RU2003100512A

RU2003100512A - ANTIBODIES TO HUMAN MCP-1

Info

Publication number: RU2003100512A
Application number: RU2003100512/13A
Authority: RU
Inventors: Петер ХИШТАНД; Ханс ХОФШТЕТТЕР; Тревор Глин Пейн; Роман УРФЕР; Франко Э. ДИ-ПАДОВА
Original assignee: Новартис Аг
Priority date: 2000-06-30
Filing date: 2001-06-29
Publication date: 2004-07-10

Claims

1. МСР-1-связывающая молекула, которая содержит антигенсвязывающий центр антитела, включающий по меньшей мере одну вариабельную область тяжелой цепи (V_H) иммуноглобулина, которая состоит из последовательных гипервариабельных участков CDR1, CDR2 и CDR3, где CDR1 имеет аминокислотную последовательность His-Tyr-Trp-Met-Ser, CDR2 имеет аминокислотную последовательность Asn-Ile-Glu-Gln-Asp-Gly-Ser-Glu-Lys-Tyr-Tyr-Val-Asp-Ser-Val-Lys-Gly и CDR3 имеет аминокислотную последовательность Asp-Leu-Glu-Gly-Leu-His-Gly-Asp-Gly-Tyr-Phe-Asp-Leu; и ее прямые эквиваленты.1. MCP-1 binding molecule, which contains the antigen-binding center of the antibody, comprising at least one variable region of the heavy chain (V _H ) of the immunoglobulin, which consists of sequential hypervariable regions of CDR1, CDR2 and CDR3, where CDR1 has the amino acid sequence His-Tyr -Trp-Met-Ser, CDR2 has the amino acid sequence Asn-Ile-Glu-Gln-Asp-Gly-Ser-Glu-Lys-Tyr-Tyr-Val-Asp-Ser-Val-Lys-Gly, and CDR3 has the amino acid sequence Asp -Leu-Glu-Gly-Leu-His-Gly-Asp-Gly-Tyr-Phe-Asp-Leu; and its direct equivalents.

2. МСР-1-связывающая молекула, которая содержит антигенсвязывающий центр антитела, включающий по меньшей мере одну вариабельную область легкой цепи (V_L) иммуноглобулина, которая состоит из последовательных гипервариабельных участков CDR1’, CDR2’ и CDR3’, где CDR1’ имеет аминокислотную последовательность Arg-Ala-Ser-Gln-Gly-Val-Ser-Ser-Ala-Leu-Ala, CDR2’ имеет аминокислотную последовательность Asp-Ala-Ser-Ser-Leu-Glu-Ser и CDR3’ имеет аминокислотную последовательность Gln-Gln-Phe-Asn-Ser-Tyr-Pro; и ее прямые эквиваленты.2. MCP-1-binding molecule, which contains the antigen-binding center of the antibody, comprising at least one variable region of the immunoglobulin light chain (V _L ), which consists of successive hypervariable regions of CDR1 ', CDR2' and CDR3 ', where CDR1' has an amino acid the sequence Arg-Ala-Ser-Gln-Gly-Val-Ser-Ser-Ala-Leu-Ala, CDR2 'has the amino acid sequence Asp-Ala-Ser-Ser-Leu-Glu-Ser and CDR3' has the amino acid sequence Gln-Gln -Phe-Asn-Ser-Tyr-Pro; and its direct equivalents.

3. МСР-1-связывающая молекула, которая содержит вариабельные области и тяжелой (V_H), и легкой цепи (V_L), где МСР-1-связывающая молекула содержит по меньшей мере один антигенсвязывающий центр антитела, который включает а) вариабельную область тяжелой цепи (V_H) иммуноглобулина, которая состоит из последовательных гипервариабельных участков CDR1, CDR2 и CDR3, где CDR1 имеет аминокислотную последовательность His-Tyr-Trp-Met-Ser, CDR2 имеет аминокислотную последовательность Asn-Ile-Glu-Gln-Asp-Gly-Ser-Glu-Lys-Tyr-Tyr-Val-Asp-Ser-Val-Lys-Gly и CDR3 имеет аминокислотную последовательность Asp-Leu-Glu-Gly-Leu-His-Gly-Asp-Gly-Tyr-Phe-Asp-Leu, и3. MCP-1 binding molecule that contains the variable regions of both the heavy (V _H ) and light chains (V _L ), where the MCP-1 binding molecule contains at least one antigen-binding center of the antibody, which includes a) the variable region immunoglobulin heavy chain (V _H ), which consists of consecutive hypervariable regions of CDR1, CDR2 and CDR3, where CDR1 has the amino acid sequence His-Tyr-Trp-Met-Ser, CDR2 has the amino acid sequence Asn-Ile-Glu-Gln-Asp-Gly -Ser-Glu-Lys-Tyr-Tyr-Val-Asp-Ser-Val-Lys-Gly and CDR3 has the amino acid sequence Asp-Leu-Glu-Gly -Leu-His-Gly-Asp-Gly-Tyr-Phe-Asp-Leu, and

б) вариабельную область легкой цепи (V_L) иммуноглобулина, которая состоит из последовательных гипервариабельных участков CDR1’, CDR2’ и CDR3’, где CDR1’ имеет аминокислотную последовательность Arg-Ala-Ser-Gln-Gly-Val-Ser-Ser-Ala-Leu-Ala, CDR2’ имеет аминокислотную последовательность Asp-Ala-Ser-Ser-Leu-Glu-Ser и CDR3’ имеет аминокислотную последовательность Gln-Gln-Phe-Asn-Ser-Tyr-Pro; и ее прямые эквиваленты.b) the variable region of the immunoglobulin light chain (V _L ), which consists of successive hypervariable regions of CDR1 ', CDR2' and CDR3 ', where CDR1' has the amino acid sequence Arg-Ala-Ser-Gln-Gly-Val-Ser-Ser-Ala -Leu-Ala, CDR2 'has the amino acid sequence Asp-Ala-Ser-Ser-Leu-Glu-Ser and CDR3' has the amino acid sequence Gln-Gln-Phe-Asn-Ser-Tyr-Pro; and its direct equivalents.

4. МСР-1-связывающая молекула по пп.1, 2 или 3, представляющая собой человеческое антитело.4. MCP-1 binding molecule according to claims 1, 2 or 3, which is a human antibody.

5. МСР-1-связывающая молекула, которая содержит по меньшей мере один антигенсвязывающий центр антитела, включающий либо первый домен, аминокислотная последовательность которого практически идентична последовательности, представленной в SEQ ID No.1, начиная с аминокислоты в положении 1 и заканчивая аминокислотой в положении 122, либо описанный выше первый домен и второй домен, аминокислотная последовательность которого практически идентична последовательности, представленной в SEQ ID No.2, начиная с аминокислоты в положении 1 и заканчивая аминокислотой в положении 109.5. MCP-1-binding molecule, which contains at least one antigen-binding center of the antibody, including either the first domain, the amino acid sequence of which is almost identical to the sequence shown in SEQ ID No.1, starting from the amino acid at position 1 and ending with the amino acid at position 122, or the first domain described above and the second domain, the amino acid sequence of which is almost identical to the sequence shown in SEQ ID No.2, starting with the amino acid at position 1 and ending with amino lotoy at position 109.

6. Первая конструкция ДНК, кодирующая тяжелую цепь или ее фрагмент, которая содержит а) первый фрагмент, который кодирует вариабельную область, содержащую альтернативные каркасный и гипервариабельные участки, где гипервариабельные участки состоят из последовательных участков CDR1, CDR2 и CDR3, аминокислотные последовательности которых представлены в SEQ ID No.1; этот первый фрагмент начинается с кодона, который кодирует первую аминокислоту вариабельной области, и заканчивается кодоном, который кодирует последнюю аминокислоту вариабельной области, и б) второй фрагмент, кодирующий константную область тяжелой цепи или ее фрагмент, который начинается с кодона, кодирующего первую аминокислоту константной области тяжелой цепи, и заканчивается кодоном, который кодирует последнюю аминокислоту константной области или его фрагмента, после которого расположен стоп-кодон.6. The first DNA construct encoding a heavy chain or fragment thereof, which contains a) a first fragment that encodes a variable region containing alternative framework and hypervariable regions, where hypervariable regions consist of sequential regions of CDR1, CDR2 and CDR3, the amino acid sequences of which are presented in SEQ ID No.1; this first fragment begins with a codon that encodes the first amino acid of the variable region, and ends with a codon that encodes the last amino acid of the variable region, and b) a second fragment encoding the constant region of the heavy chain or a fragment that begins with a codon encoding the first amino acid of the constant region heavy chain, and ends with a codon that encodes the last amino acid of the constant region or its fragment, after which the stop codon is located.

7. Вторая конструкция ДНК, кодирующая легкую цепь или ее фрагмент, которая содержит а) первый фрагмент, который кодирует вариабельную область, содержащую альтернативные каркасный участок и гипервариабельные участки; где гипервариабельные участки представляют собой CDR1’, CDR2’ и CDR3’, аминокислотные последовательности которых представлены в SEQ ID No.2; этот первый фрагмент начинается с кодона, который кодирует первую аминокислоту вариабельной области и заканчивается кодоном, который кодирует последнюю аминокислоту вариабельной области, и б) второй фрагмент, кодирующий константную область легкой цепи или ее фрагмент, который начинается с кодона, который кодирует первую аминокислоту константной области легкой цепи, и заканчивается кодоном, который кодирует последнюю аминокислоту константной области или его фрагмента, после которого расположен стоп-кодон.7. A second DNA construct encoding a light chain or fragment thereof, which comprises a) a first fragment that encodes a variable region containing alternative framework region and hypervariable regions; where the hypervariable sites are CDR1 ’, CDR2’ and CDR3 ’, the amino acid sequences of which are presented in SEQ ID No.2; this first fragment begins with a codon that encodes the first amino acid of the variable region and ends with a codon that encodes the last amino acid of the variable region, and b) a second fragment encoding a constant region of the light chain or a fragment that begins with a codon that encodes the first amino acid of the constant region light chain, and ends with a codon that encodes the last amino acid of the constant region or its fragment, after which the stop codon is located.

8. Экспрессионный вектор, который обладает способностью к репликации в прокариотических или эукариотических линиях клеток, содержащий по меньшей мере одну из конструкций ДНК по п.6 или 7.8. An expression vector that has the ability to replicate in prokaryotic or eukaryotic cell lines, containing at least one of the DNA constructs according to claim 6 or 7.

9. Способ получения продукта МСР-1-связывающей молекулы, предусматривающий (I) культивирование организма, который трансформирован экспрессионным вектором по п.8, и (II) выделение МСР-1-связывающей молекулы из культуры.9. A method for producing a MCP-1 binding molecule product, comprising (I) culturing an organism that is transformed with the expression vector of claim 8, and (II) isolating the MCP-1 binding molecule from the culture.

10. Антитело к МСР-1, которое дает перекрестную реакцию с эотаксином.10. Antibody to MCP-1, which gives a cross-reaction with eotaxin.

11. I) Применение антитела к МСР-1, дающего перекрестную реакцию с эотаксином-1, которое обладает способностью ингибировать связывание МСР-1 и эотаксина-1 с их рецепторами, для лечения опосредуемых МСР-1 или эотаксином-1 болезни или нарушения; II) способ лечения опосредуемых МСР-1 или эотаксином болезни или нарушения у пациента, который предусматривает введение пациенту эффективного количества антитела к МСР-1, которое дает перекрестную реакцию с эотаксином и обладает способностью ингибировать связывание МСР-1 и эотаксина с их рецепторами; III) фармацевтическая композиция, содержащая антитело к МСР-1, которое дает перекрестную реакцию с эотаксином и обладает способностью ингибировать связывание МСР-1 и эотаксина с их рецепторами, в сочетании с фармацевтически приемлемыми эксципиентом, разбавителем или носителем; и IV) применение антитела к МСР-1, которое дает перекрестную реакцию с эотаксином и обладает способностью ингибировать связывание МСР-1 и эотаксина с их рецепторами, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения опосредуемых МСР-1 или эотаксином болезни или нарушения.11. I) The use of antibodies to MCP-1, which cross-reacts with eotaxin-1, which has the ability to inhibit the binding of MCP-1 and eotaxin-1 to their receptors, for the treatment of mediated MCP-1 or eotaxin-1 disease or disorder; II) a method for treating an MCP-1 or eotaxin-mediated disease or disorder in a patient, which comprises administering to the patient an effective amount of an anti-MCP-1 antibody that cross-reacts with eotaxin and has the ability to inhibit the binding of MCP-1 and eotaxin to their receptors; III) a pharmaceutical composition comprising an anti-MCP-1 antibody that cross-reacts with eotaxin and has the ability to inhibit the binding of MCP-1 and eotaxin to their receptors, in combination with a pharmaceutically acceptable excipient, diluent or carrier; and IV) the use of an anti-MCP-1 antibody that cross-reacts with eotaxin and has the ability to inhibit the binding of MCP-1 and eotaxin to their receptors for the manufacture of a medicament for the treatment of an illness or disorder mediated by MCP-1 or eotaxin.

12. Антитело к МСР-1, для которого значение K_D, характеризующее связывание с МСР-1, составляет примерно 50 пМ или ниже.12. Antibody to MCP-1, for which the K _D value characterizing binding to MCP-1 is about 50 pM or lower.

13. Антитело к МСР-1, связывающееся с антигенным эпитопом МСР-1, который содержит остаток аргинина в положении 24 МСР-1.13. An antibody to MCP-1 that binds to the antigenic epitope of MCP-1, which contains the arginine residue at position 24 of MCP-1.