого превращается из биотинсвязывающего в связывающее токсический материал устройство.passed through a device with biotin-binding ability, where the reagent binds to the device and where the specified device as a result of this is converted from a biotin-binding into a binding toxic material device. 2. Способ по п.1, в котором трехфункциональная перекрестно сшивающая часть, содержащая три функциональные группы, которые являются нуклеофильными или являются реакционно-способными в отношении нуклеофилов, представляет собой алифатическое или ароматическое соединение, предпочтительно ароматическое соединение с 1,3,5-замещением, наиболее предпочтительно производные 1,3,5-бензолтрикарбоновой кислоты, 3,5-диаминобензойной кислоты или 5-амино-1,3-дикарбоксибензола.2. The method according to claim 1, in which the trifunctional cross-linking part containing three functional groups that are nucleophilic or are reactive with respect to nucleophiles, is an aliphatic or aromatic compound, preferably an aromatic compound with 1,3,5-substitution most preferably derivatives of 1,3,5-benzenetricarboxylic acid, 3,5-diaminobenzoic acid or 5-amino-1,3-dicarboxybenzene. 3. Способ по п.1, в котором токсинсвязывающая часть представляет собой молекулу, которая связывается с высоким сродством с токсичным материалом с или без эффекторной молекулы, и выбрана из группы, включающей моноклональные антитела, включая их фрагменты или созданные с помощью генной инженерии аналоги, аптамеры, пептиды, олигодезоксинуклеотиды, включая их связывающие фрагменты, интеркалирующие реагенты, включая красители, химиотерапевтические агенты, природные вещества и хелаты металлов, которые специфически связываются с токсичным материалом с или без эффекторной молекулы или с эффекторной молекулой, присоединенной к токсичному материалу.3. The method according to claim 1, in which the toxin-binding part is a molecule that binds with high affinity to a toxic material with or without an effector molecule, and is selected from the group comprising monoclonal antibodies, including fragments thereof or analogues created using genetic engineering, aptamers, peptides, oligodeoxynucleotides, including their binding fragments, intercalating reagents, including dyes, chemotherapeutic agents, natural substances and metal chelates that specifically bind to toxic mat a series with or without an effector molecule or with an effector molecule attached to a toxic material. 4. Способ по п.1, в котором один или более из линкеров a, b и с, является(являются) линейным(и) или разветвленным(и) и содержат(ит) обеспечивающие растворимость в воде функциональные части или боковые группы, содержащие амины, карбоксилаты или гидроксильные функциональные части, предпочтительно альфа-карбоксилат или N-метильную группу для улучшения устойчивости к ферментативному расщеплению биотинамидной связи между биотиновой частью или ее производным и спейсером.4. The method according to claim 1, in which one or more of the linkers a, b and c, is (are) linear (s) or branched (s) and contain (it) functional parts or side groups providing water solubility, containing amines, carboxylates or hydroxyl functional parts, preferably an alpha-carboxylate or N-methyl group, to improve the resistance to enzymatic cleavage of the biotinamide bond between the biotin part or its derivative and spacer. 5. Способ по п.1, в котором биотиновые производные выбраны из группы, состоящей из норбиотина, гомобиотина, оксибиотина, иминобиотина, дезтиобиотина, диаминобиотина, сульфоксида биотина, биотинсульфона или других биотиновых молекул, обладающих способностью связываться с авидином, стрептавидином и их производными.5. The method according to claim 1, in which the biotin derivatives are selected from the group consisting of norbotin, homobiotin, oxybiotin, iminobiotin, destiobiotin, diaminobiotin, biotin sulfoxide, biotin sulfone or other biotin molecules having the ability to bind to avidin, streptavidin and them. 6. Способ по п.4, в котором линкеры a и b обеспечивают расстояние минимум 20

максимум 60

между трехфункциональной перекрестно сшивающей частью и каждым карбоксилатным атомом углерода биотиновой части при измерении в полностью линеаризованной форме.6. The method according to claim 4, in which linkers a and b provide a distance of at least 20

maximum 60

between the trifunctional cross-linking moiety and each carboxylate carbon atom of the biotin moiety when measured in a fully linearized form. 7. Способ по п.3, в котором токсинсвязывающая часть обладает способностью связываться с высоким сродством с токсичным материалом, выбранным из группы, состоящей из ионов металлов, химиотерапевтических агентов, свободных радионуклидов, радионуклидов, связанных с другими соединениями, пищевых токсинов, токсинов, продуцируемых бактериями, предпочтительно эндотоксинов или энтеротоксинов, токсинов, продуцируемых в результате вирусных инфекций, токсинов, продуцируемых в результате болезненных состояний, продуцируемых пораженными клетками, клетками, участвующими в иммунном ответе, антител против антигенов группы крови, антител против HLA, антиксеноантител или любого другого нежелательного эндогенного компонента, присутствующего в жидкости организма на нежелательном уровне в результате заболевания, нарушения или несовместимости с терапевтическим лечением, предпочтительно TNF и цитокининов или любого экзогенного компонента, который вовлечен или мог бы быть вовлечен в заболевание, нарушение или лекарственную несовместимость, предпочтительно биотинсвязывающих молекул.7. The method according to claim 3, in which the toxin-binding part has the ability to bind with high affinity to a toxic material selected from the group consisting of metal ions, chemotherapeutic agents, free radionuclides, radionuclides associated with other compounds, food toxins, toxins produced bacteria, preferably endotoxins or enterotoxins, toxins produced as a result of viral infections, toxins produced as a result of disease states produced by affected cells, cells involved in the immune response, antibodies against blood group antigens, antibodies against HLA, antioxeno antibodies or any other undesirable endogenous component present in the body fluid at an undesirable level as a result of a disease, disorder or incompatibility with therapeutic treatment, preferably TNF and cytokinins or any exogenous a component that is involved or might be involved in a disease, disorder or drug incompatibility, preferably biotin-binding molecules. 8. Способ по п.7, в котором биотинсвязывающая молекула выбрана из группы, состоящей из авидина, стрептавидина или их производных или фрагментов, имеющих по существу ту же самую способность связывать биотин что и авидин или стрептавидин, и необязательно связана с эффекторной молекулой.8. The method according to claim 7, in which the biotin-binding molecule is selected from the group consisting of avidin, streptavidin or their derivatives or fragments having essentially the same ability to bind biotin as avidin or streptavidin, and is optionally associated with an effector molecule. 9. Способ по п.3, в котором эффекторная молекула представляет собой радионуклид, цитотоксический агент, хелатирующий агент для связывания радионуклидов, химиотерапевтический агент, природный токсин или его производное, или синтетический токсин.9. The method according to claim 3, in which the effector molecule is a radionuclide, a cytotoxic agent, a chelating agent for binding of radionuclides, a chemotherapeutic agent, a natural toxin or its derivative, or a synthetic toxin. 10. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором токсинсвязывающая часть представляет собой биотин, спейсеры a, b и с представляют собой 4,7,10-триокса-1,13-тридекандиамин и трехфункциональная перекрестно сшивающая часть представляет собой 5-амино-1,3-дикарбоксибензол.10. The method according to any one of the preceding paragraphs, in which the toxin-binding part is biotin, spacers a, b and c are 4,7,10-trioxa-1,13-tridecandiamine and the trifunctional cross-linking part is 5-amino-1 3-dicarboxybenzene. 11. Способ по любому из пп.1-9, в котором d является:11. The method according to any one of claims 1 to 9, in which d is:

12. Способ экстракорпорального извлечения токсичного материала из жидкостей организма млекопитающего в связи с диагностикой или лечением состояния или заболевания млекопитающего, в котором токсичный материал, необязательно включающий эффекторную молекулу, который был введен в кровяное русло млекопитающего и сохранялся в нем в течение определенного времени для того, чтобы сконцентрироваться в ткани-мишени или клетках, но который не сконцентрировался в указанной ткани-мишени или клетках, непосредственно или через другие предварительно введенные молекулы, полностью или частично удаляют из кровяного русла путем пропускания крови или плазмы млекопитающего через экстракорпоральное устройство, содержащее реагент, определенный в любом из пп.1-11.12. A method for extracorporeal extraction of toxic material from mammalian body fluids in connection with the diagnosis or treatment of a condition or disease of a mammal, in which a toxic material, optionally comprising an effector molecule, has been introduced into the bloodstream of a mammal and stored therein for a certain time, to concentrate in the target tissue or cells, but which did not concentrate in the specified target tissue or cells, directly or through other pre introduced molecule is completely or partially removed from the blood by passing the blood or plasma of a mammal through the extracorporeal device comprising a reagent as defined in any of claims 1-11. 13. Способ по п.12, в котором токсинсвязывающая часть реагента представляет собой биотин или его производное, в котором a) биотинилированные направляющие биомолекулы, введенные в кровяное русло млекопитающего, но не сконцентрированные в ткани-мишени или клетках, удаляют из кровяного русла пропусканием через экстракорпоральное биотинсвязывающее устройство и b) биотинсвязывающие молекулы, введенные в кровяное русло после стадии a), и каждая из которых конъюгирована с эффекторной молекулой, но не сконцентрированные в ткани-мишени или клетках, удаляют из кровяного русла пропусканием через экстракорпоральное устройство, содержащее указанный реагент, для специфичной адсорбции биотинсвязывающих молекул и конъюгированных с ними эффекторных молекул.13. The method according to item 12, in which the toxin-binding part of the reagent is biotin or its derivative, in which a) biotinylated guide biomolecules introduced into the bloodstream of a mammal, but not concentrated in the target tissue or cells, are removed from the bloodstream by an extracorporeal biotin-binding device and b) biotin-binding molecules introduced into the bloodstream after step a), and each of which is conjugated to an effector molecule, but not concentrated in the target tissue or cells, removed from the bloodstream by passing through an extracorporeal device containing the specified reagent, for specific adsorption of biotin-binding molecules and conjugated effector molecules. 14. Способ по п.13, в котором a) каждая из биотинилированных целенаправляющих биомолекул конъюгирована с эффекторной молекулой и которые были введены в кровяное русло для отслеживания захвата опухолью путем выявления эффекторной молекулы гамма-камерой, ПЭТ-сканированием, магнитно-резонансной томографией или другими способами диагностики in vivo, и в котором эффекторная молекула на стадии b) представляет собой вызывающий гибель клеток радионуклид или цитотоксический агент.14. The method according to item 13, in which a) each of the biotinylated targeting biomolecules is conjugated to an effector molecule and which were introduced into the bloodstream to track tumor uptake by detecting the effector molecule with a gamma camera, PET scan, magnetic resonance imaging or other diagnostic methods in vivo, and in which the effector molecule in stage b) is a cell death causing radionuclide or cytotoxic agent. 15. Способ по п.13, в котором на стадии b) биотинсвязывающие молекулы не конъюгированы с эффекторными молекулами и в котором на дополнительной стадии c) конъюгат между эффекторной молекулой и биотином или реагент вводят в кровяное русло млекопитающего, и, необязательно, кровь очищают от указанного конъюгата, не сконцентрированного в мишени или клетках ткани, путем пропускания через экстракорпоральное биотинсвязывающее устройство.15. The method of claim 13, wherein in step b) the biotin-binding molecules are not conjugated to effector molecules and in which in a further step c) the conjugate between the effector molecule and biotin or the reagent is introduced into the bloodstream of a mammal, and, optionally, the blood is purified the specified conjugate, not concentrated in the target or tissue cells, by passing through an extracorporeal biotin-binding device. 16. Способ по п.12, в котором токсинсвязывающая часть реагента представляет собой биотин или его производное, в котором a) биотинсвязывающие молекулы, присоединенные к целенаправляющим молекулам, введенные в кровяное русло млекопитающего, но не сконцентрированные в ткани-мишени или клетках-мишенях, удаляют из кровяного русла пропусканием через экстракорпоральное устройство, содержащее указанный реагент для специфичной адсорбции биотинсвязывающих молекул, и, необязательно, b) биотинилированные молекулы либо с биотином, либо с реагентом введенные в кровяное русло после стадии a), каждая из которых конъюгирована с эффекторной молекулой, но не сконцентрированные в ткани-мишени или клетках, удаляют из кровяного русла пропусканием через экстракорпоральное биотинсвязывающее устройство.16. The method according to item 12, in which the toxin-binding part of the reagent is biotin or its derivative, in which a) biotin-binding molecules attached to the targeting molecules introduced into the bloodstream of a mammal, but not concentrated in the target tissue or target cells, removed from the bloodstream by passing through an extracorporeal device containing the indicated reagent for the specific adsorption of biotin-binding molecules, and, optionally, b) biotinylated molecules with either biotin or iv those inserted into the bloodstream after step a), each of which is conjugated to an effector molecule, but not concentrated in the target tissue or cells, is removed from the bloodstream by passing through an extracorporeal biotin-binding device. 17. Способ по любому из пп.13-16, в котором биотинилированные целенаправляющие молекулы представляют собой направляющие молекулы, содержащие природный биотин или его производные, биотинсвязывающие молекулы представляют собой молекулы, содержащие авидин, стрептавидин или их производные, биотинилированные молекулы представляют собой радиоактивно меченые производные биотина, содержащие часть, хелатирующую радиоактивный металл, и эффекторная молекула представляет собой радионуклид или цитотоксический агент.17. The method according to any one of claims 13-16, wherein the biotinylated targeting molecules are directing molecules containing natural biotin or its derivatives, the biotin-binding molecules are molecules containing avidin, streptavidin or their derivatives, biotinylated molecules are radioactively labeled derivatives biotin containing a chelating part of the radioactive metal, and the effector molecule is a radionuclide or cytotoxic agent. 18. Способ по п.12 для одновременной очистки крови от множества антител против HLA, множества антител против антигенов группы крови или множества анти-ксеноантител, предпочтительно перед трансплантацией органа или клеток, который включает экстракорпоральное устройство, содержащее указанный реагент или несколько реагентов, имеющих различные специфичные токсинсвязывающие части.18. The method of claim 12 for simultaneously purifying blood from a plurality of anti-HLA antibodies, a plurality of antibodies against blood group antigens, or a plurality of anti-xenoantibodies, preferably prior to organ or cell transplantation, which includes an extracorporeal device containing said reagent or several reagents having different specific toxin-binding parts. 19. Экстракорпоральное устройство для извлечения токсичного материала из жидкостей организма млекопитающего в связи с диагностикой или лечением состояния или заболевания млекопитающего, которое включает биотинсвязывающую молекулу, связанную с реагентом, как описано в любом из пп.1-11.19. An extracorporeal device for extracting toxic material from mammalian body fluids in connection with the diagnosis or treatment of a condition or disease of a mammal, which comprises a biotin-binding molecule bound to a reagent, as described in any one of claims 1 to 11. 20. Экстракорпоральное устройство по п.19, в котором устройство представляет собой колонку, биотинсвязывающая молекула представляет собой авидин или стрептавидин, и реагент представляет собой трибиотинилированный реагент.20. The extracorporeal device according to claim 19, in which the device is a column, the biotin-binding molecule is avidin or streptavidin, and the reagent is a tribotinylated reagent.