RU1831484C - Method of preparing cephemic compounds or their salts - Google Patents

Abstract

Использование: в качестве антимикробных средств в медицине. Сущность изобретени : продукт - цефемовые соединени  ф-лы -C-CONH-T-А 0 NT CH2-R соов Rи ©г A s -N-A-Q-R ИЛИ -к/ -N: R4 N Н J «P45-R Y где R - амило- или защищенна  аминогруп- .па, Z-N или СН,С R2 - низший алкил, низший алкенил, карбокси (низший)алкил или защищенный карбокси (низший) алкил, R+- группа ф-лы R3 и R4 - низший злкил или R3 + R4 алкилен; А - низший алкилен, R R и R - гидрокси- или защищенна  гидроксиг- руппа; R - низший алкил; Y-N или СН, или их соли. Реагент 1: 7-аминоцефалоспорин. Реагент 2: а-гетероциклил- a -R -оксимино- укеусна  кислота в виде смешанного ангидрида . Услови  реакции: в среде растворител , с последующим возможным сн тием защищенных групп и переводом в .соль. 1 табл. ел сUsage: as antimicrobial agents in medicine. SUMMARY OF THE INVENTION: the product is cepheme compounds —C-CONH-T-A 0 NT CH2-R cov Ri © g A s -NAQR OR -c / -N: R4 N H J “P45-R Y where R is an amyl or protected amino group. pa, ZN or CH, C R2 is lower alkyl, lower alkenyl, carboxy (lower) alkyl or protected carboxy (lower) alkyl, R + is the group of R3 and R4 is lower cyclic or R3 + R4 alkylene; A is lower alkylene, R R and R are hydroxy or protected hydroxy; R is lower alkyl; Y-N or CH, or their salts. Reagent 1: 7-aminocephalosporin. Reagent 2: a-heterocyclyl-a-R-oxy-aminoacetic acid in the form of a mixed anhydride. Reaction conditions: in a solvent medium, followed by the possible removal of the protected groups and conversion to salt. 1 tab. ate with

Description

или его соль. Способ 2or its salt. Method 2

NN

WW

-C-CONH- N-C-CONH- N

0Х -снг 0X-cng

I- соовI- owl

(1а)или его соль i(1a) or its salt i

RR

ж+нгс-сн-Л-к5ЬЗw + ngs-sn-l-k5b3

цт ...... ,.,-у-, R GH7CH2-.ct ......,., - y-, R GH7CH2-.

нn

N НN N

50fifty

(VI И) или его соль (X) или его соль (Mlb) или его соль(VI I) or its salt (X) or its salt (Mlb) or its salt

Реакци  отщеплений аминозащитной группые .Amino protecting group cleavage reactions.

H2N-| rS CONH7-r ru H2N- | rS CONH7-r ru

2 S7 2 S7

0-RiGOO®0-RiGOO®

или его соль.. .or its salt ...

Способ СMethod C

,xN-A, xN-A

ОН HE

NN

НN

(И1с) или его соль (Hid) или его соль(I1c) or its salt (Hid) or its salt

Способ ДMethod D

D9SD9S

, ,

0Iif CH2-xV- . COOH0Iif CH2-xV-. Cool

COOHCool

(XI) или его соль(Xi) or its salt

(III)или его соль(III) or its salt

(IV)или его соль(IV) or its salt

Способ ЕMethod E

CH2-RCH2-R

СОС/ (IVa) или его сольSOS / (IVa) or its salt

Реакци  отщеплени  аминозащитной группыIAmino-protecting group cleavage reaction I

®  ®

((

(IVb) или его соль Способ F (IVb) or its salt Method F

R-N(}NH+ Hooc-Q-R8R-N (} NH + Hooc-Q-R8

. . . - Y. . . - Y

(XII) или его реакционноспособное производное по иминогруппе или его соль(XII) or an amine group reactive derivative thereof or a salt thereof

(VII) или его реакциомноспособное производное по карбоксильной группе или его(VII) or a reactive derivative thereof for a carboxyl group or its

сольsalt

СWITH

R-H(N-COR-H (N-CO

(I He) или его соль Способ С(I He) or its salt Method C

RR

-CI-R1-CI-R1

YY

88

RR

R6-NGN-CO- -R8ttY (1НОили его сольR6-NGN-CO- -R8ttY (1NO or its salt

Реакци  отщеплени  гидроксизащит- ой группы|Hydroxy protecting group cleavage reaction |

R6-NQN-CO-0-OHR6-NQN-CO-0-OH

YY

(IИд) или его соль W - кислотный остаток.(IID) or its salt W is an acid residue.

R8 - защищенна  гидроксильна  групR8 - protected hydroxyl group

R - амино- или защищенна  аминогруппа ,R is an amino or protected amino group,

R9a - защищённа  аминогруппа, иR9a is a protected amino group, and

Ra - гидроксизащитна  группа.Ra is a hydroxy protecting group.

В отношении соединений (I), (laHld) и (V) следует понимать, что эти соединени  включают син-изомер, анти-изомер и их смесь.With respect to compounds (I), (laHld) and (V), it should be understood that these compounds include the syn-isomer, anti-isomer and a mixture thereof.

Например, что касаетс  целевых соеди- 0 нений () в соответствии с насто щим изобретением , то под син-изомером подразумеваетс  один геометрический изомер , имеющий частичную структуру, представленную следующей формулой:For example, with respect to the target compounds () in accordance with the present invention, by syn-isomer is meant one geometric isomer having a partial structure represented by the following formula:

Rl4Rl4

XS7 NI-O-R2XS7 NI-O-R2

(где R1. R2 и Z кажда  в соответствии с данным выше определением), а под анти-изо- мером - другой геометрический изомер, имеющий частичную структуру, представленную формулой:(where R1. R2 and Z are each in accordance with the definition given above), and under the anti-isomer is another geometric isomer having a partial structure represented by the formula:

,NAv V -С-СО5, NAv V -C-CO5

-С-СОR - г-C-COR - g

.V.V

RR

1 5 fifteen

(где R , R и Z кажда  в соответствии с данным выше определением), и все такие геометрические изомеры и их смесь включены в обьем насто щего изобретени .(where R, R and Z are each as defined above), and all such geometric isomers and mixtures thereof are included in the scope of the present invention.

В данном описании и в форме изобретени  частична  структура этих геометрических изомеров и их смеси представлена дл In this description and in the form of the invention, a partial structure of these geometric isomers and mixtures thereof is presented for

удобства следующей формулой:convenience of the following formula:

(где R1, R2 и Z кажда  в соответствии с данным выше определением).(where R1, R2, and Z are each as defined above).

Далее, в отношении соединений (I), (1а) (|Q). (11), (file), (НИ), (Illg). (IV), (IVa), (IVb) и (VII) следует понимать, что эти .оединени  включают таутбмерныё изомеры. Например, что касаетс  целевого соединени  (I), то в случае , когда символ R в соединении ()) означает группу, представленную следующей формулой:Further, with respect to compounds (I), (1a) (| Q). (11), (file), (NI), (Illg). (Iv), (iva), (ivb), and (vii) it should be understood that these compounds include tambmer isomers. For example, with regard to the target compound (I), in the case where the symbol R in the compound ()) means a group represented by the following formula:

V-v . .. V-v. ..

-N 3N-CO-N 3N-CO

ОНHE

(или-ы(}к1-со-) (s (} k1-co)

N онN he

{где Rs и R8 - кажда  в соответствии с данным выше определением), упом нута  группа может тоже существовать в таутомерной форме и такое таутомерное равновесие может быть представлено следующей схемой:(where Rs and R8 are each in accordance with the definition given above), this group can also exist in tautomeric form and such a tautomeric equilibrium can be represented by the following scheme:

ОНHE

,- QN-CO- VR8 (или-м(-СО-0:Рб ) об . Nо бN он, - QN-CO- VR8 (or m (-CO-0: RB) vol.

®/- .-рО-0® / -.-PO-0

иand

. (или -NQN-CO- VR8. (or -NQN-CO- VR8

NАN ОNAN O

нRнnRn

Оба упом нутых таутомера включены в объем насто щего изобретени . В данном описании и в формуле изобретени  соединени , включающие в себ  группу таких та- утомеров представлены дл  удобства одним выражением группы формулы (А).Both of these tautomers are included in the scope of the present invention. In this specification and in the claims, compounds comprising a group of such tautomers are presented for convenience by one expression of a group of formula (A).

Кроме того, в отношении соединений (t)i (laHW). (НО. ОНа), (ШЬ), (ИIc), (Hid), 0V), (IVa), (JVb), (IX) м (X) следует понимать, что эти соединени  включают таутомеры. Например , что касаетс  целевого соединени  (0, то в случае, когда символ R в соединении (1) означает группу, представленную следующей формулой:In addition, with respect to compounds (t) i (laHW). (HO. OH), (IIIb), (IIc), (Hid), 0V), (IVa), (JVb), (IX) m (X), it should be understood that these compounds include tautomers. For example, with regard to the target compound (0, in the case where the symbol R in the compound (1) means a group represented by the following formula:

V оV about

- N-A R- N-A R

IJ-RIj-r

N НN N

04 D5 04 D5

(где R , R , R и А - кажда  в соответствии с данным выше определением), упом нута  группа может также существовать в таутомерной форме и такое таутомерное равновесие может быть представлено следующей схемой:(where R, R, R and A are each in accordance with the definition given above), said group can also exist in tautomeric form and such a tautomeric equilibrium can be represented by the following scheme:

К« TO"

© Is& 5 i© Is & 5 i

-N-A-Јj R (X-N-A-Јj R (X

IfIf

NN

НN

ГG

ОНHE

-Ь-ь-ShB-sh

N N

(В1)(IN 1)

Оба упом нутых таутомера включены в объем насто щего изобретени . В данном описании и в формуле изобретени  соединени , включающие группу таких тзутомеpoBt представлены дл  .удобства одним выражением группы формулы (А).Both of these tautomers are included in the scope of the present invention. In this specification and in the claims, compounds comprising a group of such tsutomeroBt are provided for convenience by one expression of the group of formula (A).

В предыдущей и в последующей част х описани  даны подход щие примеры и иллюстраци  различных определений, вклюценных в объем изобретени , подробное объ снение которых дано ниже.In the preceding and subsequent parts of the description, suitable examples and illustrations of various definitions included in the scope of the invention are given, the detailed explanation of which is given below.

Термин низший означает 1-6 атомов углерода, если не указано иное.The term lower means 1-6 carbon atoms, unless otherwise indicated.

Подход ща  защищенна  аминогруппа может включать ациламино- или аминогруппу , защищенную традиционной защитной группой, такой, как ар (низший) ,алкил, который может иметь подход щий (ие) заместитель (и), например, бензил, тритил и т.д., или т.п.A suitable protected amino group may include an acylamino or amino group protected by a conventional protecting group, such as ap (lower), alkyl, which may have suitable substituent (s), e.g. benzyl, trityl, etc., or the like

Подход щий ацильный фрагмент аци- ламиновой группы может включать кэрба- моил, алифатическую ацильную группу и ацильную группу, содержащую ароматический или гетероциклический цикл. А подход щими примерами упом нутого ацила могут быть низший алканоил (например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобу- тирмл, валерил, изовалерил,оксалил,сукцинил , пивалоил и т.д.); низший алкоксикарбонил (например, метоксикарбо- нил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, 1 - циклопропилэтоксикарбонил, изопропок- сикарбонил, бутоксикарбонил, третичныйA suitable acyl moiety of the acylamine group may include a carbamoyl, an aliphatic acyl group and an acyl group containing an aromatic or heterocyclic ring. Suitable examples of said acyl may be lower alkanoyl (e.g., formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyrml, valeryl, isovaleryl, oxalyl, succinyl, pivaloyl, etc.); lower alkoxycarbonyl (e.g. methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, 1 - cyclopropylethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tertiary

бутоксикарбонил, пептилоксикарбонил, гек- силоксикарбонил и т.д.); низший алкансуль- фонил (например, метилсульфонил, этансульфонил, пропансульфонил, иэопро- пансульфонил, тозил и т,д;); ароил (например , бензоил, толуоил, ксилол, нафтоил, фталоил, инданкарбонил и т.д.);butoxycarbonyl, peptyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, etc.); lower alkanesulfonyl (for example, methylsulfonyl, ethanesulfonyl, propanesulfonyl, Ieopropanesulfonyl, tosyl, etc., d;); aroyl (e.g. benzoyl, toluoyl, xylene, naphthoyl, phthaloyl, indanecarbonyl, etc.);

ар (низший алканоил) например, фени- лацетил, фенилпропионил и т.д.);ar (lower alkanoyl), for example phenylacetyl, phenylpropionyl, etc.);

ар (низший) алкоксикэрбонил (например , бензилоксикарбонил, фенэтилокси- карбонил и т.д.) и тому подобное. Указанный выше ацильный фрагмент может иметь подход щий (ие) заместитель (и), такой, как галоген (например, хлор, бром, иод или фтор)ar (lower) alkoxycarbonyl (for example benzyloxycarbonyl, phenyloxycarbonyl, etc.) and the like. The above acyl moiety may have suitable substituent (s), such as halogen (e.g. chlorine, bromine, iodine or fluorine)

или тому подобное,or the like

Подход ща  низший алкил и низший алкильный фрагмент в определении кар- бокси (низший)алкил могут включать метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, неопентил, трет-пентил, гекси  и т.д.);Suitable lower alkyl and lower alkyl moieties in the definition of carboxy (lower) alkyl may include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, tert-pentyl, hexi, etc.) ;

Подход щий низший алкенил может включать винил, 1 - пропенил, аллил, 1 - метилаллил. 1 или 2 или 3 - бутенил, 1 или 2Suitable lower alkenyl may include vinyl, 1 - propenyl, allyl, 1 - methylallyl. 1 or 2 or 3 - butenyl, 1 or 2

или 3 или 4 - пентенил, 1 или 2 или 3 или 4 или 5 - гексенил и т.д.).or 3 or 4 - pentenyl, 1 or 2 or 3 or 4 or 5 - hexenyl, etc.).

Подход щим защищенным карбоксильным фрагментом в защищенном карбокси (низшем) алкиле ; может быть этерифецированный карбоксил и тому по - добное. А подход щими примерами упом нутого сложного эфира могут быть такие сложные эфиры, как низший алкиловый (например , метиловый, этиловый, пропиловый,A suitable protected carboxy moiety in the protected carboxy (lower) alkyl; there may be esterified carboxyl and the like. And suitable examples of said ester may include esters such as lower alkyl (e.g. methyl, ethyl, propyl,

. изопропиловый, бутиловый, изобутиловый, трет-бутиловый, лентиловый-, трет-пентило- вый, гексиловый, 1 - циклопропилэтиловый. isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, lentyl-, tert-pentyl, hexyl, 1 - cyclopropylethyl

и т.д.);etc.);

низший алкиленовый (например виниловый аллиловый и т.д.);lower alkylene (e.g. vinyl allyl, etc.);

низший алкиниловый (например, этини- ловый, пропиниловый и т.д.;lower alkynyl (eg ethynyl, propynyl, etc .;

низший алкоксиалкиловый (например, метоксиметиловый, этоксиметиловый, изо- пропоксиметиловый, 1 - метоксиэтиловый, 1 - этоксиэтиловый и т.д.);lower alkoxyalkyl (for example, methoxymethyl, ethoxymethyl, isopropoxymethyl, 1 - methoxyethyl, 1 - ethoxyethyl, etc.);

низший элкилтиоалкиловый (например, метилтиомётиловый, этилтиометиловый, этилтиоэтиловый, изопропилтйометиомети- ловый и т.д.);lower alkylthioalkyl (for example methylthiomethyl, ethylthiomethyl, ethylthioethyl, isopropylthiomethylmethyl, etc.);

моно-или дй-или три-(гало) низший (алкиловый ) например, 2 - иодэтиловый, 2,2,2- трихлорэтиловый и т.д.;mono or dy or tri- (halo) lower (alkyl), for example, 2 - iodoethyl, 2,2,2-trichloroethyl, etc .;

низший ал канойлокси (низший) алкиловый (например, ацетоксиметиловый, пропио- нилоксиметиловый, бутирилоксиметиловый, валерилоксимётиловый, пивалоилоксимё тиловый, гексаноилоксиметиловый, 2 - аце- токсиэтиловый, 2 - про пион илоксиэтиловый и т.д.);;..lower alkanoyloxy (lower) alkyl (for example, acetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, valeryloxymethyl, pivaloyloxymethyl, hexanoyloxymethyl, 2 - acetoxyethyl, 2 - propionyloxyethyl, etc .;

низший алкансульфонил (низший) а ки- . ловый) например, мёзилметиловый, 2 - ме- зилэтиловый и т.д.);lower alkanesulfonyl (lower) and ki-. male), for example, mesylmethyl, 2 - mesyl ethyl, etc.);

ар (низший) алкиловый, например, фенил (низший) алкиловый сложный эфир, который может иметь один или несколько подход щих.заместителей (например, бен- зиловый. 4 - метоксйбензиловый. 4 - нитро- бензиловый, фенэтиловый, тритиловый, бензгидриловый, бис(метоксифенил)мети-. ловый, 3,4-диметоксибензиловый, 4 - гид рокси-3,5-дитрет-бутилбензиловый и т.д.);ar (lower) alkyl, for example phenyl (lower) alkyl ester, which may have one or more suitable substituents (for example benzyl. 4 - methoxybenzyl. 4 - nitrobenzyl, phenethyl, trityl, benzhydryl, bis (methoxyphenyl) methyl, 3,4-dimethoxybenzyl, 4 - hydroxy-3,5-ditret-butylbenzyl, etc.);

ариловый, который может иметь один или несколько подход щих заместителей, такой, как замещенный или незамещенный фенилоаый сложный эфир (например, фени- ловый, толиловый, третбутилфениловый, хсилиловый, мезитиловый. кумениловый, 4 - хлорфениловый, 4 - метоксифенилоаый иaryl, which may have one or more suitable substituents, such as substituted or unsubstituted phenyl ester (e.g. phenyl, tolyl, tert-butylphenyl, xylyl, mesityl. cumenyl, 4 - chlorophenyl, 4 - methoxyphenyl and

др.);other);

три (низший) алкилсилиловый;tri (lower) alkylsilyl;

низший алкилтиоэфир (например, ме- тилтиоэфир, этилтиоэфир и др.) и тому подобное .lower alkylthioether (for example methylthioether, ethylthioether, etc.) and the like.

Подход щий Сз-Се алкилен может представл ть собой триметилен, тетрамети- лен, пентаметилен и гексаметилен.Suitable C3-Ce alkylene may be trimethylene, tetramethylene, pentamethylene and hexamethylene.

Подход щий низший алкилен может 5 представл ть собой метилен, этилен, триметилен , тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен и т.п.Suitable lower alkylene may 5 be methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene and the like.

Подход ща  защитна  группа в защищенной гйдроксигруппе может пред- 0 ставл ть собой ацил, как упом нуто выше, тетрагидропиранил и т.п.A suitable protecting group in the protected hydroxy group may be acyl, as mentioned above, tetrahydropyranyl and the like.

Подход щий кислотный остаток может представл ть собой галоген (например, хлор, бром, иод и т.д.), ацилокси, такой, как 5 сульфонилокси (например, бензолсульфо- нилокси, тозилокси, мезилокси и т.д.), низший алканоилокси (например, ацетилокси, пропионилокси и т.д.) или тому подобное.A suitable acid residue may be halogen (e.g. chlorine, bromine, iodine, etc.), acyloxy, such as 5 sulfonyloxy (e.g., benzenesulfonyloxy, tosyloxy, mesyloxy, etc.), lower alkanoyloxy (e.g., acetyloxy, propionyloxy, etc.) or the like.

Подход щие соли целевого соединени  0 (I) в соответствии с насто щим изобретением  вл ютс  обычными нетоксичными сол ми и включают в себ  соль металла, такую, как соль щелочного металла (например, соль натри , соль кали  и др.) и соль щелочнозе- 5 мельного металла (например, соль кальци , соль магни  и т.д.), соль аммони , соль органического основани ) например, соль три- метиламина, триэтиламина, пиридина, пикрлина, дициклогексиламина, N. N -ди- 0 бензилэтилендиамина и т.д.). соль органической кислоты (например, формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат, метансуль- фонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и т.д.), соль неорганической кислоты (напри- В мер гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и т.д.), соль аминокислоты (например , соль аргинина, соль аспарагиновой кислоты, соль глутаминовой кислоты и др.) и т.п.Suitable salts of the target compound 0 (I) in accordance with the present invention are common non-toxic salts and include a metal salt such as an alkali metal salt (e.g., sodium salt, potassium salt, etc.) and an alkaline salt 5 metal metals (e.g. calcium salt, magnesium salt, etc.), ammonium salt, organic base salt) e.g. trimethylamine, triethylamine, pyridine, picrline, dicyclohexylamine, N. N-di-0-benzylethylenediamine salt and the like .d.). an organic acid salt (for example, formate, acetate, trifluoroacetate, maleate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, etc.), an inorganic acid salt (for example, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, etc. ), an amino acid salt (for example, an arginine salt, an aspartic acid salt, a glutamic acid salt, etc.), and the like.

0 Предпочтительными вариантами целевого соединени  (I)  вл ютс  следующие:0 Preferred variants of the target compound (I) are the following:

R - амино- или ациламиногруппа (более предпочтительно низша  алканоилами- ногруппа), 5R is an amino or acylamino group (more preferably a lower alkanoylamino group), 5

Z-N. илиСН,Z-N. or CH,

R2 - низший алкил, низший алкенил, карбокси (низший) алкил или защищенный 0 карбокси (низший) алкил (более предпочтительно этерифицированный карбокси (низший ) алкил, а наиболее предпочтительно низший алкоксикзрбонил (низший) алкил),R2 is lower alkyl, lower alkenyl, carboxy (lower) alkyl or protected 0 carboxy (lower) alkyl (more preferably esterified carboxy (lower) alkyl, and most preferably lower alkoxyzrbonyl (lower) alkyl),

R3и R4 кажда -низший алкил, илиR3 and R4 are each lower alkyl, or

R .и R св заны вместе и образуют Сз Се алкилен,R. And R are bonded together and form C3 Ce alkylene,

А - низший алкилен (более предпочтительно Ci-Сб алкилен),A is lower alkylene (more preferably Ci-Sb alkylene),

R5 - тидроксил,R5 is thidroxyl,

R - низший алкил,R is lower alkyl,

55

R .- гидроксильна  группа или ацилок- сигруппа (более предпочтительно низша  алкаиои оксигруппа),R. Is a hydroxyl group or an acyloxy group (more preferably a lower alkoxy and oxy group),

R8 - гидроксильна  группа или ацилок- сигруппа (более предпочтительно низша  алканоилоксигруппа), и Y-МилиСН.R8 is a hydroxyl group or an acyloxy group (more preferably a lower alkanoyloxy group), and Y is MylCH.

Ниже дано подробное описание способов получени  целевых и исходных соединений в соответствии с насто щим изобретением. Способ 1.The following is a detailed description of the processes for the preparation of the desired and starting compounds in accordance with the present invention. Method 1

Соединение (I) или его соль могут быть получены путем осуществлени  реакции между соединением II или его реакционное- пособным производным по аминогруппе или их солью и соединением III или его ре- акционноспоеобным производным по карбоксильной группе или их солью.Compound (I) or a salt thereof can be prepared by reacting a compound II or a reactive derivative thereof with an amino group or a salt thereof and a compound III or a reactive derivative thereof with a carboxyl group or a salt thereof.

Подход щими реакционноспособными производными по аминогруппе соединени  Н могут быть типа основани  Ши ффа имино- вый или его таутомерный анаминовый изомер , образованный при взаимодействии соединени  II с карбоксильным соединением , таким, как альдегид, кетон или т.п.; си- лильное производное, образованное при взаимодействии соединени  (IVb) с силиль- ным соединением таким, как бис(триметилси- лил)ацетамид, моно(тр1лметилсилил)ацетамид (например, М-(триметилсилил)ацетамид), бис(триметмлсилил)мочевмна или т.п.; производное , образованное при взаимодействии соединени  (IVb) с. трихлоридое фосфора или фосгеном, и т.п.Suitable reactive amino group derivatives of compound H may be of the Schiff type imine base or its tautomeric anamine isomer formed by reacting compound II with a carboxyl compound such as an aldehyde, ketone or the like; a silyl derivative formed by reacting compound (IVb) with a silyl compound such as bis (trimethylsilyl) acetamide, mono (tr1lmethylsilyl) acetamide (for example, M- (trimethylsilyl) acetamide), bis (trimethylsilyl) acetamide, or etc .; a derivative formed by reacting compound (IVb) with. phosphorus trichloride or phosgene, etc.

Подход щими сол ми соединени  II и его реакционноспособного производного могут быть соли, перечисленные выше в качестве примера дл  соединени  (I).Suitable salts of compound II and its reactive derivative may be those listed above by way of example for compound (I).

Подход щее реакционноспособное производное по карбоксигруппе соединени  (V) может представл ть собой галоидан- гидрид, ангидрид кислоты, активированный амид, активированный сложный эфир или т.п. Подход щими примерами реакционнос- лособных производных могут быть хлоран- гидрид; азид кислоты; смешанный ангидрид кислоты в смеси с кислотой, такой, как замещенна  фосфорна  кислота (например, ди алкилфосфорна , галоидзэмещенна  фосфорна  и т.д.), диалкилфосфориета  кислота , серниста  кислота, тиосерна  кислота, серна  кислота, сульфокислота (например, метансульфокислота: и т.д.), алифатическа  карбонова  кислота (например, уксусна , пропионова , масл на , изомасл нэ , три- метилуксусна , пентанова , изопентано- ва , 2 - этилмасл на , трихлоруксусна  и т.д. (или ароматическа  карбонова  кислота (например; бензойна  и т.д.); симметричныйA suitable reactive derivative for the carboxy group of compound (V) may be halide hydride, acid anhydride, activated amide, activated ester or the like. Suitable examples of reactive derivatives may include an acid chloride; acid azide; mixed acid anhydride mixed with an acid such as substituted phosphoric acid (e.g., di-alkylphosphoric, halogen-substituted phosphoric acid, etc.), dialkylphosphoric acid, sulfurous acid, thiosulfuric acid, sulfuric acid, sulfonic acid (e.g. methanesulfonic acid: etc. e.), aliphatic carboxylic acid (e.g., acetic, propionic, butyl, iso-oil, trimethyl-acetic, pentanoic, isopentanoic, 2-ethyl, trichloroacetic, etc. (or aromatic carboxylic acid (e.g., benzoic etc.); symmetric

ангидрид кислоты; амид, активированный имидазолом, 4 - замещенным имидазолом, диметилпиразолом, триазолом или тетразо- лом; или активированный сложный эфирacid anhydride; imidazole activated amide, 4-substituted imidazole, dimethylpyrazole, triazole or tetrazole; or activated ester

(например, цианометиловый, метоксимети- ловый, диметилиминометиловый (CH3) СН-), виниловый пропаргилоеый, пара- нитрофениловый, 2,4-динитрофениловый, трихлорфениловый, пентахлорфениловый,(e.g. cyanomethyl, methoxymethyl, dimethyliminomethyl (CH3) CH-), vinyl propargyl, paratrophenyl, 2,4-dinitrophenyl, trichlorophenyl, pentachlorophenyl,

0 мезилфениловый. фенилазофениловый, фе- нилтиоэфир, пара-крезилтиоэфир, карбокси- метилтиоэфир, пираниловый, пиридиловый, пиперидиловый, 8 - хинолилтиоэфир и т.д.), или сложный эфир с N- гидроксисоединением0 mesylphenyl. phenylazophenyl, phenylthioether, para-cresylthioether, carboxymethylthioether, pyranyl, pyridyl, piperidyl, 8-quinolylthioester, etc.), or an ester with an N-hydroxy compound

5 (например, N.N-диметилгидроксиламином, 1 - гидрокси-2-(1Н)-пиридином, N-гидрокси- сукцинидом, N-гидроксифталимидом, 1 - гидрокси-1Н-бензотриазолом и т.д.) и тому подобное. Реакционноспособное произвОд0 ное может быть произвольно выбрано из вышеперечисленных в соответствии с используемым видом соединени  III.5 (for example, N.N-dimethylhydroxylamine, 1 - hydroxy-2- (1H) -pyridine, N-hydroxy-succinide, N-hydroxyphthalimide, 1 - hydroxy-1H-benzotriazole, etc.) and the like. The reactive derivative may be arbitrarily selected from the above in accordance with the type of compound III used.

Подход щими сол ми соединени  111 и его реакционноспособиого производногоSuitable salts of compound 111 and its reactive derivative

5 могут быть соли, перечисленные выше в качестве примера дл  соединени  (I).5 may be salts as exemplified above for compound (I).

Реакцию обычно осуществл ют в традиционном растворителе, таком, как вода, спирт (например, метанол, этанол и т.д.),The reaction is usually carried out in a conventional solvent such as water, alcohol (e.g. methanol, ethanol, etc.),

0 ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид, зтиленхлорид, тетрэгидро- фуран, этилацетат, N.N-диметилформамид, пиридин или любой другой органический растворитель, не оказывающий вредного0 acetone, dioxane, acetonitrile, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N. N-dimethylformamide, pyridine or any other organic solvent which does not cause harmful

5 вли ни  на реакцию. Эти традиционные растворители могут быть также использованы в смеси с водой.5 influence the reaction. These conventional solvents may also be used in admixture with water.

При использовании соединени  И1 в виде свободной кислоты или в виде его солиWhen using compound I1 in the form of a free acid or in the form of its salt

0 указанную реакцию предпочтительно осуществл ют в присутствии традиционного конденсирующего вещества, такого, как М,г4 -дициклогекеилкарбодиимид; М-цикло- гексил-М-морфолиноэтилкарбодиимид; N5 циклогексил-1М -(4-диэтиламиноциклогекси0 said reaction is preferably carried out in the presence of a conventional condensing agent such as M, g4-dicyclohekeylcarbodiimide; M-cyclohexyl-M-morpholinoethylcarbodiimide; N5 cyclohexyl-1M - (4-diethylaminocyclohexi

л)карбодиимид; Н,Ы -диэтилкарбодиимид; М,М -диизопропилкарбодиимид; М-этил-N - (3-диметилам иной роли л)карбодиимид; Ы.М -карбонилбис- -метилимидазоп пен0 таметиленкетен-гФ-циклогексилимин; дифе- нилкётен-циклогексилмйн; этоксиацетилен; 1-алкокси-1-хлорзтилен; триалкилфосфит; эти полифОсфат; изопропилполифосфат; хлороксид фосфора (фосфорилхлорид):l) carbodiimide; H, L-diethylcarbodiimide; M, M-diisopropylcarbodiimide; M-ethyl-N - (3-dimethylamide of a different role l) carbodiimide; Y. M -carbonylbis-methylimidazopene foam tamethylene ketene-gF-cyclohexylimine; diphenylketene-cyclohexylamine; ethoxyacetylene; 1-alkoxy-1-chlorosthylene; trialkylphosphite; these polyphosphate; isopropyl polyphosphate; phosphorus oxychloride (phosphoryl chloride):

5 трихлорид фосфора; тионилхлорид; окса-  илхлорид; низший алкилгалоформиат (например , этилхлорфомиат, изопропилхлорформиат и т.д.); трифенилфосфин; 2-этил-7-гидрокси- бензизоксазолиева  соль; внутримолекул рна  соль гидроксида 2-этил-5-(мета-сульфофенил )изоксазолил; 1-(пэра-хлорбензолсу ьфо- нилокси)-6-хлор-1Н-бензотриазол; так называемый реактив Вилсмейера, полученный в результате взаимодействи  N.N-диметилфор- мамида с тионилхлоридом, фосгеном, трих- лорметилхлорформиатом, хлороксидом фосфора, и т.д.; и тому подобное.5 phosphorus trichloride; thionyl chloride; oxa-yl chloride; lower alkyl haloformate (e.g. ethyl chlorofomiate, isopropyl chloroformate, etc.); triphenylphosphine; 2-ethyl-7-hydroxybenzisoxazolium salt; the intramolecular salt of 2-ethyl-5- (meta-sulfophenyl) isoxazolyl hydroxide; 1- (pera-chlorobenzenso-phonyloxy) -6-chloro-1H-benzotriazole; the so-called Vilsmeier reagent obtained by the interaction of N.N-dimethylformamide with thionyl chloride, phosgene, trichloromethylchloroformate, phosphorus chloroxide, etc .; etc.

Реакци  может быть осуществлена в присутствии неорганического или органического основани , такого, как бикарбонат ще- лочного металла, три (низший) алкиламин, пиридин, М-(низший}-аакилморфолин, N.N- ди(низший)алкилбензиламин или т.п.The reaction can be carried out in the presence of an inorganic or organic base, such as an alkali metal bicarbonate, three (lower) alkylamine, pyridine, M- (lower} -aacylmorpholine, N.N-di (lower) alkylbenzylamine or the like.

Температура реакции не нормируют, и реакцию обычно осуществл ют в интервале между охлаждением и нагревом.The reaction temperature is not normalized, and the reaction is usually carried out between cooling and heating.

Способ 2.Method 2

Соединение (Ib) или его соль могут быть получены путем осуществлени  реакции отщеплени  амино-защитной группы от сое- динени  (la) или его соли.Compound (Ib) or a salt thereof can be prepared by carrying out a cleavage reaction of an amino protecting group from a compound (la) or a salt thereof.

Подход щими сол ми соединений (la) и (Ib) могут быть соли, перечисленные выше в качестве примера дл  соединени  (I).Suitable salts of compounds (la) and (Ib) may be those listed above by way of example for compound (I).

Эту реакцию осуществл ют в соответст- вии с традиционными методами, такими, как гидролиз, восстановление или тому подобное.This reaction is carried out in accordance with conventional methods, such as hydrolysis, reduction, or the like.

Гидролиз предпочтительно осуществл ют в присутствии основани  или кислоты, представл ющей собой кислоту Льюиса. Подход щие основани  могут включать неорганические и органические основани , такие как щелочной металл (например, натрий, калий и т.д.), щелочно-земельный металл (например, магний, кальций и т.д.), их гидроксид, карбонат или бикарбонат, триал- киламин (например, триметиламин. триэтила- мин и т.д.), пиколин, 1,5-диазабицикло(4,3,0) нон-5-ен, 1,4-диазабицикло(2,2,2)октан, 1,8- диазабицикло(5,4,0)ундец-7-ен, или т.п.The hydrolysis is preferably carried out in the presence of a base or an acid, which is a Lewis acid. Suitable bases may include inorganic and organic bases such as alkali metal (e.g. sodium, potassium, etc.), alkaline earth metal (e.g. magnesium, calcium, etc.), their hydroxide, carbonate or bicarbonate , trialkylamine (e.g. trimethylamine. triethylamine, etc.), picoline, 1,5-diazabicyclo (4.3.0) non-5-ene, 1,4-diazabicyclo (2.2.2 ) octane, 1,8-diazabicyclo (5.4.0) undec-7-ene, or the like.

Подход щей кислотой могут быть органическа  кислота (например, муравьина , уксусна , пропионова , трихлоруксусна , трифторуксусна  и т.д.) и неорганическа  кислота (например, хлористоводородна  бромистоводородна , серна , хлормстый водород, бромистый водород и т.д.). Отщепление с использованием кислоты Льюиса, такой, как тригалоидуксусна  кислота (например , трихдоруксусна . трифторуксусна  и т.д.) или тому подобное, предпочтительно осуществл ют в присутствии катионоулав- ливающих веществ (например, анизола,фе- нола и т.д.).Suitable acids may be organic acid (e.g., formic, acetic, propionic, trichloroacetic, trifluoroacetic, etc.) and inorganic acid (e.g., hydrochloric hydrobromic, sulfuric acid, hydrogen chloride, hydrogen bromide, etc.). Cleavage using a Lewis acid, such as trihaloacetic acid (e.g. trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, etc.) or the like, is preferably carried out in the presence of cation trapping substances (e.g. anisole, phenol, etc.) .

Реакцию обычно осуществл ют в рас- творителе. таком, как вода, спирт (например , метанол, этанол и т.д.), метиленхлорид, тетрагидрофуран, их смесь или какой-нибудь другой растворитель, не оказывающийThe reaction is usually carried out in a solvent. such as water, alcohol (e.g. methanol, ethanol, etc.), methylene chloride, tetrahydrofuran, a mixture thereof or some other solvent which does not render

вредного вли ни  на реакцию. В качестве растворител  можно также использовать жидкое основание или кислоту. Температуру реакции не нормируют, и реакцию обычно осуществл ют в интервале между охлаждением и нагревом.adversely affect the reaction. A liquid base or acid may also be used as a solvent. The reaction temperature is not normalized, and the reaction is usually carried out between cooling and heating.

Методы восстановлени , примен емые дл  реакции отщеплени , могут включать химическое восстановление и каталитическое восстановление.The reduction methods used for the cleavage reaction may include chemical reduction and catalytic reduction.

Подход щими восстановител ми, которые могут быть использованы при химическом восстановлении,  вл ютс  комбинации металла (например, олова, цинка , железа и др.) или соединени  металла (например, хлорида хрома, ацетата хрома и т.д.) и органической или неорганической кислоты (например, муравьиной, уксусной, пропионовой, трифторуксусной, пара-толу- олсульфокислоты, хлористоводородной, бромистоводородной и т.д.).Suitable reducing agents that can be used in chemical reduction are combinations of a metal (e.g. tin, zinc, iron, etc.) or a metal compound (e.g. chromium chloride, chromium acetate, etc.) and an organic or inorganic acids (for example, formic, acetic, propionic, trifluoroacetic, para-toluenesulfonic acids, hydrochloric, hydrobromic, etc.).

Подход щими катализаторами дл  использовани  при каталитическом восстановлении  вл ютс  традиционные катализаторы, такие, как платиновые катализаторы (например, платинова  пластина, губчата  платина, платинова  чернь, коллоидна  платина, оксид платины, платинова  проволока и т.д,), палладиевые катализаторы (например, губчатый палладий, паллади- ева  чернь, оксид паллади , палладий на угле, коллоидный палладий, палладий на сульфате бари , палладий на карбонате бари  и т.д.), никелевые катализаторы (например , восстановленный никель никелевый скелетный катализатор Рене  и т.д.), кобальтовые катализаторы (например, восстановленный кобальт, кобальтовый скелетный катализатор Рене  и т.д.), железные катализаторы (например, восстановленное железо , железный катализатор Рене  и т.д.), медные катализаторы (например, восстановленна  медь,катализатор Рене .катализатор Уль мана и т.д.) и т.п.Suitable catalysts for use in catalytic reduction are conventional catalysts such as platinum catalysts (e.g., platinum plate, platinum sponge, platinum black, colloidal platinum, platinum oxide, platinum wire, etc.), palladium catalysts (e.g. sponge palladium, palladium black, palladium oxide, palladium on carbon, colloidal palladium, palladium on barium sulfate, palladium on barium carbonate, etc.), nickel catalysts (for example, reduced nickel nickel Renee skeletal catalyst, etc.), cobalt catalysts (e.g., reduced cobalt, Renee cobalt skeletal catalyst, etc.), iron catalysts (e.g., reduced iron, Renee iron catalyst, etc.), copper catalysts (e.g. reduced copper, Rene catalyst, Ulman catalyst, etc.), etc.

Восстановление обычно осуществл- - ют в традиционном растворителе, не.оказы- вающем. вредного вли ни  на реакцию, таком, как вода, метанол, этанол, пропа- нол, N.N-диметилформамид или их смесь. Кроме того, соли упом нутые кислоты, используемые в химическом восстановлении , жидкие, то они тоже могут быть использований качестве растворител , а подход щим растворителем дл  использовани  в каталитическом восстановлении может быть вышеупом нутый растворитель или другой традиционный растворитель , такой, как простой диэтиловый эф и р(диоксан, тетрагидрофуран, спирт,Recovery is usually carried out in a conventional non-solvent. adversely affect the reaction, such as water, methanol, ethanol, propanol, N.N-dimethylformamide or a mixture thereof. In addition, the salts of the mentioned acids used in chemical reduction are liquid, they can also be used as a solvent, and a suitable solvent for use in catalytic reduction may be the aforementioned solvent or other conventional solvent such as diethyl ether and p (dioxane, tetrahydrofuran, alcohol,

(например, метанол, этанол и т.д.) и т.д. или их смесь,(e.g. methanol, ethanol, etc.) etc. or a mixture thereof

Температуру реакции при этом восстановлении не нормируют, и реакцию обычно осуществл ют в интервале между охлаждением и нагревом. Способ 3.The reaction temperature during this reduction is not normalized, and the reaction is usually carried out between cooling and heating. Method 3

Соединение (Id) или его соль можно получить , подвергнув соединение (1с) или его соль реакции отщеплени  карбоксизащит- ной группы.Compound (Id) or a salt thereof can be prepared by subjecting a compound (1c) or its salt to a carboxy protecting group cleavage reaction.

Подход щими сол ми соединений (1с) и (id) могут быть соли, перечисленные выше в качестве примера дл  соединени  (I).Suitable salts of compounds (1c) and (id) may be those listed above by way of example for compound (I).

. Это отщепление может быть осуществлено аналогичным описанному в способе 2 образом и, следовательно, используемые реагенты и услови  реакции (например, растворитель , температура реакции и т.д.) могут быть такими же, как в способе 2. Способ А.. This cleavage can be carried out in a manner similar to that described in method 2 and, therefore, the reagents and reaction conditions used (for example, solvent, reaction temperature, etc.) can be the same as in method 2. Method A.

Соединение (Ilia) или его соль могут быть получены путем осуществлени  реакции между соединением (VIII) или его солью и соединением (IX) или его солью,The compound (Ilia) or its salt can be obtained by carrying out the reaction between the compound (VIII) or its salt and the compound (IX) or its salt,

Данную реакцию обычно осуществл ют в присутствии основани .This reaction is usually carried out in the presence of a base.

Подход щими основани ми могут быть те, что перечислены в качестве примера в способе 2,Suitable bases may be those listed as an example in method 2,

Реакцию обычно осуществл ют в растворителе , таком, как вода, спирт (например , метаноп, этанол и т.д.), метиленхлорид, тетрагидрофуран, их смесь или другой растворитель , не оказывающий вредного вли ни  на реакцию. Температуру реакции не нормируют, и реакцию обычно осуществл ют в интервале между охлаждением и нагревом .The reaction is usually carried out in a solvent such as water, alcohol (e.g. methanol, ethanol, etc.), methylene chloride, tetrahydrofuran, a mixture thereof or other solvent which does not adversely affect the reaction. The reaction temperature is not normalized, and the reaction is usually carried out between cooling and heating.

Способ В.Method B.

Соединение (1Mb) или его соль могут быть получены путем осуществлени  реакции между соединением (VIII) или его солью и соединением (X) или его солью.The compound (1Mb) or its salt can be obtained by carrying out the reaction between the compound (VIII) or its salt and the compound (X) or its salt.

Реакцию обычно осуществл ют в присутствии или отсутствии растворител , такого , как вода, спирт (например, метанол, этанол и т.д.), метиленхлорид, тетрагидрофуран , их смесь или любой другой растворитель , не оказывающий вредного вли ни  на реакцию. Температуру реакции не нормируют , и реакцию обычно осуществл ют а интервале между охлаждением и нагревом. Способ С.The reaction is usually carried out in the presence or absence of a solvent such as water, an alcohol (e.g. methanol, ethanol, etc.), methylene chloride, tetrahydrofuran, a mixture thereof or any other solvent which does not adversely affect the reaction. The reaction temperature is not normalized, and the reaction is usually carried out in the interval between cooling and heating. Method C.

Соединение (Hid) или его соль можно получить, подвергнув соединение (Шс) или его соль реакции отщеплени  гидроксизэ- щищенной группы.The compound (Hid) or its salt can be prepared by subjecting the compound (Hc) or its salt to a hydroxy-protected group cleavage reaction.

Реакци  отщеплени  может быть осуществлена аналогичным описанному в способе 2 образом и, следовательно, используемые реагенты и услови  реакции (например , растворитель, температура реакции и т.д.) могут быть такими же, как б способе 2.The cleavage reaction can be carried out in a manner similar to that described in method 2 and, therefore, the reagents used and the reaction conditions (e.g. solvent, reaction temperature, etc.) can be the same as in method 2.

Способ D.Method D.

Соединение (IV) или его соль могут быть получены путем осуществлени  реакции между соединением (X) или его солью и соединением (III) или его солью.Compound (IV) or a salt thereof can be prepared by reaction between a compound (X) or a salt thereof and a compound (III) or a salt thereof.

0 Данна  реакци  может быть осуществлена в растворителе, таком, как вода, фосфатный буферный раствор, ацетон, хлороформ, ацетонитрил, метиленхлорил, этиленхлорид, формамид, М,М-диметилформамид, метанол,0 This reaction can be carried out in a solvent such as water, phosphate buffer solution, acetone, chloroform, acetonitrile, methylene chloride, ethylene chloride, formamide, M, M-dimethylformamide, methanol,

5 этанол, простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран , диметилсульфоксид или какой-либо другой органический растворитель, не оказывающий вредного вли ни  на реакцию. Из указанных растворителей гидрофильные5 ethanol, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide or any other organic solvent which does not adversely affect the reaction. Of these solvents, hydrophilic

0 могут быть использованы в смеси с водой. Температуру реакции не нормируют и реакцию обычно провод т при охлаждении, при температуре окружающей среды или с нагревом ,0 can be used in a mixture with water. The reaction temperature is not normalized and the reaction is usually carried out with cooling, at ambient temperature or with heating,

5 Способ Е.5 Method E.

Соединение (IVb) или его соль можно получить, подвергнув соединение (IVa) или его соль реакции отщеплени  аминозэщит- ной группы.Compound (IVb) or a salt thereof can be prepared by subjecting the compound (IVa) or its salt to a cleavage reaction of an amino protecting group.

.0 Это отщепление может быть осуществлено аналогичным описанному в способе 2 образом и, следовательно, используемые реагенты и услови  реакции (например, растворитель , температура реакции и т.д.) мо5 гут быть такими же, как в способе 2. Способ F.0 This cleavage can be carried out in a manner similar to that described in method 2 and, therefore, the reagents and reaction conditions used (for example, solvent, reaction temperature, etc.) can be the same as in method 2. Method F

Соединение (Же),или его соль могут быть получены путем осуществлений реакции между соединением (XII) или его peaк0 ционноепособным производным по иминогруппе или их солью и соединением (VII) или его реакционноспОсобным производным по карбоксигруппе или их солью. Данна  реакци  может быть осуществ5 лени  аналогичным описанному в способе 1 образом, и, следовательно, используемые реагенты и услови  реакции (например, растворитель , температура реакции и т.д.) могут быть такими же. как в способе 1,The compound (Ghe) or its salt can be obtained by carrying out the reaction between the compound (XII) or its reactive particular derivative of the imino group or their salt and the compound (VII) or its reactive derivative of the carboxy group or their salt. This reaction can be carried out in a manner similar to that described in method 1, and therefore the reagents and reaction conditions used (e.g., solvent, reaction temperature, etc.) may be the same. as in method 1,

0 Способ G. 0 Method G.

Соединение (Hfg) или его соль можно получить, подвергнув соединение (Шг) или его соль реакции отщеплени  гидроксиза- щитной группы,The compound (Hfg) or its salt can be prepared by subjecting the compound (Hg) or its salt to a hydroxy protecting cleavage reaction,

5 Эта реакци  отщеплени  может быть осуществлена аналогичным описанному а способе 2 и, следовательно, используемые реагенты и услови  реакции (например, растворитель , температура реакции и т.д.) могут быть такими же, как в способе 2.5 This cleavage reaction can be carried out similarly to that described in method 2 and, therefore, the reagents and reaction conditions used (e.g., solvent, reaction temperature, etc.) can be the same as in method 2.

Целевое соединение (I) в соответствии с насто щим изобретением и его соли  вл ютс  новыми и про вл ют высокую антимикробную активность, подавл   рост самых разнообразных патогенных микроорганизмов , включа  грамположителъные и грамотрицательные бактерии, и потому полезны как антимикробные средства.The target compound (I) in accordance with the present invention and its salts are new and exhibit high antimicrobial activity, inhibiting the growth of a wide variety of pathogenic microorganisms, including gram-positive and gram-negative bacteria, and therefore are useful as antimicrobial agents.

Ниже представлены данные испытаний по МИК (минимальна  ингибирующа  (подавл юща /концентраци ) типичного соединени  в соответствии с насто щим изобретением и известно соединени ,The following are MIC test data (minimum inhibitory (inhibitory / concentration)) of a typical compound of the present invention, and compounds are known.

(1) Испытуемые соединени (1) Test compounds

(а)(5-амино-1,2,4-тиаДиазол-3-ил)- 2-{1-карбокси-1-метилэтоксиамино)ацетам (1-пиридинио)метил-3-цефем-4-кар боксилат(синизомер)(соединение из примера 67 патента США 4425340)(a) (5-amino-1,2,4-thia-diazol-3-yl) - 2- {1-carboxy-1-methylethoxyamino) acetam (1-pyridinio) methyl-3-cefem-4-carboxylate (synisomer ) (compound from example 67 of US patent 4425340)

(Ь) 7 ft (2-аминотиазол-4-ил)-2-(1-кар- бокси-1-метилэтоксизмино)ацетэмидо -3-{ 1-пиридинио)метил-3-цефем-4-карбоксила т(синизомер) (соединение из патента США 4258041 из примера 8)(B) 7 ft (2-aminothiazol-4-yl) -2- (1-carboxy-1-methylethoxysmino) acetamido-3- (1-pyridinio) methyl-3-cephem-4-carboxyl t (synisomer) (compound of US Pat. No. 4,258,041 of Example 8)

Соединени  изобретени Compounds of the invention

(1)7/3 (5-амино-1.2,4-тиадиазол-3-ил) (1-карбокси-1-метилатоксиимино)ацетами ,М-диметил-М-{(5-окси 4-оксо-1,4-ди- гидропиридин-2-ил)метил}аммоний -метил -3-цефем-4-карбоксилат(син-и.зомер) (пример 1)(1) 7/3 (5-amino-1.2,4-thiadiazol-3-yl) (1-carboxy-1-methylatoxyimino) acetates, M-dimethyl-M - {(5-hydroxy 4-oxo-1,4 -di-hydropyridin-2-yl) methyl} ammonium-methyl-3-cefem-4-carboxylate (syn-I.somer) (example 1)

(2)1ft (5-амино-1,2,4-тиадиазол-З-ил)- 2-метоксииминоацетаммдо -3 М.М-диметил -М-{(5-окси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-и л)метил}аммоний метил-3-цефем-4-карбок силат(син изомер) (пример 3 (1))(2) 1ft (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) - 2-methoxyiminoacetammdo -3 M.M-dimethyl-M - {(5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridine -2-l) methyl} ammonium methyl-3-Cephem-4-carboxylic silate (syn isomer) (example 3 (1))

(3)7ft -{2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил) (1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетами ,К1-диметил-М-{2-(5-окси-4-оксо-1,4- дигидропиридил-2-ил)этил}аммоний -мети л-3-цефем-4-карбоксилэт(син изомер) пример 3 (6)(3) 7ft - {2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) (1-carboxy-1-methylethoxyimino) acetates, K1-dimethyl-M- {2- (5-hydroxy- 4-oxo-1,4-dihydropyridyl-2-yl) ethyl} ammonium metal l-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer) example 3 (6)

(4)7/Ј- 2-{5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)- 2-метоксииминоацетамидо -3-{Ы.М-димети л-М-{2-(5-охси-4-рксо-1,4-дигидропиридин- 2-ил)этил}аммоний метил-3-цефем-4-кврб оксилат(син изомер) пример 3 (7)(4) 7 / Ј- 2- {5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-methoxyiminoacetamido-3- {Y.M-dimethy l-M- {2- (5-oxy -4-rxo-1,4-dihydropyridin-2-yl) ethyl} ammonium methyl-3-cephem-4-cbrb oxylate (syn isomer) example 3 (7)

(5)7 /Н2-{2-аминотиазол-4-ил)-2-карбок- симетоксииминоацетамидоКНМ,М-димет ил-Ы-{(5-окси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2 -ил)метил}аммоний -метил-3-цефем-4-карб оксилат(син изомер) пример 3(14)(5) 7 / H2- {2-aminothiazol-4-yl) -2-carboxymethoxyiminoacetamido KNM, M-dimet-yl - {(5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl) methyl} ammonium-methyl-3-Cephem-4-carb oxylate (syn isomer) example 3 (14)

(6)7ft -{2-)2-аминотиазол-4-ил)-2-{1-кар- 6окси-1-метилэтокси«мино)ацетамидо}-3-{ Ы,М-диметил-Ы-{(5-окси-4-оксо-1,4-гидроп иридин-2-ил)метил}аммоний метил-3-цёфс ем-4-карбоксилат(син изомер) пример 3 (16)(6) 7ft - {2-) 2-aminothiazol-4-yl) -2- {1-carboxyloxy-1-methylethoxy "mino) acetamido} -3- {S, M-dimethyl-S - {(5 -oxy-4-oxo-1,4-hydrop iridin-2-yl) methyl} ammonium methyl 3-cöfs em-4-carboxylate (syn isomer) example 3 (16)

(7)сернокисла  соль 7/3 -{2-(5-амино- ,2.4-тиадиазол-3-ил)-2-{1 -карбокси-1 -мети(7) Sulfuric acid salt 7/3 - {2- (5-amino, 2.4-thiadiazol-3-yl) -2- {1-carboxy-1-methi

лэтоксиимино)ацетамидо -3- М,М-диметил :М-{(5-окси-4-оксо-1.4-дигидропиридин-2-и л)метил}аммоний метил-3-цефем-4-карбок силата(син изомер) пример 3 (18). 5(8)(5-амино-1.2,4-тиадиазол-3-ил}2-{1-карбокси-1-метилэтоксиимино )ацетам идо -3-{2-метил-4-(4,5-диокси-2-пиридилка рбонил)-1-пиперазино метил-3-цефем-4-ка рбоксилат(син изомер) пример 3 (19).lethoxyimino) acetamido-3- M, M-dimethyl: M - {(5-hydroxy-4-oxo-1.4-dihydropyridin-2-l) methyl} ammonium methyl-3-cefem-4-carboxylic silate (syn isomer) Example 3 (18). 5 (8) (5-amino-1.2,4-thiadiazol-3-yl} 2- {1-carboxy-1-methylethoxyimino) acetam ido-3- {2-methyl-4- (4,5-dioxi-2 -pyridyl rbonyl) -1-piperazino methyl-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer) example 3 (19).

10 (9)(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)- 2-аллилоксиимин9ацетамидо -3- 1-метил-4- (4,5-диокси-2-пиридилкарбонил)-1-пипера зинио -метил-3-цефем-4-карбоксилат(син изомер) пример 3 (21),10 (9) (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) - 2-allyloxyimine9acetamido -3-1-methyl-4- (4,5-dioxio-2-pyridylcarbonyl) -1-piperino methyl 3-cephem-4-carboxylate (syn isomer) example 3 (21),

15 (10) 7ft -{2-{5-амино-1,2,4-тиадиазол-3- ил)-2-этоксииминоацетамидо -3-{1-метил-4- (4,5-диокси-2-пиридилкарбонил)-1-пипера зинио метил-3-цефем-4-карбоксилат(син изомер) пример 3 (23).15 (10) 7ft - {2- {5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-ethoxyiminoacetamido -3- {1-methyl-4- (4,5-dioxo-2-pyridylcarbonyl ) -1-pipera zinio methyl-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer) example 3 (23).

0 (11)7/3 (2-аминотиазол-4-ил)-2-меток- сииминоацетамидо 3- -1-метил-4-(3,4-диок сибензоил)-1-пиперазинио(метил 3-цефем- 4-диоксибензоил)-1-пиперазинио метил-3- цефем-4-карбоксилат(син изомер) пример 30 (11) 7/3 (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyhydroxyaminoacetamido 3-1-methyl-4- (3,4-dioxibenzoyl) -1-piperazinio (methyl 3-cefem-4 -dioxibenzoyl) -1-piperazinio methyl-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer) example 3

5 (24).5 (24).

(12)7ft - -2 2-аминотиазол-4-ил)-2-ме- токсииминоацетамидо -3-{1-метил-4-(4,5-д иокси-2-пиридилкарбонил)-1-пиперазинио метил-3-цефем-4-карбоксилат(син изомер)(12) 7ft - -2 2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido -3- {1-methyl-4- (4,5-d yoxy-2-pyridylcarbonyl) -1-piperazinio methyl-3 cephem-4-carboxylate (syn isomer)

0 пример 3 (25).0 example 3 (25).

(13)7 ft -{2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3- ил)-2-метоксииминоацет-амидо -3-{1 -метил -4-(4,5-диокси-2-пиридилкарбонил)-1-пипе разиний метил-3-цефем-4-карбоксилат(син(13) 7 ft - {2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-methoxyiminoacetamido -3- {1-methyl -4- (4,5-dioxo-2 -pyridylcarbonyl) -1-pepe razini methyl 3-cephem-4-carboxylate (syn

5 изомер) пример 3 (27).5 isomer) example 3 (27).

(14)7 ft -{2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3- ил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидо -3- 1-метил-4-(3,4-диоксибензоил)-1-пиперазй ний метил-3-цефем-4-карбоксилат(си изо0 мер) пример 3 (28).(14) 7 ft - {2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-carboxymethoxyiminoacetamido -3- 1-methyl-4- (3,4-dioxibenzoyl) -1-piperazium methyl 3-Cephem-4-carboxylate (Cu isomer) Example 3 (28).

(15)7 ft {2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3- ил)-2ткарбоксиметоксииминоацетамидо}-3- 1-метил-(4,5-диокси-2-пиридилкарбонил)-2 -пиперазиний метил-3-цефем-4-карбоксил(15) 7 ft {2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2carboxymethoxyiminoacetamido} -3- 1-methyl- (4,5-dioxo-2-pyridylcarbonyl) -2-piperazinium methyl 3-cephem-4-carboxyl

5 ат (син изомер) пример 3 (30).5 at (syn isomer) Example 3 (30).

(16)7 ft (2-аминотиазол-4-ил)-2-кар- боксиметоксииминоацетамидо -3-{1-метил -4-(4,5-диокси-2-пиридилкарбонил)-1-пипе разиний -метил-3-цефем-4-карбокеилат(син(16) 7 ft (2-aminothiazol-4-yl) -2-carboxymethoxyiminoacetamido-3- {1-methyl-4- (4,5-dioxo-2-pyridylcarbonyl) -1-pipe-razini-methyl-3 Cephem-4-carbokeilate (syn

0 изомер) пример 3 (31):0 isomer) example 3 (31):

(17)7-ft (2-аминотиазол-4-ил)-2-кар- боксиметоксииминоацетамидоЗ-3- 2-метил -4-(3,4-диоксибензоил)н1-пиперазиний мет ил-3-цефем-4-карбоксилат(син изомер),(17) 7-ft (2-aminothiazol-4-yl) -2-carboxymethoxyiminoacetamido 3-2-methyl-4- (3,4-dioxibenzoyl) n1-piperazinium methyl il-3-cefem-4-carboxylate (syn isomer)

5 пример 3(32).5 example 3 (32).

11 Методика испытаний. В опытах )n vitro определ ли антибактериальную активность по нижеописанной методике двукратного разбавлени  на ага- довой пластине.11 Test procedure. In n-vitro experiments, the antibacterial activity was determined by the following double dilution procedure on an agate plate.

Одну петлю однодневной культуры из испытуемых штаммов е питательной жидкости на сое и триптиказе (108 жизнеспособных клеток в мл) наносили полосами на агар с сердечной выт жкой (Н1-агар), содержащий различные концентрации испытуемого соединени , и после инкубации при 37°С в течение 20 ч определ ли минимальную ин- гибирующую концентрацию (MIC) (см. таблицу ).One loop of a one-day culture from the tested strains of e nutrient fluid on soybean and trypticase (108 viable cells per ml) was applied in strips on a cardiac agar (H1 agar) containing various concentrations of the test compound and after incubation at 37 ° C for The minimum inhibitory concentration (MIC) was determined for 20 hours (see table).

Дл  терапевтического применени  целевое соединение (I) и его фармацевтически приемлемые соли в соответствии с насто щим изобретением используют в виде традиционного фармацевтического препарата, который содержит упом нутое соединение в качестве активного ингредиента в смеси с фармацевтически приемлемыми носител ми , такими, как органический или неорганический твердый или жидкий эксципиент, пригодный дл  перорального и парентерального введени  и наружного применени .For therapeutic use, the target compound (I) and its pharmaceutically acceptable salts in accordance with the present invention are used in the form of a traditional pharmaceutical preparation which contains the compound as an active ingredient in admixture with pharmaceutically acceptable carriers, such as organic or inorganic solid or a liquid excipient suitable for oral and parenteral administration and external use.

Фармацевтические препараты могут быть в твердой формы, такой, как таблетка, гранула, порошок, капсулы, или в жидкой форме, TdKOH, как раствор, суспензи , сироп , эмульси , лимонад и тому подобное.The pharmaceutical preparations may be in solid form, such as a tablet, granule, powder, capsule, or in liquid form, TdKOH, such as a solution, suspension, syrup, emulsion, lemonade and the like.

При необходимости в упом нутые выше препараты могут быть введены вспомогательные вещества, стабилизаторы, увлажн ющие вещества и другие обычно используемые добавки, такие, как лактоза, лимонна  кислота, винна  кислота, стеаринова  кислота, стеарат магни , гипс, сахароза , кукурузный крахмал, тальк, желатин, агар, пектин, арахисовое масло, оливковое масло, масло-какао, этиленгликоль и т.п.If necessary, excipients, stabilizers, moisturizers, and other commonly used additives, such as lactose, citric acid, tartaric acid, stearic acid, magnesium stearate, gypsum, sucrose, corn starch, talc, can be added to the preparations mentioned above gelatin, agar, pectin, peanut butter, olive oil, cocoa butter, ethylene glycol, etc.

Хот  дозировка соединени  (I) может измен тьс  в зависимости от возраста и состо ни  больного, вида болезни, вида примен емого соединени  (I) и т.д., но в общем пациенту может быть введено в день от 1 мг до примерно 4000 мг и даже больше. При лечении болезней, вызванных патогенными микроорганизмами, может быть использована средн   разова  доза около 50 мг, 100 мг, 250 Mr. 5QO мг, 1000 мг целевого соединени  () в соответствии с насто щим изобретением.Although the dosage of compound (I) may vary depending on the age and condition of the patient, the type of disease, the type of compound (I) used, etc., but in general from 1 mg to about 4000 mg per day may be administered to a patient and even more. In the treatment of diseases caused by pathogenic microorganisms, an average single dose of about 50 mg, 100 mg, 250 Mr. can be used. 5QO mg, 1000 mg of the target compound () in accordance with the present invention.

С целью более подробной иллюстрации изобретени  ниже даны приготовлени  и примеры.For the purpose of further illustrating the invention, preparations and examples are given below.

Приготовление 1Cooking 1

К смеси 2 - хлорметил-5-бензилокси-4- пиридона (1,0 г), тетрагидрофурана (10 мл) и воды (10 мл) добавл ли диметиламингид- рохлорид(1,31 г) и гидроксид натри  (0,64 г). После перемешивани  в течение 1,5 ч смесьTo a mixture of 2-chloromethyl-5-benzyloxy-4-pyridone (1.0 g), tetrahydrofuran (10 ml) and water (10 ml) was added dimethylamine hydrochloride (1.31 g) and sodium hydroxide (0.64 g ) After stirring for 1.5 hours, the mixture

сконцентрировали при пониженном давлении до сухости. Остаток растворили в этано- ле и отфильтровали нерастворимый материал. Фильтрат упарили в вакууме, вconcentrated under reduced pressure to dryness. The residue was dissolved in ethanol and insoluble material was filtered off. The filtrate was evaporated in vacuo.

результате получив 5-бензилокси-2-(,Ы-ди- метиламино)метил-4-пиридон (1.0 г) в виде порошка.as a result, 5-benzyloxy-2 - (, L-dimethylamino) methyl-4-pyridone (1.0 g) was obtained in the form of a powder.

ИК-спектр (нуйол): 1620 ЯМР-спектр (ДМСО-Об, 5): 2,20 (6Н. с),IR spectrum (nujol): 1620 NMR spectrum (DMSO-Ob, 5): 2.20 (6H. S),

0 3,36 (2Н, с), 5,06 (2Н, с), 6.28 (1Н, с), 7,1 (5Н, м).7.13(1Н,с).. .0 3.36 (2H, s), 5.06 (2H, s), 6.28 (1H, s), 7.1 (5H, m) .7.13 (1H, s) ...

Приготовление 2Cooking 2

Раствор 5-бензилокси-2-хлорметил-4- пиридона (10,0 г) и трифенилфосфина (10.5Solution of 5-benzyloxy-2-chloromethyl-4-pyridone (10.0 g) and triphenylphosphine (10.5

г) в N.N-диметилформамиде (50 мл) перемешали в течение 5 ч при 90-100°С. Получающуюс  в результате смесь влили в этилацетэт (800 мл). Осадок уловили путем фильтрации, промыли этилацетатом и рас0 творили в дихлорметане (500 мл). В раствор добавили воды (300 мл) и 38% водный раствор формальдегида (100мл). Смесь отрегулировали посредством карбоната кали  до рН 10-10,5. После перемешивани  в тече5 ние 3 ч при 35-40°С органический слой отделили , промыли водой, высушили над сульфатом магни  и сконцентрировали при пониженном давлении. Продукт выделили путем колоночной хроматографии на сили0 кагеле с этилацетатом в качестве элюента и в результате получили 5-бензилокси-2-ви- нил-4-пиридон (6,02 г).g) in N.N-dimethylformamide (50 ml) was stirred for 5 hours at 90-100 ° C. The resulting mixture was poured into ethyl acetate (800 ml). The precipitate was collected by filtration, washed with ethyl acetate and dissolved in dichloromethane (500 ml). Water (300 ml) and 38% aqueous formaldehyde solution (100 ml) were added to the solution. The mixture was adjusted by potassium carbonate to a pH of 10-10.5. After stirring for 3 hours at 35-40 ° C, the organic layer was separated, washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The product was isolated by silica gel column chromatography with ethyl acetate as an eluent to give 5-benzyloxy-2-vinyl-4-pyridone (6.02 g).

ИК-спектр (нуйол): 1640, 1615 ЯМР-спектр CAMCO-de, д): 5,10 (2Н, с),IR spectrum (nujol): 1640, 1615 NMR spectrum of CAMCO-de, d): 5.10 (2H, s),

5 5,46 (1Н, д, I - 10 Гц), 5,95 (1Н, д, I - 18 Гц), 6,57(1Н, с), 6,63(1Н, дд, I - Ю ГЦ, 18 Гц), 7.43 (5Н, м). 7,66(1 Н, с). Приготовление 3 Смесь 5-бензилокси-2-винил-4-пиридо0 на(2,90г)ипирролидина(5,33 мл) нагревали и возвращали конденсат обратно в течение часа. Смесь охладили и разбавили тетрагид- рофураном (20 мл и диизопропиловым эфи- ром(80 мл), После перемешивани  в течение5 5.46 (1H, d, I - 10 Hz), 5.95 (1H, d, I - 18 Hz), 6.57 (1H, s), 6.63 (1H, dd, I - 10 Hz , 18 Hz), 7.43 (5H, m). 7.66 (1 H, s). Preparation 3 A mixture of 5-benzyloxy-2-vinyl-4-pyrido0 (2.90 g) of pyrrolidine (5.33 ml) was heated and the condensate was returned back within an hour. The mixture was cooled and diluted with tetrahydrofuran (20 ml and diisopropyl ether (80 ml). After stirring for

5 часа при температуре окружающей среды полученный в результате осадок отфильтровали , промыли сложным диизопропиловым эфиром и осушили воздухом при температуре окружающей среды, в результате чего5 hours at ambient temperature, the resulting precipitate was filtered off, washed with diisopropyl ether and air dried at ambient temperature, resulting in

0 получили 5-бензилокси 2- 2-(1-пирролиди нил)зтил -4-пиридон (3.79 г).0 gave 5-benzyloxy 2- 2- (1-pyrrolidinyl) n-ethyl-4-pyridone (3.79 g).

Ж-спектр (нуйол): 1633,1618 . ЯМР-спектр (ДМСО-de, 5): 1,70 (4Н, м), 2,3-2,7 (8Н, м), 5,03 {2Н, с). 6,15 (1Н, с) 7.40G-spectrum (nujol): 1633.1618. NMR spectrum (DMSO-de, 5): 1.70 (4H, m), 2.3-2.7 (8H, m), 5.03 (2H, s). 6.15 (1H, s) 7.40

5 (5Н,м),7.4.1 (1Н. с) Приготовление 45 (5H, m), 7.4.1 (1H. S) Preparation 4

Смесь 5-бензилокси-2-винил-4-пиридо- на (3,12 г), 50% водного раствора диметила- мина (15 мл) и этанола (35 мл) нагревали при 100°С в герметично закупоренной пробиркеA mixture of 5-benzyloxy-2-vinyl-4-pyridone (3.12 g), a 50% aqueous solution of dimethylamine (15 ml) and ethanol (35 ml) was heated at 100 ° C in a sealed tube

в течение 8ч. Полученную смесь охладили и сконцентрировали при пониженном давлении до сухости. Остаток растерли в порошок со смесью этилацетата и диизопропилового эфира, получив в результате 5-бензилокси- (М,М-диметиламино)этил -4-пиридон (3,45 г) в виде .порошка.within 8 hours The resulting mixture was cooled and concentrated under reduced pressure to dryness. The residue was triturated with a mixture of ethyl acetate and diisopropyl ether, resulting in 5-benzyloxy- (M, M-dimethylamino) ethyl-4-pyridone (3.45 g) as a powder.

ИК-спектр (нуйол): 1620 (пл), 1613 ЯМР-спектр CAMCO-de, 5): 2,16 (6Н, м), 2,55 (2Н, м), 5,01 (2Н, с), 6.13 (1Н, с). 7,38(5Н. м), 7,40(1 Н, с).IR spectrum (nujol): 1620 (pl), 1613 NMR spectrum of CAMCO-de, 5): 2.16 (6H, m), 2.55 (2H, m), 5.01 (2H, s), 6.13 (1H, s). 7.38 (5H, m), 7.40 (1 H, s).

Приготовление 5Cooking 5

(1)5-Бензилокси-2-(М,М-диметилами- но)метил-4-пиридон (1,0 г) в метаноле (15 мл) подвергли каталитическому восстановлению 10% палладием на активированном угле (200 мг) при атмосферном давлении. После удалени  катализатора раствор сконцентрировали при пониженном давлении и в результате получили 2-(М,М-диметилами- но(метил-5-гидрокси-4-пиридон (0,96 г).(1) 5-Benzyloxy-2- (M, M-dimethylamino) methyl-4-pyridone (1.0 g) in methanol (15 ml) was subjected to catalytic reduction with 10% palladium on activated carbon (200 mg) at atmospheric pressure. After removal of the catalyst, the solution was concentrated under reduced pressure to give 2- (M, M-dimethylamino (methyl-5-hydroxy-4-pyridone (0.96 g).

ИК-спектр (нуйол): 3300 (шир.), 1620 см- 1IR (nujol): 3300 (br.), 1620 cm - 1

ЯМР-спектр CaMCO-d6, (5): 2,27 (6Н, с), 3,43 (2Н, с), 6,30 (1 Н, с). 7,40 (1 Н. с).NMR spectrum of CaMCO-d6, (5): 2.27 (6H, s), 3.43 (2H, s), 6.30 (1 H, s). 7.40 (1 N. s).

Аналогичным приготовлению 5 (1) образом были получены следующие соединени :In a similar manner to preparation 5 (1), the following compounds were prepared:

(2)5Тидрокси-2- 2-((ХШ-диметилами- но)зтил -4-пиридон(2) 5Tidroxy-2- 2 - ((XIII-dimethylamino) ztyl -4-pyridone

ИК-слектр (нуйол): 1640 (пл.), 1630 см-1 ЯМР-спектр (D20. (5): 2,50 (6Н. с), 2,92 (2Н, м), 6,48 (1Н, с), 7,47 (1Н, с).IR spectrum (nujol): 1640 (pl.), 1630 cm-1 NMR spectrum (D20. (5): 2.50 (6H. S), 2.92 (2H, m), 6.48 (1H) s, 7.47 (1H, s).

(3)5гГидрокси-2- 2-(1-пирролиди- нил)этил -4-пиридон(3) 5g Hydroxy-2- 2- (1-pyrrolidinyl) ethyl -4-pyridone

ИК-спектр (нуйол): 1623 (пл.), 1608 см-1IR (nujol): 1623 (pl.), 1608 cm -1

ЯМР-спектр (D20,5): 1,8-2,1 (4Н.м), 2.7- 3,3 (8Н. м), 6,43 (1 Н. с), 7,36 (1Н, с).NMR spectrum (D20.5): 1.8-2.1 (4N.m), 2.7-3.3 (8N.m), 6.43 (1 N. s), 7.36 (1H, s )

Приготовление бCooking b

К суспензии 5-бензилокси-2-гидрокси- метил-4-пиридона (33 г) в бензоле (500 мл) добавили тионилхлорид (28,4 мл) при температуре окружающей среды с перемешиванием . После перемешивани  при той же температуре в течение 30 мин смесь нагревали в сосуде с обратным холодильником в течение 4 ч. Полученную в результате смесь охладили до окружающей температуры. Осадок отфильтровали, промыли бензолом и высушили при пониженном давлении, получив в результате 5-бензилокси-2-хлор- метил-4-пиридон (41,5 г).To a suspension of 5-benzyloxy-2-hydroxymethyl-4-pyridone (33 g) in benzene (500 ml) was added thionyl chloride (28.4 ml) at ambient temperature with stirring. After stirring at the same temperature for 30 minutes, the mixture was heated in a reflux vessel for 4 hours. The resulting mixture was cooled to ambient temperature. The precipitate was filtered off, washed with benzene and dried under reduced pressure to obtain 5-benzyloxy-2-chloromethyl-4-pyridone (41.5 g).

ИК-спектр (нуйол): 1608. 1585см 1IR (nujol): 1608. 1585cm 1

ЯМР-спектр ЩМСО-с1б. 5): 5.00 (2Н, с), 5,30 (2Н. с), 7,4 (5Н, м), 7.56 (Ж, с), 8,43 (Ж. с).NMR spectrum of ShMSO-s1b. 5): 5.00 (2H, s), 5.30 (2H. S), 7.4 (5H, m), 7.56 (W, s), 8.43 (J. s).

Приготовление 7Cooking 7

Суспензию бензгидрил 7/ -амино-3- хлорметил-З-цефем-4-карббксилатгидрохл орида (36,11 г) в смеси этилацетата (900 мл)Suspension of benzhydryl 7 / -amino-3-chloromethyl-3-Cephem-4-carbboxylate hydrochloride orida (36.11 g) in a mixture of ethyl acetate (900 ml)

и холодной воды (360 мл) отрегулировали до рН 7 насыщенным водным раствором карбоната кали . Отделенный органический слой промыли рассолом, высушили над 5 сульфатом магни  и упарили в вакууме. Остаток измельчили с диизопропиловым эфиром и получили порошок (34,40 г). Порошок добавили порци ми при 5 С к муравьиноук- сусному ангидриду, приготовленному из му- 10 равьиной кислоты (15,27 г) и уксусного ангидрида (33,89 г). Смесь подогрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 1.8 ч при той же температуре. Затем смесь влили в смесь .этилацетата (1 л) и хо- 15 лодной воды (400 мл) и отрегулировали до рН 7 20% водным раствором гидроксида натри  при охлаждении, Отделенный органический слой промыли водой и рассолом, высушили над сульфатом магни  и сконцен- 0 трировали до 100 мл. Оставшийс  раствор влили в смесь диизопропилового эфира (1 л) и гексана (1 л) и полученный осадок отфильтровали , получив бензгидрил 7/ -формами- до-З-хлорметил-З-цефем-4-карбоксилат 5 (29,07 г).and cold water (360 ml) was adjusted to pH 7 with a saturated aqueous solution of potassium carbonate. The separated organic layer was washed with brine, dried over 5 magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was triturated with diisopropyl ether to give a powder (34.40 g). The powder was added in portions at 5 ° C to formic acetic anhydride prepared from formic acid 10 formic acid (15.27 g) and acetic anhydride (33.89 g). The mixture was warmed to room temperature and stirred for 1.8 hours at the same temperature. The mixture was then poured into a mixture of ethyl acetate (1 L) and cold water (400 ml) and adjusted to pH 7 with a 20% aqueous solution of sodium hydroxide under cooling. The separated organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated 0 trilated to 100 ml. The remaining solution was poured into a mixture of diisopropyl ether (1 L) and hexane (1 L), and the resulting precipitate was filtered off to obtain benzhydryl 7 / -formamido-3-chloromethyl-3-cefem-4-carboxylate 5 (29.07 g).

ИК-спектр (нуйол): 1780, 1720, 1675 см-1IR (nujol): 1780, 1720, 1675 cm-1

ЯМР-спектр ШМСО-de, б): 3,55 и 3.79NMR spectrum of ShMSO-de, b): 3.55 and 3.79

(2Н, АВк, I - 18 Гц). 4,53 (2Н, с), 5.23 (Ж, Д. f(2H, ABK, I - 18 Hz). 4.53 (2H, s), 5.23 (W, D. f

5 Гц), 5,89 (1 Н, дд, | 8 и 5 Гц), 6,96 (1Н, с), 5 Hz), 5.89 (1 H, dd, | 8 and 5 Hz), 6.96 (1 H, s),

0 7.2-7,6) (ЮН, м). 8,15(1 Н, с), 9.10 (1Н, д, 1 0 7.2-7.6) (UN, m). 8.15 (1 H, s), 9.10 (1H, d, 1

8 Гц).8 Hz).

Приготовление 8Cooking 8

К раствору бензгидрил 7/5-формамидо- З-хлорметил-З-цефем-4-карбоксилата (27,34 5 г) в смеси дихлорметана (137 мл) и анизола (27 мл) добавили по капл м трифторуксус- ную кислоту (54 мл) и смесь перемещали при 5 С в течение 1,2 ч. Смесь добавили по капл м к охлажденной смеси диизопропилово- 0 го эфира (2 л) и гексана (2 л) и полученные осадки отфильтровали, промыли смесью диизопропилового эфира и гексана и получили в результате 7-формамидо-З-хлорметил-З- цефем-4-карбоновую кислоту (14,03 г), 5ИК спектр (нуйол): 1775, 1665, 1520см 1To a solution of 7/5-formamido-3-chloromethyl-3-cefem-4-carboxylate benzhydryl (27.34–5 g) in a mixture of dichloromethane (137 ml) and anisole (27 ml) was added dropwise trifluoroacetic acid (54 ml) and the mixture was moved at 5 ° C for 1.2 hours. The mixture was added dropwise to a cooled mixture of diisopropyl ether (2 L) and hexane (2 L), and the resulting precipitates were filtered off, washed with a mixture of diisopropyl ether and hexane, and The result was 7-formamido-3-chloromethyl-3-Cephem-4-carboxylic acid (14.03 g), 5 IR spectrum (nujol): 1775, 1665, 1520 cm 1

ЯМР-спектр (ДМСО-с-, ): 3,49 и 3.74 (2Н,АВк. 1 18 Гц). 4,55 (2Н, с). 5,15(1 Н. д. I -5 Гц), 5,78 (1Н, дд, I - 9 и 5 Гц), 8.12 (1Н, с). 9,06 (1Н,д, 1 8 Гц), 0 Приготовление 9NMR spectrum (DMSO-s-,): 3.49 and 3.74 (2H, ABC. 1 18 Hz). 4.55 (2H, s). 5.15 (1 N. d. I -5 Hz), 5.78 (1H, dd, I - 9 and 5 Hz), 8.12 (1H, s). 9.06 (1H, d, 1 8 Hz), 0 Preparation 9

2-{М,Ы-диметиламино)метил-5-гидрокс и-4-пиридон (15,85 г) растворили в N.N-ди- метилформамиде (238 мл) путем добавлени  2-этилгексаноата натри  (10,44 г). К полученно- 5 му раствору добавили по капл м охлажденный раствор 7/3-формамидо-З-хлорметил-З-цефем- 4-карбоновой кислоты (13,04 г) при 5°С и смесь перемешивали в течение 2 ч при той же самой температуре. Смесь добавили по капл м к смеси этилацетата (2,5 л) и диизопропилоеогозфира (2,5 л) и получившийс  в результате осадок отфильтровали, промыли три раза смесью этилацетата и диизопррпилового эфира (1:1) и высушили в вакууме. Порошок всыпали в холодную воду (300 мл) и смесь отрегулировали до рН 3,0 однонормальной хлористоводородной кислотой. После того как были отфильтрованы нерастворимые материалы, фильтрат подвергли хроматог- рафированию на приборе Диайон НР-20 (1300 мл) при 50°С и осуществили алкирова- ние 10% водным раствором изопропшюво- го спирта, Элюат лиофилизировали и получили в результате 7/3 -формамидо-3- М,М-диметил-М-{ 5-гидрокси-4-оксо-1,4-ди гидропиридин-2-ил/метил }-аммонио мети л-4-цефем-4-карбоксилат(8,31 г).2- {M, Y-dimethylamino) methyl-5-hydroxyl and-4-pyridone (15.85 g) was dissolved in N.N-dimethylformamide (238 ml) by addition of sodium 2-ethylhexanoate (10.44 g). To the resulting 5th solution was added dropwise a cooled solution of 7/3-formamido-3-chloromethyl-3-Cephem-4-carboxylic acid (13.04 g) at 5 ° C and the mixture was stirred for 2 hours at the same temperature itself. The mixture was added dropwise to a mixture of ethyl acetate (2.5 L) and diisopropyl ether ozfir (2.5 L) and the resulting precipitate was filtered off, washed three times with a mixture of ethyl acetate and diisoprrpyl ether (1: 1) and dried in vacuo. The powder was poured into cold water (300 ml) and the mixture was adjusted to pH 3.0 with monoform hydrochloric acid. After insoluble materials were filtered out, the filtrate was chromatographed on a Diaion HP-20 instrument (1300 ml) at 50 ° C and alkalized with 10% aqueous solution of isopropyl alcohol. The eluate was lyophilized and the result was 7/3 -formamido-3- M, M-dimethyl-M- {5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl / methyl} -ammoniomethyl l-4-cefem-4-carboxylate (8, 31 g).

ИК-спектр (нуйол): 1775, 1670, 1610, 1565, 1515см 1.IR (nujol): 1775, 1670, 1610, 1565, 1515cm 1.

ЯМР-спектр (D20, 5): 3,05 и 3,14 (6Н, с х 2), 3,47 и 3,99 (2Н, АВк, - 18 Гц), 4,45-4,55 (2Н, м), 4,40 и 4,90 (2Н, АВк, t - 14 Гц), 5,31 (1 Н, д, I 5 Гц), 5,80 (1 Н, д, I 5 Гц), 6,84 (1Н, с), 7.81 (1Н, с). 8.24(1 Н, с). Приготовление 10NMR spectrum (D20, 5): 3.05 and 3.14 (6H, s x 2), 3.47 and 3.99 (2H, ABK, - 18 Hz), 4.45-4.55 (2H , m), 4.40 and 4.90 (2H, ABK, t - 14 Hz), 5.31 (1 N, d, I 5 Hz), 5.80 (1 N, d, I 5 Hz), 6.84 (1H, s); 7.81 (1H, s). 8.24 (1 N, s). Cooking 10

К охлажденной суспензии 7/J -формами- до-3-{М,М-диметил-М-{ 5-гидрокси-4-оксо-1 ,4-дигидропиридин-2-ил/метил}аммонио метил-З-цефем-4-карбоксилата (1.225 г) в метаноле .(12 мл) добавили по капл м концентрированную хлористоводородную кислоту (0,83 г) при 10°С, Смесь подогрели до комнатной температуры и перемешали в течение 2,5 ч. Смесь влили в этмлацетат (300 мл) и осадок отфильтровали, промыли этила- цетатом и диизопропиловым эфиром и высушили в вакууме. Порошок растворили в холодной воде (10 мл) и полученный раствор подвергли хроматографированию на приборе Диайон НР-20(10 мл) при 5°С и осуществили элюирование холодной водой. К элюату (24 мл) добавили по капл м изопро- пиловый спирт (12 мл) с охлаждением, и смеси позволили отсто тьс  в течение ночи в холодильнике. Получившиес  в результате кристаллы отфильтровали, промыли холодной смесью изопропилового спирта и воды (10:1) и холодным изопропиловым спиртом и высушили в вакууме, получив в результате 7/9-амино-3- М,Ы-диметил М-{ 5-гидрокси-4- оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил/метил}амм онио метил-3-цефем-4-карбоксилатдигидр охлорид (440 мг).To a cooled suspension of 7 / J -forms-do-3- {M, M-dimethyl-M- {5-hydroxy-4-oxo-1, 4-dihydropyridin-2-yl / methyl} ammonio methyl-3-cefem- 4-carboxylate (1.225 g) in methanol. (12 ml) was added dropwise concentrated hydrochloric acid (0.83 g) at 10 ° C. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 2.5 hours. The mixture was poured into ethyl acetate. (300 ml) and the precipitate was filtered off, washed with ethyl acetate and diisopropyl ether and dried in vacuo. The powder was dissolved in cold water (10 ml) and the resulting solution was chromatographed on a Diaion HP-20 instrument (10 ml) at 5 ° C and eluted with cold water. Isopropyl alcohol (12 ml) was added dropwise to the eluate (24 ml) with cooling, and the mixture was allowed to stand overnight in the refrigerator. The resulting crystals were filtered off, washed with a cold mixture of isopropyl alcohol and water (10: 1) and cold isopropyl alcohol, and dried in vacuo to give 7/9-amino-3-M, Y-dimethyl M- {5-hydroxy- 4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl / methyl} amm onio methyl-3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride (440 mg).

ИК-спектр (нуйол): 3350, 1810, 1790. 1640, 1520см 1IR (nujol): 3350, 1810, 1790.1640, 1520cm 1

ЯМР-спектр (ОаО + МаНСОз, 5): 3,04 и 3,14 (6Н, с х 2), 3,48 й 3,99 (2Н. АВк, I 18 Гц), 4,13 и 4.72 (2Н, АВк, I - 14 Гц), 4,45-4,55 (2Н, м), 4,94 (1Н, д, I - 5 Гц), 5,29 (1Н, д, I «5Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (OaO + MaHCO3, 5): 3.04 and 3.14 (6H, s x 2), 3.48 and 3.99 (2H. ABC, I 18 Hz), 4.13 and 4.72 (2H , ABK, I - 14 Hz), 4.45-4.55 (2Н, m), 4.94 (1Н, d, I - 5 Hz), 5.29 (1Н, d, I "5

Гц), 6,85(1 Н, с). 7,82(1 Н, с). Приготовление 11Hz), 6.85 (1 N, s). 7.82 (1 H, s). Cooking 11

К охлажденному раствору 7/7-формами- до-3-{М, N-диметил-Ы -{ б-гидрокси-4-оксо-1To a cooled solution of 7/7-forms-do-3- {M, N-dimethyl-L - {b-hydroxy-4-oxo-1

,4-дигидропиридин-2-ил/метйл}аммонио метйл-З-цефем-4-кэрбоксилата (4,084 г) в муравьиной кислоте (8,1 мл) добавили по капл м концентрированную хлористоводородную кислоту (2,5 мл). Смесъ подогрели до, 4-dihydropyridin-2-yl / methyl} ammonium methyl-3-Cephem-4-carboxylate (4.084 g) in formic acid (8.1 ml) was added dropwise concentrated hydrochloric acid (2.5 ml). The mixture was heated to

0 комнатной температуры и перемешали в течение 2,5 ч. Смесь добавили по капл м к этилацетату (400 мл) и всплывший слой декантировали . Оставшеес  масло растворили в метаноле (50 мл) и раствор влили в0 room temperature and stirred for 2.5 hours. The mixture was added dropwise to ethyl acetate (400 ml) and the supernatant was decanted. The remaining oil was dissolved in methanol (50 ml) and the solution was poured into

5 этилацетат (600 мл). Полученный осадок отфильтровали , промыли этилацетатом и диизопропиловым эфиром и высушили в .вакууме. Порошок растворили в холодной воде (28 мл) и подвергли хроматографирова0 нию на приборе Диайон НР-20 (28 мл) при 5°С и осуществили элюирование водой. К элюату (30 мл) добавили по капл м холодный изопропиловый спирт (19 мл) при охлаждении , и смесь перемешали при 5°С в5 ethyl acetate (600 ml). The resulting precipitate was filtered off, washed with ethyl acetate and diisopropyl ether and dried in vacuum. The powder was dissolved in cold water (28 ml) and chromatographed on a Diaion HP-20 instrument (28 ml) at 5 ° С and eluted with water. Cold isopropyl alcohol (19 ml) was added dropwise to the eluate (30 ml) under cooling, and the mixture was stirred at 5 ° C in

5 течение часа. Получившиес  в результате кристаллы отфильтровали, промыли холодной смесью иаопропилового спирта и воды (10:1) и холодным изопропиловым спиртом и высушили в вакууме, получив в результате5 for an hour. The resulting crystals were filtered, washed with a cold mixture of iaopropyl alcohol and water (10: 1) and cold isopropyl alcohol, and dried in vacuum, resulting in

0 7 -амино 3-{М,М-диметил-М-{ 5-гидрркси-4- Оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил/метил}амм онио метил-3-цефем-4-карбоксилатдигидр охлорид (728 мг).0 7 -amino 3- {M, M-dimethyl-M- {5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl / methyl} amm onio methyl-3-cefem-4-carboxylate dihydrochloride (728 mg).

ИК-спектр (нуйол): 3.350, 1810. 1790,IR (nujol): 3.350, 1810.1790,

5 1640. 1520см 15 1640. 1520cm 1

ЯМР-спектр (DaO NaHCOa, 5): 3,04 и 3,14 (6Н. с х 2). 3,48 и 3,99 (2Н, АВк, I - 18 Гц), 4.13 и 4.72 (2Н. АВк, I 14 Гц). 4,45-4,55 (2Н, м). 4,94 (1Н, д, I - 5 Гц). 5.29 (1 Н, д, I 5NMR spectrum (DaO NaHCOa, 5): 3.04 and 3.14 (6H. S x 2). 3.48 and 3.99 (2H, AVK, I - 18 Hz), 4.13 and 4.72 (2H. AVK, I 14 Hz). 4.45-4.55 (2H, m). 4.94 (1H, d, I - 5 Hz). 5.29 (1 N, d, I 5

0 Гц),6,85 (1 Н, с), 7,82 (1 Н, с). Приготовление 120 Hz), 6.85 (1 N, s), 7.82 (1 N, s). Cooking 12

Смесь 4,5-дигидрокси-2-пиридинкарбо- новой кислоты дигидрата (15.5 г) в уксусном ангидриде (77,5 мл) нагревали при 90-95°СA mixture of 4,5-dihydroxy-2-pyridinecarboxylic acid dihydrate (15.5 g) in acetic anhydride (77.5 ml) was heated at 90-95 ° C.

5 в течение 30 мин. После охлаждени  смеси растворитель выпарили в вакууме. К остатку добавили ацетон (20 мл) и воду (20 мл), и смесь перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Дл  удалени  аце0 тона смесь подвергли упариванию в вакууме . Водный остаток экстрагировали этилацетатом, экстракт промыли насыщенным водным растворим хлорида натри , высушили над сульфатом магни , упарили в5 for 30 minutes After cooling the mixture, the solvent was evaporated in vacuo. Acetone (20 ml) and water (20 ml) were added to the residue, and the mixture was stirred for 1.5 hours at room temperature. The mixture was evaporated in vacuo to remove acetone. The aqueous residue was extracted with ethyl acetate, the extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, and evaporated in

5 вакууме и измельчили в порошок с диэтило- вым эфиром, получив в результате 4,5-диа- цетокси-2-пиридиикарбоновую кислоту (14.27 г).5 vacuum and ground into powder with diethyl ether, resulting in 4,5-diacetoxy-2-pyridiumcarboxylic acid (14.27 g).

ИК-спектр {нуйол): 1780. 1750, 1700, 1590см 1IR spectrum {nujol): 1780.1750, 1700, 1590cm 1

-1-1

ЯМР-слектр (ДМСО-de. 5): 2,43 (6Н, с), 8,15 (1Н, с), 8.75(1 Н, с).NMR spectrum (DMSO-de. 5): 2.43 (6H, s), 8.15 (1H, s), 8.75 (1 H, s).

Приготовление 13Cooking 13

К суспензии пентахлорида фосфора (4,б г) в метиленхлориде (40 мл) добавили 4.5-ди- ацетокси-2-пиридинкарбо новую кислоту (4,5 г) при с перемешиванием. Перемешивание продолжали в течение часа при -18 -12°С. К реакционной смеси добавили диизопропиловый эфир (80 мл) при температуре ниже 0°С. Полученный в результате осадок отфильтровали, промыли диизопро- пиловым эфиром и высушили над пентоксидом фосфора, получив 4,5-диацетокси-2-пиридин- карбонилхлорид гидрохлорида (5,15 г).To a suspension of phosphorus pentachloride (4, b g) in methylene chloride (40 ml) was added 4.5-di-acetoxy-2-pyridinecarboxylic acid (4.5 g) with stirring. Stirring was continued for one hour at -18 -12 ° C. Diisopropyl ether (80 ml) was added to the reaction mixture at a temperature below 0 ° C. The resulting precipitate was filtered off, washed with diisopropyl ether and dried over phosphorus pentoxide to give 4,5-diacetoxy-2-pyridine-carbonyl chloride hydrochloride (5.15 g).

ИК-спектр (нуйол): 1790, 1750, 1615смIR (Nujol): 1790, 1750, 1615cm

Приготовление 14Cooking 14

К раствору N-метилпиперззинэ (300 мг) в метиленхлориде (10 мл) добавили по капл м раствор 3,4-диацетоксибензоилхлори- да (924 мг) в метиленхлориде (4 мл) при 0°С. а затем к смеси добавили триэтиламин (364 мг).To a solution of N-methylpiperzine (300 mg) in methylene chloride (10 ml) was added dropwise a solution of 3,4-diacetoxybenzoyl chloride (924 mg) in methylene chloride (4 ml) at 0 ° C. and then triethylamine (364 mg) was added to the mixture.

Смесь перемешали при 0°С в течение 20 мин и при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавили лед ную воду (10 мл), и органический слой отделили, промыли водой и рассолом, высушили над сульфатом магни  и упарили в вакууме. Остаток очистили путем колоночного хроматографировани  на силикагеле (20 г) элюент:хлороформ-метанол (25:1) и получили в результате Т-метил-4-{3.4- диацетоксибензоил)пиперазин (470 мг) в виде в зкого масла.The mixture was stirred at 0 ° C for 20 minutes and at room temperature for 1 hour. Ice water (10 ml) was added to the mixture, and the organic layer was separated, washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was purified by column chromatography on silica gel (20 g) with eluent: chloroform-methanol (25: 1) to give T-methyl-4- {3.4-diacetoxybenzoyl) piperazine (470 mg) as a viscous oil.

ИК-епектр (нуйол): 2950, 2810, 1765, 1630, 1505 IR (Nujol): 2950, 2810, 1765, 1630, 1505

ЯМР-спек-тр (ДМСО-de, (5): 2,16 {ЗН, с). 2,26 (6Н, с). 2,1-2,4 (4Н, м), 3.1-3,6 (4И. м), 7,31(ЗН.с).NMR spectrum (DMSO-de, (5): 2.16 {Z, s). 2.26 (6H, s). 2.1-2.4 (4H, m), 3.1-3.6 (4I. M), 7.31 (H.s.).

Приготовление 15Cooking 15

Суспензию 2-метоксикарбонил-4-гид- рокси-5-бензилоксипиридина (18,15 г) в N- метилпиперазине (21,04 г) нагревали до ЮО°С в течение 3,5 ч. Полученный в зкий раствор охладили до комнатной температуры , разбавили смесью хлороформа (270 мл) и метанола (30 мл) и подвергли колоночному хроматографированию на силикагеле (800 г). Элюат упарили в вакууме, и остаток очистили путем колоночного хроматографиро- вани  на силикагеле (600 г). Чистые фракции упарили в вакууме и остаток измельчили в порошок с диизопропиловым эфиром, получив в результате 1-метил-4-(4-гидрокси-5- бензилокси-2 пиридилкарбонил)пиперазин (3,99 г).гA suspension of 2-methoxycarbonyl-4-hydroxy-5-benzyloxypyridine (18.15 g) in N-methylpiperazine (21.04 g) was heated to 10 ° C for 3.5 hours. The resulting viscous solution was cooled to room temperature , diluted with a mixture of chloroform (270 ml) and methanol (30 ml) and subjected to silica gel column chromatography (800 g). The eluate was evaporated in vacuo and the residue was purified by silica gel column chromatography (600 g). The pure fractions were evaporated in vacuo and the residue was pulverized with diisopropyl ether to give 1-methyl-4- (4-hydroxy-5-benzyloxy-2 pyridylcarbonyl) piperazine (3.99 g).

ИК-спектр (нуйол): 1645, t610. 1540,IR (nujol): 1645, t610. 1540,

1505 см1505 cm

ЯМР-спектр (ДМСО-de. ф 2,18 (ЗН, с), 2,30(4Н, м), 3,51 (4Н, м), 5,16(2Н, с), fi,88(1H, с), 7,3-7.6 (5Н.м), 8,02 (Ж, с).NMR spectrum (DMSO-de. Ф 2.18 (ЗН, s), 2.30 (4Н, m), 3.51 (4Н, m), 5.16 (2Н, s), fi, 88 (1H , s), 7.3-7.6 (5N.m), 8.02 (W, s).

Приготовление 1.6.Cooking 1.6.

5К раствору 1-метил-4-(3,4-диэцетоксибензоил )пиперазина (295 мл в метаноле (3 мл) добавили насыщенный раствор карбоната кали  в метаноле (6 мл), и смесь перемешали при комнатной температуре вTo a solution of 1-methyl-4- (3,4-diethoxybenzoyl) piperazine (295 ml in methanol (3 ml) was added a saturated solution of potassium carbonate in methanol (6 ml), and the mixture was stirred at room temperature in

10 течение 30 мин. Смесь влили в лед ную воду и отрегулировали,до рН 9 однонормальной хлористоводородной кислотой. Смесь экстрагировали несколько раз смесью хлороформа и метанола .(20:1 по объему), и10 for 30 minutes The mixture was poured into ice water and adjusted to pH 9 with monoform hydrochloric acid. The mixture was extracted several times with a mixture of chloroform and methanol. (20: 1 by volume), and

15 органический слой промыли рассолом, высушили над сульфатом магни  и упарили в вакууме. Остаток кристаллизовали путем добавлени  этилацетата и получили в результате 1-метил-4-(3,4-дигидроксибензо20 ил)пиперазин (71 мг) в виде белого кристалла.15, the organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was crystallized by adding ethyl acetate to give 1-methyl-4- (3,4-dihydroxybenzo 20 yl) piperazine (71 mg) as a white crystal.

Точка плавлени : 222-225°С. ИК-спектр (нуйол): 3160, 1590, 1530см 1 ЯМР-спектр {ДМСО-ds, 5): 2,20 (ЗН, с),Melting point: 222-225 ° C. IR spectrum (nujol): 3160, 1590, 1530 cm 1 NMR spectrum (DMSO-ds, 5): 2.20 (ZN, s),

25 2,2-2,4 (4Н, м), 3,3-3,6 (4Н, м), 6,6-6,8 (ЗН, м). 8,7-9,4 (2Н, шир.). Приготовление 1725 2.2-2.4 (4H, m), 3.3-3.6 (4H, m), 6.6-6.8 (3H, m). 8.7-9.4 (2H, broad). Cooking 17

К раствору 1-метил-4-(4-гидрокси-5-бен- зилокси-2-пиридилкарбонил-пиперазинаTo a solution of 1-methyl-4- (4-hydroxy-5-benzyloxy-2-pyridylcarbonyl-piperazine

30 (4,71 г) в метаноле (300 мл) добавили 10% пзлладиевоугольный катализатор (2,35 г) в потоке азота, и смесь гидрировали при атмосферном давлении а течение 20 мин. После удалени  катализатора путем30 (4.71 g) in methanol (300 ml) was added a 10% palladium-carbon catalyst (2.35 g) in a stream of nitrogen, and the mixture was hydrogenated at atmospheric pressure for 20 minutes. After removal of the catalyst by

35 фильтрации фильтрат упарили досуха, Остаток перекристаллизовывали из метанола, получив в результате 1-метил-4-(4,5-ди- гидрокси-2-пиридилкарбонил)пиперазин (1,32 г),After filtration, the filtrate was evaporated to dryness. The residue was recrystallized from methanol to obtain 1-methyl-4- (4,5-dihydroxy-2-pyridylcarbonyl) piperazine (1.32 g),

40 Точка плавлени : 120-123°С40 Melting point: 120-123 ° C

ИК-спектр (нуйол): 1630, 1545см 1 ЯМР-спектр (D20, (5): 2,51 (ЗН, с), 2,85 (4Н, м), 3J2 (4Н, м), 6,67(1 Н, с). 7,71 (1Н, с). П р и м е р 1. 7/3 -Амино-3-{М,Ы-диметил45 М-{ 5 гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин -2-ил /метил}аммонио}метил-3-цефем-4-кар бокслатдигидрохлорид(181 мг) суспендировали в смеси воды (7,2 мл) и тетрагидрофу- рана (3.6 мл) и отрегулировали до рН 5IR spectrum (nujol): 1630, 1545 cm 1 NMR spectrum (D20, (5): 2.51 (ЗН, s), 2.85 (4Н, m), 3J2 (4Н, m), 6.67 ( 1 H, s). 7.71 (1 H, s). Example 1. 7/3 -Amino-3- {M, Y-dimethyl45 M- {5 hydroxy-4-oxo-1,4 -dihydropyridine -2-yl / methyl} ammonio} methyl-3-Cephem-4-car-boxlate dihydrochloride (181 mg) was suspended in a mixture of water (7.2 ml) and tetrahydrofuran (3.6 ml) and adjusted to pH 5

50 насыщенным водным раствором бикарбоната натри . К полученному раствору добавили по част м раствор 2-(5-амино-1,2,4-тиадиа- зол-3-ил)-2-(1 -карбокси-1-метилэтоксиимино) уксусно-метансульфонового ангидрида (син55 изомер) (169 мг) в тетрагидрофуране (0,5 мл) при 15°С, и смесь перемешали в течение часа при 15°С и рН 4,0-6,0. После выпаривани  в вакууме тетрагидрофурана к остатку добавили воду (30 мл). Водный раствор от- регулировйли до рН 1,0 однонормальной50 saturated aqueous sodium bicarbonate. To the resulting solution was added in parts a solution of 2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2- (1-carboxy-1-methylethoxyimino) acetic methanesulfonic anhydride (syn55 isomer) ( 169 mg) in tetrahydrofuran (0.5 ml) at 15 ° C, and the mixture was stirred for one hour at 15 ° C and pH 4.0-6.0. After evaporation of tetrahydrofuran in vacuo, water (30 ml) was added to the residue. The aqueous solution is adjusted to a pH of 1.0

хлористоводородной кислотой и профильтровали дли удалени  нерастворимых материалов. Фильтрат подвергли хроматогра- фированию на приборе Диайон НР-20 (15 мл) и осуществили элюирование 15% водным раствором изопропилового спирта. Элюат лиофилизировали и получили в результате 7 /Н2-(5-амино-1,2,4-тиадиэзол-3- 1 -кэрбокои-1 -метилэто ксиимино)аце тамидо-3 -Ы,М-диметил-1М-{ 5-гидрокси-4-о ксо-1,4-дигидропиридин-2-ил/метил}аммо нио метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изо- мер)(124мг).hydrochloric acid and filtered to remove insoluble materials. The filtrate was chromatographed on a Diaion HP-20 instrument (15 ml) and eluted with a 15% aqueous solution of isopropyl alcohol. The eluate was lyophilized to give 7 / H2- (5-amino-1,2,4-thiadiazole-3-1-carboxoy-1-methylethoxyxyimino) ace tamido-3-Y, M-dimethyl-1M- {5- hydroxy-4-o-kso-1,4-dihydropyridin-2-yl / methyl} ammonium methyl 3-cephem-4-carboxylate (syn-isomer) (124 mg).

ИК-спектр (нуйол): 3250 (шир), 1770, 1670 (пл.), 1600см 1IR (nujol): 3250 (wide), 1770, 1670 (square), 1600cm 1

ЯМР-епектр (D20 - МаНСОз, 5): 1,56 (6Н, с), 3,03 (ЗН, шир. с}, 3,10 (ЗН. шир. с), 3,44 (2Н, АВк, t - 18 Гц), 4,1-5,0 (4Н, м), 5,37 (1Н. д. . 5 Гц), 5,88 (1Н, д, I 5 Гц), 6,76 (1Н, с). 7,71 (1Н, с).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D20 - MANSOz, 5): 1.56 (6H, s), 3.03 (3H, br s}, 3.10 (3H, br s), 3.44 (2H, ABK, t - 18 Hz), 4.1-5.0 (4H, m), 5.37 (1H, d. 5 Hz), 5.88 (1H, d, I 5 Hz), 6.76 (1H s). 7.71 (1H, s).

. П р и м е р 2. 7/3-Амино-3- М,М-диметил- М-{(5-п.1Дрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин -2-ил)метил}аммонио метил-3-цефем-4-кар боксилатдигидрохлорид (181 мг) суспендировали в тетрагидрофуране (9,1 мл). К суспензии добавили - (триметилсилил)ацетамйд (788 мг), и смесь перемешивали при 35°С в течение 30 мин и охладили до 5°С. К полученному раствору добавили раствор 2-(5- амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(1-карбоксм -1 -метилэтоксиимино) уксусно-метансуль- фонового ангидрида (син-изомер) (169 мг) в тетрагидрофуране (0,5 мл). Смесь подогрели до 20°С и перемешали в течение 1,2 ч. Смесь влили в этилацетат (200 мл) и полученный осадок отфильтровали, промыли этилацета- том и диизопропиловым эфиром и высушили в вакууме. Порошок суспендировали в воде (40 мл) и отрегулировали до рН 1 оно- нормальной хлористоводородной кислотой. После удалени  нерастворимых каналов путем фильтрации фильтрат подвергли хрома- трграфированию на приборе Диайон НР-20 (15 мл), и осуществили элюирование 15% водным раствором изопропилового спирта. Элюат лиофилизировали и полумили в результате 7 ft (5-амино-1,2,4-тиадиазол)3- ил(-2-( 1 -ка рбокси-1 -мети лэтоксиимино)а це тамидо -3- 1Ч,М-диметил-М-{(5-гидрокси-4- ,4-дигидропиридин-2-ил)метил}аммо нио}метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изо- мер) (120мг).. PRI me R 2. 7/3-amino-3-M, M-dimethyl-M - {(5-1-Droxy-4-oxo-1,4-dihydropyridine -2-yl) methyl} ammonio methyl -3-Cephem-4-car bocylate dihydrochloride (181 mg) was suspended in tetrahydrofuran (9.1 ml). - (trimethylsilyl) acetamide (788 mg) was added to the suspension, and the mixture was stirred at 35 ° C for 30 minutes and cooled to 5 ° C. To the resulting solution was added a solution of 2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2- (1-carboxm -1-methylethoxyimino) acetic methanesulfonic anhydride (syn isomer) (169 mg ) in tetrahydrofuran (0.5 ml). The mixture was warmed to 20 ° C and stirred for 1.2 hours. The mixture was poured into ethyl acetate (200 ml) and the resulting precipitate was filtered off, washed with ethyl acetate and diisopropyl ether and dried in vacuo. The powder was suspended in water (40 ml) and adjusted to pH 1 with on-normal hydrochloric acid. After the insoluble channels were removed by filtration, the filtrate was chromatographed on a Diaion HP-20 instrument (15 ml) and eluted with a 15% aqueous solution of isopropyl alcohol. The eluate was lyophilized and half milled as a result of 7 ft (5-amino-1,2,4-thiadiazole) 3-yl (-2- (1-carboxy-1-methoethoxyimino) and cetamido-3-1H, M-dimethyl -M - {(5-hydroxy-4-, 4-dihydropyridin-2-yl) methyl} ammonium} methyl-3-cephem-4-carboxylate (syn-isomer) (120 mg).

ИК-спектр (нуйол): 3250 (шир), 1770, 1670 (пл.), 1600см 1,IR (nujol): 3250 (broad), 1770, 1670 (square), 1600cm 1,

П р и м е р 3. Аналогично тому, как в примерах 1 и 2 были получены следующие соединени :PRI me R 3. In the same way as in examples 1 and 2 were obtained the following compounds:

(1)(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)- 2-метоксииминоацетамидо -3- Ч,М-димети(1) (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) - 2-methoxyiminoacetamido-3-H, M-dimeti

л-М-{(5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропирид ин-2-ил)метил}аммонио метил-3-цефем-4- карбоксилат (син-изомер).l-M - {(5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyrid in-2-yl) methyl} ammonio methyl-3-cefem-4-carboxylate (syn isomer).

ИК-спектр (нуйол): 3250 (шир., 1765, 1650,1600см 1IR (nujol): 3250 (wide., 1765, 1650.1600cm 1

(2)7 ft -{2-(2-формамидотиазол-4-ил)-2- трет-бутоксикарбонилметоксииминоацета мидо -3-{М,М-диметил-М-{(5-гидрокси-4-ок СО-1.4-дигидропиридин-2-ил)метил)аммон(2) 7 ft - {2- (2-Formamidothiazol-4-yl) -2- tert-butoxycarbonylmethoxyiminoacetate mido-3- {M, M-dimethyl-M - {(5-hydroxy-4-ok СО-1.4- dihydropyridin-2-yl) methyl) ammonium

0 иоЗметил-З-цефем-4-карбоксилат (син-изомер ).0 iOZmethyl-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer).

ИК-спектр (нуйол): 3300 (шир), 1780, 1730, 1675, 1613 см-1IR (nujol): 3300 (broad), 1780, 1730, 1675, 1613 cm -1

(3)7 ft (2-формамидотиазол-4-ил)-2- 5 метоксииминоацетамидо)-3-{М,М-диметил(3) 7 ft (2-Formamidothiazol-4-yl) -2-5 methoxyiminoacetamido) -3- {M, M-dimethyl

-М-{2--(5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропири дин-2-ил)-этил}аммонио метил-3-цефем-4- .карбоксилат (син-изомер).-M- {2 - (5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyr din-2-yl) ethyl} ammonio methyl-3-cefem-4-carboxylate (syn isomer).

ИК-спектр (нуйол): 3200 (шир,), 1772, 0 1670. 1608см 1.IR (nujol): 3200 (broad), 1772, 0 1670. 1608cm 1.

(4)7 / (5-эмино-1,2,4-тиэдиазол-3- ил)-2-метоксииминоацетамидо -3- 1-{2- -г идрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил)- этил}-1-пирролидинио метил-3-цефем-4-ка(4) 7 / (5-amino-1,2,4-thiaziazol-3-yl) -2-methoxyiminoacetamido -3- 1- {2- g idroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2- sludge) - ethyl} -1-pyrrolidinio methyl-3-cephem-4-ka

5 рбоксилат (син-изомер).5 rboxylate (syn isomer).

ИК-спектр (нуйол): 3300 (шир.), 1765, 1663 (пл.), 1620см 1.IR (nujol): 3300 (wide), 1765, 1663 (square), 1620cm 1.

(5)7ft (5-амино-1,2,4-тиадиазол-З-ил)- 2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетам(5) 7ft (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) - 2- (1-carboxy-1-methylethoxyimino) acetam

0 идо -3-1- 2-(5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидро пиридин-2-ил)этил}-1-пирролидинио метил -З-цефем-4-карбоксилат (син-изомер).0 ido-3-1- 2- (5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydro-pyridin-2-yl) ethyl} -1-pyrrolidinio methyl-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer).

ИК-спектр (нуйол): 3300 (шир.), 1770, 1670, 1620 (шир.) .IR (nujol): 3300 (broad), 1770, 1670, 1620 (wide).

5 (6)(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)- 2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетам ,Ы-диметил-Ы-{2-(5-гидрокси-4-ок со-1,4-дигИдропиридин-2-ил)этил}аммонио метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изо0 мер).5 (6) (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) - 2- (1-carboxy-1-methylethoxyimino) acetam, Y-dimethyl-Y- {2- (5-hydroxy-4 -oco-1,4-digIdropyridin-2-yl) ethyl} ammonio methyl-3-cephem-4-carboxylate (syn-isomer).

ИК-спектр (нуйол): 3300 (шир.), 1775, 1670,1615см 1..IR spectrum (nujol): 3300 (wide), 1775, 1670.1615cm 1 ..

(7) (5-амино-1,2.4-тиадиазол-З-ил) 2-MeTOKCHHMHHoa4eTaMHflo -3- N,N-flHMeTH(7) (5-amino-1,2.4-thiadiazol-3-yl) 2-MeTOKCHHMHHoa4eTaMHflo -3-N, N-flHMeTH

5 л-М-{2-{5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропири дин-2-ил)этил}аммонио метил-3-цефем-4-к арбоксилат (син-изомер).5 l-M- {2- {5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyr din-2-yl) ethyl} ammonio methyl-3-cephem-4-k arboxylate (syn isomer).

ИК-спектр (нуйол): 3250 (шир.), 1770, 1670 (пл.). 1610см 1.IR (nujol): 3250 (br.), 1770, 1670 (pl.). 1610cm 1.

0 (8) 7/ -2-2(2-формамидотиазол-4-ил)-2- (1-трет-бутоксикарбонил-1-метилэтоксиим ино)а цетамидо -3-{Ы, Ы-диметил-М-{2-(5-гид рокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил)эти л)аммонйо метил-3-цефем-4-карбоксилат0 (8) 7 / -2-2 (2-formamidothiazol-4-yl) -2- (1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino) and cetamido -3- {L, L-dimethyl-M- {2 - (5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl) ethyl l) ammonio methyl-3-cefem-4-carboxylate

5 (син-изомер).5 (syn isomer).

ИК-спектр (нуйол): 3200, 1770, 1720. 1б85(пл,), 1668, 1605см 1.IR (nujol): 3200, 1770, 1720.1b85 (pl.), 1668, 1605cm 1.

(9) (2-формамидотиазол-4-ил)-2-{1- трёт-бутоксикарбонил-1-метилэтоксииино) ацетамидо -3- М,М-диметил-Ы-{(5-гидрокси(9) (2-Formamidothiazol-4-yl) -2- {1- trit-butoxycarbonyl-1-methylethoxyiino) acetamido-3-M, M-dimethyl-Y - {(5-hydroxy

-4-ОКСО-1,4-дигидропиридин-2-ил)метил}ам монио метил-3-цефем-4-карбоксилат (син- изомер).-4-OXO-1,4-dihydropyridin-2-yl) methyl} am monio-methyl-3-Cephem-4-carboxylate (syn isomer).

ИК-спектр (нуйол): 3250, 1780. 1720. 1675,1611см 1.IR (nujol): 3250, 1780.1720. 1675.1611cm 1.

(10) 7 ft -{2-{2-аминотиэзол-4-ил)-2-трет- бутоксикарбонилметоксииминоацетамидо -3-{Ы,М-диметил-М-{(5-гидрокси-4-оксо-1,4 -дигидропиридин-2-ил)метил}эммонио}ме тил-З-цефем-4-карбоксилат (син-изомер).(10) 7 ft - {2- {2-aminothiezol-4-yl) -2-tert-butoxycarbonylmethoxyiminoacetamido-3- {N, M-dimethyl-M - {(5-hydroxy-4-oxo-1,4 - dihydropyridin-2-yl) methyl} emmonio} methyl-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer).

ИК-спектр {нуйол): 3300 (шир.), 1750. 1730, (пл.), 1667, 1608см 1.IR spectrum {nujol): 3300 (wide), 1750.1730, (pl.), 1667, 1608 cm 1.

(11)(2-аминотиазол-4-ил)-2-меток- сииминоацетамидоКНМ,Диметил-М-{2-( 5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2- ил)этил}аммонио метил-3-цефем-4-карбок силат {син-изомер).(11) (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxy-amino-acetamido CNM, Dimethyl-M- {2- (5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl) ethyl} ammonio methyl- 3-cephem-4-carboxylic silate {syn-isomer).

ИК-спектр (нуйол): .3250 (шир.), 1770, 1660, 1705см 1.IR (nujol): .3250 (wide), 1770, 1660, 1705cm 1.

(12)7 fi (2-аминотиэзол-4-ил)-2-(1- трет-бутоксикарбонил-1-метилэтоксиимин о)эцетамидо -3-|ХМ-диметил-1Ч-{2-{5-гидро кСи-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил)этил}(12) 7 fi (2-aminothiezol-4-yl) -2- (1- tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimine o) acetamido-3- | XM-dimethyl-1CH- {2- {5-hydroxyCi-4 oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl) ethyl}

: аммонио метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер).: ammonium methyl 3-cephem-4-carboxylate (syn isomer).

ИК-спектр (нуйол): 3250 (шир.), 1770, 1720, 1662, 1608см 1.IR (nujol): 3250 (wide), 1770, 1720, 1662, 1608 cm 1.

(13)7/ -2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(1- трет-бутоксикарбонил-1-метилэтоксиамин о)ацетамйдо -3- ЬШ-диметил-М-{(5-гидрок си-4-оксо-1,4-дигидролиридин-2-ил)метил} аммонио метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер).(13) 7 / -2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (1- tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyamine o) acetamido-3- L-dimethyl-M - {(5-hydroxy si-4 -oxo-1,4-dihydroliridin-2-yl) methyl} ammonio methyl-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer).

ИК-спектр (нуйол): 3350 (шир.), 1775, 1720, 1672, 1608см .IR (nujol): 3350 (wide), 1775, 1720, 1672, 1608 cm.

(14)7 ft -{2-{2-аминотиазол-4-ил)-2-кар- боксиметрксииминоацетамидоКНМ,М-ди метил-М-{(5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидроп иридйн-2-ил)метил}аммонио}метил-3-цеф ем-4-карбоксидат (син-изомер).(14) 7 ft - {2- {2-aminothiazol-4-yl) -2-carboxymethoxyximinoacetamidoKNM, M-di methyl-M - {(5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydrop iridine-2 -yl) methyl} ammonio} methyl-3-cef em-4-carboxidate (syn isomer).

ИК-спектр (нуйол): 3250 (шир.), 1770, 1662 (пл.), 1600см 1.IR (nujol): 3250 (wide), 1770, 1662 (square), 1600cm 1.

(15)7/J -{2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(1-кэр- бокси-1-метилэтоксйймино)ацетамидо}-3- М,Ы-диметил-М-(2-{5-гидрокси-4-оксо-1,4-д игидропиридин-2-ил)этил}аммонио метил- З-цефем-4-кэрбоксилат (син-изомер).(15) 7 / J - {2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (1-carboxy-1-methylethoxyimino) acetamido} -3-M, Y-dimethyl-M- (2- { 5-hydroxy-4-oxo-1,4-igidropyridin-2-yl) ethyl} ammonio methyl-3-Cephem-4-carboxylate (syn isomer).

ИК-спектр (нуйол): 3250 (шир,), 1770, 1665,1610см 1.IR (nujol): 3250 (broad), 1770, 1665.1610cm 1.

(16)7 (2-эминотиазол-4 Ил}-2-{1-кар- бокси-1-метилэтоксиимино)эцетамидо}-3-{ М,М-диметил-М-{(5-гидрокси-4-оксо-1.4-ди гидропиридин-2-мл)метил аммонио}метип}- З-цефем-4-карбоксилат (син-изомер).(16) 7 (2-aminothiazole-4 Il} -2- {1-carboxy-1-methylethoxyimino) acetamido} -3- {M, M-dimethyl-M - {(5-hydroxy-4-oxo- 1.4-di-hydropyridin-2-ml) methyl ammonium} metip} - 3-cefem-4-carboxylate (syn-isomer).

ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1662, 1607см 1IR (nujol): 3250, 1770, 1662, 1607cm 1

(17)7 / -{2-{5-амино-1,2,4-тиадиазол-3 - ил)-2-{1-карбокси-1-метилэтоксиимино)аце тамидо}-З.М-диметил-{(5-гидрокси-4-окс(17) 7 / - {2- {5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2- {1-carboxy-1-methylethoxyimino) acetamido} -Z.M-dimethyl - {( 5-hydroxy-4-ox

о-1,4-дигидропиридин-2-ил)метил}аммони о метил-3-цефем-4-карбоксилатгидрохлор ид (син-изомер).o-1,4-dihydropyridin-2-yl) methyl} ammonium o methyl-3-cephem-4-carboxylate hydrochloride (syn-isomer).

ИК-спектр {нуйол): 3450-3150 (шир.), 5 2650, 1770, 1670, 1610см 1IR spectrum {nujol): 3450-3150 (wide), 5 2650, 1770, 1670, 1610cm 1

(18) Сернокисла  соль 7 (5-амино- 1,2,4-теадиазол-3-ил)-2-{1-карбокси-1-мети лэтоксиимино)зцетамидо -3-{М,М-диметил -Ы-{(5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропириди 0 н-2-ил)метил}аммонио -метил-3-цефем-4-к арбоксилата (син-изомер).(18) Sulfuric acid salt 7 (5-amino-1,2,4-theadiazol-3-yl) -2- {1-carboxy-1-methylethoxyimino) acetamido -3- {M, M-dimethyl-Y- { (5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridi 0 n-2-yl) methyl} ammonio-methyl-3-cephem-4-k arboxylate (syn isomer).

ИК-спектр (нуйол): 3450-3150 (шир.), 2650 (шир.), 1780, 1692, 1615. 1558, 1529 .IR (nujol): 3450-3150 (br.), 2650 (br.), 1780, 1692, 1615. 1558, 1529.

5 (19) 7/3 -{2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3- ил)-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)аце тамидо -3- 1-метил-4-4,5-дигидрокси-2-пи ридилкарбонил)-1 -пиперазинио метил-3-ц ефем-4-карбоксилат (син-изомер). 0 ИК-спектр (нуйол): 1770см 15 (19) 7/3 - {2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2- (1-carboxy-1-methylethoxyimino) acetamido -3-1-methyl-4 -4,5-dihydroxy-2-pi ridylcarbonyl) -1-piperazinio methyl-3-c efem-4-carboxylate (syn isomer). 0 IR (nujol): 1770cm 1

(20)7 /3 -{2-{2-формамидотиазол-4-ил)-2- метоксииминоацетамидо -3-{1-метил-4-(3,4- дигидроксибензоил)-1-пиперазинио метил -З-цефем-4-карбоксилат (син-изомер).(20) 7/3 - {2- {2-formamidothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido -3- {1-methyl-4- (3,4-dihydroxybenzoyl) -1-piperazinio methyl-3-cefem- 4-carboxylate (syn isomer).

5ЯМР-спектр (AMCO-de, (5): 2,87 (ЗН, с),5 NMR spectrum (AMCO-de, (5): 2.87 (S, s),

2,9-3,05 (4Н, м), 3,6-3,8 (4Н, м), 3,87 (ЗН, с), 5,16(1Н,д,1 5Гц), 5,74 (1Н, дд, I 8 Гц и 5 Гц), 6,7-6,9 (ЗН, м), 7,35 (1Н. с). 8,46 (1Н, с), 9.1-9,5 (2Н, шир,), 9,59(1 Н, д, 1 8 Гц), 12,502.9-3.05 (4H, m), 3.6-3.8 (4H, m), 3.87 (3H, s), 5.16 (1H, d, 1 5Hz), 5.74 (1H, dd, I 8 Hz and 5 Hz), 6.7-6.9 (3H, m), 7.35 (1H. S). 8.46 (1H, s), 9.1-9.5 (2H, broad,), 9.59 (1 N, d, 1 8 Hz), 12.50

0 (1Н,с).0 (1H, s).

(21)7 / (5-амино-1,2,4-тиадиазол)9- ил)-2-аллилоксииминоацетамидо -3 1-мет йл-4-(4,5-гидрокси-2-пиридилкарбонил)-1- пиперазинио -метил-3-цефем-4-карбоксил(21) 7 / (5-amino-1,2,4-thiadiazole) 9-yl) -2-allyloxyiminoacetamido-3 1-methyl-4- (4,5-hydroxy-2-pyridylcarbonyl) -1-piperazinio methyl 3-cephem-4-carboxyl

5 ат (син-изомер)5 at (syn isomer)

ИК-спектр (нуйол): 1770, 1610, 1530, 1650см 1,IR (nujol): 1770, 1610, 1530, 1650cm 1,

(22)7 / -{2-{2-формамидотиазол-4-ил)-2- трет-бутоксикарбонилметоксииминоацета(22) 7 / - {2- {2-formamidothiazol-4-yl) -2- tert-butoxycarbonylmethoxyiminoacetate

0 1-метил-4-(3,4-дигидроксибензо- ил)-1-пиперазинио метил-3-цефем-4- кар- боксилатгидрохлорид (син-изомер)0 1-methyl-4- (3,4-dihydroxybenzoyl) -1-piperazinio methyl-3-cephem-4-carboxylate hydrochloride (syn isomer)

ЯМР-спектр (ДМСО-de. и): 1,40 (9Н, с),NMR spectrum (DMSO-de. I): 1.40 (9H, s),

5 3,10 (ЗН, шир. с), 3.20-3.80 (ЮН), 4,55(2Н, с),5 3.10 (ZN, broad s), 3.20-3.80 (UN), 4.55 (2H, s),

4,90-5,15 (2Н, м), 5,18 (1Н, д, 5 Гц), 5,684.90-5.15 (2H, m), 5.18 (1H, d, 5 Hz), 5.68

(1Н, дд, I 5 Гц, 8 Гц), 6,50-6,93 (ЗН, м). 6,73(1H, dd, I 5 Hz, 8 Hz), 6.50-6.93 (ZN, m). 6.73

(1Н, с). 8,48 (1Н, с)(1H, s). 8.48 (1H, s)

(23)7(3 (5-амино-1,2,4-тиадиазол-3- 0 ил)-2-этоксииминоацетамидо -3-{1-метил-4 (4,5-дигидрокси-2-пиридилкаронил)-1-пипе(23) 7 (3 (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-0 yl) -2-ethoxyiminoacetamido -3- {1-methyl-4 (4,5-dihydroxy-2-pyridylcaronyl) -1 pepe

разинио метил-3-цефем-4-карбоксилатrasinio methyl 3-cephem-4-carboxylate

(син-изомер)(syn isomer)

ИК-спектр (нуйол): 3280, 1770, 1615, 5 Т540СМ 1,IR (nujol): 3280, 1770, 1615, 5 T540CM 1,

(24)7 - 2-{2-зминотиазол-4-ил)-2-меток- сииминоацетамидо -3-{1-метил-4- (3,4-ди- гидрбкеибензоил)-1-пиперазинио метил-3 -цефем-4-карбоксилат (син-изомер)(24) 7 - 2- {2-zminothiazol-4-yl) -2-methoxy-amino-acetamido-3- {1-methyl-4- (3,4-dihydrbkeibenzoyl) -1-piperazinio methyl-3-chain -4-carboxylate (syn isomer)

ИК-спектр (нуйол): 1775, 1660, 1610, 1525см 1,IR (nujol): 1775, 1660, 1610, 1525cm 1,

(25) 7/ -{2-)2-аминотиазол-4-ил)-2-меток- сииминоацетамидо -3-{1-метил-4-{4,5-диги дрокси-2-пиридилкарб.онил}-1-пиперазини о -метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изо- мер).(25) 7 / - {2-) 2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxymethioacetamido -3- {1-methyl-4- {4,5-digy droxy-2-pyridylcarb.onyl} -1 piperazini o-methyl-3-cephem-4-carboxylate (syn-isomer).

ИК-спектр (нуйол): 1770, 1660, 1610, 1530 см 1,IR (nujol): 1770, 1660, 1610, 1530 cm 1,

{26} 7 /Н2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-трет- бутоксикарбонилметоксииминоацетамидо -3-{ 1 -метил-4-(3,4-дигидроксибензоил}-1 -пи перазинио метил 3-цефем-4-карбоксилатд игидрохлорид (син-изомер){26} 7 / H2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-tert-butoxycarbonylmethoxyiminoacetamido -3- {1-methyl-4- (3,4-dihydroxybenzoyl} -1-pi perazinio methyl 3-cefem-4 -carboxylate and hydrochloride (syn-isomer)

. ЯМР-спектр СЦМСО-de, 5): 1.41 (9Н, c)t 3,15 (ЗН, с), 3,20-4,30 (ЮН), 4,63 (2Н, с), 5.33 (1.Н, д, t 5 Гц), .5,88(tH. дд. I 8 Гц), 5 Гц), 6,63-5,95 (ЗН. м), 6,95 (1Н, с), 9.80 (1Н, д. I - 8 Гц),. NMR spectrum of SCMSO-de, 5): 1.41 (9H, s) t 3.15 (3H, s), 3.20-4.30 (UN), 4.63 (2H, s), 5.33 (1. N, d, t 5 Hz), .5.88 (tH. Dd. I 8 Hz), 5 Hz), 6.63-5.95 (ЗН.m), 6.95 (1Н, s), 9.80 (1H, d. I - 8 Hz),

(27)7 /5 -{2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3- ил)-2-метоксииминоацетамидоКН1-метил(27) 7/5 - {2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-methoxyiminoacetamidoKH1-methyl

-4н(4,5-дигидрокси-2-пиридилкарбонил)-1- пиперазинио метил-3-цефем-4-карбокси лат (син-изомер)-4n (4,5-dihydroxy-2-pyridylcarbonyl) -1-piperazinio methyl-3-cephem-4-carboxy lat (syn isomer)

ИК-спектр (нуйол): 3300,1770,1610см 1,IR (nujol): 3300.1770.1610cm 1,

(28)7 - 2-{5-амино-1,2,4-тиадиазол-З-йл)- 2-карбоксиметоксииминоацетамид о -3- 1- метил-4-(3,4-дигидроксибензоил)-1-пипера зинио метил-3-цефем-4-карбокси ат (син- изомер)(28) 7 - 2- {5-amino-1,2,4-thiadiazole-3-yl) - 2-carboxymethoxyiminoacetamide o -3-1-methyl-4- (3,4-dihydroxybenzoyl) -1-piperino methyl-3-cephem-4-carboxy at (syn-isomer)

ИК-спектр (нуйол): 3300, 1770, 1600, 1620 ,IR (nujol): 3300, 1770, 1600, 1620,

(29)7 ft (2-формамидотиазол-4-ил)-2- метоксииминоацетамидо -3-{1-метил-4-(4,5- дишдрокси-2-пиридилкарбонйл)-1-пипера зинио -метил-3-цефем-4-карбоксилат (син- изомер)(29) 7 ft (2-Formamidothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido-3- {1-methyl-4- (4,5-dihydroxy-2-pyridylcarbonyl) -1-piperino-methyl-3-cefem -4-carboxylate (syn isomer)

ЯМР-соектр (daO-NaHCOa, 5): 3,22 (ЗН, с), 3.30-4,30 (ЮН), 4,05 (ЗН, с), 5,38 (Ж, д, I .- 5 Гц), 5,86 (1Н. д, I - 5 Гц), 6,73 (1Н, с), 7.46 (1Н, с), 7,73 (1Н, с), 8,53 (1Н, с),NMR spectrum (daO-NaHCOa, 5): 3.22 (S, s), 3.30-4.30 (UN), 4.05 (S, s), 5.38 (W, d, I.-5 Hz), 5.86 (1H, d - 5 Hz), 6.73 (1H, s), 7.46 (1H, s), 7.73 (1H, s), 8.53 (1H, s) ,

$0) 7 /3 (5-амино-1,1,4-тиадиазол-3- ил)-2-карбоксиметоксии.миноацетамидо -3- 1-метил-4-(4,5-дигидрокси-2-пиридилкарб онил)-1-пиперазинио метил-3-цефем-4-кар боксилат (син-изомер)$ 0) 7/3 (5-amino-1,1,4-thiadiazol-3-yl) -2-carboxymethoxy. Aminoacetamido -3- 1-methyl-4- (4,5-dihydroxy-2-pyridylcarbyl) - 1-piperazinio methyl-3-cephem-4-car bocylate (syn isomer)

. ИК-спектр (нуйол): 3300, 1780, 1660, 1600см 1,. IR (nujol): 3300, 1780, 1660, 1600cm 1,

(31)7/3 -{2-{2-аммнотиазол-4-ил)-2-кар- боксиметоксииминоацетамидо -3-{1-(метил -4-(4,5- дигидрокси-2-пиридилкарбонил)-1- пиперазинио метил-3-цефем-4-карбоксилэт (син-иэомер)(31) 7/3 - {2- {2-amnnothiazol-4-yl) -2-carboxymethoxyiminoacetamido -3- {1- (methyl-4- (4,5-dihydroxy-2-pyridylcarbonyl) -1- piperazinio methyl-3-cephem-4-carboxylet (syn-ionomer)

ИК-спектр (нуйол): 1770. 1660, 1610, 1525см 1,IR (nujol): 1770.1660, 1610, 1525cm 1,

(32)7 ft -{2-(2-аминотиазо -4-ил)-2-кар- боксиметрксииминоацетамидо -3- 1-метил 4-(3,4- дигидроксибензоил)-1-пиперэзи- нио метил-3-цвфем-4-кар6оксилат (син-изомер )(32) 7 ft - {2- (2-aminothiazo-4-yl) -2-carboxymethoxyxyiminoacetamido -3- 1-methyl 4- (3,4-dihydroxybenzoyl) -1-piperazinio methyl-3-tsvfem -4-car6oxylate (syn isomer)

ИК-спектр (нуйол): 1770, 1660, 1610, 1520см 1.IR (nujol): 1770, 1660, 1610, 1520cm 1.

П р и м е р 4. (1) К суспензии 7/ -{2-(2формамидотиазол-4-ил )-2-трет-бутоксикар бонилметоксиииноацетамидо -3-{М,Ы-диме тил-Ы(5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропири дин-2-ил)метил}аммонио метил-3-цефем-4 -карбокси ата (син-изомер) (0,70 г) а метаноле (35 мл) добавили концентрированную гидрохлористую кислоту (0,53 мл). После перемешивани  при температуре окружающей среды реакционную смесь разбавили водой (50мл) и выпарили метанол при пониженном давлении. Полученный в результате водный раствор отрегулировали до рН 1,0 и подвергли колоночному хроматографировз- ,нию на приборе Диайон НР-20 (50 мл). Колонку промыли водой и осуществилиPRI me R 4. (1) To a suspension of 7 / - {2- (2formamidothiazol-4-yl) -2-tert-butoxycarbonylmethoxy iinoacetamido-3- {M, Y-dimethyl-I (5-hydroxy- 4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl) methyl} ammonio methyl-3-cephem-4-carboxyate (syn isomer) (0.70 g) and concentrated hydrochloric acid (35 ml) was added to methanol (35 ml) 0.53 ml). After stirring at ambient temperature, the reaction mixture was diluted with water (50 ml) and methanol was evaporated under reduced pressure. The resulting aqueous solution was adjusted to pH 1.0 and subjected to column chromatography on a Diion HP-20 instrument (50 ml). The column was washed with water and carried out

элюирование 40% водным раствором изо- пропанола. Фракции, содержащие целевой продукт в соответствии с насто щим изобретением , лиофилизировали и в результате получили (2-аминотиаэол-4-ил)-2-третбутоксикарбонилметоксииминоацетамидо| -3-{М,М-диметил-{5-гидрокси-4-оксо-1,4-ди гидропиридин-2-ил)метил}аммонио метил- 3-цефем-4-карбоксилат(син-изомер)(0,53г). ИК-спектр (нуйол): 3330 (шир.), 1750,elution with a 40% aqueous solution of isopropanol. Fractions containing the desired product in accordance with the present invention were lyophilized to give (2-aminothiaeol-4-yl) -2-tert-butoxycarbonylmethoxyiminoacetamido | -3- {M, M-dimethyl- {5-hydroxy-4-oxo-1,4-di hydropyridin-2-yl) methyl} ammonio methyl-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer) (0, 53g). IR (nujol): 3330 (br.), 1750,

1730, (пл.), 1667. 1608см 11730, (square), 1667. 1608cm 1

ЯМР-спектр (D20-NaHC03. 3): 1,50 (9Н, с), 2.97 (ЗН, шир. с), 3,06 (ЗН, шир. с), 3.2-4,2 (4Н,м),4,36(2Н,шир.с),4.65(2Н,с).5,35(1Н, д, I - 5 Гц), 5,86 (1 Н. д, I 5 Гц). 6.73 (1Н, с),NMR spectrum (D20-NaHC03.3): 1.50 (9H, s), 2.97 (3H, br s), 3.06 (3N, br s), 3.2-4.2 (4H, m) 4.36 (2H, br s), 4.65 (2H, s) .5.35 (1H, d, I - 5 Hz), 5.86 (1 N. d, I 5 Hz). 6.73 (1H, s),

7,00 (1 Н, с). 7,73(1 Н; с)7.00 (1 N, s). 7.73 (1 N; s)

Аналогично тому, как в примере 4 (1), были получены следующие соединени :In the same manner as in Example 4 (1), the following compounds were prepared:

(2)7 (2-аминотиазол-4-ил)-2-меток- сииминоацетамидо -3- М.Ы-диметил-Ы-{2-((2) 7 (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxy-amino-acetamido-3- M.Y-dimethyl-Y- {2- (

5-ГИДРОКСИ-4-ОКСО-1,4-ди гидропиридин-2- ил)этил}аммониоЗметил-3-цефем цефем-4-карбоксилат (син-изомер)5-HYDROXY-4-OXO-1,4-dihydropyridin-2-yl) ethyl} ammonioZmethyl-3-cephem cefem-4-carboxylate (syn isomer)

ИК-спектр (нуйол): 3250 (шир.), 1770, 1660. 1705см 1IR (nujol): 3250 (wide), 1770, 1660.1705cm 1

ЯМР-спектр (О2СМ аНСОз. 5): 3,10 (ЗН, с), 3,15 (ЗН, с), 3.0-4,2 (6Н, м). 4,5-4.9 (2Н, м), 5.33 (1 Н, д, I 5 Гц), 5,80 (1 Н, Д, I 5 Гц), 6.50 (1Н,с), 6,95(1Н,с).7.51(1Н, с),NMR spectrum (O2CM ANSO3. 5): 3.10 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.0-4.2 (6H, m). 4.5-4.9 (2H, m), 5.33 (1 N, d, I 5 Hz), 5.80 (1 N, D, I 5 Hz), 6.50 (1H, s), 6.95 (1H, s) .7.51 (1H, s),

(3)7/ (2-аминотиазол-4-ил}-2-(1-трет- бутоксикарбонил-1 -метилэтоксиимино)аце(3) 7 / (2-aminothiazol-4-yl} -2- (1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino) ace

тамидо -3- М,Н-диметил-М-{2-(5-гидрокси-4 -оксо-1,4-дигидропириДин-2-ил)этил}аммо нио метил-3-цефем-4-карбоксилат {син-изомер )tamido-3- M, N-dimethyl-M- {2- (5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl) ethyl} ammonium methyl 3-cefem-4-carboxylate {syn- isomer)

ИК-спектр (нуйол): 3250 (шир.), 1770. 1720,1662,1608см 1IR (nujol): 3250 (wide), 1770.1720.1662.1608cm 1

ЯМР-спектр (020-№НСОз,): 1,50 (15Н, с), 2,10 (ЗН, с), 2.17 (ЗН, с), 3,0-4,2 (6Н, м). 4.6-5.0 (2Н, м). 5,36 (Ж, д. -5 Гц). 5,83 (1Н,Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (020-No. HCO3): 1.50 (15H, s), 2.10 (3H, s), 2.17 (3H, s), 3.0-4.2 (6H, m). 4.6-5.0 (2H, m). 5.36 (W, d. -5 Hz). 5.83 (1H,

д, I 5 Гц), 6,50 (1Н, с). 6,93 (1Н, с), 7,56 (1Н.d, I 5 Hz), 6.50 (1H, s). 6.93 (1H, s), 7.56 (1H.

с),with),

(4)7 / (2-аминотриэзол-4-ил)-2-(1трет-бутоксикарбонил-1-метилэтоксиимин(4) 7 / (2-aminotriesol-4-yl) -2- (1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimine

о)эцетамидо -3- 1М,Ы-диметил-М-{(5-гидрокo) acetamido-3-1M, Y-dimethyl-M - {(5-hydro

си-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил)метил}si-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl) methyl}

аммонио мет,ил-3-цефем-4-карбоксилатammonium meth, il-3-cefem-4-carboxylate

(син-изомер)(syn isomer)

ИК-спектр (нуйол): 3350 (шир.), 1775, 1720,1672,1608см 1IR (nujol): 3350 (wide), 1775, 1720.1672.1608cm 1

ЯМР-спектр (ОзО-МаНС Оз. 5): 1,45 (96. с), 1,55 (6Н, с), 2,96 (ЗН. с), 3,05 (ЗН, с), 3,25- 4,2 (4Н,м), 4,36 (2Н, шир. с), 5,35 (1 Н. д, I 5 Гц), 5,85 (1 Н, д, I - 5 Гц), 6,72 {1 Н, с), 6,95 (1 Н, с), 7,71 (Ж, с),NMR spectrum (OzO-Mans Oz. 5): 1.45 (96. s), 1.55 (6H, s), 2.96 (3S, s), 3.05 (3S, s), 3, 25-4.2 (4H, m), 4.36 (2H, br s), 5.35 (1 N. d, I 5 Hz), 5.85 (1 N, d, I - 5 Hz) 6.72 {1 H, s), 6.95 (1 H, s), 7.71 (W, s),

(5)(5-амино-1,2,4-тиадиазол-З-ил}- 2-метоксииминоацетамидо -3-{НЫ-димети л-М-{(5-гидрокси-4-оксо-1,4-Дигидропирид ин-2-ил)метил}аммонио}метил-3-цефем-4-к арбоксилат (син-изомер)(5) (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl} - 2-methoxyiminoacetamido-3- {NY-dimethy l-M - {(5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyrid in-2-yl) methyl} ammonio} methyl-3-cephem-4-k arboxylate (syn isomer)

ИК-спектр (иуйол): 3250 (шир.), 1765, 1650,1600см 1IR (jujol): 3250 (wide), 1765, 1650.1600cm 1

(6)7/3- 2-(5-змино-1.2,4-тиадиазол-3-ил}- 2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетам ,1М-диметил-М-{(5-гидрокси-4-оксо -1,4-дигидропиридин-2-ил)метил}аммонио метил-3-цефем-4-кэрбоксилат (син-изомер)(6) 7 / 3- 2- (5-zino-1.2,4-thiadiazol-3-yl} - 2- (1-carboxy-1-methylethoxyimino) acetam, 1M-dimethyl-M - {(5-hydroxy- 4-oxo -1,4-dihydropyridin-2-yl) methyl} ammonio methyl-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer)

ИК-спектр (нуйол): 3250 (шир.), 1770, 1670 (пл,), 1600см 1,IR (nujol): 3250 (wide), 1770, 1670 (square), 1600cm 1,

(7)(5-амино-1,2,4-тиадиазол-З-ил)- 2-метоксииминоацетамидо}-3- Н2-(5-гидр окси-4-оксо-1,4-дигидропмридин-2-ил)этил }-1-пирролидинио метил-3-цефем-4-карбок силат (син-изомер)(7) (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) - 2-methoxyiminoacetamido} -3-Н2- (5-hydr oxy-4-oxo-1,4-dihydropmridin-2-yl) ethyl} -1-pyrrolidinio methyl-3-cephem-4-carboxylic silate (syn isomer)

ИК-спектр (нуйол): 3300 (шир.), 1765. 1663 (пл). 1620см 1,IR (nujol): 3300 (br.), 1765.1663 (pl.). 1620cm 1,

(8)7 Д 2-{5-амино-1,2.4-тиадиазол-З-ил)- 2-{1-карбокси-1-метилзтоксиимино)ацетам идо -3- 1-{2-{5-гидрокси-4-оксо-Т,4-дигидро пиридин-2-ил)этил}-1-пирролидинио метил -З-цефем-4-карбоксилат (еин-изомер).(8) 7 D 2- {5-amino-1,2.4-thiadiazol-3-yl) - 2- {1-carboxy-1-methylztoxyimino) acetam ido-3- 1- {2- {5-hydroxy-4 -oxo-T, 4-dihydro-pyridin-2-yl) ethyl} -1-pyrrolidinio-methyl-3-Cephem-4-carboxylate (ein isomer).

ИК-спектр (нуйол): 3300 (шир.), 1770, 1670-1620 (шир. ),IR (nujol): 3300 (wide), 1770, 1670-1620 (wide),

(9)1ft (5-амино-1,2,4-тиадиазол-З-ил)- 2-{1-карбокси-1-метилзтоксиимино)ацетам идо}-3-{1 Ы-диметил-Ы-{2-(5-гидрокси-4-ок со-1,4-д1/1гидропирйдин-2-ил)этил}аммонио метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер)(9) 1ft (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) - 2- {1-carboxy-1-methylzethoxyimino) acetamido} -3- {1 Y-dimethyl-Y- {2- (5-hydroxy-4-ok co-1,4-d1 / 1hydropyridin-2-yl) ethyl} ammonio methyl-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer)

ИК-спектр (нуйол): 3300 (шир.), 1775, 1670,1615см 1;IR (nujol): 3300 (wide), 1775, 1670.1615cm 1;

(10)7/Г - 2Ч5-аминО 1,2,4-тиадиазол-3- ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-{М.М-ди метил-Ы-{2-(5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидро пиридин-2-ил)этил}аммониоЗметил-3-цефе м-4-кэрбоксилат (син-изомер)(10) 7 / G - 2CH5-amineO 1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-methoxyiminoacetamido-3- {M.M-di methyl-Y- {2- (5-hydroxy-4-oxo -1,4-dihydro-pyridin-2-yl) ethyl} ammonium 3-methyl-3-cephe m-4-carboxylate (syn isomer)

ИК-спектр (нуйол): 3250 (шир.). 1770, 1670 (пл.), 1610см 1,IR (nujol): 3250 (br.). 1770, 1670 (square), 1610cm 1,

(11)7 /J -{2-)2-аминотиазол-4-и )-2-кар- 6оксиметоксииминоацетамидо -3-{Ы -ди(11) 7 / J - {2-) 2-aminothiazol-4-i) -2-carboxymethoxyiminoacetamido -3- {Y -di

метил-Ы-{(5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидроп иридин-2-ил)метил}аммонио метил-3-цеф ем-4-карбоксилат (син-изомер)methyl-Y - {(5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydrop-iridin-2-yl) methyl} ammonio methyl-3-cef em-4-carboxylate (syn isomer)

ИК-спектр (нуйол): 3250 (шир.), 1770, 5 1662 (пл.), 1600см 1,IR (nujol): 3250 (wide), 1770, 5 1662 (square), 1600cm 1,

(12)1ft -{2-{2-аминотиазол-4-ил)-2-(1-кар- бокси-1 -метилэтоксиимино)ацетамидо}-3- N,N-AHM6THO-N-2T{(5-rHflpOKCM-4-OKCo-1.4-fl игидропиридин-2-ил)этил}аммонио метил0 З-цефем-4-карбоксилат (син-изомер)(12) 1ft - {2- {2-aminothiazol-4-yl) -2- (1-carboxy-1-methylethoxyimino) acetamido} -3-N, N-AHM6THO-N-2T {(5-rHflpOKCM -4-OKCo-1.4-fl igidropyridin-2-yl) ethyl} ammonio methyl 0 3-Cephem-4-carboxylate (syn isomer)

ИК-спектр (нуйол): 3250 (шир.), 1770, 1665,1610см 1,IR (nujol): 3250 (wide), 1770, 1665.1610cm 1,

(13) -{2-{2-аминотиазол-4-ил)-2-(1-кар- бокси-1-метилэтоксиимино)ацетамидо - М(13) - {2- {2-aminothiazol-4-yl) -2- (1-carboxy-1-methylethoxyimino) acetamido-M

5 ,М-диметил-М-{(5-гидрокси-4-оксо-1,4-диги дропиридин-2-ил)метил}аммонио метил-3- цефем-4-карбоксилат (син-изомер)5, M-dimethyl-M - {(5-hydroxy-4-oxo-1,4-digy dropyridin-2-yl) methyl} ammonio methyl-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer)

ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1662, 1607см 1.IR (nujol): 3250, 1770, 1662, 1607cm 1.

0 П р и м е р 5. К суспензии 7/Ј- 2-{2-фор- мамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацета -(1 -метил-4-(3.4-дигидрокси бе нзои л )-1-пиперазинио -метил)-3-цефем-4-карбок силата (син-изомер){1,52 г) в метаноле (9 мл)0 EXAMPLE 5. To a suspension of 7 / Ј- 2- {2-formamidothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetate - (1-methyl-4- (3.4-dihydroxybenzozo l) -1 -piperazinio-methyl) -3-cephem-4-carboxylic silate (syn isomer) {1.52 g) in methanol (9 ml)

5 добавили концентрированную хлористоводородную кислоту (1,92 мл). После перемешивани  при комнатной температуре в течение 4 ч раствор влили в лед ную воду (40 мл), и смесь отрегулировали до рН 25, concentrated hydrochloric acid (1.92 ml) was added. After stirring at room temperature for 4 hours, the solution was poured into ice water (40 ml), and the mixture was adjusted to pH 2

0 насыщенным водным раствором бикарбоната натри . Смесь сконцентрировали в вакууме дл  удалени  метанола. Концентрат отрегулировали до рН 2 насыщенным водным раствором бикарбоната натри  и под5 вергли хроматографированию на приборе Диайон (40 мл), причем осуществили элюирование 40% водным раствором изо- пропилового спирта. Элюат сконцентрировали в вакууме и лиофилизировали, получив0 saturated aqueous sodium bicarbonate. The mixture was concentrated in vacuo to remove methanol. The concentrate was adjusted to pH 2 with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and subjected to chromatography on a Diion apparatus (40 ml), eluting with a 40% aqueous solution of isopropyl alcohol. The eluate was concentrated in vacuo and lyophilized to obtain

0 в результате 7/3 -{2-(2-аминотиазол-4-ил)-2- мето к сии м инсацета мидо}-3- 1-мети л-4-(3,4 -дигидроксибензоид)-1-пиперазинио -мет ил-З-цефемМ-карбоксилат (син-изомер) (548 мг).0 as a result of 7/3 - {2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- methoxy inseta mido} -3- 1-methi l-4- (3,4-dihydroxybenzoid) -1-piperazinio Methyl yl-Z-cefemM-carboxylate (syn isomer) (548 mg).

5ИК-спектр (нуйол): 1775, 1660, 1610.5IR spectrum (nujol): 1775, 1660, 1610.

1525см 11525cm 1

ЯМР-спектр tAMCO-de, 5): 3,07 (ЗН, с), 3,3-3,6(4Н,м), 3,7-4.0(6Н, м), 4,1 и5,05(2Н, м), 5,11 (1 Н, д. I - 5 Гц), 5,65 (1Н, дд, 1 8 и 5NMR spectrum of tAMCO-de, 5): 3.07 (3H, s), 3.3-3.6 (4H, m), 3.7-4.0 (6H, m), 4.1 and 5.05 ( 2H, m), 5.11 (1 N, d. I - 5 Hz), 5.65 (1H, dd, 1 8 and 5

0 Гц), 6,71 (1 Н. с), 6,7-6,9 (ЗН, м), 9,49 (1Н, д, I 8 Гц).0 Hz), 6.71 (1 N. s), 6.7-6.9 (3H, m), 9.49 (1H, d, I 8 Hz).

Пример 6. Аналогично тому, как в примере 5, были получены следующие соединени : .Example 6. In the same manner as in Example 5, the following compounds were prepared:.

5 (1) 7/ -{2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3- 1-метил-4- (4,5- ди- гидрокси-2-пиридилкарбонил)-1-пиперази нио -метил-3-цефем-4-карбоксилат (син- изомер)5 (1) 7 / - {2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoacetamido -3- 1-methyl-4- (4,5-dihydroxy-2-pyridylcarbonyl) -1-piperazio methyl 3-Cephem-4-carboxylate (syn isomer)

ИК-спектр (нуйол): 1770, 1660, 1610. 1530см 1IR (nujol): 1770, 1660, 1610.1530 cm 1

ЯМР-спектр (D20-NaHCO3. 3): 3,20 (ЗН, с), 3,30-4,20 (ЮН), 4,01 (ЗН, с), 5,36 (1Н, д, I - 5 Гц), 5,85 (ГН, д, I - 5 Гц). 6,73 (1Н, с), 6,97 (1Н,с), 7,63(1Н,с),NMR spectrum (D20-NaHCO3. 3): 3.20 (Z, s), 3.30-4.20 (UN), 4.01 (Z, s), 5.36 (1H, d, I - 5 Hz), 5.85 (GN, d, I - 5 Hz). 6.73 (1H, s), 6.97 (1H, s), 7.63 (1H, s),

(2) 7/3 -{2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-трет-бу- токсикарбонилметоксииминоацетамидо -3 -{1-метил-4-(3,4-дигидроксибензоил)-1-пип еразинио метил-3-цефем-4-карбоксилатди гидрохлорид (син-изомер)(2) 7/3 - {2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-tert-butoxycarbonylmethoxyiminoacetamido -3 - {1-methyl-4- (3,4-dihydroxybenzoyl) -1-pip erazinio methyl -3-Cephem-4-carboxylated di hydrochloride (syn-isomer)

ЯМР-спектр (ДМСО-de, 5): 1.41 (9Н, с), 3,15 (ЗН, с), 3,20-4,30 (ЮН), 4,63 (2Н, с), 5,33 (1 Н, д, i 5 Гц), 5,88 (1Н, дд. J 8 Гц, 5 Гц), 6,63-6,95 (ЗН, м), 6,95 (1 Н, с), 9,80 (1 Н, д, I - 8 Гц).NMR spectrum (DMSO-de, 5): 1.41 (9H, s), 3.15 (3H, s), 3.20-4.30 (UN), 4.63 (2H, s), 5.33 (1 N, d, i 5 Hz), 5.88 (1 H, dd. J 8 Hz, 5 Hz), 6.63-6.95 (ZN, m), 6.95 (1 N, s), 9.80 (1 N, d, I - 8 Hz).

Пример. К суспензии 7/К -{2-{2-ами- нотиазол-4-ил)-2-трет-бутаксикарбонилме токсииминоацетамидо -3-{М,М-диметил-М-{ (5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиридин-2- ил)метил}зммонио метил-3-цефем-4-карбо ксилата (сии изомер) (0,54 г) в анизоле добавили по капл м трифторуксусную кислоту (8 мл) при охлаждении на льду с перемешиванием . После перемешивани  при температуре окружающей среды смесь влили в диизопропиловый эфир (100 мл). Полученный осадок отфильтровали, промыли дии- зопропиловым эфиром и высушили при пониженном давлении. Осадок растворили в воде (30 мл) с рН 7,0 и подкислили до рН 1,0 шестинормальной хлористоводородной кислотой. После удалени  осажденных материалов , водный раствор подвергли колоночному хроматографированию на приборе Диайон НР-20 (50 мл). Колонку промыли водой и осуществили элюирование 30% водным раствором метанола, Активные фракции собрали и лиофилизировали, получив в результате 7 (2-аминотиазол-4- ил)-2-карбоксиметоксиимино8цетамидо -3- ММ-диметил-М-(5-гидрокеи-4-оксо-1,4-ди гидропиридин-2-ил)метил}аммониоЗметил- З-цефем-4-карбоксилат (син-иэомёр){0,28 г)Example. To the suspension 7 / K - {2- {2-aminothiazol-4-yl) -2-tert-butaxicarbonylmethoxyiminoacetamido-3- {M, M-dimethyl-M- {(5-hydroxy-4-oxo-1 , 4-dihydropyridin-2-yl) methyl} zmmonio methyl-3-cephem-4-carbo xylate (these isomers) (0.54 g) in anisole, trifluoroacetic acid (8 ml) was added dropwise while cooling on ice with stirring . After stirring at ambient temperature, the mixture was poured into diisopropyl ether (100 ml). The resulting precipitate was filtered off, washed with diisopropyl ether and dried under reduced pressure. The precipitate was dissolved in water (30 ml) with a pH of 7.0 and acidified to pH 1.0 with hexinormal hydrochloric acid. After removal of the precipitated materials, the aqueous solution was subjected to column chromatography on a Diaion HP-20 instrument (50 ml). The column was washed with water and eluted with a 30% aqueous methanol solution. The active fractions were collected and lyophilized, resulting in 7 (2-aminothiazol-4-yl) -2-carboxymethoxyimino8 acetamido-3-MM-dimethyl-M- (5-hydroxy-4 -oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl) methyl} ammonium 3-methyl-3-cephem-4-carboxylate (syn-ionomer) {0.28 g)

ИК-спектр (нуйол): 3250 (шир.), 1770, 1662 (пл.), 1600см 1 IR (nujol): 3250 (wide), 1770, 1662 (square), 1600cm 1

ЯМР-спектр(020-ЫаНСОз,): 3,00 (ЗН, с), 3,07 (ЗН, с). 3,40-3,94 (2Н. АВк, I 18 Гц), 4,1-5.1 (4Н, м), 4,45 (2Н, шир. с), 4.60 (2Н, с), 5,35 (1 Н, д, 1 - 5 Гц), 5,86 (1 Н, д, I 5 Гц). 6,75 (1Н, с), 6,93(1 Н, с), 7,70(1 Н, с).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (020-NaHCO3, S): 3.00 (S, s), 3.07 (S, s). 3.40-3.94 (2H. AVK, I 18 Hz), 4.1-5.1 (4H, m), 4.45 (2H, br s), 4.60 (2H, s), 5.35 ( 1 N, d, 1 - 5 Hz), 5.86 (1 N, d, I 5 Hz). 6.75 (1H, s), 6.93 (1 H, s), 7.70 (1 H, s).

Аналогично тому, как в примере 7 (1), были получены следующие соединени :In the same manner as in Example 7 (1), the following compounds were prepared:

(2) 7 /Ј{2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(1-кар- бокси-1-метилэтоксиимино)ацетамидо}-3-{ М,М-диметил-Ы-{2-(5-гидрокси-4-оксо-1,4-д игидропиридин-2-ил)этил}аммонио метил- З-цефем-4-карбоксилэт (син-изомер)(2) 7 / Ј {2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (1-carboxy-1-methylethoxyimino) acetamido} -3- {M, M-dimethyl-Y- {2- ( 5-hydroxy-4-oxo-1,4-igidropyridin-2-yl) ethyl} ammonio methyl-3-Cephem-4-carboxylet (syn isomer)

ИК-спектр (нуйол): 3250 (шир.), 1770,IR (nujol): 3250 (br.), 1770,

1665,1610см 11665.1610cm 1

ЯМР-спектр (DaO-NaHCOa, d): 1,50 (6Н,NMR spectrum (DaO-NaHCOa, d): 1.50 (6H,

С). 3,10 (ЗН, с). 3,17 (ЗН, с), 3.0-4,2 (6Н, м),WITH). 3.10 (ZN, s). 3.17 (3H, s), 3.0-4.2 (6H, m),

4,6-5,0(2Н,м). 5,35(1 Н. д, I 5 Гц), 5,81 (1Н.4.6-5.0 (2H, m). 5.35 (1 N. d, I 5 Hz), 5.81 (1H.

Д. Гц), 6,50 (1Н, с), 6,91 (1Н,.с), 7,55(ГН, D. Hz), 6.50 (1H, s), 6.91 (1H, s), 7.55 (GN,

с),with),

(3) 7 -{2-(2-аминотиазол-4-ил}-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино )ацетамидо -3- 0 М,М-диметил-Ы-{(5-гидрокси-4-оксо-1,4-ди(3) 7 - {2- (2-aminothiazol-4-yl} -2- (1-carboxy-1-methylethoxyimino) acetamido -3-0 M, M-dimethyl-Y - {(5-hydroxy-4- oxo-1,4-di

гидропиридин-2-ил)метил}метил-3-цефем4-карбоксилат (син-изомер)hydropyridin-2-yl) methyl} methyl-3-cefem4-carboxylate (syn isomer)

ИК-спектр (нуйол): 3250, 1770, 1662,IR (nujol): 3250, 1770, 1662,

1607 см-1 5 ЯМР-спектр (DzO-NaHCOa, д): 1.50 (8Н,1607 cm @ -1 5 NMR spectrum (DzO-NaHCOa, d): 1.50 (8H,

с), 2,98 (ЗН, с). 3.70 (ЗН. с), 3,25-4,25 (4Н, м),s), 2.98 (ZN, s). 3.70 (ЗН.с), 3.25-4.25 (4Н, m),

4,42 (2Н. шир. с), 5,35 (1Н, д, I - 5 Гц). 5,834.42 (2H, br s), 5.35 (1H, d, I - 5 Hz). 5.83

( Н, д, I - 5 Гц), 6,74 (1 Н, с). 6,90 (1 Н, с). 7,72(N, d, I - 5 Hz), 6.74 (1 N, s). 6.90 (1 H, s). 7.72

(1Н,с), 0 (4) 7/3 -{2-{5-амино-1,2,4-тиадиазол-З-ил}2Ч1-карбокси- -метилэтоксиимино )ацетам(1H, s), 0 (4) 7/3 - {2- {5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl} 2CH1-carboxy-methylethoxyimino) acetam

идо -3-{Г Щ-диметил-М-{(5-гидрокси-4-оксоido-3- {Г Щ-dimethyl-M - {(5-hydroxy-4-oxo

-1,4-дигидропиридин-2-ил)метил}эммонио-1,4-dihydropyridin-2-yl) methyl} emmonio

метил-3-цефем-4-кэрбо1ссилат (син-изомер) 5 ИК-спектр (нуйол): 3250 (шир.), 1770,methyl 3-cephem-4-carbo1ssilate (syn isomer) 5 IR spectrum (nujol): 3250 (br.), 1770,

1670 (пл.), 1600см 1,1670 (square), 1600cm 1,

(5)(5-аминЬ-1,2,4-тиадиазон-З-ил)- 2-{1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетам идо -3-{1-{2-(5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидро(5) (5-amine L-1,2,4-thiadiazon-3-yl) - 2- {1-carboxy-1-methylethoxyimino) acetam ido-3- {1- {2- (5-hydroxy-4- oxo-1,4-dihydro

0 пиридин-2-ил)этил}-1-пирролидинио метил -З-цефем-4-карбоксилат (син-изомер)0 pyridin-2-yl) ethyl} -1-pyrrolidinio methyl-3-Cephem-4-carboxylate (syn isomer)

ИК-спектр (нуйол): 3300 (шир.), 1770. 1670-1620 (шир.) см 1.IR (nujol): 3300 (br.), 1770.1670-1620 (br.) Cm 1.

(6)7jS- 2-(5-амино-1,2,4-тиэдиазол-5-ил)- 5 2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)ацетам(6) 7jS- 2- (5-amino-1,2,4-thiediazol-5-yl) - 5 2- (1-carboxy-1-methylethoxyimino) acetam

Mfloj-3- N,N-flHMeTnn-N-{2(5-rnflpOKCH-4-oK со-1,4-дигидролиридин-2-ил)этил}эммонио метил-3-цефем-4-карбоксилат (син-изомер) ИК-спектр (нуйол): 3300 (шир.), 1775,Mfloj-3-N, N-flHMeTnn-N- {2 (5-rnflpOKCH-4-oK co-1,4-dihydroliridin-2-yl) ethyl} emmonio methyl-3-cefem-4-carboxylate (syn isomer ) IR (nujol): 3300 (br.), 1775,

0 1670, 1615см: .0 1670, 1615cm:.

При-мёр 8. К суспензии 7/ -{2-(2-ами- нотиазол-4-ил)-2-трет-бутоксикарбонилме токсииминоацетамидо -3- 1-метил-4-(3,4-д игидроксибензоил)-1-пиперазинио метил5 3-цефем-4 карбоксилатдигидрохлорида (син-изомер) (1,35 г) в дихлорметане (5,4 мл) и анизоле (1,3 мл) добавили по капл м трифторуксусную кислоту (4 мл) при 25°С. Перемешивание продолжали в течение 3 ч приExample 8. To a suspension of 7 / - {2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-tert-butoxycarbonylmethoxyiminoacetamido -3-1-methyl-4- (3,4-d-hydroxybenzoyl) -1 -piperazinio methyl5 3-Cephem-4 carboxylate dihydrochloride (syn isomer) (1.35 g) in dichloromethane (5.4 ml) and anisole (1.3 ml) were added dropwise trifluoroacetic acid (4 ml) at 25 ° C . Stirring was continued for 3 hours at

0 той же самой температуре. Реакционную смесь влили в диизопропиловый эфир и полученный осадок отфильтровали. Осадок рас- теорилй.в воде и затем отрегулировали до рН 3,0 водным раствором бикарбоната на5 три . Полученный раствор подвергли колоночному хроматографированию на приборе Диайон НР-20, использовав в качестве элю-, ента 15% водный раствор изопропилового спирта. Конечные фракции лиофилизирова- ли. получив в результате (2-аминотиа 0 at the same temperature. The reaction mixture was poured into diisopropyl ether and the resulting precipitate was filtered. The precipitate was dissolved in water and then adjusted to pH 3.0 with an aqueous solution of bicarbonate to 5 three. The resulting solution was subjected to column chromatography on a Diaion HP-20 instrument using a 15% aqueous solution of isopropyl alcohol as eluent. The final fractions were lyophilized. resulting in (2-aminothia

зол-4-ил)-2-карбоксиметоксииминоацетам идо -3- 1-метил-4-(3,4-дигидроксибензоил) -1-пиперазинио метил-3-цефем-4-кзрбокси лат (син-изомер) (320 мг)zol-4-yl) -2-carboxymethoxyiminoacetam ido-3- 1-methyl-4- (3,4-dihydroxybenzoyl) -1-piperazinio methyl-3-cefem-4-czrboxy lat (syn isomer) (320 mg)

ИК-спектр (нуйол): 1770, 1660, 1520см 1 IR (nujol): 1770, 1660, 1520cm 1

ЯМР-спектр (D20-NaHC03, ): 3.15 (ЗН, с), 3,20-4,30 ЦОН), 4,55 (2Н, с), 4.60-5,00 (2Н, м). 5.32 (1 Н, д, J 5 Гц), 5,82 (1Н, д, J 5 Гц), 6,80-7,10 (ЗН, м). 6,90 (1Н, с).NMR spectrum (D20-NaHC03,): 3.15 (3H, s), 3.20-4.30 CON), 4.55 (2H, s), 4.60-5.00 (2H, m). 5.32 (1 N, d, J 5 Hz), 5.82 (1H, d, J 5 Hz), 6.80-7.10 (Z, m). 6.90 (1H, s).

П р и м е р 9. К однонормальной хлори- стоводородной кислоте добавили 7/ -{2-(5- амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(1-карбокси -1-метилэтоксииммно)ацетамидо -3- М,М-д иметил-г4-{(5-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидро лиридин-2-ил)метил}аммонио метмл-3-цеф ем-4-карбоксилат (син-изомер) (2,2 г). Смесь перемешивали при охлаждении на льду в течение 3 ч. Полученный в результате осадок отфильтровали, промыли небольшим количеством и холодной воды и высушили при пониженном давлении, в результате чего получили 7/3 (5-амино-1,2,4-тиадиазол- 3-ил)-2-{1 -карбокси-1 -метил-этоксиимино) ацетамидо -3- М.М-дмметил-М-{(5-гидроксй -4-ОКСО-1,4-дигидропиридин-2-ил)метил}ам монио метмл 3-цефем-4-карбоксилатгидро хлорид (син-изомер) (1,1 г).PRI me R 9. To mono-normal hydrochloric acid was added 7 / - {2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2- (1-carboxy -1-methylethoxyimno) acetamido-3- M, M-d imethyl-g4 - {(5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydro-liridin-2-yl) methyl} ammonio-methyl-3-cef em-4-carboxylate (syn- isomer) (2.2 g). The mixture was stirred while cooling on ice for 3 hours. The resulting precipitate was filtered off, washed with a small amount of cold water and dried under reduced pressure, resulting in 7/3 (5-amino-1,2,4-thiadiazole-3 -yl) -2- {1-carboxy-1-methyl-ethoxyimino) acetamido -3- M.M-dmmethyl-M - {(5-hydroxy-4-OXO-1,4-dihydropyridin-2-yl) methyl } ammonio methyl 3-Cephem-4-carboxylate hydrochloride (syn isomer) (1.1 g).

ИК-спектр (нуйол): 3450-3150 (шир.), 2650, 1770. 1670, 1610см 1.IR spectrum (nujol): 3450-3150 (wide), 2650, 1770.1670, 1610cm 1.

П р и м е р 10. К смеси воды (22 мл) и ацетона (22 мл) добавили 7 / -{2-(5-амино- 1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(1-карбокси-1-мети лэтоксиимино)-ацетамидо -3- М,Ь1-диметил (5-гидрокси-4-оксо-1.4-дигидропириди н-2-ил)метил}зммонио метил-3-цефем-4-ка рбокеилат(син-изомер)(2,20г). Кполученног му в результате раствору добавили 97% сер- ную кислоту (0,699 г). Раствор перемешивали в течение 6,5 ч при 25-30°С. Полученные в результате кристаллы отфиль- тровали, промыли смесью воды (9 мл) и ацетона (9 мл) и, высушив под пониженным давлением, получили сернокислую соль (2.1.7 г) 7 / 2-(5-амиио-1,2,4-тиадиазол-3- йл)-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино)аце тамидо -3- М,1М-диметил-М-{(5-гидрокеи-4- оксо-1,4-дигидропиридин-2-ил)метил}аммо нио метил-3 цефем-4-карбоксилат (син-изомер ).PRI me R 10. To a mixture of water (22 ml) and acetone (22 ml) was added 7 / - {2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2- (1 -carboxy-1-methyethoxyimino) -acetamido-3- M, L1-dimethyl (5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridi n-2-yl) methyl} zmmonio methyl-3-cefem-4-ka rbokeilate ( syn isomer) (2.20 g). To the resulting solution, 97% sulfuric acid (0.699 g) was added to the solution. The solution was stirred for 6.5 hours at 25-30 ° C. The resulting crystals were filtered, washed with a mixture of water (9 ml) and acetone (9 ml), and dried under reduced pressure, the sulfate salt (2.1.7 g) 7 / 2- (5-amino-1,2, 4-thiadiazole-3-yl) -2- (1-carboxy-1-methylethoxyimino) ace tamido-3-M, 1M-dimethyl-M - {(5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2 -yl) methyl} ammonium methyl-3 cefem-4-carboxylate (syn isomer).

Точка плавлени : 145°С (с разложени- ем)Melting point: 145 ° C (with decomposition)

ИК-спектр (нуйо ): 3450-3150 {шир.). 2650 (шир.). 1780, 1692, 1615. 1558, 1529 см.IR (nuyo): 3450-3150 {br.). 2650 (wide). 1780, 1692, 1615.1558, 1529 cm.

Ф о р м у   а и з о б р е т е н и  FORM A AND ZBRETEN

Способ получени  цефемовых соединений формулы I The method of producing cefemic compounds of formula I

ЪФаЪ$  Bf $

-Rl-Rl

соосcoax

где R - амино- или защищенна  аминогруппа:where R is an amino or protected amino group:

г-МилиСН;Mr. Miles;

Ra - низший алкил, низший алкенил, карбокси (низший) алкил или защищенный карбокси (низший) алкил,Ra is lower alkyl, lower alkenyl, carboxy (lower) alkyl or protected carboxy (lower) alkyl,

R3 ОR3 O

± i -N-A± i -N-A

СГSG

NN

Н  N

jgjg

п- группа формулыp is a group of the formula

где Яз и R4 - каждый низший алкил, или Ra и R4 св заны вместе, образу  Сз-Се-алки- лен,where Raz and R4 are each lower alkyl, or Ra and R4 are bonded together to form C3-Ce-alkyl,

А - низший алкилен;A is lower alkylene;

RS - гидроксилька  или защищенна  гидроксильна  группа,RS is a hydroxyl or protected hydroxyl group,

или FP-группа формулы or FP group of the formula

--7 --7

-N()N-CO-0-R-N () N-CO-0-R

88

ifгде Re - низший алкил;if where Re is lower alkyl;

R и Re - каждый гидроксильна  или защищенна  гидроксильную группу:R and Re are each hydroxyl or protected hydroxyl group:

Y - N или СН.Y is N or CH.

или их солей, отличающийс  тем. что соединение формулы Иor their salts, characterized in that. that the compound of formula And

H2NT-VS ©H2NT-VS ©

0 N-r-CH -R t.0 N-r-CH -R t.

®соо®soo

где R имеет указанные значени ,where R has the indicated meanings,

или его реакционно-способное производное по аминогруппе, или его соль, подвергают взаимодействию с соединением формулы 1Нor an amino reactive derivative thereof, or a salt thereof, is reacted with a compound of formula 1H

е-соонe-soon

ПP

NN

о- 2o- 2

где Ri, Ra и Z - каждый имеет указанные значени ,where Ri, Ra and Z - each has the indicated meanings,

или его реакционно-способным производным по карбоксильной группе, или его солью, и, в случае необходимости, соединение формулы I, в котором RI - защищенна  аминогруппа, или его соль, подвергают ре- экции удалени  аминозащищающей группы , или соединение формулы I, в котором Ra -защищенный карбокси (низший) алкил, или его соль, подвергают реакции удалени  карбоксизащищающей группы, и выдел ют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.or a reactive derivative thereof for a carboxyl group, or a salt thereof, and, if necessary, a compound of formula I in which RI is a protected amino group or a salt thereof, undergo a deprotection reaction of an amino protecting group, or a compound of formula I in which Ra-protected carboxy (lower) alkyl, or a salt thereof, is subjected to a carboxy protecting group removal reaction, and the desired product is isolated in free or salt form.

3939

Приоритет по признакам: 06,06.88. При R - группа формулы:Priority by signs: 06.06.88. When R is a group of the formula:

Я © i -NJ-AI © i -NJ-A

RR

-6N-6N

НN

Z, Ri, Ra, Ra, и RS имеют указанные в формуле изобретени  значени .Z, Ri, Ra, Ra, and RS are as defined in the claims.

Соединение примераCompound Example

, 17, 17

Скорость нагревани : 10 К в минутуHeating rate: 10 K per minute

Высокоплавка  формаHigh melting form

Единый пик с точкойSingle peak with a point

-.о,-.about,

плавлени  133 С; энтальпи  плавлени : 100 дж/гmelting 133 C; enthalpy of melting: 100 j / g

чО,cho

1.Пик при 57 С (очень слабый)1. Peak at 57 C (very weak)

2, Пик при 78°С (слабый)2, Peak at 78 ° C (weak)

3.Эндотермический3. Endothermic

пик при 107°С; энтальпи  плавлени :peak at 107 ° C; enthalpy of melting:

55дх/г55dh / g

4.Эндотермический пик при 132°С; энтальпи : 25 дж/г4. Endothermic peak at 132 ° C; enthalpy: 25 j / g

183148440183148440

15.06.88. При R®- группа формулы:06/15/88. When R® is a group of the formula:

Z, Ri, R2, Re, R и Rg имеют указанные в формуле изобретени  значени .Z, Ri, R2, Re, R and Rg are as defined in the claims.

Скорость нагревани : 3 К в минутуHeating rate: 3 K per minute

Единый пик с точкойSingle peak with a point

lOxlOx

плавлени  132 С; энтальпи  плавлени : 99,1 дж/гmp 132 C; enthalpy of melting: 99.1 j / g

,,

I Иикцрй54 С (очень слабый; эндотермический)I Iktsry54 C (very weak; endothermic)

2. Эндотермический пик2. Endothermic peak

ДD

при 104 С, точка плавлени  Ю2°С, энтальпи  плавлени  52 дж/г 3. Эксотермическа  форма основной линии путём выкристаллизании расплавленного при 104°С вещества эндотермический пикat 104 ° C, melting point 10 ° C, enthalpy of melting 52 j / g 3. Exothermic form of the main line by crystallization of the molten substance at 104 ° C endothermic peak

при 131°С; точка плавлени : 130°С; энтальпи  плавлена : 52 дж/гat 131 ° C; melting point: 130 ° C; enthalpy fused: 52 j / g