RU2000100955A - POWDERED COMPOSITIONS OF UNILAMELLAR LIPOS - Google Patents

Claims (21)

1. Порошковая композиция для перорального введения, отличающаяся тем, что она в основном состоит из униламеллярных липосом, содержащих внешнюю липидную фазу, состоящую в основном из липидов класса 4 (фосфолипидов) за исключением веществ класса 3 (холестерин, неионизованные высшие жирные кислоты) и веществ класса 5 (соли желчных кислот, производные фузидовой кислоты), и внутреннего водного ядра, образующего термообратимый водный гель, простирающийся до внешней липидной фазы, причем это внутреннее водное ядро состоит преимущественно из смеси М по меньшей мере двух различных неполимеризующихся гелеобразующих агентов G1 и G2, точка фазового перехода гель-золь которых выше или равна 37^oС при условии, что G1 представляет собой гелеобразующий агент, выбираемый из желатина и каррагенанов, а G2 выбирают из каррагенанов, отличающихся по своим свойствам от каррагенатов, выбираемых для G1 и целлюлозы, причем диаметр липосом составляет от 20 нм до 1 μм, преимущественно от 50 до 500 нм; и - она имеет форму частиц со средним диаметром от 10 до 1000 μм, образованных из одной или нескольких названных выше липосом, покрытых оболочкой, выбранной из группы, в которую входят обезвоженный термообратимый водный гель, идентичный водному гелю внутреннего ядра, декстрины или смесь декстринов, таким образом, что композиция содержит в среднем от 10¹⁶ до 10¹⁸ липосом на 1 г порошка.1. Powder composition for oral administration, characterized in that it mainly consists of unilamellar liposomes containing an external lipid phase consisting mainly of class 4 lipids (phospholipids) with the exception of substances of class 3 (cholesterol, non-ionized higher fatty acids) and substances class 5 (salts of bile acids, derivatives of fusidic acid), and the internal water core, forming a thermally reversible water gel, extending to the external lipid phase, and this internal water core consists mainly of a mixture M at least two different non-polymerizing gelling agents G1 and G2, the gel transition point of the phase transition is greater than or equal to 37 ^° C, provided that G1 is a gelling agent selected from gelatin and carrageenans, and G2 is chosen from carrageenans that differ in its properties from carrageenates selected for G1 and cellulose, and the diameter of liposomes is from 20 nm to 1 μm, preferably from 50 to 500 nm; and - it has the form of particles with an average diameter of from 10 to 1000 μm, formed from one or more of the above-mentioned liposomes coated with a shell selected from the group consisting of a dehydrated thermo-reversible aqueous gel, identical to the aqueous gel of the inner core, dextrins or a mixture of dextrins, in such a way that the composition contains on average between 10 ¹⁶ and 10 ¹⁸ liposomes per 1 g of powder. 2. Порошковая композиция по п.1, отличающаяся тем, что названное внутреннее водное ядро дополнительно содержит по меньшей мере один стабилизирующий агент олигосахаридной природы и/или агент, регулирующий осмолярность среды и/или поверхностно-активный агент. 2. The powder composition according to claim 1, characterized in that said internal aqueous core further comprises at least one stabilizing agent of oligosaccharide nature and / or an agent that regulates the osmolarity of the medium and / or a surface-active agent. 3. Порошковая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она содержит (в % массы) 25-75% липидов класса 4, 5-45% гелеобразующих агентов, от 0 до 70% стабилизирующего агента олигосахаридной природы, от 0 до 15% агента, регулирующего осмолярность среды, от 0 до 20% поверхностно-активных агентов и от 0 до 15% декстринов. 3. Powder composition according to claim 1 or 2, characterized in that it contains (in mass%) 25-75% class 4 lipids, 5-45% gelling agents, from 0 to 70% of a stabilizing agent of oligosaccharide nature, from 0 to 15% of the agent regulating the osmolarity of the medium, from 0 to 20% of surface-active agents and from 0 to 15% of dextrins. 4. Порошковая композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что она содержит 70-95% гелеобразующего агента G1 и 5-30% гелеобразующего агента G2. 4. Powder composition according to any one of claims 1 to 3, characterized in that it contains 70-95% gelling agent G1 and 5-30% gelling agent G2. 5. Порошковая композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что стабилизирующий агент олигосахаридной природы представляет собой сахарозу, трегалозу или любой другой защитный агент. 5. The powder composition according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the stabilizing agent of oligosaccharide nature is sucrose, trehalose or any other protective agent. 6. Порошковая композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что липиды, составляющие внешнюю липидную фазу названных липосом, содержат преимущественно 20-25% фосфатидилхолина, 10-18% фосфатидилэтаноламина и 9-15% фосфатидилинозита. 6. The powder composition according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the lipids constituting the external lipid phase of said liposomes contain mainly 20-25% phosphatidylcholine, 10-18% phosphatidyl ethanolamine and 9-15% phosphatidyl inositol. 7. Порошковая композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что липиды, составляющие внешнюю липидную фазу названных липосом, содержат очищенные фосфолипиды, индивидуально или в смеси, преимущественно в тех же количествах, которые указаны в п.6. 7. The powder composition according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the lipids constituting the external lipid phase of said liposomes contain purified phospholipids, individually or in a mixture, mainly in the same quantities as specified in claim 6. 8. Порошковая композиция по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что ее применяют для получения лекарственного средства, предназначенного для перорального введения с целью лечения гиперхолестеринемий и/или гипертриглицеридемий. 8. The powder composition according to any one of claims 1 to 7, characterized in that it is used to obtain a medicinal product intended for oral administration for the treatment of hypercholesterolemia and / or hypertriglyceridemia. 9. Порошковая композиция по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что ее используют для приготовления добавки для лечения с использованием одного или нескольких активных начал, стимулирующих повышение уровня трансаминаз или какого-либо другого токсичного маркера. 9. The powder composition according to any one of claims 1 to 7, characterized in that it is used to prepare an additive for treatment with the use of one or more active principles that stimulate an increase in the level of transaminases or some other toxic marker. 10. Способ получения порошковой композиции по любому из пп.1-7, в которой внешняя оболочка частиц содержит фракцию обезвоженного термообратимого водного геля, отличающийся тем, что он включает следующие стадии:
1) Приготовление дисперсии липосом с желатинированным внутренним ядром в водной фазе путем (а) приготовления раствора по меньшей мере одного подходящего гелеобразующего агента, в частности, смеси М гелеобразующих агентов G1 и G2, растворением названных гелеобразующих агентов при медленном перемешивании и при температуре, превышающей температуру фазового перехода гель-золь названных гелеобразующих агентов, в водном растворе, (b) введения липидов в полученный на стадии (а) раствор при медленном перемешивании смеси в течение менее 5 ч, преимущественно в вакууме, с образованием эмульсии, и (с) получения дисперсии липосом с желатинированным внутренним ядром в водной фазе, содержащей названные гелеобразующие агенты, при быстром перемешивании полученной на стадии (b) эмульсии, преимущественно в вакууме, и
2) Получение порошкового продукта путем проведенной подходящим образом непосредственной сушки полученной дисперсии.10. A method of obtaining a powder composition according to any one of claims 1 to 7, in which the outer shell of the particles contains a fraction of dewatered thermo-reversible aqueous gel, characterized in that it includes the following stages:
1) Preparing a dispersion of liposomes with a gelatinized inner core in the aqueous phase by (a) preparing a solution of at least one suitable gelling agent, in particular, a mixture of M gelling agents G1 and G2, by dissolving the mentioned gelling agents with slow stirring and at a temperature exceeding the temperature the gel-sol phase transition of the said gelling agents, in an aqueous solution, (b) introducing the lipids into the solution obtained in step (a) while slowly mixing the mixture for less than 5 hours, advantageously naturally in vacuum, to form an emulsion, and (c) obtain a liposome dispersion with a gelatinized inner core in an aqueous phase containing the mentioned gelling agents, with rapid mixing of the emulsion obtained in step (b), mainly in a vacuum, and
2) Preparation of a powder product by suitably direct-drying the obtained dispersion. 11. Способ по п.9, отличающийся тем, что стадию (2) сушки осуществляют распылением, коацервацией, сушкой в тонком слое или грануляцией. 11. The method according to claim 9, characterized in that the stage (2) of drying is carried out by spraying, coacervation, drying in a thin layer or granulation. 12. Способ по любому из пп.10-11, отличающийся тем, что водный раствор со стадии (а) содержит агент регуляции осмолярности среды (например, 0,9%-ный NaCl) и/или стабилизирующий агент олигосахаридной природы. 12. The method according to any of paragraphs.10-11, characterized in that the aqueous solution from step (a) contains the agent for regulating the osmolarity of the medium (for example, 0.9% NaCl) and / or a stabilizing agent of oligosaccharide nature. 13. Способ по любому из пп. 10-12, отличающийся тем, что стадию (b) проводят преимущественно при скорости среза ниже 200 с^-1.13. A method according to any one of claims. 10-12, characterized in that stage (b) is carried out mainly at a cut-off speed below 200 s ^-1 . 14. Способ получения порошковой композиции по любому из пп.1-7, в которой внешняя оболочка частиц содержит фракцию термообратимого водного геля и/или декстрин, отличающийся тем, что он включает следующие стадии:
1) Приготовление дисперсии липосом с желатинированным внутренним ядром в водной фазе путем (а) приготовления раствора по меньшей мере одного подходящего гелеобразующего агента, в частности, смеси М гелеобразующих агентов G1 и G2, растворением названных гелеобразующих агентов при медленном перемешивании и при температуре, превышающей температуру фазового перехода гель-золь названных гелеобразующих агентов, в водном растворе, (b) введения липидов в полученный на стадии (а) раствор при медленном перемешивании смеси в течение менее 5 час, преимущественно в вакууме, с образованием эмульсии, и (с) получения дисперсии липосом с желатинированными внутренним ядром в жидкой водной фазе, содержащей названные гелеобразующие агенты, при быстром перемешивании полученной на стадии (b) эмульсии, преимущественно в вакууме,
2) удаление по меньшей мере части жидкой водной фазы, содержащей указанные гелеобразующие агенты и в которой диспергированы указанные липосомы,
3) добавление по меньшей мере одного подходящего декстрина, и
4) получение порошкового продукта сушкой распылением полученного в (3) продукта.14. A method of obtaining a powder composition according to any one of claims 1 to 7, in which the outer shell of the particles contains a fraction of a thermally reversible aqueous gel and / or dextrin, characterized in that it includes the following stages:
1) Preparing a dispersion of liposomes with a gelatinized inner core in the aqueous phase by (a) preparing a solution of at least one suitable gelling agent, in particular, a mixture of M gelling agents G1 and G2, by dissolving the mentioned gelling agents with slow stirring and at a temperature exceeding the temperature the gel-sol phase transition of the said gelling agents, in an aqueous solution, (b) the introduction of lipids into the solution obtained in step (a) while slowly mixing the mixture for less than 5 hours, substantially under vacuum, with the formation of an emulsion, and (c) obtaining a dispersion of liposomes with a gelatinized internal core in a liquid aqueous phase containing the mentioned gelling agents, with rapid mixing of the emulsion obtained in step (b), mainly in vacuum,
2) removing at least a portion of the liquid aqueous phase containing said gelling agents and in which said liposomes are dispersed,
3) adding at least one suitable dextrin, and
4) obtaining a powder product by spray drying the product obtained in (3). 15. Способ по п.14, отличающийся тем, что стадию (2) удаления по меньшей мере части жидкой водной фазы, содержащей названные гелеобразующие агенты, осуществляют путем разбавления и/или фильтрации. 15. The method of claim 14, wherein the step (2) of removing at least a portion of the liquid aqueous phase containing the said gelling agents is carried out by dilution and / or filtration. 16. Способ по любому из пп.14-15, отличающийся тем, что водный раствор со стадии (а) содержит агент регуляции осмолярности среды (например, 0,9%-ный NaCl) и/или стабилизирующий агент олигосахаридной природы. 16. The method according to any of paragraphs.14-15, characterized in that the aqueous solution from step (a) contains the agent for regulating the osmolarity of the medium (for example, 0.9% NaCl) and / or a stabilizing agent of oligosaccharide nature. 17. Способ по любому из пп. 14-16, отличающийся тем, что стадию (b) проводят преимущественно при скорости среза ниже 200 с^-1.17. A method according to any one of claims. 14-16, characterized in that stage (b) is carried out mainly at a cut-off speed below 200 s ^-1 . 18. Пищевая добавка, способная регулировать холестеринемию и триглицеридемию, отличающаяся тем, что она содержит порошковую композицию по любому из пп.1-7, которая может быть объединена с каким-либо подходящим эксципиентом. 18. A dietary supplement capable of regulating cholesterolemia and triglyceridemia, characterized in that it contains a powder composition according to any one of claims 1 to 7, which can be combined with any suitable excipient. 19. Фармацевтическая композиция, предназначенная для перорального введения, содержащая порошковую композицию по любому из пп.1-7 и по меньшей мере один подходящий носитель. 19. A pharmaceutical composition intended for oral administration, containing the powder composition according to any one of claims 1 to 7 and at least one suitable carrier. 20. Пищевая добавка по п.18 или фармацевтические композиции по п.19, отличающаяся тем, что они находятся либо в твердом виде (желатинозная капсула, таблетка, водорастворимый порошок), либо в жидком виде путем растворения композиций по любому из пп.1-7 в водном растворе. 20. A food additive according to claim 18 or pharmaceutical compositions according to claim 19, characterized in that they are either in solid form (gelatin capsule, tablet, water-soluble powder), or in liquid form by dissolving the compositions according to any one of claims 1 to 7 in aqueous solution. 21. Дисперсия липосом с желатинированными внутренними ядрами в водном растворе, содержащем смесь определенных в п.1 гелеобразующих агентов, в которой названные липосомы характеризуются следующей морфологией: везикулярная структура с диаметром от 20 мм до 1 μм и полидисперсность липосом с желатинированной внутренней фазой составляет величину от 10 до 55 и преимущественно от 30 до 50%. 21. Dispersion of liposomes with gelatinized internal nuclei in an aqueous solution containing a mixture of gel-forming agents as defined in claim 1, in which the mentioned liposomes are characterized by the following morphology: vesicular structure with a diameter of 20 mm to 1 μm and polydispersity of liposomes with gelled internal phase is the value of 10 to 55, and preferably from 30 to 50%.