RU2002103867A - Aminobenzophenones as inhibitors of IL-1 β and TNF-α - Google Patents

Claims (10)

1. Соединение общей формулы I1. The compound of General formula I

где R₁ обозначает независимо один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из галогена, гидрокси, меркапто, трифторметила, амино, (C₁-С₃) алкила, (С₂-С₃) олефиновой группы, (C₁-С₃) алкокси, (C₁-С₃) алкилтио, (C₁-С₆) алкиламино, (C₁-С₃) алкоксикарбонила, циано, карбамоила, фенила и нитро; при условии, что когда R₁ обозначает один заместитель, он находится в орто-положении, и когда R₁ обозначает более, чем один заместитель, по меньшей мере один заместитель R₁ находится в орто-положении; и R₂ обозначает один заместитель в орто-положении, причем указанный заместитель выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, меркапто, трифторметила, амино, (C₁-С₃) алкила, (C₂-С₃) олефиновой группы, (C₁-С₃) алкокси, (C₁-С₃) алкилтио, (C₁-С₆)алкиламино, (C₁-С₃)алкоксикарбонила, циано, карбамоила, фенила и нитро;where R ₁ independently represents one or more identical or different substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, mercapto, trifluoromethyl, amino, (C ₁ -C ₃ ) alkyl, (C ₂ -C ₃ ) olefinic group, (C ₁ -C ₃ ) alkoxy, (C ₁ -C ₃ ) alkylthio, (C ₁ -C ₆ ) alkylamino, (C ₁ -C ₃ ) alkoxycarbonyl, cyano, carbamoyl, phenyl and nitro; with the proviso that when R ₁ is one substituent, it is in the ortho position, and when R ₁ is more than one substituent, at least one R ₁ substituent is in the ortho position; and R ₂ represents one substituent in the ortho position, said substituent selected from the group consisting of halogen, hydroxy, mercapto, trifluoromethyl, amino, (C ₁ -C ₃ ) alkyl, (C ₂ -C ₃ ) olefinic group, ( C ₁ -C ₃ ) alkoxy, (C ₁ -C ₃ ) alkylthio, (C ₁ -C ₆ ) alkylamino, (C ₁ -C ₃ ) alkoxycarbonyl, cyano, carbamoyl, phenyl and nitro; R₃ обозначает водород, галоген, гидрокси, меркапто, трифторметил, амино, (C₁-С₃)алкил, (С₂-С₃)олефиновую группу, (C₁-С₃) алкокси, (C₁-С₃) алкилтио, (C₁-С₆) алкиламино, (C₁-С₃)алкоксикарбонил, фенил, циано, карбокси или карбамоил;R ₃ is hydrogen, halogen, hydroxy, mercapto, trifluoromethyl, amino, (C ₁ -C ₃ ) alkyl, (C ₂ -C ₃ ) olefinic group, (C ₁ -C ₃ ) alkoxy, (C ₁ -C ₃ ) alkylthio, (C ₁ -C ₆ ) alkylamino, (C ₁ -C ₃ ) alkoxycarbonyl, phenyl, cyano, carboxy or carbamoyl; R₄ обозначает водород, (C₁-С₃)алкил или аллил;R ₄ is hydrogen, (C ₁ -C ₃ ) alkyl or allyl; Х обозначает кислород или серу;X is oxygen or sulfur; при условии, что формула I не включает соединение 2,2,2-трифтор-N-[2-[3-хлор-4-(2-метилбензоил)фениламино]фенил]ацетамид, в котором R₁ обозначает 2-метил, R₂ обозначает 2’-хлор, R₃ и R₄ обозначают водород и Х обозначает кислород, и его соль с фармацевтически приемлемой кислотой или их гидрат или сольват.with the proviso that formula I does not include the compound 2,2,2-trifluoro-N- [2- [3-chloro-4- (2-methylbenzoyl) phenylamino] phenyl] acetamide in which R ₁ is 2-methyl, R ₂ is 2′-chloro, R ₃ and R ₄ are hydrogen and X is oxygen, and a salt thereof with a pharmaceutically acceptable acid or a hydrate or solvate thereof. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что независимо R₁ обозначает один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, гидрокси, трифторметила, амино, (C₁-C₂)алкила, (С₁-С₃)алкенила, (C₁-С₃) алкокси, (C₁-С₃) алкоксикарбонилациано или -CONH₂;2. The compound according to claim 1, characterized in that independently R ₁ denotes one or more identical or different substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, trifluoromethyl, amino, (C ₁ -C ₂ ) alkyl , (C ₁ -C ₃ ) alkenyl, (C ₁ -C ₃ ) alkoxy, (C ₁ -C ₃ ) alkoxycarbonylaciano or -CONH ₂ ; R₂ обозначает один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, гидрокси, трифторметила, амино, (C₁-С₂) алкила, (С₂-С₃) алкенила, (C₁-С₃) алкокси; R₃ обозначает один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, гидрокси, трифторметила, (C₁-С₃)алкила, (С₂-С₃) алкенила, (C₁-С₃) алкокси, (C₁-С₃) алкоксикарбонила, циано карбокси или -CONH₂; R₄ обозначает водород, (С₁-С₂)алкил или аллил; Х обозначает кислород.R ₂ denotes one or more identical or different substituents selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, trifluoromethyl, amino, (C ₁ -C ₂ ) alkyl, (C ₂ -C ₃ ) alkenyl, ( C ₁ -C ₃ ) alkoxy; R ₃ denotes one or more identical or different substituents selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, trifluoromethyl, (C ₁ -C ₃ ) alkyl, (C ₂ -C ₃ ) alkenyl, (C ₁ -C ₃ ) alkoxy, (C ₁ -C ₃ ) alkoxycarbonyl, cyano carboxy or -CONH ₂ ; R ₄ is hydrogen, (C ₁ -C ₂ ) alkyl or allyl; X is oxygen. 3. Соединение по любому из предшествующих пп., отличающееся тем, что независимо R₁ обозначает один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, гидрокси, метила или метокси; R₂ обозначает один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, гидрокси, метила или метокси; R₃ обозначает один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбираемых из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, гидрокси, метила или метокси; R₄ обозначает водород или (C₁-C₂) алкил.3. A compound according to any one of the preceding claims, characterized in that independently R ₁ is one or more identical or different substituents selected from the group consisting of fluoro, chloro, bromo, hydroxy, methyl or methoxy; R ₂ is one or more, same or different substituents selected from the group consisting of hydrogen, fluoro, chloro, bromo, hydroxy, methyl or methoxy; R ₃ is one or more, same or different substituents selected from the group consisting of fluoro, chloro, bromo, hydroxy, methyl or methoxy; R ₄ is hydrogen or (C ₁ -C ₂ ) alkyl. 4. Соединение по любому из предшествующих пп., в котором R₁ обозначает 2-метил.4. A compound according to any one of the preceding claims, wherein R ₁ is 2-methyl. 5. Соединение по любому из предшествующих пп., в котором R₂ обозначает 2-С1.5. The compound according to any one of the preceding claims., In which R ₂ denotes 2-C1. 6. Соединение по п.1, выбираемое из группы, включающей6. The compound according to claim 1, selected from the group including 2,2,2-трифтор-N-[5-бром-2-[3-хлор-4-(2-метилбензоил)фенил-амино]фенил]ацетамид (соединение 101),2,2,2-trifluoro-N- [5-bromo-2- [3-chloro-4- (2-methylbenzoyl) phenyl-amino] phenyl] acetamide (compound 101), 2,2,2-трифтор-N-[2-[3-хлор-4-(2-метилбензоил)фениламино]-5-фторфенил]ацетамид (соединение 102),2,2,2-trifluoro-N- [2- [3-chloro-4- (2-methylbenzoyl) phenylamino] -5-fluorophenyl] acetamide (compound 102), 2,2,2-трифтор-N-[5-бром-2-[3-хлор-4-(4-хлор-2-метилбензоил)-фениламино]фенил]ацетамид (соединение 105),2,2,2-trifluoro-N- [5-bromo-2- [3-chloro-4- (4-chloro-2-methylbenzoyl) phenylamino] phenyl] acetamide (compound 105), 2,2,2-трифтор-N-[5-бром-2-[3-фтор-4-(2-метилбензоил)фениламино]фенил] ацетамид (соединение 106),2,2,2-trifluoro-N- [5-bromo-2- [3-fluoro-4- (2-methylbenzoyl) phenylamino] phenyl] acetamide (compound 106), 2,2,2-трифтор-N-[5-бром-2-[3-хлор-4-(2,4,5-триметилбензомл)-фениламино]фенил]ацетамид (соединение 107),2,2,2-trifluoro-N- [5-bromo-2- [3-chloro-4- (2,4,5-trimethylbenzoml) phenylamino] phenyl] acetamide (compound 107), 2,2,2-трифтор-N-[5-бром-2-[3-хлор-4-(4-фтор-2-метилбензоил)-фениламино]фенил]ацетамид (соединение 108),2,2,2-trifluoro-N- [5-bromo-2- [3-chloro-4- (4-fluoro-2-methylbenzoyl) phenylamino] phenyl] acetamide (compound 108), 2,2,2-трифтор-N-[5-бром-2-[3-хлор-4-(2,5-диметилбензоил)-фениламино]фенил]ацетамид (соединение 109),2,2,2-trifluoro-N- [5-bromo-2- [3-chloro-4- (2,5-dimethylbenzoyl) phenylamino] phenyl] acetamide (compound 109), 2,2,2-трифтор-N-[5-бром-2-[3-фтор-4-(4-метокси-2-метил-бензоил)фениламино]фенил]ацетамид (соединение 111), и их соли с фармацевтически приемлемыми кислотами, гидраты и соль ваты.2,2,2-trifluoro-N- [5-bromo-2- [3-fluoro-4- (4-methoxy-2-methyl-benzoyl) phenylamino] phenyl] acetamide (compound 111), and their salts with pharmaceutically Acceptable acids, hydrates and cotton wool. 7. Способ получения соединения формулы I в соответствии с реакцией, приведенной на схеме:7. The method of obtaining the compounds of formula I in accordance with the reaction shown in the diagram:

отличающийся тем, что указанная схема описывает способ, включающий сочетание амина формулы II с кислотой формулы III или ее активированным производным, особенно трифторуксусным ангидридом, с получением соединения формулы I,characterized in that said scheme describes a process comprising combining an amine of formula II with an acid of formula III or an activated derivative thereof, especially trifluoroacetic anhydride, to give a compound of formula I, где R₁, R₂, R₃, R₄ и X определены выше и где любые заместители или функциональные группы, которые являются потенциально реакционноспособными в реакции сочетания, при необходимости, защищают перед проведением реакции сочетания с последующим удалением защитных групп.where R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ and X are defined above and where any substituents or functional groups that are potentially reactive in the coupling reaction, if necessary, are protected before the coupling reaction and then the protective groups are removed. 8. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-6 вместе с фармацевтически приемлемым носителем и, необязательно, вместе со вторым активным ингредиентом, необязательно выбранным из группы, состоящей из глюкокортикоидов, витаминов D, антигистаминных средств, антагонистов фактора активации тромбоцитов (ФАТ), антихолинергических средств, метилксантинов, β-адренергических средств, салицилатов, индометацина, флуфенамата, напроксена, тимегадина, солей золота, пеницилламина, средств, снижающих уровень холестерина в сыворотке крови, ретиноидов, солей цинка и салицилазосульфапиридина (салазопирина).8. A pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, a compound according to any one of claims 1 to 6, together with a pharmaceutically acceptable carrier and, optionally, together with a second active ingredient, optionally selected from the group consisting of glucocorticoids, vitamins D, antihistamines, antagonists platelet activation factor (FAT), anticholinergics, methylxanthines, β-adrenergic agents, salicylates, indomethacin, flufenamate, naproxen, thimegadine, gold salts, penicillamine, funds, lower lev els cholesterol level in serum, retinoids, zinc salts and salicylazosulfapyridin (Salazopyrin). 9. Применение соединения по любому из пп.1-6 при получении лекарственного средства для лечения и/или профилактики астмы, аллергии, артрита, включая ревматоидный артрит и спондилоартрит, подагры, атеросклероза, хронического воспаления кишечника (болезни Крона), пролиферативных и воспалительных заболеваний кожи, таких как псориаз, атопического дерматита, увеита, септического шока, СПИДа, остеопороза и акне.9. The use of a compound according to any one of claims 1 to 6 in the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of asthma, allergies, arthritis, including rheumatoid arthritis and spondylitis, gout, atherosclerosis, chronic intestinal inflammation (Crohn's disease), proliferative and inflammatory diseases skin such as psoriasis, atopic dermatitis, uveitis, septic shock, AIDS, osteoporosis and acne. 10. Способ лечения и/или профилактики астмы, аллергии, артрита, включая ревматоидный артрит и спондилоартрит, подагры, атеросклероза, хронического воспаления кишечника (болезни Крона), пролиферативных и воспалительных заболеваний кожи, таких как псориаз, атопического дерматита, увеита, септического шока, СПИДа, остеопороза и акне, отличающийся тем, что включает введение пациенту, страдающему, по меньшей мере, от одного из указанных заболеваний, эффективного количества одного или нескольких соединений по любому из пп.1-6 в качестве активного ингредиента, самого по себе или, при необходимости вместе с фармацевтически приемлемым носителем и, необязательно, со вторым активным ингредиентом, необязательно выбранным из группы, состоящей из глюкокортикоидов, витаминов D, антигистаминных средств, антагонистов фактора активации тромбоцитов (ФАТ), антихолинергических средств, метилксантинов, β-адренергических средств, салицилатов, индометацина, флуфенамата, напроксена, тимегадина, солей золота, пеницилламина, средств, снижающих уровень холестерина в сыворотке крови, ретиноидов, солей цинка и салицилазосульфапиридина (салазопирина).10. A method for the treatment and / or prevention of asthma, allergies, arthritis, including rheumatoid arthritis and spondylitis, gout, atherosclerosis, chronic intestinal inflammation (Crohn’s disease), proliferative and inflammatory skin diseases such as psoriasis, atopic dermatitis, uveitis, septic shock, AIDS, osteoporosis and acne, characterized in that it includes the introduction to a patient suffering from at least one of these diseases, an effective amount of one or more compounds according to any one of claims 1 to 6 as an active ingredient, per se or, if necessary, together with a pharmaceutically acceptable carrier and, optionally, with a second active ingredient, optionally selected from the group consisting of glucocorticoids, vitamins D, antihistamines, platelet activating factor antagonists (FAT), anticholinergics, methylxanthines , β-adrenergic agents, salicylates, indomethacin, flufenamate, naproxen, thimegadine, gold salts, penicillamine, agents that lower serum cholesterol, retinoids, salt th zinc and salicylazosulfapyridine (salazopyrine).