RU2002111414A - Substituted pyridines and pyridazines with the ability to inhibit angiogenesis - Google Patents

Substituted pyridines and pyridazines with the ability to inhibit angiogenesis

Info

Publication number
RU2002111414A
RU2002111414A RU2002111414/04A RU2002111414A RU2002111414A RU 2002111414 A RU2002111414 A RU 2002111414A RU 2002111414/04 A RU2002111414/04 A RU 2002111414/04A RU 2002111414 A RU2002111414 A RU 2002111414A RU 2002111414 A RU2002111414 A RU 2002111414A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
substituted
optionally substituted
amino
group
Prior art date
Application number
RU2002111414/04A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2260008C2 (en
Inventor
Жак П. ДЮМА
Тедди Кайт ДЖО
Хэролд К. И. КЛЮЭНДЕР
Венди ЛИ
Дханапалан Нагаратхнам
Роберт Н. СИБЛИ
Нинг СУ
Стефен Джеймс БОЙЕР
Жули А. ДИКСОН
Original Assignee
Байер Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байер Корпорейшн filed Critical Байер Корпорейшн
Publication of RU2002111414A publication Critical patent/RU2002111414A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2260008C2 publication Critical patent/RU2260008C2/en

Links

Claims (16)

1. Соединение, имеющее общую структурную формулу1. The compound having the General structural formula
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000001
Figure 00000002
где R1 и R2 совместно образуют мостик, содержащий два фрагмента Т2 и один фрагмент Т3, указанный мостик совместно с циклом, к которому он присоединен, образует бициклическую структуруwhere R 1 and R 2 together form a bridge containing two T 2 fragments and one T 3 fragment, said bridge together with the cycle to which it is attached forms a bicyclic structure
Figure 00000003
Figure 00000003
где каждый Т2 независимо означает N, СН или CG1;where each T 2 independently means N, CH or CG 1 ; Т3 означает S, О, CR4G1, C(R4)2 или NR3;T 3 means S, O, CR 4 G 1 , C (R 4 ) 2 or NR 3 ; G1 означает заместитель, независимо выбранный из группы, включающей -N(R6)2, -NR3COR6; галоген; алкил; циклоалкил; низший алкенил; низший цикпоалкенил; галогензамещенный алкил; аминозамещенный алкил; N-(низшийалкил)аминозамещенный алкил; N,N-ди-(низшийалкил)аминозамещенный алкил; N-(низшийалканоил)аминозамещенный алкил; гидроксизамещенный алкил; цианзамещенный алкил; карбоксизамещенный алкил; низшийалкоксикарбонилзамещенный алкил; фенилнизшийалкоксикарбонилзамещенный алкил; галогензамещенную алкиламино-; аминозамещенную алкиламино-; N-(низшийалкил)аминозамещенную алкиламино-; N,N-ди-(низшийалкил)аминозамещенную алкиламино-; N-(низшийалканоил)аминозамещенную алкиламино-; гидроксизамещенную алкиламино-; цианзамещенную алкиламино-; карбоксизамещенную алкиламино-; низшийалкоксикарбонилзамещенную алкиламино-; фенилнизшийалкоксикарбонилзамещенную алкиламиногруппу; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; галогенированный низший алкоксил; галогенированный низший алкилтиоил; галогенированный низший алкилсульфонил; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2;- -CH2OR3; -NO2; -CN; амидиновую; гуанидиновую; сульфогруппу; -В(ОН)2; необязательно замещенный арил; необязательно замещенный гетероарил; необязательно замещенный насыщенный гетероциклический фрагмент; необязательно замещенный насыщенный гетероциклоалкил; необязательно замещенный частично ненасыщенный гетероциклический фрагмент; необязательно замещенный частично ненасыщенный гетероциклоалкил; -OCO2R3; необязательно замещенный гетероарилалкил; необязательно замещенный гетероарилоксил; -S(O)р(необязательно замещенный гетероарил); необязательно замещенный гетероарилалкоксил; -S(O)р(необязательно замещенный гетероарилалкил); -СНО; -OCON(R6)2; -NR3CO2R6; и -NR3CON(R6)2; R3 означает Н или низший алкил; R6 независимо выбран из группы, включающей Н; алкил; циклоапкил; необязательно замещенный арил; и необязательно замещенный арилнизшийалкил; низший алкил-N(R3)2; и низший алкил-ОН; R4 означает Н, галоген или низший алкил; р=0, 1 или 2; X выбран из группы, включающей О, S и NR3; Y выбран из группы, включающей низший алкилен; -СН2-O-; -CH2-S-; -CH2-NH-; -О-; -S-; -NH-; -(CR 4 2 )n-S(O)p-(5-членный гетероарил)-(CR 4 2 )s-; -(CR 4 2 )n-C(G2)(R4)-(CR 4 2 )s-;G 1 is a substituent independently selected from the group consisting of —N (R 6 ) 2 , —NR 3 COR6; halogen; alkyl; cycloalkyl; lower alkenyl; lower cycloalkenyl; halogen-substituted alkyl; amino substituted alkyl; N- (lower alkyl) amino substituted alkyl; N, N-di- (lower alkyl) amino substituted alkyl; N- (lower alkanoyl) amino substituted alkyl; hydroxy substituted alkyl; cyano substituted alkyl; carboxy substituted alkyl; lower alkoxycarbonyl substituted alkyl; phenyl lower alkoxycarbonyl substituted alkyl; halogen-substituted alkylamino; amino substituted alkylamino; N- (lower alkyl) amino substituted alkylamino; N, N-di- (lower alkyl) amino-substituted alkylamino; N- (lower alkanoyl) amino substituted alkylamino; hydroxy substituted alkylamino; cyano-substituted alkylamino; carboxy substituted alkylamino; lower alkoxycarbonyl substituted alkylamino; phenyl lower alkoxycarbonyl substituted alkylamino group; -OR 6 ; -SR 6 ; -S (O) R 6 ; -S (O) 2 R 6 ; halogenated lower alkoxyl; halogenated lower alkylthioyl; halogenated lower alkylsulfonyl; -OCOR 6 ; -COR 6 ; -CO 2 R 6 ; -CON (R 6 ) 2 ; - -CH 2 OR 3 ; -NO 2 ; -CN; amidine; guanidine; sulfo group; -B (OH) 2 ; optionally substituted aryl; optionally substituted heteroaryl; an optionally substituted saturated heterocyclic moiety; optionally substituted saturated heterocycloalkyl; an optionally substituted partially unsaturated heterocyclic moiety; optionally substituted partially unsaturated heterocycloalkyl; -OCO 2 R 3 ; optionally substituted heteroarylalkyl; optionally substituted heteroaryloxy; -S (O) p (optionally substituted heteroaryl); optionally substituted heteroarylalkoxyl; -S (O) p (optionally substituted heteroarylalkyl); -CHO; -OCON (R 6 ) 2 ; -NR 3 CO 2 R 6 ; and —NR 3 CON (R 6 ) 2 ; R 3 means H or lower alkyl; R 6 is independently selected from the group consisting of H; alkyl; cycloapkyl; optionally substituted aryl; and optionally substituted aryl lower alkyl; lower alkyl-N (R 3 ) 2 ; and lower alkyl-OH; R 4 means H, halogen or lower alkyl; p is 0, 1 or 2; X is selected from the group consisting of O, S, and NR 3 ; Y is selected from the group consisting of lower alkylene; -CH 2 -O-; -CH 2 -S-; -CH 2 -NH-; -ABOUT-; -S-; -NH-; - (CR 4 2 ) n -S (O) p - (5 membered heteroaryl) - (CR 4 2 ) s -; - (CR 4 2 ) n -C (G 2 ) (R 4 ) - (CR 4 2 ) s -; n и s независимо равны 0 или целому числу 1-2;n and s are independently 0 or an integer of 1-2; G2 выбран из группы, включающей -CN, -CO2R3; -CON(R6)2 и –CH2N(R6)2; -O-СН2-; -S(O)-; -S(O)2-; -SCH2-; -S(O)CH2-; -S(O)2CH2-; -CH2S(O)-; и -СН2S(O)2-;G 2 selected from the group including —CN, —CO 2 R 3 ; —CON (R 6 ) 2 and —CH 2 N (R 6 ) 2 ; -O-CH 2 -; -S (O) -; -S (O) 2 -; -SCH 2 -; -S (O) CH 2 -; -S (O) 2 CH 2 -; -CH 2 S (O) -; and —CH 2 S (O) 2 -; Z означает N или CR4;Z is N or CR 4 ; Q=0,1 или 2;Q = 0.1 or 2; G3 означает одновалентный или двухвалентный фрагмент, выбранный из группы, включающей: низший алкил; -NR3COR6; карбоксизамещенный алкил; низший алкоксикарбонилзамещенный алкил; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CH2OR3; -CON(R6)2; -S(O)2N(R6)2; -NO2; -CN; необязательно замещенный арил; необязательно замещенный гетероарил; необязательно замещенный насыщенный гетероциклический фрагмент; необязательно замещенный частично ненасыщенный гетероциклический фрагмент; необязательно замещенный гетероарилалкил; необязательно замещенный гетероарилоксил; -S(O)р(необязательно замещенный гетероарил); необязательно замещенный гетероарилалкоксил; -S(O)р(необязательно замещенный гетероарилалкил); -OCON(R6)2; -NR3CO2R6; -NR3CON(R6)2; и двухвалентный мостик строения Т223, где каждый Т2 независимо означает N, СН или CG3'; и Т3 означает S, О, CR4G3’, С(R4)2 или NR3; где G3' означает любой из определенных выше фрагментов G3, которые являются одновалентными; и концевая группа Т2 мостика связана с L, а Т3 связана с D, образуя 5-членный конденсированный цикл;G 3 means a monovalent or divalent moiety selected from the group consisting of: lower alkyl; -NR 3 COR6; carboxy substituted alkyl; lower alkoxycarbonyl substituted alkyl; -OR 6 ; -SR 6 ; -S (O) R 6 ; -S (O) 2 R 6 ; -OCOR 6 ; -COR 6 ; -CO 2 R 6 ; -CH 2 OR 3 ; -CON (R 6 ) 2 ; -S (O) 2 N (R 6 ) 2 ; -NO 2 ; -CN; optionally substituted aryl; optionally substituted heteroaryl; an optionally substituted saturated heterocyclic moiety; an optionally substituted partially unsaturated heterocyclic moiety; optionally substituted heteroarylalkyl; optionally substituted heteroaryloxy; -S (O) p (optionally substituted heteroaryl); optionally substituted heteroarylalkoxyl; -S (O) p (optionally substituted heteroarylalkyl); -OCON (R 6 ) 2 ; -NR 3 CO 2 R 6 ; -NR 3 CON (R 6 ) 2 ; and a divalent bridge of the structure T 2 = T 2 -T 3 , where each T 2 independently means N, CH or CG 3 '; and T 3 is S, O, CR 4 G 3 ′, C (R 4 ) 2 or NR 3 ; where G 3 ' means any of the above defined fragments of G 3 that are monovalent; and the terminal group T 2 of the bridge is connected to L, and T 3 is connected to D, forming a 5-membered condensed cycle; А и D независимо означают N или СН;A and D independently mean N or CH; В и Е независимо означают N или СН;B and E independently mean N or CH; L означает N или СН; и при условиях, что a) общее количество атомов N в цикле, содержащем А, В, D, Е и L, равно 0, 1, 2 или 3; и b) если L означает СН и любой G3 означает одновалентный заместитель, то хотя бы один из А и D представляет собой атом N; и c) если L означает СН и G3 означает двухвалентный мостик строения Т223, то А, В, D и Е также означают СН;L is N or CH; and under the conditions that a) the total number of N atoms in the cycle containing A, B, D, E, and L is 0, 1, 2, or 3; and b) if L is CH and any G 3 is a monovalent substituent, then at least one of A and D represents an N atom; and c) if L means CH and G 3 means a divalent bridge of the structure T 2 = T 2 -T 3 , then A, B, D and E also mean CH; J означает цикл, выбранный из группы, включающей арил; пиридил; и циклоалкил;J is a ring selected from the group consisting of aryl; pyridyl; and cycloalkyl; q’ обозначает количество заместителей G4 в цикле J и равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;q ′ represents the number of substituents G 4 in the ring J and is 0, 1, 2, 3, 4 or 5; G4 означает одновалентный или двухвалентный фрагмент, выбранный из группы, включающей: -N(R6)2; -NR3COR6; галоген; алкил; циклоалкил; низший алкенил; низший цикпоалкенил; галогензамещенный алкил; аминозамещенный алкил; N-(низшийалкил)аминозамещенный алкил; N,N-ди-(низшийалкил)аминозамещенный алкил; N-(низшийалканоил)аминозамещенный алкил; гидроксизамещенный алкил; цианзамещенный алкил; карбоксизамещенный алкил; низшийалкоксикарбонилзамещенный алкил; фенилнизшийалкоксикарбонилзамещенный алкил; галогензамещенную алкиламино-; аминозамещенную алкиламино-; N-(низшийалкил)аминозамещенную алкиламино-; N,N-ди-(низшийалкил)аминозамещенную алкиламино-; N-(низшийалканоил)аминозамещенную алкиламино-; гидроксизамещенную алкиламино-; цианзамещенную алкиламино-; карбоксизамещенную алкиламино-; низшийалкоксикарбонилзамещенную алкиламино-; фенилнизшийалкоксикарбонилзамещенную алкиламиногруппу; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; галогенированный низший алкоксил; галогенированный низший алкилтиоил; галогенированный низший алкилсульфонил; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -NO2; -CN; амидиновую; гуанидиновую; сульфогруппу; -В(ОН)2; необязательно замещенный арил; необязательно замещенный гетероарил; необязательно замещенный насыщенный гетероциклический фрагмент; необязательно замещенный частично ненасыщенный гетероциклический фрагмент; -OCO2R3; необязательно замещенный гетероарилалкил; необязательно замещенный гетероарилоксил; -S(O)р(необязательно замещенный гетероарил); необязательно замещенный гетероарилалкоксил; -S(O)р(необязательно замещенный гетероарилалкил); -CHO; -OCON(R6)2; -NR3CO2R6; -NR3CON(R6)2; и образующие конденсированный цикл двухвалентные мостики, присоединенные к соседним положениям цикла J и соединяющие эти положения, причем указанные мостики имеют структуруG 4 means a monovalent or divalent moiety selected from the group consisting of: —N (R 6 ) 2 ; -NR 3 COR 6 ; halogen; alkyl; cycloalkyl; lower alkenyl; lower cycloalkenyl; halogen-substituted alkyl; amino substituted alkyl; N- (lower alkyl) amino substituted alkyl; N, N-di- (lower alkyl) amino substituted alkyl; N- (lower alkanoyl) amino substituted alkyl; hydroxy substituted alkyl; cyano substituted alkyl; carboxy substituted alkyl; lower alkoxycarbonyl substituted alkyl; phenyl lower alkoxycarbonyl substituted alkyl; halogen-substituted alkylamino; amino substituted alkylamino; N- (lower alkyl) amino substituted alkylamino; N, N-di- (lower alkyl) amino-substituted alkylamino; N- (lower alkanoyl) amino substituted alkylamino; hydroxy substituted alkylamino; cyano-substituted alkylamino; carboxy substituted alkylamino; lower alkoxycarbonyl substituted alkylamino; phenyl lower alkoxycarbonyl substituted alkylamino group; -OR 6 ; -SR 6 ; -S (O) R 6 ; -S (O) 2 R 6 ; halogenated lower alkoxyl; halogenated lower alkylthioyl; halogenated lower alkylsulfonyl; -OCOR 6 ; -COR 6 ; -CO 2 R 6 ; -CON (R 6 ) 2 ; -CH 2 OR 3 ; -NO 2 ; -CN; amidine; guanidine; sulfo group; -B (OH) 2 ; optionally substituted aryl; optionally substituted heteroaryl; an optionally substituted saturated heterocyclic moiety; an optionally substituted partially unsaturated heterocyclic moiety; -OCO 2 R 3 ; optionally substituted heteroarylalkyl; optionally substituted heteroaryloxy; -S (O) p (optionally substituted heteroaryl); optionally substituted heteroarylalkoxyl; -S (O) p (optionally substituted heteroarylalkyl); -CHO; -OCON (R 6 ) 2 ; -NR 3 CO 2 R 6 ; -NR 3 CON (R 6 ) 2 ; and bivalent bridges forming a condensed cycle attached to adjacent positions of cycle J and connecting these positions, said bridges having the structure
Figure 00000004
Figure 00000004
где каждый Т2 независимо означает N, СН или CG4';where each T 2 independently means N, CH or CG 4 ' ; Т3 означает S, О, CR4G4', C(R4)2 или NR3; где G4' означает любой из определенных выше фрагментов G4, которые являются одновалентными; иT 3 means S, O, CR 4 G 4 ' , C (R 4 ) 2 or NR 3 ; where G 4 'means any of the above defined fragments of G 4 that are monovalent; and связывание с циклом J происходит по концевым атомам Т2 и Т3;binding to ring J occurs at the terminal atoms of T 2 and T 3 ;
Figure 00000005
Figure 00000005
где каждый Т2 независимо означает N, СН или CG4'; где G4’ означает любой из определенных выше фрагментов G4, которые являются одновалентными; и при условии, что не более двух мостиковых атомов Т2 могут представлять собой N;where each T 2 independently means N, CH or CG 4 '; where G 4 ' means any of the above defined fragments of G 4 that are monovalent; and provided that no more than two bridging atoms of T 2 can be N; и связывание с циклом J происходит по концевым атомам Т2; иand binding to ring J occurs at the terminal atoms of T 2 ; and
Figure 00000006
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000007
Figure 00000008
где все Т4, Т5 и Т6 независимо означают О, S, CR4G4’, C(R4)2 или NR3, где G4' означает любой из определенных выше фрагментов G4, которые являются одновалентными; иwhere all T 4 , T 5 and T 6 independently mean O, S, CR 4 G 4 ' , C (R 4 ) 2 or NR 3 , where G 4 ' means any of the above defined fragments of G 4 that are monovalent; and связывание с циклом J происходит по концевым атомам Т4 или Т5; при условиях, что: i) если один Т4 означает О, S или NR3, то другой Т4 означает CR4G4 или C(R4)2; ii) мостик, включающий атомы Т5 и Т6, может содержать не более двух гетероатомов О, S или N; и iii) в мостике, включающем атомы Т5 и Т6, если одна группа Т5 и одна группа Т6 представляют собой атомы О, или две группы Т6 представляют собой атомы О, указанные атомы О разделены хотя бы одним атомом углерода; если G4 означает алкильную группу, расположенную в цикле J рядом с мостиком -(CR 4 2 )p-, и Х означает NR3, где R3 означает алкильный заместитель, то G4 и алкильный заместитель R3 при Х могут быть соединены друг с другом с образованием мостиковой структуры -(CR 4 2 )p’-, где р’=2, 3 или 4, при условии, что сумма р и р’=2, 3 или 4, что приводит к образованию 5-, 6- или 7-членного азотсодержащего цикла; и с дополнительными условиями, заключающимися в том, что в G1, G2, G3 и G4, если две группы R3 или R6 означают алкил и находятся при одном и том же атоме N, они могут быть связаны с помощью связи, О, S или NR3 с образованием N-содержащего гетероцикла с 5-7 атомами в цикле; если арильное, гетероарильное или гетероциклическое кольцо необязательно содержит заместители, то в кольце может быть до 5 заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей амино-, моно(низший алкил)замещенную амино-, ди(низший алкил)замещенную амино-, (низший алканоил)аминогруппу, галоген, низший алкил, галогенированный низший алкил, гидроксил, низший алкоксил, низший алкилтиоил, галогенированный низший алкоксил, галогенированный низший алкилтиоил, низший алканоилоксил, -CO2R3, -СНО, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(Р6)2, -NR3CON(R6)2, нитро-, амидиновую, гуанидиновую, меркапто-, сульфо- и цианогруппу; и если любая алкильная группа присоединена к О, S или N и содержит гидроксильный заместитель, то указанный гидроксильный заместитель отделен от О, S или N, к которому присоединена алкильная группа, не менее, чем двумя атомами углерода.binding to ring J occurs at the terminal atoms of T 4 or T 5 ; under the conditions that: i) if one T 4 means O, S or NR 3 , then the other T 4 means CR 4 G 4 or C (R 4 ) 2 ; ii) a bridge comprising T 5 and T 6 atoms may contain no more than two heteroatoms O, S or N; and iii) in a bridge including T 5 and T 6 atoms, if one T 5 group and one T 6 group are O atoms, or two T 6 groups are O atoms, said O atoms are separated by at least one carbon atom; if G 4 means an alkyl group located in cycle J near the bridge - (CR 4 2 ) p -, and X means NR 3 , where R 3 means an alkyl substituent, then G 4 and an alkyl substituent R 3 at X can be connected to each other to form a bridge structure - (CR 4 2 ) p ' -, where p' = 2, 3 or 4, provided that the sum of p and p '= 2, 3 or 4, which leads to the formation of a 5-, 6- or 7-membered nitrogen-containing cycle; and with the additional conditions that in G 1 , G 2 , G 3 and G 4 , if two groups of R 3 or R 6 are alkyl and are on the same N atom, they can be connected via a bond , O, S or NR 3 with the formation of an N-containing heterocycle with 5-7 atoms in the cycle; if the aryl, heteroaryl or heterocyclic ring optionally contains substituents, then the ring may contain up to 5 substituents that are independently selected from the group consisting of amino, mono (lower alkyl) substituted amino, di (lower alkyl) substituted amino, (lower alkanoyl) amino, halogen, lower alkyl, halogenated lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, lower alkiltioil, halogenated lower alkoxy, halogenated lower alkiltioil, lower alkanoyloxy, -CO 2 R 3, -CHO, -CH 2 OR 3, -OCO 2 R 3, -CON (R 6) 2, -OCON (R 6) 2, -NR 3 CON (R 6) 2, itro-, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, and cyano; and if any alkyl group is attached to O, S or N and contains a hydroxyl substituent, then said hydroxyl substituent is separated from O, S or N to which the alkyl group is attached by at least two carbon atoms.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 и R2 совместно образуют мостик, содержащий два фрагмента Т2 и один фрагмент Т3, и указанный мостик совместно с циклом, к которому он присоединен, образует бициклическую структуру2. The compound according to claim 1, characterized in that R 1 and R 2 together form a bridge containing two T 2 fragments and one T 3 fragment, and said bridge together with the cycle to which it is attached forms a bicyclic structure
Figure 00000009
Figure 00000009
где каждый Т2 независимо означает N, СН или CG1;where each T 2 independently means N, CH or CG 1 ; Т3 означает S, О, СН2 или NR3;T 3 means S, O, CH 2 or NR 3 ; при условии, что, если Т3 означает О или S, то хотя бы один Т2 означает СН или CG1.provided that if T 3 means O or S, then at least one T 2 means CH or CG 1 .
3. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.3. A pharmaceutical composition comprising a compound according to claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. 4. Способ лечения млекопитающего, у которого наблюдается состояние, характеризующееся аномальными процессами ангиогенеза или возникновения повышенной проницаемости, включающий введение указанному млекопитающему количества соединения по п. 1, которое эффективно для лечения указанного состояния.4. A method of treating a mammal in which there is a condition characterized by abnormal processes of angiogenesis or the occurrence of increased permeability, comprising administering to said mammal a quantity of a compound according to claim 1, which is effective for treating said condition. 5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что указанное состояние представляет собой рост опухоли; ретинопатию, включая диабетическую ретинопатию, ишемическую закупорку вены сетчатки, ретинопатию при недоношенности и возрастную дегенерацию желтого пятна; ревматоидный артрит; псориаз; или буллезное заболевание, сопровождающееся субэпидермальным образованием пузырей, включая буллезный пемфигоид, многоформную эритему и герпетиформный дерматит.5. The method according to p. 4, characterized in that the condition is a tumor growth; retinopathy, including diabetic retinopathy, ischemic obstruction of the retinal vein, retinopathy in prematurity and age-related macular degeneration; rheumatoid arthritis; psoriasis; or bullous disease accompanied by subepidermal blistering, including bullous pemphigoid, erythema multiforme, and herpetiform dermatitis. 6. Соединение, имеющее общую структурную формулу6. The compound having the General structural formula
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000010
Figure 00000011
где R1 и R2: i) независимо означают Н или низший алкил; ii) совместно образуют мостик строенияwhere R 1 and R 2 : i) independently mean H or lower alkyl; ii) together form a building bridge
Figure 00000012
Figure 00000012
в котором связывание осуществляется через концевые атомы углерода;in which binding is via terminal carbon atoms; iii) совместно образуют мостик строенияiii) together form a building bridge
Figure 00000013
Figure 00000013
в котором связывание осуществляется через концевые атомы углерода;in which binding is via terminal carbon atoms; iv) совместно образуют мостик строенияiv) together form the bridge of the building
Figure 00000014
Figure 00000014
где один или два фрагмента Т1 цикла означают N, а остальные означают СН или CG1 и связывание осуществляется через концевые атомы углерода; илиwhere one or two fragments of the T 1 cycle mean N, and the rest mean CH or CG 1 and the binding is through the terminal carbon atoms; or v) совместно образуют мостик, содержащий два фрагмента Т2 и один фрагмент Т3, и указанный мостик совместно с циклом, к которому он присоединен, образует бициклическую структуруv) together form a bridge containing two fragments of T 2 and one fragment of T 3 , and the specified bridge together with the cycle to which it is attached forms a bicyclic structure
Figure 00000015
Figure 00000015
где каждый Т2 независимо означает N, СН или CG1;where each T 2 independently means N, CH or CG 1 ; Т3 означает S, О, CR4G1, C(R4)2 или NR3;T 3 means S, O, CR 4 G 1 , C (R 4 ) 2 or NR 3 ; m=0 или целому числу 1-4;m is 0 or an integer of 1-4; G1 означает заместитель, независимо выбранный из группы, включающей -N(R6)2; -NR3COR6; галоген; алкил; циклоалкил; низший алкенил; низший цикпоалкенил; галогензамещенный алкил; аминозамещенный алкил; N-(низшийалкил)аминозамещенный алкил; N,N-ди-(низшийалкил)аминозамещенный алкил; N-(низшийалканоил)аминозамещенный алкил; гидроксизамещенный алкил; цианзамещенный алкил; карбоксизамещенный алкил; низшийалкоксикарбонилзамещенный алкил; фенилнизшийалкоксикарбонилзамещенный алкил; галогензамещенную алкиламино-; аминозамещенную алкиламино-; N-(низшийалкил)аминозамещенную алкиламино-; N,N-ди-(низшийалкил)аминозамещенную алкиламино-; N-(низшийалканоил)амйнозамещенную алкиламино-; гидроксизамещенную алкиламино-; цианзамещенную алкиламино-; карбоксизамещенную алкиламино-; низшийалкоксикарбонилзамещенную алкиламино-; фенилнизшийалкоксикарбонилзамещенную алкиламиногруппу; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; галогенированный низший алкоксил; галогенированный низший алкилтиоил; галогенированный низший алкилсульфонил; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -NO2; -CN; амидиновую; гуанидиновую; сульфогруппу; -В(ОН)2; необязательно замещенный арил; необязательно замещенный гетероарил; необязательно замещенный насыщенный гетероциклический фрагмент; необязательно замещенный насыщенный гетероциклоалкил; необязательно замещенный частично ненасыщенный гетероциклический фрагмент; необязательно замещенный частично ненасыщенный гетероциклоалкил; -OCO2R3; необязательно замещенный гетероарилалкил; необязательно замещенный гетероарилоксил; -S(O)р(необязательно замещенный гетероарил); необязательно замещенный гетероарилалкоксил; -S(O)р(необязательно замещенный гетероарилалкил); -СНО; -OCON(R6)2; -NR3CO2R6; и -NR3CON(R6)2; R3 означает Н или низший алкил; R6 независимо выбран из группы, включающей Н; алкил; циклоалкил; необязательно замещенный арил; и необязательно замещенный арилнизшийалкил; низший алкил-N(R3)2; и низший алкил-ОН;G 1 is a substituent independently selected from the group consisting of —N (R 6 ) 2 ; -NR 3 COR 6 ; halogen; alkyl; cycloalkyl; lower alkenyl; lower cycloalkenyl; halogen-substituted alkyl; amino substituted alkyl; N- (lower alkyl) amino substituted alkyl; N, N-di- (lower alkyl) amino substituted alkyl; N- (lower alkanoyl) amino substituted alkyl; hydroxy substituted alkyl; cyano substituted alkyl; carboxy substituted alkyl; lower alkoxycarbonyl substituted alkyl; phenyl lower alkoxycarbonyl substituted alkyl; halogen-substituted alkylamino; amino substituted alkylamino; N- (lower alkyl) amino substituted alkylamino; N, N-di- (lower alkyl) amino-substituted alkylamino; N- (lower alkanoyl) amino-substituted alkylamino; hydroxy substituted alkylamino; cyano-substituted alkylamino; carboxy substituted alkylamino; lower alkoxycarbonyl substituted alkylamino; phenyl lower alkoxycarbonyl substituted alkylamino group; -OR 6 ; -SR 6 ; -S (O) R 6 ; -S (O) 2 R 6 ; halogenated lower alkoxyl; halogenated lower alkylthioyl; halogenated lower alkylsulfonyl; -OCOR 6 ; -COR 6 ; -CO 2 R 6 ; -CON (R 6 ) 2 ; -CH 2 OR 3 ; -NO 2 ; -CN; amidine; guanidine; sulfo group; -B (OH) 2 ; optionally substituted aryl; optionally substituted heteroaryl; an optionally substituted saturated heterocyclic moiety; optionally substituted saturated heterocycloalkyl; an optionally substituted partially unsaturated heterocyclic moiety; optionally substituted partially unsaturated heterocycloalkyl; -OCO 2 R 3 ; optionally substituted heteroarylalkyl; optionally substituted heteroaryloxy; -S (O) p (optionally substituted heteroaryl); optionally substituted heteroarylalkoxyl; -S (O) p (optionally substituted heteroarylalkyl); -CHO; -OCON (R 6 ) 2 ; -NR 3 CO 2 R 6 ; and —NR 3 CON (R 6 ) 2 ; R 3 means H or lower alkyl; R 6 is independently selected from the group consisting of H; alkyl; cycloalkyl; optionally substituted aryl; and optionally substituted aryl lower alkyl; lower alkyl-N (R 3 ) 2 ; and lower alkyl-OH; R4 означает Н, галоген или низший алкил;R 4 means H, halogen or lower alkyl; Р=0, 1 или 2;P = 0, 1 or 2; Х выбран из группы, включающей О, S и NR3;X is selected from the group consisting of O, S, and NR 3 ; Y выбран из группы, включающей низший алкилен; -СН2-O-; -CH2-S-; -CH2-NH-; -О-; -S-; -NH-; -(CR 4 2 )n-S(O)р-(5-членный гетероарил)-(CR 4 2 )s-; -(CR 4 2 )n-C(G2)(R4)-(CR 4 2 )s-;Y is selected from the group consisting of lower alkylene; -CH 2 -O-; -CH 2 -S-; -CH 2 -NH-; -ABOUT-; -S-; -NH-; - (CR 4 2 ) n -S (O) p - (5 membered heteroaryl) - (CR 4 2 ) s -; - (CR 4 2 ) n -C (G 2 ) (R 4 ) - (CR 4 2 ) s -; n и s независимо равны 0 или целому числу 1-2;n and s are independently 0 or an integer of 1-2; G2 выбран из группы, включающей -CN, -CO2R3; -CON(R6)2 и –CH2N(R6)2; -O-CH2-; -S(O)-; -S(O)2-; -SCH2-; -S(O)CH2-; -S(O)2СН2-; -CH2S(O)-; и -СН2S(O)2-;G 2 selected from the group including —CN, —CO 2 R 3 ; —CON (R 6 ) 2 and —CH 2 N (R 6 ) 2 ; -O-CH 2 -; -S (O) -; -S (O) 2 -; -SCH 2 -; -S (O) CH 2 -; -S (O) 2 CH 2 -; -CH 2 S (O) -; and —CH 2 S (O) 2 -; Z означает N или CR4;Z is N or CR 4 ; q=1 или 2;q is 1 or 2; G3 означает одновалентный или двухвалентный фрагмент, выбранный из группы, включающей: низший алкил; -NR3COR6; карбоксизамещенный алкил; низший алкоксикарбонилзамещенный алкил; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CH2OR3; -CON(R6)2; -S(O)2N(R6)2; -NO2; -CN; необязательно замещенный арил; необязательно замещенный гетероарил; необязательно замещенный насыщенный гетероциклический фрагмент; необязательно замещенный частично ненасыщенный гетероциклический фрагмент; необязательно замещенный гетероарилалкил; необязательно замещенный гетероарилоксил: -S(O)р(необязательно замещенный гетероарил); необязательно замещенный гетероарилалкоксил; -S(O)р(необязательно замещенный гетероарилалкил); -OCON(R6)2; -NR3CO2R6; -NR3CON(R6)2; и двухвалентный мостик со структурой Т223, где каждый Т2 независимо означает N, СН или CG3'; и Т3 означает S, О, CR4G3’, C(R4)2 или NR3; где G3’ означает любой из определенных выше фрагментов G3, которые являются одновалентными; и концевая группа Т2 связана с L, а Т3 связана с D, образуя 5-членный конденсированный цикл;G 3 means a monovalent or divalent moiety selected from the group consisting of: lower alkyl; -NR 3 COR 6 ; carboxy substituted alkyl; lower alkoxycarbonyl substituted alkyl; -OR 6 ; -SR 6 ; -S (O) R 6 ; -S (O) 2 R 6 ; -OCOR 6 ; -COR 6 ; -CO 2 R 6 ; -CH 2 OR 3 ; -CON (R 6 ) 2 ; -S (O) 2 N (R 6 ) 2 ; -NO 2 ; -CN; optionally substituted aryl; optionally substituted heteroaryl; an optionally substituted saturated heterocyclic moiety; an optionally substituted partially unsaturated heterocyclic moiety; optionally substituted heteroarylalkyl; optionally substituted heteroaryloxy: -S (O) p (optionally substituted heteroaryl); optionally substituted heteroarylalkoxyl; -S (O) p (optionally substituted heteroarylalkyl); -OCON (R 6 ) 2 ; -NR 3 CO 2 R 6 ; -NR 3 CON (R 6 ) 2 ; and a divalent bridge with a structure of T 2 = T 2 -T 3 , where each T 2 independently means N, CH or CG 3 ' ; and T 3 is S, O, CR 4 G 3 ′ , C (R 4 ) 2 or NR 3 ; where G 3 ' means any of the above defined fragments of G 3 that are monovalent; and the end group T 2 is linked to L, and T 3 is linked to D, forming a 5-membered fused ring; А и D независимо означают СН;A and D independently mean CH; В и Е независимо означают СН;B and E independently mean CH; L означает СН; и при условии, что в образованном фенильном кольце заместителем G3 является указанный двухвалентный мостик строения Т223;L is CH; and provided that in the formed phenyl ring the substituent G 3 is the indicated divalent bridge of the structure T 2 = T 2 -T 3 ; J означает цикл, выбранный из группы, включающей арил; пиридил; и циклоалкил;J is a ring selected from the group consisting of aryl; pyridyl; and cycloalkyl; q’ обозначает количество заместителей G4 в цикле J и равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5, и G4 означает одновалентный или двухвалентный фрагмент, выбранный из группы, включающей -N(R6)2; -NR3COR6; галоген; алкил; циклоалкил; низший алкенил; низший циклоалкенил; галогензамещенный алкил; аминозамещенный алкил; N-(низшийалкил)аминозамещенный алкил; N,N-ди-(низшийалкил)аминозамещенный алкил; N-(низшийалканоил)аминозамещенный алкил; гидроксизамещенный алкил; цианзамещенный алкил; карбоксизамещенный алкил; низшийалкоксикарбонилзамещенный алкил; фенилнизшийалкоксикарбонилзамещенный алкил; галогензамещенную алкиламино-; аминозамещенную алкиламино-; N-(низшийалкил)аминозамещенную алкиламино-; N,N-ди-(низшийалкил)аминозамещенную алкиламино-; N-(низшийалканоил)аминозамещенную алкиламино-; гидроксизамещенную алкиламино-; цианзамещенную алкиламино-; карбоксизамещенную алкиламино-; низшийалкоксикарбонилзамещенную алкиламино-; фенилнизшийалкоксикарбонилзамещенную алкиламиногруппу; -OR6; -SR6; -S(O)R6; S(O)2R6; галогенированный низший алкоксил; галогенированный низший алкилтиоил; галогенированный низший алкилсульфонил; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -NO2; -CN; амидиновую; гуанидиновую; сульфогруппу; В(ОН)2; необязательно замещенный арил; необязательно замещенный гетероарил; необязательно замещенный насыщенный гетероциклический фрагмент; необязательно замещенный частично ненасыщенный гетероциклический фрагмент; -OCO2R3; необязательно замещенный гетероарилалкил; необязательно замещенный гетероарилоксил; -S(O)р(необязательно замещенный гетероарил); необязательно замещенный гетероарилапкоксил; -S(O)р(необязательно замещенный гетероарилалкил); -СНО; -OCON(R6)2; NR3CO2R6; -NR3CON(R6)2; и образующие конденсированный цикл двухвалентные мостики, присоединенные к соседним положениям цикла J и соединяющие эти положения, причем указанные мостики имеют структуруq ′ is the number of substituents G 4 in the J ring and is 0, 1, 2, 3, 4 or 5, and G 4 is a monovalent or divalent moiety selected from the group consisting of —N (R 6 ) 2 ; -NR 3 COR 6 ; halogen; alkyl; cycloalkyl; lower alkenyl; lower cycloalkenyl; halogen-substituted alkyl; amino substituted alkyl; N- (lower alkyl) amino substituted alkyl; N, N-di- (lower alkyl) amino substituted alkyl; N- (lower alkanoyl) amino substituted alkyl; hydroxy substituted alkyl; cyano substituted alkyl; carboxy substituted alkyl; lower alkoxycarbonyl substituted alkyl; phenyl lower alkoxycarbonyl substituted alkyl; halogen-substituted alkylamino; amino substituted alkylamino; N- (lower alkyl) amino substituted alkylamino; N, N-di- (lower alkyl) amino-substituted alkylamino; N- (lower alkanoyl) amino substituted alkylamino; hydroxy substituted alkylamino; cyano-substituted alkylamino; carboxy substituted alkylamino; lower alkoxycarbonyl substituted alkylamino; phenyl lower alkoxycarbonyl substituted alkylamino group; -OR 6 ; -SR 6 ; -S (O) R 6 ; S (O) 2 R 6 ; halogenated lower alkoxyl; halogenated lower alkylthioyl; halogenated lower alkylsulfonyl; -OCOR 6 ; -COR 6 ; -CO 2 R 6 ; -CON (R 6 ) 2 ; -CH 2 OR 3 ; -NO 2 ; -CN; amidine; guanidine; sulfo group; B (OH) 2 ; optionally substituted aryl; optionally substituted heteroaryl; an optionally substituted saturated heterocyclic moiety; an optionally substituted partially unsaturated heterocyclic moiety; -OCO 2 R 3 ; optionally substituted heteroarylalkyl; optionally substituted heteroaryloxy; -S (O) p (optionally substituted heteroaryl); optionally substituted heteroarylapcoxyl; -S (O) p (optionally substituted heteroarylalkyl); -CHO; -OCON (R 6 ) 2 ; NR 3 CO 2 R 6 ; -NR 3 CON (R 6 ) 2 ; and bivalent bridges forming a condensed cycle attached to adjacent positions of cycle J and connecting these positions, said bridges having the structure
Figure 00000016
Figure 00000016
где каждый Т2 независимо означает N, СН или CG4’;where each T 2 independently means N, CH or CG 4 ' ; Т3 означает S, О, CR4G4’, C(R4)2 или NR3; где G4' означает любой из определенных выше фрагментов G4, которые являются одновалентными; и связывание с циклом J происходит по концевым атомам Т2 и Т3;T 3 means S, O, CR 4 G 4 ' , C (R 4 ) 2 or NR 3 ; where G 4 ' means any of the above defined fragments of G 4 that are monovalent; and binding to ring J occurs at the terminal atoms of T 2 and T 3 ;
Figure 00000017
Figure 00000017
где каждый Т2 независимо означает N, СН или CG4'; где G4' означает любой из определенных выше фрагментов G4, которые являются одновалентными; и при условии, что не более двух мостиковых атомов Т2 могут представлять собой N;where each T 2 independently means N, CH or CG 4 ' ; where G 4 ' means any of the above defined fragments of G 4 that are monovalent; and provided that no more than two bridging atoms of T 2 can be N; и связывание с циклом J происходит по концевым атомам Т2; иand binding to ring J occurs at the terminal atoms of T 2 ; and
Figure 00000018
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000019
Figure 00000020
где все Т4, Т5 и Т6 независимо означают О, S, CR4G4', C(R4)2 или NR3; где G4' означает любой из определенных выше фрагментов G4, которые являются одновалентными; и связывание с циклом J происходит по концевым атомам Т4 или Т5;where all T 4 , T 5 and T 6 independently mean O, S, CR 4 G 4 ' , C (R 4 ) 2 or NR 3 ; where G 4 ' means any of the above defined fragments of G 4 that are monovalent; and binding to ring J occurs at the terminal atoms of T 4 or T 5 ; при условиях, что: i) если один Т4 означает О, S или NR3, то другой Т4 означает CR4G4' или C(R4)2; ii) мостик, включающий атомы Т5 и Т6, может содержать не более двух гетероатомов О, S или N; и iii) в мостике, включающем атомы Т5 и Т6, если одна группа Т5 и одна группа Т6 представляют собой атомы О, или две группы Т6 представляют собой атомы О, указанные атомы О разделены хотя бы одним атомом углерода; если G4 означает алкильную группу, расположенную в цикле J рядом с мостиком -(CR 4 2 )p-, и Х означает NR3, где R3 означает алкильный заместитель, то G4 и алкильный заместитель R3 при Х могут быть соединены друг с другом с образованием мостиковой структуры -(СН2)р’-, где р’=2, 3 или 4, при условии, что сумма р и р’=2, 3 или 4, что приводит к образованию 5-, 6- или 7-членного азотсодержащего цикла; и с дополнительными условиями, заключающимися в том, что: в G1, G2, G3 и G4, если две группы R3 или R6 означают алкил и находятся при одном и том же атоме N, они могут быть связаны с помощью связи, О, S или NR3 с образованием N-содержащего гетероцикла с 5-7 атомами в цикле; если арильное, гетероарильное или гетероциклическое кольцо необязательно содержит заместители, то в кольце может быть до 5 заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей амино-, моно(низший алкил )замещенную амино-, ди(низший алкил)замещенную амино-, (низший алканоил)аминогруппу, галоген, низший алкил, галогенированный низший алкил, гидроксил, низший алкоксил, низший апкилтиоил, галогенированный низший алкоксил, галогенированный низший алкилтиоил, низший алканоилоксил, -CO2R3, -СНО, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, –OCON(R6)2, -NR3CON(R6)2, нитро-, амиди-новую, гуанидиновую, меркапто-, сульфо- и цианогруппу; и если любая алкильная группа присоединена к О, S или N и содержит гидро-ксильный заместитель, то указанный гидроксильный заместитель отделен от О, S или N, к которому присоединена алкильная группа, не менее, чем двумя атомами углерода.under the conditions that: i) if one T 4 means O, S or NR 3 , then the other T 4 means CR 4 G 4 ' or C (R 4 ) 2 ; ii) a bridge comprising T 5 and T 6 atoms may contain no more than two heteroatoms O, S or N; and iii) in a bridge including T 5 and T 6 atoms, if one T 5 group and one T 6 group are O atoms, or two T 6 groups are O atoms, said O atoms are separated by at least one carbon atom; if G 4 means an alkyl group located in cycle J near the bridge - (CR 4 2 ) p -, and X means NR 3 , where R 3 means an alkyl substituent, then G 4 and an alkyl substituent R 3 at X can be connected to each other with the formation of a bridge structure - (CH 2 ) p ' -, where p' = 2, 3 or 4, provided that the sum p and p '= 2, 3 or 4, which leads to the formation of a 5-, 6- or 7-membered nitrogen-containing cycle; and with the additional conditions that: in G 1 , G 2 , G 3 and G 4 , if two groups of R 3 or R 6 mean alkyl and are at the same atom N, they can be connected using bonds, O, S or NR 3 with the formation of an N-containing heterocycle with 5-7 atoms in the cycle; if the aryl, heteroaryl or heterocyclic ring optionally contains substituents, then the ring may contain up to 5 substituents that are independently selected from the group consisting of amino, mono (lower alkyl) substituted amino, di (lower alkyl) substituted amino, (lower alkanoyl) amino group, halogen, lower alkyl, halogenated lower alkyl, hydroxyl, lower alkoxyl, lower apkylthioyl, halogenated lower alkoxyl, halogenated lower alkylthioyl, lower alkanoyloxyl, —CO 2 R 3 , —CO 2 , —CO 2 OR 3 , —OC 2 , OOC R 3 , -CON (R 6 ) 2 , -OCON (R 6 ) 2 , -NR 3 CON (R 6 ) 2 , nitro, amidino, guanidino, mercapto, sulfo and cyano; and if any alkyl group is attached to O, S or N and contains a hydroxyl substituent, then said hydroxyl substituent is separated from O, S or N to which the alkyl group is attached by at least two carbon atoms.
7. Соединение по п.6, отличающееся тем, что, в цикле, содержащем А, В, D, Е и L и двухвалентный мостик строения Т223, концевой Т2 означает N и фрагмент Т3 указанного мостика означает S, О, CR 4 2 или NR3.7. The compound according to claim 6, characterized in that, in a cycle containing A, B, D, E and L and a divalent bridge of the structure T 2 = T 2 -T 3 , the terminal T 2 means N and a fragment of T 3 the specified bridge means S, O, CR 4 2 or NR 3 . 8. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.6 и приемлемый с фармацевтической точки зрения носитель.8. A pharmaceutical composition comprising the compound of claim 6 and a pharmaceutically acceptable carrier. 9. Способ лечения млекопитающего, у которого наблюдается состояние, характеризующееся аномальными процессами ангиогенеза или возникновения повышенной проницаемости, включающий введение указанному млекопитающему количества соединения по п.6, которое эффективно для лечения указанного состояния.9. A method of treating a mammal in which there is a condition characterized by abnormal processes of angiogenesis or the occurrence of increased permeability, comprising administering to said mammal a quantity of a compound according to claim 6, which is effective for treating said condition. 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что указанное патологическое состояние представляет собой рост опухоли; ретинопатию, включая диабетическую ретинопатию, ишемическую закупорку вены сетчатки, ретинопатию при недоношенности и возрастную дегенерацию желтого пятна; ревматоидный артрит; псориаз; или буллезное заболевание, сопровождающееся субэпидермальным образованием пузырей, включая буллезный пемфигоид, многоформную эритему и герпетиформный дерматит.10. The method according to claim 9, characterized in that said pathological condition is tumor growth; retinopathy including    diabetic retinopathy, ischemic obstruction of the retinal vein, retinopathy in prematurity and age-related macular degeneration; rheumatoid arthritis; psoriasis; or bullous disease accompanied by subepidermal blistering, including bullous pemphigoid, erythema multiforme, and herpetiform dermatitis. 11. Соединение, имеющее общую структурную формулу11. The compound having the General structural formula
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000021
Figure 00000022
где R1 и R2: i) независимо означают Н или низший алкил; ii) совместно образуют мостик строенияwhere R 1 and R 2 : i) independently mean H or lower alkyl; ii) together form a building bridge
Figure 00000023
Figure 00000023
в котором связывание осуществляется через концевые атомы углерода;in which binding is via terminal carbon atoms; iii) совместно образуют мостик строенияiii) together form a building bridge
Figure 00000024
Figure 00000024
в котором связывание осуществляется через концевые атомы углерода;in which binding is via terminal carbon atoms; iv) совместно образуют мостик строенияiv) together form the bridge of the building
Figure 00000025
Figure 00000025
где один или два фрагмента Т1 цикла означают N, а остальные означают СН или CG1 и связывание осуществляется через концевые атомы углерода; или v) совместно образуют мостик, содержащий два фрагмента Т2 и один фрагмент Т3, и указанный мостик совместно с циклом, к которому он присоединен, образует бициклическую структуруwhere one or two fragments of the T 1 cycle mean N, and the rest mean CH or CG 1 and the binding is through the terminal carbon atoms; or v) together form a bridge containing two fragments of T 2 and one fragment of T 3 , and said bridge together with the cycle to which it is attached forms a bicyclic structure
Figure 00000026
Figure 00000026
где каждый Т2 независимо означает N. СН или CG1;where each T 2 independently means N. CH or CG 1 ; Т3 означает S, О, CR4G1, C(R4)2 или NR3;T 3 means S, O, CR 4 G 1 , C (R 4 ) 2 or NR 3 ; m=0 или целому числу 1-4;m is 0 or an integer of 1-4; G1 означает заместитель, независимо выбранный из группы, включающей -N(R6)2; -NR3COR6; галоген; алкил; циклоалкил; низший алкенил; низший циклоалкенил; галогензамещенный алкил; аминозамещенный алкил; N-(низшийалкил)аминозамещенный алкил; N,N-ди-(низшийалкил)аминозамещенный алкил; N-(низшийалканоил)аминозамещенный алкил; гидроксизамещенный алкил; цианзамещенный алкил; карбоксизамещенный алкил; низшийалкоксикарбонилзамещенный алкил; фенилнизшийалкоксикарбонилзамещенный алкил; галогензамещенную алкиламино-; аминозамещенную алкиламино-; N-(низшийалкил)аминозамещенную алкиламино-; N,N-ди-(низшийалкил)аминозамещенную алкиламино-; N-(низшийалканоил)аминозамещенную алкиламино-; гидроксизамещенную алкиламино-; цианзамещенную алкиламино-; карбоксизамещенную алкиламино-; низшийалкоксикарбонилзамещенную алкиламино-; фенилнизшийалкоксикарбонилзамещенную алкиламиногруппу; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; галогенированный низший алкоксил; галогенированный низший алкилтиоил; галогенированный низший алкилсульфонил; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -NO2; -CN; амидиновую; гуанидиновую; сульфогруппу; -B(OH)2; необязательно замещенный арил; необязательно замещенный гетероарил; необязательно замещенный насыщенный гетероциклический фрагмент; необязательно замещенный насыщенный гетероциклоалкил; необязательно замещенный частично ненасыщенный гетероциклический фрагмент; необязательно замещенный частично ненасыщенный гетероциклоалкил; -OCO2R3; необязательно замещенный гетероарилалкил; необязательно замещенный гетероарилоксил; -S(O)р(необязательно замещенный гетероарил); необязательно замещенный гетероарилалкоксил; -S(O)р(необязательно замещенный гетероарилалкил); -СНО; -OCON(R6)2; -NR3CO2R6; и -NR3CON(R6)2; R3 означает Н или низший алкил; R6 независимо выбран из группы, включающей Н; алкил; циклоалкил; необязательно замещенный арил; и необязательно замещенный арилнизшийалкил; низший алкил-N(R3)2; и низший алкил-ОН; R4 означает Н, галоген или низший алкил; р=0, 1 или 2; Х выбран из группы, включающей О, S и NR3; Y выбран из группы, включающей низший алкилен; -CH2-O-; -CH2-S-; -CH2-NH-; -О-; -S-; -NH-; -(CR 4 2 )n-S(O)р-(5-членный гетероарил)-(CR 4 2 )s-; -(CR 4 2 )n-C(G2)(R4)-(CR 4 2 )s-;G 1 is a substituent independently selected from the group consisting of —N (R 6 ) 2 ; -NR 3 COR 6 ; halogen; alkyl; cycloalkyl; lower alkenyl; lower cycloalkenyl; halogen-substituted alkyl; amino substituted alkyl; N- (lower alkyl) amino substituted alkyl; N, N-di- (lower alkyl) amino substituted alkyl; N- (lower alkanoyl) amino substituted alkyl; hydroxy substituted alkyl; cyano substituted alkyl; carboxy substituted alkyl; lower alkoxycarbonyl substituted alkyl; phenyl lower alkoxycarbonyl substituted alkyl; halogen-substituted alkylamino; amino substituted alkylamino; N- (lower alkyl) amino substituted alkylamino; N, N-di- (lower alkyl) amino-substituted alkylamino; N- (lower alkanoyl) amino substituted alkylamino; hydroxy substituted alkylamino; cyano-substituted alkylamino; carboxy substituted alkylamino; lower alkoxycarbonyl substituted alkylamino; phenyl lower alkoxycarbonyl substituted alkylamino group; -OR 6 ; -SR 6 ; -S (O) R 6 ; -S (O) 2 R 6 ; halogenated lower alkoxyl; halogenated lower alkylthioyl; halogenated lower alkylsulfonyl; -OCOR 6 ; -COR 6 ; -CO 2 R 6 ; -CON (R 6 ) 2 ; -CH 2 OR 3 ; -NO 2 ; -CN; amidine; guanidine; sulfo group; -B (OH) 2 ; optionally substituted aryl; optionally substituted heteroaryl; an optionally substituted saturated heterocyclic moiety; optionally substituted saturated heterocycloalkyl; an optionally substituted partially unsaturated heterocyclic moiety; optionally substituted partially unsaturated heterocycloalkyl; -OCO 2 R 3 ; optionally substituted heteroarylalkyl; optionally substituted heteroaryloxy; -S (O) p (optionally substituted heteroaryl); optionally substituted heteroarylalkoxyl; -S (O) p (optionally substituted heteroarylalkyl); -CHO; -OCON (R 6 ) 2 ; -NR 3 CO 2 R 6 ; and —NR 3 CON (R 6 ) 2 ; R 3 means H or lower alkyl; R 6 is independently selected from the group consisting of H; alkyl; cycloalkyl; optionally substituted aryl; and optionally substituted aryl lower alkyl; lower alkyl-N (R 3 ) 2 ; and lower alkyl-OH; R 4 means H, halogen or lower alkyl; p is 0, 1 or 2; X is selected from the group consisting of O, S, and NR 3 ; Y is selected from the group consisting of lower alkylene; -CH 2 -O-; -CH 2 -S-; -CH 2 -NH-; -ABOUT-; -S-; -NH-; - (CR 4 2 ) n -S (O) p - (5 membered heteroaryl) - (CR 4 2 ) s -; - (CR 4 2 ) n -C (G 2 ) (R 4 ) - (CR 4 2 ) s -; Где n и s независимо равны 0 или целому числу 1-2; G2 выбран из группы, включающей -CN, -CO2R3; -CON(R6)2 и –CH2N(R6)2; -O-СН2-; -S(O)-; -S(O)2-; -SCH2-; -S(O)CH2-; -S(O)2СН2-; -CH2S(O)-; и -CH2S(O)2-; Z означает CR4; q=1 или 2; G3 означает одновалентный или двухвалентный фрагмент, выбранный из группы, включающей: -NR3COR6; карбоксизамещенный алкил; низший алкоксикарбонилзамещенный алкил; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CH2OR3; -CON(R6)2; -S(O)2N(R6)2; -NO2; -CN; необязательно замещенный арил; необязательно замещенный гетероарил; необязательно замещенный насыщенный гетероциклический фрагмент; необязательно замещенный частично ненасыщенный гетероциклический фрагмент; необязательно замещенный гетероарилалкил; необязательно замещенный гетероарилоксил; -S(O)р(необязательно замещенный гетероарил); необязательно замещенный гетероарилалкоксил; -S(O)р(необязательно замещенный гетероарилалкил); -OCON(R6)2; -NR3CO2R6; -NR3CON(R6)2; и двухвалентный мостик строения Т223, где каждый Т2 независимо означает N, СН или CG3'; и Т3 означает S, О, CR4G3', C(R4)2 или NR3; где G3' означает любой из определенных выше фрагментов G3, которые являются одновалентными; и концевая группа Т2 связана с L, а Т3 связана с D, образуя 5-членный конденсированный цикл;Where n and s are independently 0 or an integer 1-2; G 2 selected from the group including —CN, —CO 2 R 3 ; —CON (R 6 ) 2 and —CH 2 N (R 6 ) 2 ; -O-CH 2 -; -S (O) -; -S (O) 2 -; -SCH 2 -; -S (O) CH 2 -; -S (O) 2 CH 2 -; -CH 2 S (O) -; and —CH 2 S (O) 2 -; Z is CR 4 ; q is 1 or 2; G 3 means a monovalent or divalent moiety selected from the group consisting of: —NR 3 COR 6 ; carboxy substituted alkyl; lower alkoxycarbonyl substituted alkyl; -OR 6 ; -SR 6 ; -S (O) R 6 ; -S (O) 2 R 6 ; -OCOR 6 ; -COR 6 ; -CO 2 R 6 ; -CH 2 OR 3 ; -CON (R 6 ) 2 ; -S (O) 2 N (R 6 ) 2 ; -NO 2 ; -CN; optionally substituted aryl; optionally substituted heteroaryl; an optionally substituted saturated heterocyclic moiety; an optionally substituted partially unsaturated heterocyclic moiety; optionally substituted heteroarylalkyl; optionally substituted heteroaryloxy; -S (O) p (optionally substituted heteroaryl); optionally substituted heteroarylalkoxyl; -S (O) p (optionally substituted heteroarylalkyl); -OCON (R 6 ) 2 ; -NR 3 CO 2 R 6 ; -NR 3 CON (R 6 ) 2 ; and a divalent bridge of the structure T 2 = T 2 -T 3 , where each T 2 independently means N, CH or CG 3 ' ; and T 3 is S, O, CR 4 G 3 ′ , C (R 4 ) 2 or NR 3 ; where G 3 ' means any of the above defined fragments of G 3 that are monovalent; and the end group T 2 is linked to L, and T 3 is linked to D, forming a 5-membered fused ring; А и D независимо означают N или СН;A and D independently mean N or CH; В и Е независимо означают N или СН;B and E independently mean N or CH; L означает N или СН; и при условии, что a) общее количество атомов N в цикле, содержащем А, В, D, Е и L, равно 0, 1, 2 или 3; и b) если L означает СН и любой G3 означает одновалентный заместитель, то хотя бы один из А и D представляет собой атом N; и c) если L означает СН и G3 означает двухвалентный мостик строения Т223, то А, В, D и Е также означают СН;L is N or CH; and provided that a) the total number of N atoms in the cycle containing A, B, D, E, and L is 0, 1, 2, or 3; and b) if L is CH and any G 3 is a monovalent substituent, then at least one of A and D represents an N atom; and c) if L means CH and G 3 means a divalent bridge of the structure T 2 = T 2 -T 3 , then A, B, D and E also mean CH; J означает цикл, выбранный из группы, включающей арил; пиридил; и циклоалкил;J is a ring selected from the group consisting of aryl; pyridyl; and cycloalkyl; q’ обозначает количество заместителей G4 в цикле J и равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5, и G4 означает одновалентный или двухвалентный фрагмент, выбранный из группы, включающей -N(R6)2; -NR3COR6; галоген; алкил; циклоалкил; низший алкенил; низший циклоалкенил; галогензамещенный алкил; аминозамещенный алкил; N-(низшийалкил)аминозамещенный алкил; N,N-ди-(низшийалкил)аминозамещенный алкил; N-(низшийалканоил)аминозамещенный алкил; гидроксизамещенный алкил; цианзамещенный алкил; карбоксизамещенный алкил; низшийалкоксикарбонилзамещенный алкил; фенилнизшийалкоксикарбонилзамещенный алкил; галогензамещенную алкиламино-; аминозамещенную алкиламино-; N-(низшийалкил)аминозамещенную алкиламино-; N,N-ди-(низшийалкил)аминозамещенную алкиламино-; N-(низшийалканоил)аминозамещенную алкиламино-; гидроксизамещенную алкиламино-; цианзамещенную алкиламино-; карбоксизамещенную алкиламино-; низшийалкоксикарбонилзамещенную алкиламино-; фенилнизшийалкоксикарбонилзамещенную алкиламиногруппу; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6; галогенированный низший алкоксил; галогенированный низший алкилтиоил; галогенированный низший алкилсульфонил; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -NO2; -CN; амидиновую; гуанидиновую; сульфогруппу; -В(ОН)2; необязательно замещенный арил; необязательно замещенный гетероарил; необязательно замещенный насыщенный гетероциклический фрагмент; необязательно замещенный частично ненасыщенный гетероциклический фрагмент; -OCO2R3; необязательно замещенный гетероарилалкил; необязательно замещенный гетероарилоксил; -S(O)р(необязательно замещенный гетероарил); необязательно замещенный гетероарилалкоксил; -S(O)р(необязательно замещенный гетероарилалкил); -СНО; -OCON(R6)2; -NR3CO2R6; -NR3CON(R6)2; и образующие конденсированный цикл двухвалентные мостики, присоединенные к соседним положениям цикла J и соединяющие эти положения, причем указанные мостики имеют структуру:q ′ is the number of substituents G 4 in the J ring and is 0, 1, 2, 3, 4 or 5, and G 4 is a monovalent or divalent moiety selected from the group consisting of —N (R 6 ) 2 ; -NR 3 COR 6 ; halogen; alkyl; cycloalkyl; lower alkenyl; lower cycloalkenyl; halogen-substituted alkyl; amino substituted alkyl; N- (lower alkyl) amino substituted alkyl; N, N-di- (lower alkyl) amino substituted alkyl; N- (lower alkanoyl) amino substituted alkyl; hydroxy substituted alkyl; cyano substituted alkyl; carboxy substituted alkyl; lower alkoxycarbonyl substituted alkyl; phenyl lower alkoxycarbonyl substituted alkyl; halogen-substituted alkylamino; amino substituted alkylamino; N- (lower alkyl) amino substituted alkylamino; N, N-di- (lower alkyl) amino-substituted alkylamino; N- (lower alkanoyl) amino substituted alkylamino; hydroxy substituted alkylamino; cyano-substituted alkylamino; carboxy substituted alkylamino; lower alkoxycarbonyl substituted alkylamino; phenyl lower alkoxycarbonyl substituted alkylamino group; -OR 6 ; -SR 6 ; -S (O) R 6 ; -S (O) 2 R 6 ; halogenated lower alkoxyl; halogenated lower alkylthioyl; halogenated lower alkylsulfonyl; -OCOR 6 ; -COR 6 ; -CO 2 R 6 ; -CON (R 6 ) 2 ; -CH 2 OR 3 ; -NO 2 ; -CN; amidine; guanidine; sulfo group; -B (OH) 2 ; optionally substituted aryl; optionally substituted heteroaryl; an optionally substituted saturated heterocyclic moiety; an optionally substituted partially unsaturated heterocyclic moiety; -OCO 2 R 3 ; optionally substituted heteroarylalkyl; optionally substituted heteroaryloxy; -S (O) p (optionally substituted heteroaryl); optionally substituted heteroarylalkoxyl; -S (O) p (optionally substituted heteroarylalkyl); -CHO; -OCON (R 6 ) 2 ; -NR 3 CO 2 R 6 ; -NR 3 CON (R 6 ) 2 ; and bivalent bridges forming a condensed cycle attached to adjacent positions of cycle J and connecting these positions, said bridges having the structure:
Figure 00000027
Figure 00000027
где каждый Т2 независимо означает N, СН или CG4';where each T 2 independently means N, CH or CG 4 ' ; Т3 означает S, О, CR4G4', C(R4)2 или NR3; где G4' означает любой из определенных выше фрагментов G4, которые являются одновалентными; и связывание с циклом J происходит по концевым атомам Т2 и Т3;T 3 means S, O, CR 4 G 4 ' , C (R 4 ) 2 or NR 3 ; where G 4 ' means any of the above defined fragments of G 4 that are monovalent; and binding to ring J occurs at the terminal atoms of T 2 and T 3 ;
Figure 00000028
Figure 00000028
где каждый Т2 независимо означает N, СН или CG4'; где G4' означает любой из определенных выше фрагментов G4, которые являются одновалентными; и при условии, что не более двух мостиковых атомов Т2 могут представлять собой N;where each T 2 independently means N, CH or CG 4 '; where G 4 ' means any of the above defined fragments of G 4 that are monovalent; and provided that no more than two bridging atoms of T 2 can be N; и связывание с циклом J происходит по концевым атомам Т2; иand binding to ring J occurs at the terminal atoms of T 2 ; and
Figure 00000029
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000030
Figure 00000031
где все Т4, Т5 и Т6 независимо означают О, S, CR4G4', C(R4)2 или NR3; где G4' означает любой из определенных выше фрагментов G4, которые являются одновалентными; и связывание с циклом J происходит по концевым атомам Т4 или Т5; при условиях, что: i) если один Т4 означает О, S или NR3, то другой Т4 означает CR4G4' или C(R4)2; ii) мостик, включающий атомы Т5 и Т6, может содержать не более двух гетероатомов О, S или N; и iii) в мостике, включающем атомы Т5 и Т6, если одна группа Т5 и одна группа Т6 представляют собой атомы О, или две группы Т6 представляют собой атомы О, указанные атомы О разделены хотя бы одним атомом углерода; если G4 означает алкильную группу, расположенную в цикле J рядом с мостиком –(CR 4 2 )p-, и Х означает NR3, где R3 означает алкильный заместитель, то G4 и алкильный заместитель R3 при Х могут быть соединены друг с другом с образованием мостиковой структуры -(CR 4 2 )p’-, где р’=2, 3 или 4, при условии, что сумма р и р’=2, 3 или 4, что приводит к образованию 5-, 6- или 7-членного азотсодержащего цикла; и с дополнительными условиями, заключающимися в том, что: в G1, G2, G3 и G4, если две группы R3 или R6 означают алкил и находятся при одном и том же атоме N, они могут быть связаны с помощью связи, О, S или NR3 с образованием N-содержащего гетероцикла с 5-7 атомами в цикле; если арильное, гетероарильное или гетероциклическое кольцо необязательно содержит заместители, то в кольце может быть до 5 заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей амино-, моно(низший алкил)замещенную амино-, ди(низший алкил)замещенную амино-, (низший алканоил)аминогруппу, галоген, низший алкил, галогенированный низший алкил, гидроксил, низший алкоксил, низший алкилтиоил, галогенированный низший алкоксил, галогенированный низший алкилтиоил, низший алканоилоксил, -CO2R3, -СНО, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2, -NR3CON(R6)2, нитро-, амидиновую, гуанидиновую, меркапто-, сульфо- и цианогруппу; и если любая алкильная группа присоединена к О, S или N и содержит гидро-ксильный заместитель, то указанный гидроксильный заместитель отделен от О, S или N, к которому присоединена алкильная группа, не менее, чем двумя атомами углерода.where all T 4 , T 5 and T 6 independently mean O, S, CR 4 G 4 ' , C (R 4 ) 2 or NR 3 ; where G 4 ' means any of the above defined fragments of G 4 that are monovalent; and binding to ring J occurs at the terminal atoms of T 4 or T 5 ; under the conditions that: i) if one T 4 means O, S or NR 3 , then the other T 4 means CR 4 G 4 ' or C (R 4 ) 2 ; ii) a bridge comprising T 5 and T 6 atoms may contain no more than two heteroatoms O, S or N; and iii) in a bridge including T 5 and T 6 atoms, if one T 5 group and one T 6 group are O atoms, or two T 6 groups are O atoms, said O atoms are separated by at least one carbon atom; if G 4 means an alkyl group located in cycle J near the bridge - (CR 4 2 ) p -, and X means NR 3 , where R 3 means an alkyl substituent, then G 4 and an alkyl substituent R 3 at X can be connected to each other to form a bridge structure - (CR 4 2 ) p ' -, where p' = 2, 3 or 4, provided that the sum of p and p '= 2, 3 or 4, which leads to the formation of a 5-, 6- or 7-membered nitrogen-containing cycle; and with the additional conditions that: in G 1 , G 2 , G 3 and G 4 , if two groups of R 3 or R 6 mean alkyl and are at the same atom N, they can be connected using bonds, O, S or NR 3 with the formation of an N-containing heterocycle with 5-7 atoms in the cycle; if the aryl, heteroaryl or heterocyclic ring optionally contains substituents, then the ring may contain up to 5 substituents that are independently selected from the group consisting of amino, mono (lower alkyl) substituted amino, di (lower alkyl) substituted amino, (lower alkanoyl) amino, halogen, lower alkyl, halogenated lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, lower alkiltioil, halogenated lower alkoxy, halogenated lower alkiltioil, lower alkanoyloxy, -CO 2 R 3, -CHO, -CH 2 OR 3, -OCO 2 R 3 , -CON (R 6 ) 2 , -OCON (R 6 ) 2 , -NR 3 CON (R 6 ) 2 , n itro, amidine, guanidine, mercapto, sulfo and cyano groups; and if any alkyl group is attached to O, S or N and contains a hydroxyl substituent, then said hydroxyl substituent is separated from O, S or N to which the alkyl group is attached by at least two carbon atoms.
12. Соединение по п.11, отличающееся тем, что R4 означает Н.12. The compound according to claim 11, characterized in that R 4 means N. 13. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.11 и фармацевтически приемлемый носитель.13. A pharmaceutical composition comprising the compound of claim 11 and a pharmaceutically acceptable carrier. 14. Способ лечения млекопитающего, у которого наблюдается состояние, характеризующееся аномальными процессами ангиогенеза или возникновения повышенной проницаемости, включающий введение указанному млекопитающему количества соединения по п.11, которое эффективно для лечения указанного состояния.14. A method of treating a mammal in which there is a condition characterized by abnormal processes of angiogenesis or the occurrence of increased permeability, comprising administering to said mammal a quantity of a compound according to claim 11, which is effective for treating said condition. 15. Способ по п.14, отличающийся тем, что указанное патологическое состояние представляет собой рост опухоли; ретинопатию, включая диабетическую ретинопатию, ишемическую закупорку вены сетчатки, ретинопатию при недоношенности и возрастную дегенерацию желтого пятна; ревматоидный артрит; псориаз; или буллезное заболевание, сопровождающееся субэпидермальным образованием пузырей, включая буллезный пемфигоид, многоформную эритему и герпетиформный дерматит.15. The method according to 14, characterized in that the pathological condition is a tumor growth; retinopathy, including diabetic retinopathy, ischemic obstruction of the retinal vein, retinopathy in prematurity and age-related macular degeneration; rheumatoid arthritis; psoriasis; or a bullous disease accompanied by subepidermal blistering, including bullous pemphigoid, erythema multiforme, and herpetiform dermatitis. 16. Соединение, выбранное из группы, включающей соединения примеров 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 27, 28, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 78, 79, 82А, 82В, 82С, 82D, 85, 88, 89, 93, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111 и 112.16. A compound selected from the group comprising the compounds of examples 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 27, 28, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54 , 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 78, 79, 82A 82V, 82C, 82D, 85, 88, 89, 93, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111 and 112 .
RU2002111414/04A 1999-09-28 2000-09-26 Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibition activity RU2260008C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40760099A 1999-09-28 1999-09-28
US09/407,600 1999-09-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2002111414A true RU2002111414A (en) 2003-10-27
RU2260008C2 RU2260008C2 (en) 2005-09-10

Family

ID=23612752

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002111414/04A RU2260008C2 (en) 1999-09-28 2000-09-26 Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibition activity

Country Status (36)

Country Link
EP (1) EP1228063B1 (en)
JP (1) JP4919567B2 (en)
KR (3) KR100895571B1 (en)
CN (3) CN100374435C (en)
AR (3) AR025752A1 (en)
AT (1) ATE422494T1 (en)
AU (1) AU782820B2 (en)
BG (1) BG65860B1 (en)
BR (1) BRPI0014382B8 (en)
CA (1) CA2385817C (en)
CO (1) CO5200835A1 (en)
CZ (1) CZ304767B6 (en)
DE (1) DE60041548D1 (en)
DO (1) DOP2000000070A (en)
EE (1) EE05258B1 (en)
ES (1) ES2320525T3 (en)
GT (1) GT200000158A (en)
HK (2) HK1091819A1 (en)
HR (1) HRP20020308A2 (en)
HU (1) HU230223B1 (en)
IL (3) IL148880A0 (en)
MA (1) MA25563A1 (en)
MX (1) MXPA02003156A (en)
MY (3) MY143377A (en)
NO (1) NO20021520L (en)
NZ (1) NZ518589A (en)
PA (1) PA8503201A1 (en)
PE (1) PE20010607A1 (en)
PL (1) PL205957B1 (en)
RS (1) RS50369B (en)
RU (1) RU2260008C2 (en)
SK (1) SK287417B6 (en)
TW (1) TW593315B (en)
UA (1) UA75053C2 (en)
WO (1) WO2001023375A2 (en)
ZA (1) ZA200202760B (en)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL154034A0 (en) * 2000-08-09 2003-07-31 Astrazeneca Ab Indole, azaindole and indazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and use thereof in the manufacture of medicaments for use in the production of an antiangiogenic and/or vascular permeability reducing effect in warm-blooded animals
ATE399766T1 (en) 2000-10-20 2008-07-15 Eisai R&D Man Co Ltd AROMATIC HETEROCYCLES CONTAINING NITROGEN
AU2002364102A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-30 Bayer Pharmaceuticals Corporation Anti-angiogenesis combination therapies comprising pyridazine or pyridine derivatives
TWI299664B (en) 2003-01-06 2008-08-11 Osi Pharm Inc (2-carboxamido)(3-amino)thiophene compounds
CA2518530A1 (en) * 2003-03-11 2004-09-23 Novartis Ag Use of isoquinoline derivatives for treating cancer and map kinase related diseases
US20070082910A1 (en) * 2003-04-08 2007-04-12 Mitsubishi Pharma Corporation Specific nad(p)h oxidase inhibitor
US7683172B2 (en) 2003-11-11 2010-03-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea derivative and process for preparing the same
KR100553398B1 (en) * 2004-03-12 2006-02-16 한미약품 주식회사 METHOD OF PREPARING THIENO [3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES AND INTERMEDIATES USED THEREIN
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
WO2006030941A1 (en) 2004-09-13 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. Simultaneous use of sulfonamide-containing compound and angiogenesis inhibitor
KR20070053205A (en) 2004-09-17 2007-05-23 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 Medicinal composition
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd Method for assay on the effect of vascularization inhibitor
US8304406B2 (en) 2006-04-15 2012-11-06 Bayer Intellectual Property Gmbh Compounds for treating pulmonary hypertension
EP2036557B1 (en) 2006-05-18 2015-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
WO2008026748A1 (en) 2006-08-28 2008-03-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
US8962655B2 (en) 2007-01-29 2015-02-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer
AU2008325608B2 (en) 2007-11-09 2013-03-14 Eisai R & D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
CN101481380B (en) 2008-01-08 2012-10-17 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 Thiofuran pyridazine compound, preparation thereof, pharmaceutical composition and uses thereof
ES2573515T3 (en) 2010-06-25 2016-06-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anti-tumor agent that uses compounds with combined kinase inhibitory effect
RU2580609C2 (en) 2011-04-18 2016-04-10 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Anticancer therapeutic agent
ES2705950T3 (en) 2011-06-03 2019-03-27 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarkers to predict and assess the responsiveness of subjects with thyroid and kidney cancer to lenvatinib compounds
EP2937337A4 (en) 2012-12-21 2016-06-22 Eisai R&D Man Co Ltd Amorphous form of quinoline derivative, and method for producing same
NZ714049A (en) 2013-05-14 2020-05-29 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
CN103396361B (en) * 2013-07-24 2016-05-04 中国人民解放军第二军医大学 3,4-dihydro-isoquinoline anti-tumor compounds and preparation method thereof and application
TWI721954B (en) 2014-08-28 2021-03-21 日商衛材R&D企管股份有限公司 High-purity quinoline derivative and production method thereof
RU2017128583A (en) 2015-02-25 2019-03-25 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. METHOD FOR REDUCING THE BITTER OF A QUINOLINE DERIVATIVE
CA2978226A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharpe & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
CN104804008B (en) * 2015-03-27 2016-03-23 亿腾药业(泰州)有限公司 A kind of method of suitability for industrialized production methylsulfonic acid Telatinib
AU2016279474B2 (en) 2015-06-16 2021-09-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anticancer agent
CN107129502B (en) 2017-04-13 2022-08-05 泰州亿腾景昂药业股份有限公司 EOC315Mod.I crystal form compound and preparation method thereof
CN112830932B (en) * 2020-12-25 2022-04-08 泰州亿腾景昂药业股份有限公司 Free base crystal form of teratinib, preparation method and application thereof
CA3237696A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Progentos Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1453897A (en) * 1965-06-16 1966-07-22 Thiophene and thienopyridazine derivatives
GB1094044A (en) * 1965-07-12 1967-12-06 Vantorex Ltd Phthalazine derivatives
FR1516777A (en) * 1966-08-02 1968-02-05 Innothera Lab Sa Thiazole derivatives as well as thiazolo [4,5-d] pyridazine and their preparation
GB1293565A (en) * 1969-05-03 1972-10-18 Aspro Nicholas Ltd Aminophthalazines and pharmaceutical compositions thereof
JPH03106875A (en) * 1989-09-20 1991-05-07 Morishita Pharmaceut Co Ltd 1-(3-pyridylmethyl)phthalazine derivative
ES2224130T3 (en) * 1994-08-09 2005-03-01 Eisai Co., Ltd. CONDENSED PIRIDAZINE COMPOUND.
CO4950519A1 (en) * 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag PHTHALAZINES, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS THAT UNDERSTAND THEM AND THE PROCESS FOR THEIR PREPARATION
ES2342240T3 (en) * 1998-08-11 2010-07-02 Novartis Ag ISOQUINOLINE DERIVATIVES WITH ACTIVITY INHIBITED BY ANGIOGENIA.
BR0009507A (en) * 1999-03-30 2002-01-15 Novartis Ag Phthalazine derivatives for the treatment of inflammatory diseases
AR025068A1 (en) * 1999-08-10 2002-11-06 Bayer Corp PIRAZINAS REPLACED AND FUSIONATED PYRIDAZINES, PHARMACEUTICAL COMPOSITION THAT INCLUDE THEM, USE OF SUCH COMPOUNDS FOR THE MANUFACTURE OF A MEDICINAL PRODUCT WITH AN ANGIOGENESIS INHIBITING ACTIVITY
US6706731B2 (en) * 2000-02-09 2004-03-16 Novartis Ag Pyridine derivatives inhibiting angiogenesis and/or VEGF receptor tyrosine kinase

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2002111414A (en) Substituted pyridines and pyridazines with the ability to inhibit angiogenesis
CO5200835A1 (en) PIRIDINES AND REPLACED PIRIDACINES WITH ANGIOGENESIS INHIBITION ACTIVITY
WO1999032477B1 (en) Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
WO2006046031A8 (en) Pharmaceutical compounds
RU2003132534A (en) INHIBITORS OF INHIBITING FACTOR OF MIGRATION OF MACROPHAGE AND METHODS OF IDENTIFICATION
KR870010030A (en) Substituted benzamide derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing same
ATE123771T1 (en) NITROGEN-CONTAINING HETEROCYCLIC COMPOUNDS, THEIR PRODUCTION AND USE.
RU2008100164A (en) PRODUCTION AND APPLICATION OF COMPOUNDS AS PROTEAZ INHIBITORS
DE69120100D1 (en) Annealed thiophene derivatives, their preparation and use
TW200612954A (en) Anti-angiogenesis methods
PT82270B (en) METHOD FOR PREPARING DERIVATIVES OF 5- (6-IMIDAZO (1,2, -A) PYRIDYL) PYRIDINE
PE20020219A1 (en) 6-PHENYLPYRROLPYRIMIDINDIONE DERIVATIVES AS PHOSPHODIESTERASE 5 INHIBITORS
KR930002349A (en) Triazolopyrimidine derivatives, preparation method thereof and composition comprising the same
AR060431A1 (en) COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF PULMONARY HYPERTENSION
JP2003506447A5 (en)
RU2006114746A (en) PYRIMIDIN-2-AMINE DERIVATIVES AND THEIR APPLICATION AS ANADOSINE RECEPTOR A2B ANTAGONISTS
CO5180637A1 (en) PIRADAZINAS REPLACED AND PIRADAZINAS FUSIONATED WITH INHIBITING ACTIVITY OF ANGIOGENESIS
KR880006231A (en) Imidazolidinone compound and preparation method thereof
KR920009810A (en) Naphthoic acid derivatives
RU98119949A (en) Α-ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS
RU96117037A (en) TRICYCLIC COMPOUNDS CONSISTING TO BRAKING
DK43382A (en) ALKANOLAMINE DERIVATIVES
KR910009708A (en) 4-amidino chroman and 4-amidino pyrano (3,2-c) pyridine derivatives, methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU99115082A (en) DIPHENYLALKYL-TETRAHYDROPYRIDINES, METHOD FOR THEIR RECEPTION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEM CONTAINING
JPWO2020252407A5 (en)