RU1792416C - Method of n-(1 - Google Patents

Abstract

Использование: в качестве антимикробного средства. Сущность изобретени : продукт -R1 О Ч А NJ, где RI - аминогруппа или водород; R2 - п ти- или шестичленна  циклическа  аминогруппа , содержаща  один или два атома азота в ее кольце, и может быть защищена алкиль- ной группой ,Ci-Ce, аминогруппой или трет- бутоксикарбониламиногруппой; А-С-Хз или азот; Xi и Х2 - одинаковые или разные и означают галоген; Хз - галоген, Ci-Сб-алкил, алкоксигруппа с Ci-Ce или водород, при условии что когда RI -- водород; Ra - не пипе- разин или 4-алкил-замещенный пиперэоин. Реагент 1: соответствующа  пиридокарбо- нова  кислота, Реагент 2: циклическое аминосоединение формулы R2-H, которое может быть защищено трет-бутоксикарбо- нильной группой при условии, что, когда R2-H имеет трет-бутоксикарбонильную группу, эта группа может быть удалена перед или после взаимодействи  с реагентом 1.4 табл.Usage: as an antimicrobial agent. SUMMARY OF THE INVENTION: product -R1 O H A NJ, where RI is an amino group or hydrogen; R2 is a five- or six-membered cyclic amino group containing one or two nitrogen atoms in its ring and may be protected by an alkyl group, Ci-Ce, an amino group or a tert-butoxycarbonylamino group; A-C-Xs or nitrogen; Xi and X2 are the same or different and mean halogen; X3 is halogen, Ci-Sb-alkyl, alkoxy with Ci-Ce or hydrogen, provided that when RI is hydrogen; Ra is not piperazine or 4-alkyl-substituted pipeereoin. Reagent 1: the corresponding pyridocarboxylic acid, Reagent 2: a cyclic amino compound of the formula R2-H, which can be protected by a tert-butoxycarbonyl group, provided that when R2-H has a tert-butoxycarbonyl group, this group can be removed before or after interaction with the reagent 1.4 tab.

Description

Изобретение касаетс  способа получени  новых соединений, а именно способа получени  Nr(1,2-цис-2-галогеноциклопро- пил)-замещенной пиридонкарбоновой кислоты общей формулы IThe invention relates to a method for producing new compounds, namely a method for producing Nr (1,2-cis-2-halogenocyclopropyl) -substituted pyridone carboxylic acid of the general formula I

R2 A N Х2 k/R2 A N X2 k /

где RI -аминогруппа или водород; Ра-п ти- или шестичленна  циклическа  аминогруппа , содержаща  один или два атома азота в ее кольце, и может быть замещена алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода аминогруппой или третбутоксмкарбонила- миногруппой; А - С-Хз или атом азота Xi и Х2, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый обозначает атом галогена; Хз - галоген, алкильна  группа, имеюща  1-6 атомов углерода, алкоксигруппа, имеюща  1-6 атомов углерода или атом водорода при условии, что, когда RI - водород; R2 - не пиперазин или 4-алкил-замещенный пипёразин, которые, облада  антимикробным действием, могут найти применение в качестве лекарстве иных средств дл  человека и животных, а такхе в качестве химических средств защиты сельскохоз йственныхwhere RI is an amino group or hydrogen; A p-p- or six-membered cyclic amino group containing one or two nitrogen atoms in its ring, and may be substituted by an alkyl group having 1-6 carbon atoms by an amino group or a tert-butoxycarbonylamino group; A is C-Xs or the nitrogen atom Xi and X2, which may be the same or different, each represents a halogen atom; X3 is halogen, an alkyl group having 1-6 carbon atoms, an alkoxy group having 1-6 carbon atoms or a hydrogen atom, provided that when RI is hydrogen; R2 is not piperazine or 4-alkyl-substituted piperazine, which, having an antimicrobial effect, can be used as a medicine for other means for humans and animals, but also as a chemical protective agent for agricultural

чh

II

ОABOUT

ss

растений и антисептиков. Известны производные пиридонкарбоновой кислоты, обладающие противомикробной активностью.plants and antiseptics. Derivatives of pyridone carboxylic acid having antimicrobial activity are known.

Известен способ получени  аминов взаимодействием аминов с галогензамещен- ными соединени ми.A known method for the preparation of amines by reacting amines with halogen-substituted compounds.

Цель изобретени  - синтез новых производных пиридонкарбоновой кислоты,обладающих более широким спектром прЬтивомикробнош действи  по сравнению со структурным аналогом того же действи , с использованием.широко известной реакции образовани  аминов.The purpose of the invention is the synthesis of novel pyridone carboxylic acid derivatives having a wider spectrum of antimicrobial action than the structural analogue of the same action using the widely known amine formation reaction.

Поставленна  цель достигаетс  предлагаемым способом получени  соединений указанной общей формулы I, заключающимс  в том, что соединение общей формулы IThe goal is achieved by the proposed method for producing compounds of the specified General formula I, namely, that the compound of General formula I

)ЙГМ01Т А У2) YGM01T A U2

где Ri,Xi,X2 и А имеют приведенные значени ; Х4 - галоген, подвергают взаимодействию с циклическим аминосоединением формулы Ra-H, которое может быть защищено трет-бутоксикарбонильной группой при условии, что когда R2-H имеет третбутокси- карбонильную группу, эта группа может быть удалена перед или после взаимодействи  с соединением формулы II.where Ri, Xi, X2 and A are given meanings; X4 is halogen, is reacted with a cyclic amino compound of formula Ra-H, which may be protected by a tert-butoxycarbonyl group, provided that when R2-H has a tert-butoxycarbonyl group, this group may be removed before or after reaction with a compound of formula II.

Ссылочный пример 1.Reference Example 1

N-(1 -)-фенилэтил)-1,2-цис-2-фторцик- лопропанкарбоамид, соединение (2а, 2Ь);N- (1 -) - phenylethyl) -1,2-cis-2-fluorocyclopropanecarboamide, compound (2a, 2b);

1-1. Карбонилдиимидозольный метод.1-1. Carbonyldiimidosol method.

1 г цис-2-фторциклопропанкарбоновой кислоты раствор ли в 30 мл тетрагидрофу- рана и к раствору добавл ли 1,78 г N-N -кар- бонилдиимидазола и смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч. К раствору добавл ли 1,45 г (R)-(+)- а-метилбензилами- на и перемешивание продолжали 2 ч. Растворитель удал ли при пониженном давлении и остаток экстрагировали хлороформом . Экстракт последовательно промывали водным раствором 10%-й лимонной кислоты и водой и сушили над безводным сульфатом натри . Растворитель удал ли при6 пониженном давлении. Из остаточного масл нистого в зкого вещества выдел ли каждый стереоизомер методом высокопроизводительной жидкостной хроматографии при услови х, указанных ниже. Каждый изомер перекристаллизрвывэли из дйизопро- пилового эфира дл  получени  целевого соединени  (2а) или (2Ь). указанного в названии примера.1 g of cis-2-fluorocyclopropanecarboxylic acid was dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran and 1.78 g of NN-carbonyldiimidazole was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 h. 1.45 g of (R) was added to the solution - (+) - a-methylbenzylamine and stirring was continued for 2 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was extracted with chloroform. The extract was washed successively with an aqueous solution of 10% citric acid and water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. Each stereoisomer was isolated from the residual oily viscous substance by high performance liquid chromatography under the conditions indicated below. Each isomer was recrystallized from diisopropyl ether to give the desired compound (2a) or (2b). indicated in the title of the example.

Услови .проведени  жидкостной хроматографии высокого давлени : колонка- нуклеосил 50-5 (20 мм внутренний диаметрConditions for conducting high pressure liquid chromatography: column nucleosil 50-5 (20 mm inner diameter

и длина 250 мм) Senshu Paek SSC Silica, S82-SN поставлена Senshu Kagaku растворитель: смесь этилацетата и тетра- гидрофурана в отношении 9:1 по объему; скорость потока: 9,0 мл/мин;and length 250 mm) Senshu Paek SSC Silica, S82-SN supplied by Senshu Kagaku solvent: a mixture of ethyl acetate and tetrahydrofuran in a 9: 1 ratio by volume; flow rate: 9.0 ml / min;

врем  удерживани : 11 мин дл  соединени  (2а).retention time: 11 min for compound (2a).

13 мин дл  соединени  (2Ь).13 min for compound (2b).

Соединение (2а): точка плавлени  108°С Вычислено, %: С 69,55; Н 6,81; N 6,76.Compound (2a): melting point 108 ° C. Calculated,%: C 69.55; H, 6.81; N, 6.76.

Ci2Hi4FN 0Ci2Hi4FN 0

Найдено, %: С 69,31; Н 7,01; N 6,65.Found,%: C 69.31; H 7.01; N, 6.65.

(а)д: -И51,96° (с 0,965, хлороформ)(a) d: -I51.96 ° (c 0.965, chloroform)

ЯМР-спектр на 1Н (СДС(з) д млн.доли: 1,50 (ЗН, д, I 7 Гц), 1,50-1,96 (1Н. м). 4,68 (1Н, дм, 1 64 Гц), 5,14(1 Н, м), 7,40 (5Н, с).1H NMR spectrum (SDS (h) d ppm: 1.50 (3H, d, I 7 Hz), 1.50-1.96 (1N.m). 4.68 (1H, dm, 1 64 Hz), 5.14 (1 N, m), 7.40 (5H, s).

Физико-химические свойства соединени  (2Ь): Physicochemical Properties of Compound (2b):

Точка плавлени : 102°С; Вычислено, %: С 69,55; Н 6,81; N 6,76.Melting point: 102 ° C; Calculated,%: C 69.55; H, 6.81; N, 6.76.

Ci2Hi4FNOCi2Hi4FNO

Найдено, %: С 69,45; Н 6,86; N 6,70.Found,%: C 69.45; H 6.86; N, 6.70.

а д: +143,61° (с 0, 830, хлороформ);a d: + 143.61 ° (s 0, 830, chloroform);

1Н-ЯМР ( б млн.доли: 0,98-1,34 (2Н,м), 1.52(ЗН,д, ). 1,64-1,96 (1Н, м), 4,58 (1Н, дм, I 66 Гц) 5,24(11-1, м), 7,40 (5Н, м),1 H-NMR (b ppm, 0.98-1.34 (2H, m), 1.52 (3H, d). 1.64-1.96 (1H, m), 4.58 (1H, dm) , I 66 Hz) 5.24 (11-1, m), 7.40 (5H, m),

L-2. Метод смешанного ангидрида.L-2. Mixed anhydride method.

В 50 мл тетрагидрофурана раствор ли 4,19 г 2-фторциклопропанкарбоновой кислоты (смесь цис-транс-изомеров) и 4,07 г триэтиламина и раствор охлаждали до - 10°С. К этому раствору добавл ли 4,73 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 20 мл тетрагидрофурана и смесь перемешивали 10 мин. К раствору добавл ли по капл м раствор 4,88 г (R)-(+) a -метилбен- зиламина в 30 мл тетрагидрофурана при этой температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре 15 ч. Растворитель удал ли при пониженном давлении и экстрагировали бензолом. Экстракт последовательно промынали водным раствором 10%-й лимонной кислоты, 1 н. водным рас- твором гидроокиси натри  и водой и сушили над безводным сульфатом натри . Растворитель удал ли при пониженном давлении и оставшеес  бледно-желтое масл нистое вещество очищали на колонке силикагел  хроматографическим методом, использу  смесь растворителей бензолэтилацетат в качестве элюента и получали каждое из целевых соединений (2а) и (2Ь).4.19 g of 2-fluorocyclopropanecarboxylic acid (a mixture of cis-trans isomers) and 4.07 g of triethylamine were dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran, and the solution was cooled to -10 ° C. 4.73 g of chloroformic acid ethyl ester in 20 ml of tetrahydrofuran was added to this solution, and the mixture was stirred for 10 minutes. To the solution was added dropwise a solution of 4.88 g of (R) - (+) a-methylbenzylamine in 30 ml of tetrahydrofuran at this temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The solvent was removed under reduced pressure and extracted with benzene. The extract was sequentially washed with an aqueous solution of 10% citric acid, 1 N. aqueous sodium hydroxide solution and water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure, and the remaining pale yellow oily substance was purified by silica gel column chromatography using a solvent mixture of benzene ethyl acetate as an eluent, and each of the target compounds (2a) and (2b) were obtained.

Ссылочный пример 2. (+)-цис-2-фторцик- лопропанкарбонова  кислота (За).Reference Example 2. (+) - cis-2-fluorocyclopropanecarboxylic acid (3a).

В 15 мл концентрированной хлористоводородной кислоты раствор ли 530 мг амидного соединени  формулы (2А), полученного по примеру дл  ссылки 1, и раствор530 mg of the amide compound of the formula (2A) obtained in Example 1 for reference 1 was dissolved in 15 ml of concentrated hydrochloric acid, and a solution

нагревали при 100-110°С 5 ч при помешивании . К реакционной смеси добавл ли 20 мл воды и смесь экстрагировани  зтилаце- татом. Затем экстракт экстрагировали водным раствором кислого карбоната натри  и водный экстракт промывали зтилацетатом. Концентрированной хлористоводородной кислотой устанавливали рН водного экстракта 5 и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натри  и растворитель удал ли при пониженном давлении дл  получени  целевого соединени  формулы (За) в виде бледно- желтого масла,heated at 100-110 ° C for 5 hours with stirring. 20 ml of water was added to the reaction mixture, and extraction was carried out with ethyl acetate. Then, the extract was extracted with an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, and the aqueous extract was washed with ethyl acetate. Concentrated hydrochloric acid adjusted the pH of the aqueous extract 5 and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure to obtain the target compound of formula (3a) as a pale yellow oil.

(а)д: -23,13° (с 1,020, хлороформ): (a) d: -23.13 ° (c 1.020, chloroform):

1Н-ЯМР-спектр () (5 млн.доли: 1,0-1,421 H NMR Spectrum () (5 ppm, 1.0-1.42

(1Н, м), 1,60-2,10 (2Н, м), 4,82 (1Н, дм, h 65 Гц), 12,0 (1Н, с).(1H, m), 1.60-2.10 (2H, m), 4.82 (1H, dm, h 65 Hz), 12.0 (1H, s).

Ссылочный пример 3. (-)-цис-2-фторцик- лопропанкарбонова  кислота формулы (ЗЬ).Reference Example 3. (-) - cis-2-fluorocyclopropanecarboxylic acid of the formula (3b).

В 30 мл концентрированной хлористоводородной кислоты раствор ли 1,65 г амидного соединени  формулы (2Ь), полученного по ссылочному примеру 1, и рас- твор нагревали при 100-110°С п ть часов при помешивании, рН реакционной смеси поддерживали между 3 и 9 кислым карбонатом натри  и затем промывали хлороформом . Концентрированной хлористово- дородной кислотой устанавливали рН водного сло  4 и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натри , растворитель удал ли при пониженном давлении и получали целевое соедине- ние (ЗЬ) в виде бледно-желтого масла.1.65 g of the amide compound of formula (2b) obtained in Reference Example 1 was dissolved in 30 ml of concentrated hydrochloric acid, and the solution was heated at 100-110 ° C for five hours with stirring, the pH of the reaction mixture was maintained between 3 and 9 sodium hydrogen carbonate and then washed with chloroform. Concentrated hydrochloric acid adjusted the pH of aqueous layer 4 and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was removed under reduced pressure to obtain the target compound (3b) as a pale yellow oil.

(а)д: +21,56° (с 1,113, хлороформ)(a) d: + 21.56 ° (s 1.113, chloroform)

1Н-ЯМР спектр() б млн.доли: 1,0- 1,42 (1Н. м), 1,56-1,98 (2Н, м), 4,76 (1Н, дм, I 66 Гц), 11,32 (1Н, с).1 H-NMR spectrum () b ppm: 1.0-1.42 (1N.m), 1.56-1.98 (2H, m), 4.76 (1H, dm, I 66 Hz), 11.32 (1H, s).

Ссылочный пример 4. (+)-цис-1-(трет-бу- токсикарбониламино)-2-фторциклопропэн, соединение формулы (4а).Reference Example 4. (+) - cis-1- (tert-butoxycarbonylamino) -2-fluorocyclopropene, compound of formula (4a).

В 5 мл трет-бутанола раствор ли 200 мг карбоновой кислоты формулы (За), получен- ной в ссылочном примере 2, 603 мгдифенил- фосфорилазида и 203 мг триэтиламина и раствора нагревали с обратным холодильником 4,5 ч. После удалени  растворител  при пониженном давлении остаток экстра- гировали хлороформом. Экстракт последовательно промывали 10%-м водным раствором лимонной кислоты, 2 %-м водным раствором гидроокиси натри  и водой и сушили над безводным сульфатом натри  растворитель удал ли при пониженном давлении , остаток подвергали хроматографиу на колонке силикагел , использу  хлороформ в качестве элюента и получали целевое соединение (4а) в виде бесцветных кристаллов .In 5 ml of tert-butanol 200 mg of the carboxylic acid of the formula (3a) obtained in Reference Example 2 were dissolved, 603 mg of diphenylphosphoryl azide and 203 mg of triethylamine and the solution were heated under reflux for 4.5 hours. After removal of the solvent under reduced pressure the residue was extracted with chloroform. The extract was washed successively with a 10% aqueous solution of citric acid, a 2% aqueous solution of sodium hydroxide and water and dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was removed under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography using chloroform as an eluent to obtain the target compound (4a) in the form of colorless crystals.

Точка плавлени  73°С:Melting point 73 ° C:

( а )д: +65,75° (с 0,610, хлороформ): 1Н-ЯМР спектр () д млн.доли: 0,6-1,3 (2Н. м), 1,46 (9Н, с), 2,48-2,74 (1Н. м), 4,62 (1Н, дм, 65 Гц), 4,6-5,1 (Ж, широкий сигнал).(a) d: + 65.75 ° (s 0.610, chloroform): 1 H-NMR spectrum () d ppm: 0.6-1.3 (2N.m), 1.46 (9H, s), 2.48-2.74 (1H. M), 4.62 (1H, dm, 65 Hz), 4.6-5.1 (W, wide signal).

Ссылочный пример 5. (-)-цис-Ь(трет-бу- токси карбон ил амин о)-2-фторцик л опропан, соединение формулы (4Ь).Reference Example 5. (-) - cis-b (tert-butoxy carbonyl amine o) -2-fluorocycle l-propane, compound of formula (4b).

6 мл трет-бутанола добавл ли 265 мг карбоновой кислоты формулы (ЗЬ), полученной в ссылочном примере 3, 800 мгдифенил- фосфорилазда и 270 мг триэтиламина, Раствор оставл ли дл  взаимодействи  и обрабатывали таким же образом, что и в ссылочном примере 4 и получали целевое соединение (4Ь). Точка плавлени  63°С.6 ml of tert-butanol was added 265 mg of a carboxylic acid of the formula (H) obtained in Reference Example 3, 800 mg of diphenylphosphorylazide and 270 mg of triethylamine. The solution was allowed to react and worked up in the same manner as in Reference Example 4 to obtain target compound (4b). Melting point 63 ° C.

(а)д: -60,27° (с 0,740, хлороформ).(a) d: -60.27 ° (c 0.740, chloroform).

1Н-ЯМР-спектр () б млн.доли: 0,66-1,3 (2Н, м). 1,46 (9Н, с), 2,48-2,74 (1Н, м), 4,58(1 Н, дм, I 65 Гц), 4,6-5,1 (1Н, широкий сигнал).1 H-NMR spectrum () b ppm: 0.66-1.3 (2H, m). 1.46 (9H, s), 2.48-2.74 (1H, m), 4.58 (1 N, dm, I 65 Hz), 4.6-5.1 (1H, broad signal).

Ссылочный пример 6. (-)-этиловый эфир 2-/(1,2-цис-2-фторцикл о пропан-1-ил)-а ми- ном эти лен/-3-оксо-(2,4,5-трифторфенил)- пропионовой кислоты, соединение формулы (5э).Reference Example 6. (-) - 2 - / (1,2-cis-2-fluorocycle o-propan-1-yl) -a-min ethyl ester of this / / -3-oxo- (2,4,5- trifluorophenyl) propionic acid, compound of formula (5e).

Этиловый эфир 2,4,5-трифторбензои- луксусной кислоты (234 мг), 2 мл этилового эфира орто-муравьиной кислоты и 4 мл уксусного ангидрида смешивали и смесь нагревали при 110-4120°С 2 ч при помешивании . Растворитель удал ли при пониженном давлении и остаток раствор ли в 10 мл дихлорметана.2,4,5-Trifluorobenzoic acetic acid ethyl ester (234 mg), 2 ml of ortho-formic acid ethyl ester and 4 ml of acetic anhydride were mixed and the mixture was heated at 110-4120 ° C for 2 hours with stirring. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was dissolved in 10 ml of dichloromethane.

Соединение (4а), полученное в ссылочном примере 4, (167 мг) и 5 мл трифторук- сусной кислоты смешивали и смесь перемешивали при комнатной температуре 20 мин и концентрировали досуха при пониженном давлении (полученный трифтораце- тат амина использовали без очистки). Остаток раствор ли в 10 мл дихлорметана и охлаждали до -10°С. В раствор по капл м добавл ли раствор 230 мг триэтиламина в 10 мл трихлорметана. После добавлени  по капл м приготовленного выше дихлормета- нового раствора в смесь, ее оставл ли на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Растворитель выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии на колонке силикагел , использу  смешанный растворитель бензолэтилацетат в отношении 2:1 по объему в качестве элюента. Из элюента после удалени  растворител  получали желтое масл нистое вещестгю. Продукт перекристаллизовывали из смеси диизопропиловый эфир-н-гексан и получали целевое соединение , указанное в названии примера (соединение 5а) в виде бесцветных кристаллов. Точка плавлени  69-70°С,The compound (4a) obtained in Reference Example 4 (167 mg) and 5 ml of trifluoroacetic acid were mixed and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes and concentrated to dryness under reduced pressure (the obtained amine trifluoroacetate was used without purification). The residue was dissolved in 10 ml of dichloromethane and cooled to -10 ° C. A solution of 230 mg of triethylamine in 10 ml of trichloromethane was added dropwise to the solution. After the dichloromethane solution prepared above was added dropwise to the mixture, it was left overnight with stirring at room temperature. The solvent was evaporated to dryness under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography using a mixed solvent of 2: 1 by volume benzene-ethyl acetate as an eluent. A yellow oily substance was obtained from the eluent after removal of the solvent. The product was recrystallized from a mixture of diisopropyl ether-n-hexane and the target compound indicated in the title of the example (compound 5a) was obtained as colorless crystals. Melting point 69-70 ° C,

(а )д: -10,29° (с 1,088, хлороформ).(a) d: -10.29 ° (c 1.088, chloroform).

Ссылочный пример. (+)-этиловый эфир 2-7(1,2-цис-2-фторциклопропан-1-ил)-амин ометилен/-3-оксо-3-(2,4,5-трифторфенил)- пропионовой кислоты, соединение формулы (5Ь).Reference example. (+) - 2-7 (1,2-cis-2-fluorocyclopropan-1-yl) -amine methylene / -3-oxo-3- (2,4,5-trifluorophenyl) propionic acid ethyl ester, compound of the formula (5b).

Этиловый эфир 2,4,5-трифторбенэои- луксусной кислоты (337 мг), 2 мл этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 4 мл уксусного ангидрида смешивали и смесь нагревали при 110-120°С 2 ч при перемешивании. Растворитель удал ли при пониженном давлении и остаток раствор ли в 10 мл дихлор- метана.2,4,5-Trifluorobeneeoacetic acid ethyl ester (337 mg), 2 ml of orthoformate ethyl ester and 4 ml of acetic anhydride were mixed and the mixture was heated at 110-120 ° C for 2 hours with stirring. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was dissolved in 10 ml of dichloromethane.

Соединение формулы (4Ь), полученное в ссылочном примере 5, (240 мг) и 5 мл триф- торуксусной кислоты смешивали и смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч с последующим концентрированней при пониженном давлении (трифторацетат амина использовали без очистки). Остаток раствор ли в 10 мл дихлорэтана и раствор охлаждали до -10°С. В него по капл м добавл ли раствор 230 мг триэтиламина в 10 мл дихлорметана с последующим оставлением смеси на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Растворитель удал ли при пониженном давлении и оста- ток подвергали хроматографии на колонке силикагел , использу  смешанный растворитель бензол-этилацетат в отношении 2:1 по объему в качестве элюента. После удалени  растворител  из элюента получали желтое масл нистое вещество. Перекристаллизаци  из смеси диизопропиловый эфир-н-гексан давала целевое соединение (5Ь) в виде бесцветных кристаллов,The compound of formula (4b) obtained in Reference Example 5 (240 mg) and 5 ml of trifluoroacetic acid were mixed and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, followed by concentrated under reduced pressure (amine trifluoroacetate was used without purification). The residue was dissolved in 10 ml of dichloroethane and the solution was cooled to -10 ° C. To it was added dropwise a solution of 230 mg of triethylamine in 10 ml of dichloromethane, followed by stirring at room temperature overnight. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was chromatographed on a silica gel column using a mixed solvent of benzene-ethyl acetate in a 2: 1 ratio by volume as eluent. Removal of the solvent from the eluent gave a yellow oily substance. Recrystallization from diisopropyl ether-n-hexane gave the target compound (5b) as colorless crystals.

Точка плавлени  69-70°С.Melting point 69-70 ° C.

(а)д: +12,09 (с 0,645, хлороформ).(a) d: +12.09 (s 0.645, chloroform).

Ссылочный пример 8. (+)-6,7-дифтор-1- (-1,2-цис-2-фторциклопропил)-4-оксо-1,4-ди гидрохинолин-3-карбоксилат, соединение формулы (6а).Reference Example 8. (+) - 6,7-difluoro-1- (-1,2-cis-2-fluorocyclopropyl) -4-oxo-1,4-di hydroquinoline-3-carboxylate, compound of formula (6a).

В 15 мл безводного диоксана раствор ли 180 мг соединени  (5а), полученного в ссылочном примере 6, и 200 мг 60% гидрида натри  добавл ли в раствор с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение двух дней. Реакционную, смесь добавл ли к 10% водному раствору лимонной кислоты с последующим концен- трированием при пониженном давлении. Остаток экстрагировали хлороформом и экстракт сушили над безводным сульфатом180 mg of the compound (5a) obtained in Reference Example 6 were dissolved in 15 ml of anhydrous dioxane, and 200 mg of 60% sodium hydride was added to the solution, followed by stirring at room temperature for two days. Reaction, the mixture was added to a 10% aqueous citric acid solution, followed by concentration under reduced pressure. The residue was extracted with chloroform and the extract was dried over anhydrous sulfate.

натри . Растворитель удал ли при пониженном давлении. Остаток очищали препа- ративной тонкослойной хроматографией на силикагеле с использованием смеси бензолэтилацетат в отношении 1:2 по объему в качестве про вл ющего растворител  и получали целевое соединение (6а) в виде бесцветных кристаллов.on three . The solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by preparative thin-layer chromatography on silica gel using a 1: 2 volume mixture of benzene ethyl acetate as a developing solvent to obtain the target compound (6a) as colorless crystals.

Точка плавлени : 231-232°С.Melting point: 231-232 ° C.

( а)д: +27,20° (с 0,610, хлороформ).(a) d: + 27.20 ° (c 0.610, chloroform).

1Н-ЯМРспектр(СДС1з) 5 млн.доли: 1,20 (ЗН, т, I 7 Гц), 1,6-1,9 (2Н, м), 3,28-3,56 (1Н, м), 4,42 (2Н, KB, I 7 Гц), 5,11 (1Н, д, I 6 Гц), 7,60 (1 Н, дд, I 11 и 7 Гц), 8,28 (1 Н, дд, I 1 H-NMR spectrum (SDS1z) 5 ppm: 1.20 (3H, t, I 7 Hz), 1.6-1.9 (2H, m), 3.28-3.56 (1H, m), 4.42 (2H, KB, I 7 Hz), 5.11 (1H, d, I 6 Hz), 7.60 (1 N, dd, I 11 and 7 Hz), 8.28 (1 N, dd , I

10 Гц и 11 Гц), 8,58(1 Н, с).10 Hz and 11 Hz), 8.58 (1 N, s).

Ссылочный пример 9. (-)-этиловый эфир 6,7-дифтор-1-(1,2-цис-2-фторциклопроп.ил)- -4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, соединение формулы (6Ь).Reference Example 9. (-) - 6,7-difluoro-1- (1,2-cis-2-fluorocyclopropyl. Ethyl) -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester, a compound of the formula (6b).

В 15 мл безводного диоксана раствор ли 267 мг соединени  (5Ь), полученного в ссылочном примере 7, и туда добавл ли 200 мг 60%-ного гидрида натри  и смесь перемешивали при комнатной температуре два267 mg of the compound (5b) obtained in Reference Example 7 was dissolved in 15 ml of anhydrous dioxane, and 200 mg of 60% sodium hydride was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for two.

дн . Реакционную смесь добавл ли к 10% водному раствору лимонной кислоты с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток экстрагировали хлороформом и сушили над безводнымdays The reaction mixture was added to a 10% aqueous citric acid solution, followed by concentration under reduced pressure. The residue was extracted with chloroform and dried over anhydrous

сульфатом натри . Растворитель удал ли при пониженном давлении, остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле с использованием смеси бензолэтилацетат в отношении 1:2 поsodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure, the residue was purified by preparative thin-layer chromatography on silica gel using a mixture of benzene ethyl acetate in a ratio of 1: 2 at

объему в качестве про вл ющего растворител  и получали целевое соединение формулы (6Ь) в виде бесцвет ных кристаллов. Точка плавлени  22б-227°С.volume as a developing solvent, and the desired compound of formula (6b) was obtained in the form of colorless crystals. Melting point 22b-227 ° C.

(а )д: -31,36°С(с 0,610, хлороформ),(a) d: -31.36 ° C (s 0.610, chloroform),

1Н-ЯМР-спектр (СДСЬ) б млн.доли: 1,22(ЗН,т, 7Гц), 1,5-1,9 (2Н,м), 3,26-3,52 (1Н, м), 4,40 (2Н, KB, I 7 Гц), 5,10 (1Н, дм, I 63 Гц), 7,58 (1Н, дд. I - 11 Гц и 7 Гц), 8,26 (1 Н, дд, I 10 Гц и 7,00 Гц), 8,26 (1 Н, дд, I 1 H-NMR spectrum (CDS) bppm: 1.22 (3H, t, 7Hz), 1.5-1.9 (2H, m), 3.26-3.52 (1H, m), 4.40 (2H, KB, I 7 Hz), 5.10 (1H, dm, I 63 Hz), 7.58 (1H, dd. I - 11 Hz and 7 Hz), 8.26 (1 N, dd, I 10 Hz and 7.00 Hz), 8.26 (1 N, dd, I

10 Гц и 11 Гц), 8,55 (1Н, с).10 Hz and 11 Hz), 8.55 (1H, s).

Ссылочный пример 10. (+)-6,7-дифтор-1- (1,2-цис-2-фторциклопропил)-4-оксо-1,4-ди гидрохинолин-3-карбонова  кислота, соединение (7а).Reference Example 10. (+) - 6,7-difluoro-1- (1,2-cis-2-fluorocyclopropyl) -4-oxo-1,4-di hydroquinoline-3-carboxylic acid, compound (7a).

В 15 мл концентрированной хлористоводородной кислоты раствор ли 106 мг сложного эфира (соединение формулы 6а), полученного как описано в ссылочном примере 8, и раствор нагревали при 100-110°СIn 15 ml of concentrated hydrochloric acid, 106 mg of the ester (compound of Formula 6a) obtained as described in Reference Example 8 was dissolved, and the solution was heated at 100-110 ° C.

2 ч при помешивании. К реакционной смеси добавл  ли 15 мл воды, выпавший осадок собирали фильтрацией и получали целевое соединение (7а) в виде бесцветных кристаллов . Точка плавлени  265-270°С.2 hours with stirring. 15 ml of water was added to the reaction mixture, and the precipitate formed was collected by filtration to obtain the target compound (7a) as colorless crystals. Melting point 265-270 ° C.

(«)д: +3,66°( с 0,383, уксусна  кислота ).(") D: + 3.66 ° (c 0.383, acetic acid).

1Н-ЯМР-спектр (СДСЬ) б млн.доли: 1,75-1,95 (2Н. м), 3,58(1 Н.м). 5.18(1Н, дм. I 64 Гц), 7,82 (1 Н, дд. I 12 Гц и 7 Гц), 8,37 (1Н, дд, 18 и 8 Гц), 8.94 (1Н. с).1 H-NMR spectrum (CDS) bppm: 1.75-1.95 (2N.m), 3.58 (1 N.m). 5.18 (1H, dm. I 64 Hz), 7.82 (1 N, dd. I 12 Hz and 7 Hz), 8.37 (1H, dd, 18 and 8 Hz), 8.94 (1H. S).

Ссылочный пример 11. (-)-6,7-дифтор-1- (1,2-цис-2-фторциклопропил)-4- оксо-1,4-ди- гидрохинолин-3-карбонова  кислота, соединение (7Ь).Reference Example 11. (-) - 6,7-difluoro-1- (1,2-cis-2-fluorocyclopropyl) -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, compound (7b).

В 10 мл концентрированной хлористоводородной кислоты раствор ли 150 мг сложного эфира формулы (6Ь), полученного по ссылочному примеру 9, и раствор нагревали при 110°С 2 ч при помешивании. К реакционной смеси добавл ли 20 мл воды и с месь экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натри  и растворитель удал ли при пониженном давлении. Остаток перекри- сталлмзовывали из эталона и получали целевое соединение формулы (7Ь) в виде бесцветных кристаллов.In 10 ml of concentrated hydrochloric acid, 150 mg of the ester of formula (6b) obtained in Reference Example 9 was dissolved, and the solution was heated at 110 ° C for 2 hours while stirring. 20 ml of water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was recrystallized from a reference to give the title compound of formula (7b) as colorless crystals.

Точка плавлени : 261-264°С.Melting point: 261-264 ° C.

(а)д: -4,08° (с 0,343, уксусна  кислота),(a) d: -4.08 ° (c 0.343, acetic acid),

.1Н-ЯМР спектр () д млн. дол и: 1,.95(214, м), 3,53 (1Н, м), 5,13 (1Н, дм, I $4 Гц), 7,82 (1Н, дд, I 12 Гц и 8 Гц), 8,94 (1Н,с),.1 H-NMR spectrum () d ppm: 1, .95 (214, m), 3.53 (1 H, m), 5.13 (1 H, dm, I $ 4 Hz), 7.82 (1 H , dd, I 12 Hz and 8 Hz), 8.94 (1H, s),

П р и м е р 1. 7-/3-(5)-трет-бутоксикарбо- ниламино-1-пирролидинил/-6-фтор-1-(1,2- цис-2-фторци клоп ропил-4-оксо-1,4-ди гид р- .охинолин-3-карбонова  кислота, соединение формулы (8а).PRI me R 1. 7- / 3- (5) -tert-butoxycarbonylamino-1-pyrrolidinyl / -6-fluoro-1- (1,2-cis-2-fluorocyclopropyl-4-oxo -1,4-dihydride p. -Quinoline-3-carboxylic acid, compound of formula (8a).

70 мг карбоновой кислоты (соединение 7а), полученной в ссылочном примере 10, 150 мг (5)-3-(трет-бутоксикарбониламино}- пир ролидина, 200 мг триэтиламина и 20 мл ацетонитрила смешивали и смесь нагревали с обратным холодильником 4 ч. Растворитель удал ли при пониженном давлении к остатку добавл ли 10%-ный водный раствор лимрнной кислоты с последующим экстра- гир ванием хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натри  и растворитель удал ли при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из этила- цетата и получали целевое соединение, указанное в названии примера (соединение 8а) в виде желтых кристаллов.70 mg of the carboxylic acid (compound 7a) obtained in Reference Example 10, 150 mg of (5) -3- (tert-butoxycarbonylamino} pyrrolidine, 200 mg of triethylamine and 20 ml of acetonitrile were mixed and the mixture was heated under reflux for 4 hours. Solvent removed under reduced pressure, a 10% aqueous citric acid solution was added to the residue, followed by extraction with chloroform. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate to give the target compound , Of the title (compound 8a) as yellow crystals.

Точка плавлени  236-239°С.Melting point 236-239 ° C.

(а)д: +1,0° (с 0,200, хлороформ).(a) d: + 1.0 ° (c 0.200, chloroform).

Спектр 1Н-ЯМР()5млн.доли: 1,2- 1,7 (2Н, м), 1,46 (9Н, с), 1,7-1.9 (1Н, м), 2,0- 2,36 (1Н, м), 3,3-4,0 (5И. м), 4,2-4,4 (1Н, м), 5,06 (1 Н. дм. I 68 Гц), 6,68 (1 Н, д, I 7 Гц), 7,84 (1Н,д, I - 14 Гц), 8,46 (1Н, с).1H-NMR spectrum () 5 mln. Fraction: 1.2-1.7 (2Н, m), 1.46 (9Н, s), 1.7-1.9 (1Н, m), 2.0-2.36 (1H, m), 3.3-4.0 (5I. M), 4.2-4.4 (1H, m), 5.06 (1 N. dm I 68 Hz), 6.68 ( 1 H, d, I 7 Hz), 7.84 (1 H, d, I - 14 Hz), 8.46 (1 H, s).

П р и м е р 2. 7-/3-(5)-трет-бутоксикарбо- ниламино-1 -пиррол иди нил /-6-фтор-1-{1,2цис-2-фторциклопропил )4-оксо-1,4-дигид- рохинолин-3-карбонова  кислота (соединение 8Ь).PRI me R 2. 7- / 3- (5) -tert-butoxycarbonylamino-1-pyrrole go nyl / -6-fluoro-1- {1,2cis-2-fluorocyclopropyl) 4-oxo-1 , 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (compound 8b).

112мг карбоновой кислоты, полученной 5 по примеру дл  ссылки 11 (соединение формулы 7Ь), 200 мг (5)-3-{трет-бутоксикар- боксиламино)-пирролидина, 220 мг триэтиламина и 15 мл ацетонитрила смешивали и смесь нагревали с обратным холодильни- 0 ком 4 ч, Растворитель удал ли при пониженном давлении и к остатку добавл ли 10%-ный водный раствор лимонной кислоты с последующей экстракцией хл.орофор- мом. Экстракт сушили над безводным 5 сульфатом натри  и растворитель удал ли при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из этилацетата и получали целевое соединение, указанное в названии примера (соединение 8Ь) в виде 0 желтых кристаллов.112 mg of the carboxylic acid obtained in Example 5 for reference 11 (compound of formula 7b), 200 mg of (5) -3- {tert-butoxycarboxylamino) pyrrolidine, 220 mg of triethylamine and 15 ml of acetonitrile were mixed and the mixture was refluxed 0 com 4 h, The solvent was removed under reduced pressure, and a 10% aqueous citric acid solution was added to the residue, followed by extraction with chloroform. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate 5 and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate to give the title compound indicated in the title of the example (compound 8b) as 0 yellow crystals.

Точка плавлени : 242-243°С:Melting point: 242-243 ° C:

(а )д: -4,0° (с 0,448, хлороформ).(a) d: -4.0 ° (c 0.448, chloroform).

Спектр 1Н-ЯМР(СДС1з)5млн.доли: 1,0- 1.7 (2Н, м), 1,40 (9Н, с), 1,68-1,8 (1Н, м), 5 1,9-2,1 (1Н,м), 3,3-3,9 (5Н,м), 4,2-4,5 (1Н,м), 5,00 (1 Н, дм, I 68 Гц), 6,58 (1 Н, д. I 7 Гц), 7,72 (1Н, д. I 7 Гц), 7.72 (1Н, д, I 14 Гц), 8,32 (1Н. с).1H-NMR spectrum (SDS1z) 5mln fractions: 1.0-1.7 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.68-1.8 (1H, m), 5 1.9-2 , 1 (1H, m), 3.3-3.9 (5H, m), 4.2-4.5 (1H, m), 5.00 (1 N, dm, I 68 Hz), 6, 58 (1 H, d. I 7 Hz), 7.72 (1 H, d. I 7 Hz), 7.72 (1 H, d, I 14 Hz), 8.32 (1H. S).

0ПримерЗ. 7-/3-(3)-амино-1-пирроли- динил/-6-фтор-1-(1,2-цис-2-фторциклопро - пил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-З-карбоно - ва  кислота, соединение формулы 9а).0 Example Z. 7- / 3- (3) -amino-1-pyrrolidinyl / 6-fluoro-1- (1,2-cis-2-fluorocyclopropyl) -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3- carbonic acid, compound of formula 9a).

В 10 мл трифторуксусной кислоты рас5 твор ли 80 мг карбоновой кислоты (соединение 8а), полученной по примеру 1. После перемешивани  в течение 20 минут реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении досуха. К остатку добавл ли 5 мл80 mg of the carboxylic acid (compound 8a) obtained in Example 1 were dissolved in 10 ml of trifluoroacetic acid. After stirring for 20 minutes, the reaction mixture was evaporated to dryness under reduced pressure. 5 ml was added to the residue.

0 воды и затем добавл ли 1 н. водный раствор гидроокиси натри  дл  растворени  остатка . С помощью хлористоводородной кислоты (1 н. HCI) устанавливали рН водного сло  7,5 с последующим экстрагированием хло5 роформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натри  и растворитель удал ли при пониженном давлении. Перекристаллизацией остатка из этанола получали целевое соединение, указанное в названии приме0 ра, в виде бесцветных кристаллов. Точка плавлени  248-252°С. ( а )д: -31,35° (с 0,370, в водном растворе 1н. NaOH).0 water and then 1 N was added. aqueous sodium hydroxide solution to dissolve the residue. Hydrochloric acid (1N HCI) was used to adjust the pH of the aqueous layer to 7.5, followed by extraction with chloroform. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure. Recrystallization of the residue from ethanol gave the target compound indicated in the title of the example as colorless crystals. Melting point 248-252 ° C. (a) d: -31.35 ° (c 0.370, in an aqueous solution of 1N NaOH).

Спектр 1Н-ЯМР(СДС1з) б млн.доли:Spectrum 1H-NMR (SDS1z) b ppm:

5 1,52-1,68(2Н,м), 1.68-1,80(1Н, м), 2.05-2.15 (1Н. м), 3,13-3,22 (1Н. м), 3,25-3,45 (2Н, м), 3,45-3,65 (ЗН,м), 5,12 (1Н. дм, I 65 Гц), 6,58 (1Н, д, I - 7 Гц), 7,58 (1Н, д, I 14 Гц), 8,29 (1Н,с).5 1.52-1.68 (2H, m), 1.68-1.80 (1H, m), 2.05-2.15 (1N.m), 3.13-3.22 (1N.m), 3.25 -3.45 (2Н, m), 3.45-3.65 (ЗН, m), 5.12 (1Н.dm, I 65 Hz), 6.58 (1Н, d, I - 7 Hz), 7.58 (1H, d, I 14 Hz), 8.29 (1H, s).

П р и м е р 4. 7-/3-(5)-амино-1-пирроли- динил/-6-фтор-1-(1,2-цис-2-фторциклопро- пил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоно- ва  кислота (соединение формулы 9Ь),PRI me R 4. 7- / 3- (5) -amino-1-pyrrolidinyl / -6-fluoro-1- (1,2-cis-2-fluorocyclopropyl) -4-oxo- 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (compound of formula 9b),

К 10 мл трифторуксусной кислоты до- 5 бавл ли 80 мг карбоновой кислоты (соединение 8Ь), полученной по примеру 2, После перемешивани  в течение 20 мин реакционную смесь выпаривали досуха при понижен- ном давлении. К остатку добавл ли 5 мл 10 воды и далее добавл ли 1 н. водный раствор гидроокиси натри  дл  растворени  остатка, рН водного сло  устанавливали 7,5 посредством 1 н. хлористоводородной кислоты и экстрагировали хлороформом. 15 Экстракт сушили над безводным сульфатом натри  и растворитель удал ли при пониженном давлении. Перекристаллизацией остатка из этанола получали целевое соединение (9Ь) в виде бесцветных кристаллов, 20To 10 ml of trifluoroacetic acid, 80 mg of the carboxylic acid (compound 8b) obtained in Example 2 were added. After stirring for 20 minutes, the reaction mixture was evaporated to dryness under reduced pressure. 5 ml of 10 water was added to the residue, and then 1N was added. aqueous sodium hydroxide solution to dissolve the residue; the pH of the aqueous layer was adjusted to 7.5 with 1N. hydrochloric acid and was extracted with chloroform. 15 The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure. Recrystallization of the residue from ethanol gave the title compound (9b) as colorless crystals, 20

Точка плавлени  236-240°С.Melting point 236-240 ° C.

( а )д: +23,72° (с 0,413, 1 н.водный раствор NaOH).(a) d: + 23.72 ° (c 0.413, 1 N. aqueous NaOH solution).

Спектр 1Н-ЯМР () д млн.доли: 1,55-1.69 (2Н,м), 1,69-1,77 (1Н,м), 2,07-2,15 25 (1Н, м), 3.15-3,22 (1Н, м), 3,37-3,47 (2Н, м), 3,52-3,58 (2Н, м), 3,53-3,66 (1Н, м), 5,13 (1Н. дм, I 65 Гц), 6,62 (ТН, д, I 7 Гц), 7,61 (1Н, д, 1 14 Гц), 8,30(1 Н, с).1H-NMR spectrum () d ppm: 1.55-1.69 (2H, m), 1.69-1.77 (1H, m), 2.07-2.15 25 (1H, m), 3.15 -3.22 (1H, m), 3.37-3.47 (2H, m), 3.52-3.58 (2H, m), 3.53-3.66 (1H, m), 5 13 (1H. Dm, I 65 Hz), 6.62 (TH, d, I 7 Hz), 7.61 (1H, d, 1 14 Hz), 8.30 (1 N, s).

Ссылочный пример 12. (-)-этиловый 30 эфир 2//(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)- амино/-метилен/-3-оксо-(3-хлор-2,4,5-три- фторфенил)-пропионовой кислоты (соеди- нение формулы 10а).Reference Example 12. (-) - Ethyl 30 ether 2 // (1,2-cis-2-fluoro-1-cyclopropyl) - amino / methylene / -3-oxo- (3-chloro-2,4,5 trifluorophenyl) propionic acid (compound of formula 10a).

Смешивали 1,5 г этилового эфира 3-хлор- 35 2,4,5-трифторбензоилуксусной кислоты, 6 мл этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 10 мл уксуоного ангидрида и смесь нагревали при 110-120°С 1,5 ч при помешивании . Реакционную смесь концентрирова- 40 ли досуха при пониженном давлении и остаток раствор ли в 5 мл дихлорметана.1.5 g of ethyl 3-chloro-35 2,4,5-trifluorobenzoylacetic acid ethyl ester, 6 ml of orthoformate ethyl ester and 10 ml of acetic anhydride were mixed and the mixture was heated at 110-120 ° C for 1.5 hours with stirring. The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure and the residue was dissolved in 5 ml of dichloromethane.

7 мл трифторуксусной кислоты охлаждали льдом и в ней, раствор ли 480 мг (+)-цис- 1-(трет-бутоксикарбониламино)2-фторцикло- 45 пропана (соединение 4а). Раствор перемешивали при комнг тной температуре 20 мин с последующим выпариванием досуха при пониженном давлении. Остаток суспен- дировали в 10 мл дихлорметана и туда до- 50 бавл ли 3 мл триэтиламина при охлаждении льдом. После перемешивани  в течение 20 мин приготовленный выше дихлормета- новый раствор добавл ли к первому раство-. ру и смесь перемешивали 1 ч. Реакционную 55 смесь промывали водой и сушили над безводным сульфатом натри . Растворитель удал ли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии, использу  в качестве элюента смесь растворител  бензол-этилацет в отношении 5:1 по объему. Растворитель удал ли при пониженном давлении, остаток промывали диизопропиловым эфиром и получали 620 мг целевого соединени , указанного в названии примера (соединение формулы 10а).7 ml of trifluoroacetic acid was cooled with ice and dissolved in it, 480 mg of (+) - cis-1- (tert-butoxycarbonylamino) 2-fluorocyclo-45 propane (compound 4a) was dissolved. The solution was stirred at a temperature of 20 minutes, followed by evaporation to dryness under reduced pressure. The residue was suspended in 10 ml of dichloromethane and 3 ml of triethylamine was added thereto under ice-cooling. After stirring for 20 minutes, the dichloromethane solution prepared above was added to the first solution. ru and the mixture was stirred for 1 hour. Reaction 55, the mixture was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography using a 5: 1 v / v benzene-ethyl acetate solvent mixture as eluent. The solvent was removed under reduced pressure, the residue was washed with diisopropyl ether and 620 mg of the title compound of the title compound was obtained (compound of formula 10a).

Точка плавлени  98-100°С, (а )д: -6,66° (с 0,998, хлороформ)Melting point 98-100 ° C, (a) d: -6.66 ° (s 0.998, chloroform)

Вычислено, %: С 49,26; Н 3,31; N 3,83.Calculated,%: C 49.26; H 3.31; N, 3.83.

Ci5Hi2CIF4N03Ci5Hi2CIF4N03

Найдено, %: С 49,39; Н 3,22; N 3,86.Found,%: C 49.39; H 3.22; N, 3.86.

Спектр 1Н-ЯМР () д млн,доли: 0,95, 1,08 (ЗН, 1:2,5, каждый т, I 7 Гц), 1,0-1,5 (2Н, м), 2,8-3,15 (1Н, м), 4,03, 4,07 (2Н, 1:2,5, каждый кв. I 7 Гц), 4,78 (1Н. дм, I 65 Гц), 7,13 (1Н, ддд/1 5,9, 8,6 и 9,5 Гц), 8,20, 8,25(1 Н, 1:2,5, каждый д, 1 14 Гц)..1H-NMR spectrum () d mln, fraction: 0.95, 1.08 (ЗН, 1: 2.5, each t, I 7 Hz), 1.0-1.5 (2Н, m), 2, 8-3.15 (1H, m), 4.03, 4.07 (2H, 1: 2.5, each square I 7 Hz), 4.78 (1H dm, I 65 Hz), 7, 13 (1H, ddd / 1 5.9, 8.6 and 9.5 Hz), 8.20, 8.25 (1 H, 1: 2.5, each d, 1 14 Hz) ..

Ссылочный пример 13. (+)-2-//(1,2-цис- 2-фтор-1-циклопропил)-амино/-метилен/-3 -оксо-3-(3-хлор-2,4,5-трифторфенил)-пропи- онат(10 Ь).Reference Example 13. (+) - 2 - // (1,2-cis-2-fluoro-1-cyclopropyl) amino / -methylene / -3-oxo-3- (3-chloro-2,4,5 trifluorophenyl) propionate (10 b).

Смешивали 1,5 г этилового эфира 3- хлор-2,4,5-трифторбензоилуксусной кислоты , б мл этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 10 мл уксусного ангидрида и смесь нагревали при 110-120°С 1,5 ч при помешивании. Реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении и остаток раствор ли в 10 мл дихлорметана ,1.5 g of ethyl 3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoylacetic acid ethyl ester, b ml of orthoformate ethyl ester and 10 ml of acetic anhydride were mixed and the mixture was heated at 110-120 ° C for 1.5 hours with stirring. The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, and the residue was dissolved in 10 ml of dichloromethane.

10 мл трифторуксусной кислоты охлаждали льдом и в ней раствор ли 1,12 г(-)-цис- (трет-бутоксикарбониламино)-2-фторцикл- опропана (соединение 4 Ь). После перемешивани  в течение 20 мин при комнатной температуре смесь выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток суспенди- ровали в 20 мл дихлорметана и в суспензию добавл ли 2 г триэтиламина при охлаждении льдом. Затем к ней добавл ли приготовленный ранее дихлорметановый раствор с последующим перемешиванием 1 ч. Реакционную смесь промывали водой и сушили над безводным сульфатом натри . Растворитель удал ли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии , использу  в качестве элюента смесь растворителей бензолэтилацетат в отношении 4:1 по объему. Растворитель элюата удал ли при пониженном давлении. Остаток промывали смесью диизопропило- вый эфир-гексан и получали целевое соединение , указанное в названии, примера (соединение формулы 10 Ь) (1,74 г в виде кристаллов).10 ml of trifluoroacetic acid was cooled with ice, and 1.12 g of (-) - cis- (tert-butoxycarbonylamino) -2-fluorocyclo-propane (compound 4b) was dissolved in it. After stirring for 20 minutes at room temperature, the mixture was evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was suspended in 20 ml of dichloromethane and 2 g of triethylamine was added to the suspension under ice-cooling. Then, a previously prepared dichloromethane solution was added thereto, followed by stirring for 1 hour. The reaction mixture was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography using a 4: 1 v / v solvent mixture of benzene ethyl acetate as eluent. The eluate solvent was removed under reduced pressure. The residue was washed with diisopropyl ether-hexane to give the title compound of the title example (compound of formula 10 b) (1.74 g as crystals).

Точка плавлени  99-100°С.Melting point 99-100 ° C.

(а )д: +6,70° (с 0,895, хлороформ). (a) d: + 6.70 ° (c 0.895, chloroform).

Вычислено. %: С 49,26: Н 3,31; N 3,38.Calculated. %: C 49.26: H 3.31; N, 3.38.

CisHi2CIF4N03.CisHi2CIF4N03.

Найдено, %: С 49,41; Н 3,60; N 4,06. Спектр 1Н-ЯМР () (5 млн.доли: 0,9Ь, 1,08 (ЗН, 1:2,5 каждый т, I 7 Гц). 1,0-1,5 (2Н, м), 2,8-3,15 (1Н, м), 4,03, 4,07 (2Н, 1:2,5, каждый KB, I 7 Гц), 4,78 (1Н, дм, l S5 Гц), 7,13(1Н, ддд, 1 5,9, 8,6 и 9,5 Гц), 8,20, 8,25 (1Н, 1:2,5, каждый дублет, I 1 Гц).Found,%: C 49.41; H 3.60; N, 4.06. 1 H-NMR spectrum () (5 ppm: 0.96, 1.08 (3H, 1: 2.5 each t, I 7 Hz). 1.0-1.5 (2H, m), 2, 8-3.15 (1H, m), 4.03, 4.07 (2H, 1: 2.5, each KB, I 7 Hz), 4.78 (1H, dm, l S5 Hz), 7, 13 (1H, ddd, 1 5.9, 8.6 and 9.5 Hz), 8.20, 8.25 (1H, 1: 2.5, each doublet, I = 1 Hz).

Ссылочный пример 14. (+)-этиловый 8-хлор-6,7-дифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1- опропил)-4-оксо-1,4- дигидрохинолин- рбоновой кислоты (соединение фор- Па).Reference Example 14. (+) - Ethyl 8-chloro-6,7-difluoro-1- (1,2-cis-2-fluoro-1-propyl) -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-rboxylic acid ( compound for- Pa).

В 7 мл безводного диоксана раствор ли ir соединени  (10а), полученного в ссы- ом примере 12, и к раствору добавл ли г 60%-го гидрида натри  с последую- перемешиванием при комнатной ературе 1 ч. .К реакционной смеси до-  ли этилацетат и смесь последователь- ромывали 10%-ным водным раствором иной кислоты и водой. Органический сушили над безводным сульфатом на- и растворитель удал ли при понижен- давлении. Остаток промывали саном и получали 551 мг целевого сое- ни , указанного в названии примера инение формулы 11а) в виде бесцвет- фисталлов.In 7 ml of anhydrous dioxane, ir the compound (10a) obtained in Example 12 was dissolved and g of 60% sodium hydride was added to the solution, followed by stirring at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was added. ethyl acetate and the mixture were followed by a 10% aqueous solution of another acid and water. The organic was dried over anhydrous sulfate - and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was washed with a dignity and 551 mg of the target soybean indicated in the title of the example was obtained, inenia of formula 11a) as colorless crystals.

очка плавлени  181-184°С. «)д: + 45,1° (с 1,18, хлороформ), Вычислено; %: С 52,12; Н 3,21; N 4,05.melting point 181-184 ° C. ") D: + 45.1 ° (s 1.18, chloroform); Calculated; %: C, 52.12; H 3.21; N, 4.05.

:i5HiiC F3N03.: i5HiiC F3N03.

Найдено. %: С 52,09; Н 3,33; N 4,01. ;пекгр 1Н-ЯМР () 5 млн.доли: ЗН.т. 7Гц), 1,4-1,9 (2Н,м), 4,08(1 Н, 39 (2Н. кв. I 7 Гц), 4,90 (1Н, дм, ц), 8,24(1 Н, дд. 1 10 и 11 Гц), сылочный пример 15. (-)-этиловыйFound. %: C 52.09; H 3.33; N, 4.01. ; 1-H-NMR pecgr () 5 ppm: ZN.t. 7Hz), 1.4-1.9 (2H, m), 4.08 (1H, 39 (2H sq. I 7 Hz), 4.90 (1H, dm, q), 8.24 (1 N, dd. 1 10 and 11 Hz), reference example 15. (-) - ethyl

Эф1Ef1

цик 3-к, мулcyc 3k, mule

620 лоч 80 щип тем бав но620 loch 80 pin

ЛИ1УLI1U

елоate

триthree

ноьnight

н-геn-ge

динdean

(сое(soy

ныхny

1,401.40

м),m)

6565

эфир цикл 3-каэбоновой кислоты (соединениеester 3-kaevo acid cycle (compound

фор for

рова промmoat prom

8-хлор-6,7-дифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1- пропил)-4-оксо-1,4- дигидрохинолинулы 11Ь).8-chloro-6,7-difluoro-1- (1,2-cis-2-fluoro-1-propyl) -4-oxo-1,4-dihydroquinolinules 11b).

10 мл безводного диоксана суспенди- и 560 мг 60% гидрида натри , дважды .iToro безводным н-гексаном. Суспензию добавл ли к раствору 1,70 г соединени  (10Ь) в 20 мл безводного диоксана с последующим перемешиванием при комнатной температуре два часа. Растворитель удал ли при пониженном давлении и к остатку добавл ли 0,1 н, хлористоводородную кислоту. Выпавшие в осадок кристаллы со- бира/и фильтрацией, последовательно гт рб- мывапи водой и диэтиловым эфиром, суши/и при пониженном давлении и получали указанное в названии примера соеди- (11Ь) (1,44 г) в виде бесцветных10 ml of anhydrous dioxane suspension and 560 mg of 60% sodium hydride, twice .iToro anhydrous n-hexane. A suspension was added to a solution of 1.70 g of compound (10b) in 20 ml of anhydrous dioxane, followed by stirring at room temperature for two hours. The solvent was removed under reduced pressure, and 0.1 N, hydrochloric acid was added to the residue. Precipitated crystals of collector (and) by filtration, successively with rb-washing with water and diethyl ether, dried (and) under reduced pressure, and the title compound (11b) (1.44 g) was obtained as colorless

нение кристChristie

ллов. Точка плавлени  174 С.llov. Melting point 174 C.

(а )д: -45,3° (с 1,05, хлороформ).(a) d: -45.3 ° (c 1.05, chloroform).

Вычислено, %: С 52,12; Н 3,21; N 4,05;Calculated,%: C 52.12; H 3.21; N, 4.05;

Ci5HnF3CIN03.Ci5HnF3CIN03.

Найдено. %: С 51,80; Н 3,45; N 4,15. 5Спектр 1Н-ЯМР (), б млн. дол и: 1,40 (ЗН, т. I 7 Гц 1,4-1,9 (2Н, м), 4,08 (1 Н, м), 4,39 (2Н, кв. I 7 Гц), 4,90 (1 Н, дм, I 65 Гц), 8,24 (1 Н, дд, I 10 и 11 Гц).Found. %: C 51.80; H 3.45; N, 4.15. 5 1H-NMR spectrum (), bppm: 1.40 (ЗН, t. I 7 Hz 1.4-1.9 (2Н, m), 4.08 (1 N, m), 4.39 (2H, q, I 7 Hz), 4.90 (1 N, dm, I 65 Hz), 8.24 (1 H, dd, I 10 and 11 Hz).

ИК-спектр(КВг): v макс.см-1:3100, 2998, 0 1731, 1638, 1614, 1470, 1317.IR (KBr): v max cm-1: 3100, 2998, 0 1731, 1638, 1614, 1470, 1317.

Ссылочный пример 16. (+)-8-хлор-6,7- дифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил-4Reference Example 16. (+) - 8-chloro-6,7-difluoro-1- (1,2-cis-2-fluoro-1-cyclopropyl-4

-оксо-Д,4- дигидрохинолин-3-карбонова  кислота (12а).-oxo-D, 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (12a).

5 Смешивали 540 мг сложного эфира формулы (11 а), 5 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 5 мл уксусной кислоты и смесь нагревали при 120-130°С 2 ч при помешивании, К реакционной смеси 0 добавл ли 50 мл воды, выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией, последовательно промывали водой и диэтиловым эфиром, сушили при пониженном давлении и получали 420 мг целевого соединени  фор- б мулы (12а) в виде бесцветных кристаллов,5 540 mg of an ester of formula (11 a), 5 ml of concentrated hydrochloric acid and 5 ml of acetic acid were mixed and the mixture was heated at 120-130 ° C for 2 hours with stirring. 50 ml of water was added to the reaction mixture 0, precipitated crystals collected by filtration, washed successively with water and diethyl ether, dried under reduced pressure to obtain 420 mg of the target compound of formula (12a) as colorless crystals,

Точка плавлени  170-171°С.Melting point 170-171 ° C.

(а )д:+30,4° (с - 0,54, хлороформ).(a) d: + 30.4 ° (s - 0.54, chloroform).

Вычислено, %: С 49,16; Н 2,22; N 4,41.Calculated,%: C 49.16; H 2.22; N, 4.41.

С15Н7С1РзМОз. 0 Найдено, %: С 49,21; Н 2,49; N 4,27.С15Н7С1РзМОз. 0 Found,%: C 49.21; H 2.49; N, 4.27.

Спектр 1Н-ЯМР(СДС1з)5 млн.доли: 1,3- 2,0 (2Н, м), 4,12-4,34 (1 Н, м), 4,95 (1 Н. дм. I - 63 Гц), 8,27 (1Н, дд, I 8 и 8 Гц), 8,87, 8,89 (1Н, каждый с. расщепление, 1:1). 51H-NMR spectrum (CDC1g) 5 ppm: 1.3-2.0 (2H, m), 4.12-4.34 (1 N, m), 4.95 (1 N. dm. I - 63 Hz), 8.27 (1H, dd, I 8 and 8 Hz), 8.87, 8.89 (1H, each s. Cleavage, 1: 1). 5

Ссылочный пример 17. (-)-8-хлор-6,7- дифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропйл)-4Reference Example 17. (-) - 8-chloro-6,7-difluoro-1- (1,2-cis-2-fluoro-1-cyclopropyl) -4

-оксо-1,4- дигидрохинолйн-3-карбонова  кислота (12 Ь).-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (12 b).

0 Сложный эфир формулы (11Ь) (1,40 г) смешивали с 10 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и смесь нагревали при 110°С 2,5 ч при помешивании. К реакционной смеси добавл ли 50 мл воды, 5 выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией, промывали водой и диэтиловым эфиром, сушили при пониженном давлении и получали 1,16 г целевого соединени  (12Ь), указанного в названии примера 0 в виде бесцветных кристаллов, Точка плавлени  177-182°С. (а)д: -26.8° (с 0,90, хлороформ). Вычислено, %: С 49.16; Н 2,22; N 4,41. С1зН7С1Р3МОз. 5 Найдено. %: С 49,28; Н 2,40; N 4,66.The ester of formula (11b) (1.40 g) was mixed with 10 ml of concentrated hydrochloric acid and the mixture was heated at 110 ° C for 2.5 hours with stirring. 50 ml of water was added to the reaction mixture, 5 precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and diethyl ether, dried under reduced pressure, and 1.16 g of the target compound (12b) indicated in the title of Example 0 were obtained as colorless crystals. melting point 177-182 ° C. (a) d: -26.8 ° (c 0.90, chloroform). Calculated,%: C 49.16; H 2.22; N, 4.41. С1зН7С1Р3МОз. 5 found. %: C 49.28; H 2.40; N, 4.66.

Спектр 1Н-ЯМР () d млн.доли: 1,3- 2,0 (2Н, м). 4,12-4,34 (1 Н, м), 4,95 (1 Н, дм. I 63 Гц), 8,27 (1 Н, дд, I - 8 и 8 Гц). 8,87, 8,89 (1Н, каждый, с, расщепл., 1:1).1 H-NMR spectrum () d ppm: 1.3-2.0 (2H, m). 4.12-4.34 (1 N, m), 4.95 (1 N, dm. I 63 Hz), 8.27 (1 N, dd, I - 8 and 8 Hz). 8.87, 8.89 (1 H, each s, resol., 1: 1).

П р и м е р 5. (+)-7-/3-(5)-амино-1-пирро- лидинил/-8-хлор-6-фтор-1-(1,2-цис-2-фтор- 1-циклопропил)-4-оксо-1,4 -дигидрохинолин -3-карбонова  кислота (соединение 13а).PRI me R 5. (+) - 7- / 3- (5) -amino-1-pyrrolidinyl / -8-chloro-6-fluoro-1- (1,2-cis-2-fluoro - 1-cyclopropyl) -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (compound 13a).

5 мл трифторуксусной кислоты охлажда- ли льдом и в ней раствор ли 230 мг 3-(S}-1- трет-бутоксикарбонил-3-(третбутоксикарбо- ниламино)-пирролидина с последующим помешиванием в течение 20 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток раствор ли в 15 мл ацето- нитрила. К раствору добавл ли 170 мг карбоновой кислоты формулы (12а) и 400 мг триэтиламина с последующим нагреванием с обратным холодильником 6,5 ч, Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и к остатку добавл ли 1 н. хлористоводородную кислоту. Смесь промывали хлороформом, рН водного сло  ус- танавливали 12 с помощью 1 н. водного раствора гидроокиси натри  и промывали хлороформом, рН водного сло  еще раз устанавливали равным 7,6 с помощью хлористоводородной кислоты и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом надри , растворитель выпаривали . Остаток перекристаллизовывали из смеси водный аммиак-этанрл и получали 138 мг целевого соединени  формулы (13а) в виде бесцветных кристаллов,5 ml of trifluoroacetic acid was cooled with ice and 230 mg of 3- (S} -1-tert-butoxycarbonyl-3- (tert-butoxycarbonylamino) pyrrolidine was dissolved in it, followed by stirring for 20 minutes at room temperature. dryness under reduced pressure and the residue was dissolved in 15 ml of acetonitrile. 170 mg of carboxylic acid of formula (12a) and 400 mg of triethylamine were added to the solution, followed by heating under reflux for 6.5 hours, the Reaction mixture was evaporated to dryness under reduced pressure and 1N chloride was added to the residue the mixture was washed with chloroform, the pH of the aqueous layer was adjusted to 12 with 1 N aqueous sodium hydroxide solution and washed with chloroform, the pH of the aqueous layer was again adjusted to 7.6 with hydrochloric acid and extracted with chloroform. The extract was dried over anhydrous sulfate. nadri, the solvent was evaporated, the residue was recrystallized from aqueous ammonia-ethanl to give 138 mg of the target compound of formula (13a) as colorless crystals,

Точка плавлени  214-217°С (с разложением ).Melting point 214-217 ° C (decomposed).

( а)д: +120,8° (с 0,475, 0,1 н. водный раствор NaOH).(a) d: + 120.8 ° (c 0.475, 0.1 N aqueous NaOH solution).

Вычислено, %: С 51,98; Н 4,36; N 10,70.Calculated,%: C 51.98; H 4.36; N, 10.70.

Ci7Hi6C F2N303 1/2Н20.Ci7Hi6C F2N303 1 / 2H20.

Найдено, %: С 52,00; Н 4J1; N 10,72.Found,%: C 52.00; H 4J1; N, 10.72.

Спектр 1Н-ЯМР(МаОН)5млн.доли: 1,28 (1Н, дм. 1 27 Гц), 1,69-1,78(2Н,м), 3,39-3,42 (1Н, м), 3,51-3,61 (ЗН, м), 3,69-3,72 (1Н, м), 4,13-4,17 (1 Н, м), 4.99(1 Н, дм. 1 70 Гц), 7,72 (1Н, д, I 14 Гц), 8,44, 8,45 (1Н, каждый с, расщепление, 1:1).1H-NMR spectrum (MaOH) 5million fractions: 1.28 (1H, dm. 1 27 Hz), 1.69-1.78 (2H, m), 3.39-3.42 (1H, m), 3.51-3.61 (ZN, m), 3.69-3.72 (1H, m), 4.13-4.17 (1 N, m), 4.99 (1 N, dm. 1 70 Hz ), 7.72 (1H, d, I 14 Hz), 8.44, 8.45 (1H, each s, resolution, 1: 1).

Примерб. (-)-7-/3-(5)-амино-1-пирро- лидинил/-8-хлор-6-фтор-1-(1,2-цис-2-фтор- 1-циклопропил)-4-оксо-1,4-дигидрохиноли- нкарбонова  кислота формулы (13а).Example (-) - 7- / 3- (5) amino-1-pyrrolidinyl / -8-chloro-6-fluoro-1- (1,2-cis-2-fluoro-1-cyclopropyl) -4- oxo-1,4-dihydroquinoline-carboxylic acid of the formula (13a).

5 мл трифторуксусной кислоты охлаждали льдом и в ней раствор ли 230 мг 3-{S)- трет-бутоксикарбонил-3-(третбутоксикарбо- ниламино)-пиридина с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток раствор ли в 15 мл ацетонитрила. К раствору добавл ли 170 мг карбоновой кислоты формулы (12Ь) и 400 мг триэтиламина .и смесь нагревали с обратным холодильником 6,5 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении. К остатку добавл ли 1 н,хлористоводородную кислоту и смесь промывали хлороформом. Посредством 1 н, водного раствора гидроокиси натри  устанавливали рН водного сло  равным 12, а затем рН водного сло  устанавливали 7,6 хлористоводородной кислотой и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натри  и растворитель выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из водного аммиака- этанола и получали 158 мг целевого соединени  формулы (13Ь) в виде бесцветных кристаллов. Точка плавлени  247- 252°С (разлагаетс ).5 ml of trifluoroacetic acid was cooled with ice and 230 mg of 3- (S) - tert-butoxycarbonyl-3- (tert-butoxycarbonylamino) pyridine was dissolved in it, followed by stirring at room temperature for 20 minutes. The reaction mixture was evaporated to dryness under reduced pressure and the residue was dissolved in 15 ml of acetonitrile. 170 mg of a carboxylic acid of formula (12b) and 400 mg of triethylamine were added to the solution. The mixture was heated under reflux for 6.5 hours. The reaction mixture was evaporated to dryness under reduced pressure. 1N hydrochloric acid was added to the residue, and the mixture was washed with chloroform. Using a 1 N aqueous solution of sodium hydroxide, the pH of the aqueous layer was adjusted to 12, and then the pH of the aqueous layer was adjusted to 7.6 with hydrochloric acid and extracted with chloroform. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was evaporated. The residue was recrystallized from aqueous ammonia-ethanol to give 158 mg of the target compound of formula (13b) as colorless crystals. Melting point 247-252 ° C (decomposes).

(а)д:-94,7° (с 0,378, 0,1н. водный раствор NaOH).(a) d: -94.7 ° (c 0.378, 0.1N aqueous NaOH solution).

Вычислено, %: С 50,82; Н 4,52; N 10,46.Calculated,%: C 50.82; H 4.52; N, 10.46.

С17Н1бС1Р2МзОз Н20.С17Н1бС1Р2МзОз Н20.

Найдено, %: С 50,97; Н 5,14; N 10,42.Found,%: C 50.97; H 5.14; N, 10.42.

Спектр 1Н-ЯМР (NaOH) млн.доли: 1,32 (1Н,дм,1 27Гц), 1,73-1,80 (2Н,м),2,15-2,19 (1Н, м), 3,19-3.22 (1Н, м), 3,45-3,50 (1Н, м), 3,58-3,62 (1Н, м), 3,85-3,88(2Н, м), 4,16-4,20 (1 Н, м), 4,99 (1 Н, дм, I 63 Гц), 7,76 (1 Н, д. I 14 Гц), 8,54, 8,44 (1Н, каждый с, расщепл. 1:1),1H-NMR spectrum (NaOH) ppm: 1.32 (1H, dm, 1 27Hz), 1.73-1.80 (2H, m), 2.15-2.19 (1H, m), 3 , 19-3.22 (1H, m), 3.45-3.50 (1H, m), 3.58-3.62 (1H, m), 3.85-3.88 (2H, m), 4 , 16-4.20 (1 N, m), 4.99 (1 N, dm, I 63 Hz), 7.76 (1 N, d. I 14 Hz), 8.54, 8.44 (1H , each s, split 1: 1),

Ссылочный пример 18. (-)-этиловый эфир 2-//(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)- амино/-метилен/-3-оксо-3- (2,3,4,5-тетраф- тор-б-нитрофенил)-пропионовой кислоты (соединение 14а).Reference Example 18. (-) - Ethyl 2 - // (1,2-cis-2-fluoro-1-cyclopropyl) - amino / methylene / -3-oxo-3- (2,3,4,5 -tetraf-b-nitrophenyl) -propionic acid (compound 14a).

1,5 г этилового эфира 2,3,4,5-тетрафтор- 6-нитробензоилуксусной кислоты, 6 мл этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 10 мл уксусного ангидрида смешивали и смесь нагревали при 120°С 2 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха и остаток раствор ли в 10 мл дихлормета на.1.5 g of 2,3,4,5-tetrafluoro-6-nitrobenzoylacetic acid ethyl ester, 6 ml of orthoformate ethyl ester, and 10 ml of acetic anhydride were mixed and the mixture was heated at 120 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness and the residue solution whether in 10 ml of dichloromethane per.

10 мл трифторуксусной кислоты охлаждали льдом и в ней раствор ли 1,1 г (+)-цис- 1-бутоксикарбониламино-2-фтор-циклопро- пана. Раствор перемешивали при комнатной температуре 20 мин с последующим вы- парйвзнием досуха при пониженном давлении. Остаток суспендировали в 20 мл дихлорметана и добавл ли 2 г триэтиламина при охлаждении льдом с последующим перемешиванием 20 мин.10 ml of trifluoroacetic acid was cooled with ice and 1.1 g of (+) - cis-1-butoxycarbonylamino-2-fluoro-cyclopropane was dissolved in it. The solution was stirred at room temperature for 20 minutes, followed by evaporation to dryness under reduced pressure. The residue was suspended in 20 ml of dichloromethane and 2 g of triethylamine was added under ice-cooling, followed by stirring for 20 minutes.

Затем добавл ли приготовленный ранее дихлорметановый раствор в полученную смесь с последующим перемешиванием в течение 30 мин, Реакционную смесь промывали водой, сушили над безводным сульфатом натри . Растворитель удал ли при пониженом давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии, использу  бензол в качестве элюента. Фракции соединени  14а объедин ли и растворитель удал ли при пониженном давлении. Остаток промывали н-гексаном и получали 1,57 г кристаллов целевого соединени , указанного в названии примера (соединение На). Точка плавлени  99-100°С.Then, the previously prepared dichloromethane solution was added to the resulting mixture, followed by stirring for 30 minutes. The reaction mixture was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography using benzene as eluent. The fractions of compound 14a were combined and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was washed with n-hexane to give 1.57 g of the crystals of the target compound indicated in the title of Example (compound H). Melting point 99-100 ° C.

(а)д: -10,3° (с 1,25, хлороформ). Вычислено, %: С 45,70; Н 2,81; N 7,10. CisHnFsNzOs. (a) d: -10.3 ° (c 1.25, chloroform). Calculated,%: C 45.70; H 2.81; N, 7.10. CisHnFsNzOs.

| Найдено, %: С 45,60; Н 3,01; N 7,03. Спектр 1Н-ЯМР () б млн.доли: 1,lb (ЗН, т, I 7 Гц), 1,2-1,55 (2Н, м), 2,88- 3,16 (1Н, м), 4,09 (2Н, KB, I 7 Гц), 4,45 (1Н, дм I 63 Гц), 8,29 (1 Н, д, I 14 Гц).| Found,%: C 45.60; H 3.01; N, 7.03. 1H-NMR spectrum () b ppm: 1, lb (ЗН, t, I 7 Hz), 1.2-1.55 (2Н, m), 2.88-3.16 (1Н, m), 4.09 (2H, KB, I 7 Hz), 4.45 (1H, dm I 63 Hz), 8.29 (1 H, d, I 14 Hz).

ИК-спектр(КВг): v макс. КВг 3454, 1734, 1626, 1566, 1521, 1482.IR (KBr): v max. KBG 3454, 1734, 1626, 1566, 1521, 1482.

Ссылочный пример 19. (+)-этилов.ый р 2-//(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)- но/-метилен/-3-оксо-3- (2,3,4,5-тетра6-нReference Example 19. (+) - Ethyl p 2 - // (1,2-cis-2-fluoro-1-cyclopropyl) - but / -methylene / -3-oxo-3- (2,3,4 5-tetra6-n

Эф1Ef1

ам1am1

фтс р-6-нитрофенил)-пропионовой кислоты,FTS r-6-nitrophenyl) propionic acid,

соединение (14Ь).compound (14b).

1,5 г этилового эфира 2,3,4,5-тетрафтор тробензоилуксусной кислоты, 6 мл этилового эфира муравьиной кислоты и 10 мл укс сного ангидрида смешивали и смесь на- гре зали при 110-120°С 1 -ч при помешивание . Реакционную смесь концентрировали дос/ха и остаток раствор ли в 10 мл дихлор- метана.1.5 g of ethyl 2,3,4,5-tetrobluorobenzoylacetic acid ethyl ester, 6 ml of formic acid ethyl ester and 10 ml of acetic anhydride were mixed and the mixture was heated at 110-120 ° С for 1 hour with stirring. The reaction mixture was concentrated dos / ha and the residue was dissolved in 10 ml of dichloromethane.

10 мл трифторукусной кислоты охлаждали / ьдом и в ней раствор ли 1,10 г(-)-цис-1- (трет-бутоксикарбониламино)-2-фторцикл- опрэпана (соединение 4Ь) с последующим10 ml of trifluoroacetic acid was cooled / dd and 1.10 g of (-) - cis-1- (tert-butoxycarbonylamino) -2-fluorocycle-oprepan (compound 4b) was dissolved in it, followed by

эмешиванием при комнатной темпера .пер тур«by stirring at room temperature .per tour "

10 мин. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток суспендировали в 20 мл дихлор- метэна. К суспензии добавл ли 1,8 г три- этйламина при охлаждении льдом с последующим перемешиванием 20 мин. К смеои добавл ли полученный ранее дих- лорметановый раствор с последующим пе- ремзшиванием 2 ч. Реакционную смесь промывали водой и сушили над безводным сульфатом магни . Растворитель удал ли10 minutes. The reaction mixture was evaporated to dryness under reduced pressure, and the residue was suspended in 20 ml of dichloromethane. 1.8 g of triethylamine were added to the suspension under ice-cooling, followed by stirring for 20 minutes. The previously obtained dichloromethane solution was added to the mixture, followed by stirring for 2 hours. The reaction mixture was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed.

приat

пониженном давлении и остаток подвергали колоночной хроматографии, ис- пол зу  бензол в качестве злюента, Фракции продукта (14Ь) объедин ли и растворитель удал ли при пониженном давлении . Остаток промывали н-гексаном и получали 1,50 г кристаллов целевого соединени , указанного в названии примера (соединение 14Ь). Точка плавлени  98-100°С,reduced pressure and the residue was subjected to column chromatography, using benzene as a zlyuent. Product fractions (14b) were combined and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was washed with n-hexane to give 1.50 g of the crystals of the target compound indicated in the title of Example (compound 14b). Melting point 98-100 ° C,

(а)д; +10,1° (с 2,09, хлороформ).(hell; + 10.1 ° (c 2.09, chloroform).

Вычислено, %: С 45,70; Н 2,81; N7,10.Calculated,%: C 45.70; H 2.81; N7.10.

Ci5HnF5N205.Ci5HnF5N205.

Найдено, %: С 45,77; Н 3,38; N 7,18.Found,%: C 45.77; H 3.38; N, 7.18.

Спектр 1Н-ЯМР () 6 млн.доли: 1,10i3H,T, 1 7 Гц). 1,.2-1.5 (2Н, м), 2.88-3.121 H-NMR spectrum () 6 ppm: 1.10i3H, T, 1.7 Hz). 1, .2-1.5 (2H, m), 2.88-3.12

(1Н, м), 4,09 (2Н, кв. I 7 Гц), 4.45 (1Н. дм. 1 63 Гц), 8,30 (1Н, д. I 14 Гц).(1H, m), 4.09 (2H, sq. I 7 Hz), 4.45 (1H. Dm. 1 63 Hz), 8.30 (1H, d. I 14 Hz).

Спектр ИК (КВг): Vмакс, 3454, 1695. 1638, 1554, 1515.IR spectrum (KBr): Vmax, 3454, 1695.1638, 1554, 1515.

5Ссылочный пример 20. (+)-этиловый эфир 6,7,8-трифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-цик- лопропил)-5-нитро-4-оксо-1,4- дигидрохино- лин-3-карбоновой кислоты (соединение 15а).5 Reference Example 20. (+) - 6,7,8-trifluoro-1- (1,2-cis-2-fluoro-1-cyclopropyl) -5-nitro-4-oxo-1,4- ethyl ester dihydroquinolin-3-carboxylic acid (compound 15a).

0 В 20 мл безводного диоксана суспендировали 580 мг 60% гидрида натри , дважды промытого н-гексаном и суспензию добавл ли к раствору 1,90 г соединени  (14а) в 20 мл безводного диоксана. Смесь перемеши- 5 вали при комнатной температуре 1 ч и растворитель удал ли из реакционной смеси при пониженом давлении. К остатку добавл ли 0,1 н. хлористоводородную кислоту. Образовавшиес  при этом кристаллы соби- 0 рали фильтрацией, последовательно промывали водой и диэтиловым эфиром, сушили при пониженном давлении и получали 1,65 г целевого соединени  (15а), указанного в названии примера в виде бесцветных кри- 5 сталлов. Точка плавлени  172-176°С. (а)д: +10,7° (с 1,12, хлороформ). Вычислено, %: С 48,14; Н 2,69: N 7,49. CisHioF NaOs.0 580 mg of 60% sodium hydride, washed twice with n-hexane, was suspended in 20 ml of anhydrous dioxane, and a suspension of 1.90 g of compound (14a) in 20 ml of anhydrous dioxane was added to the solution. The mixture was stirred for 5 hours at room temperature and the solvent was removed from the reaction mixture under reduced pressure. 0.1 N was added to the residue. hydrochloric acid. The crystals thus formed were collected by filtration, washed successively with water and diethyl ether, dried under reduced pressure to obtain 1.65 g of the target compound (15a) indicated in the title of the example as colorless crystals. Melting point 172-176 ° C. (a) d: + 10.7 ° (c 1.12, chloroform). Calculated,%: C 48.14; H, 2.69: N, 7.49. CisHioF NaOs.

Найдено, %: С 48,29; Н 2,78; N 7,20. 0 Спектр 1Н-ЯМР () д млн.доли; 1,36 (ЗН, т, I 7 Гц), 1.4-1.92 (2Н. м), 3,80- 4,08 (1Н. м), 4,34 (2Н, KB, I 7 Гц), 4.99 (1Н. дм, 1 63 Гц), 8,55(1 Н, с).Found,%: C 48.29; H 2.78; N, 7.20. 0 1H-NMR spectrum () d ppm; 1.36 (ZN, t, I 7 Hz), 1.4-1.92 (2N.m), 3.80-4.08 (1N.m), 4.34 (2H, KB, I 7 Hz), 4.99 ( 1N dm, 1 63 Hz), 8.55 (1 N, s).

ИК-спектр(КВг)макс. 3454, 1734. 5 .1626, 1566, 1521, 1482.IR spectrum (KBr) max. 3454, 1734.5 .1626, 1566, 1521, 1482.

Ссылочный пример 21. (-)-этиловыйReference Example 21. (-) - Ethyl

эфир 6,7,8-трифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил )-5-нитро-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты, соединение6,7,8-trifluoro-1- (1,2-cis-2-fluoro-1-cyclopropyl) -5-nitro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid ester, compound

0 формулы (15Ь).0 formulas (15b).

В 10 мл безводного диоксана суспендировали 440 мг 60%-ного гидрида натри , дважды промытого н-гексаном. Суспензию добавл ли к раствору 1.45 г соединени  5 (14Ь) в 20 мл безводного диоксана с последующим перемешиванием при комнатной температуре 30 мин. Растворитель удал ли из реакционной смеси при пониженном давлении, К остатку добавл ли 0,1 н. хлори- 0 стоводородную кислоту, образовавшиес  кристаллы собирали фильтрацией, последовательно промывали водой и диэтиловым эфиром, сушили при пониженном давлении и получали 1,18 г целевого соединени  (15Ь) 5 в виде бесцветных кристаллов.440 mg of 60% sodium hydride, washed twice with n-hexane, were suspended in 10 ml of anhydrous dioxane. The suspension was added to a solution of 1.45 g of compound 5 (14b) in 20 ml of anhydrous dioxane, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. The solvent was removed from the reaction mixture under reduced pressure. 0.1 N was added to the residue. hydrochloric acid, the resulting crystals were collected by filtration, washed successively with water and diethyl ether, dried under reduced pressure to obtain 1.18 g of the target compound (15L) 5 as colorless crystals.

Точка плавлени  171- 175°С. (а)д: -11,1° (с 0,27. хлороформ). Вычислено, %: С 48.14; Н 2,69; N 7.49.Melting point 171-175 ° C. (a) d: -11.1 ° (c 0.27. chloroform). Calculated,%: C 48.14; H 2.69; N, 7.49.

C1SH10F4N205.C1SH10F4N205.

Найдено, %: С 48,44; Н 3,17; N 7,48.Found,%: C 48.44; H 3.17; N, 7.48.

Спектр 1Н-ЯМР(СДС1з)5млн.доли: 1,36 (ЗН, т, I 7 Гц), 1,4-1,92 (2Н, м), 3,74-4,02 (1Н, м), 4,36 (2И, кв. I 7 Гц), 4,94 (1Н, дм, 1 62 Гц), G,54(1 H, с).1H-NMR spectrum (CDC1g) 5mln fractions: 1.36 (3H, t, I 7 Hz), 1.4-1.92 (2H, m), 3.74-4.02 (1H, m), 4.36 (2I, qI, 7 Hz), 4.94 (1H, dm, 1 62 Hz), G, 54 (1 H, s).

ИК-спектр (KBr):v макс. 1731, 1626, 1566, 1485, 1323, 1275.IR (KBr): v max. 1731, 1626, 1566, 1485, 1323, 1275.

Ссылочный пример 22. (+)-этиловый эфир 5-амино-6,7,8-трифтор-1-(1,2-цис-2- фтор-1-циклопропил)-4-оксо-1,4- дигидрсхи- нолин-3-карбоновой кислоты (соединение формулы 16а).Reference Example 22. (+) - 5-amino-6,7,8-trifluoro-1- (1,2-cis-2-fluoro-1-cyclopropyl) -4-oxo-1,4-dihydroethyl ethyl ester nolin-3-carboxylic acid (compound of formula 16a).

Нитросоединение формулы (15а)(1,60 г), 6 мл никел  Рене  и 200 мл этанола смешивали и смесь взбалтывали 2,5 ч в атмосфере водорода. Катализатор удал ли фильтрацией через целлит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке си-, ликагел , использу  хлороформ в качестве элюента. Фракции продукта (16а) объедин ли и растворитель удал ли при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из этанола и получали 770 мг целевого соединени , указанного в названии примера, (соединение 16а) в виде бледно-желтых кристаллов .The nitro compound of formula (15a) (1.60 g), 6 ml of Raney nickel and 200 ml of ethanol were mixed and the mixture was stirred for 2.5 hours under a hydrogen atmosphere. The catalyst was removed by filtration through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on a silyl, gel column using chloroform as eluent. The product fractions (16a) were combined and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethanol to give 770 mg of the target compound indicated in the title of example (compound 16a) as pale yellow crystals.

Точка плавлени  190-191°С.Melting point 190-191 ° C.

(а)д: +26,0° (с 0,76, хлороформ).(a) d: + 26.0 ° (c 0.76, chloroform).

Вычислено, %: С 52,33; Н 3,51; N 8,14.Calculated,%: C 52.33; H 3.51; N, 8.14.

CisHi2F4N203.CisHi2F4N203.

Найдено, %: С 52,13; Н 3,95; N 8,13.Found,%: C 52.13; H 3.95; N, 8.13.

Спектр 1Н-ЯМР(СДС1з)бмлн.доли: 1,39 (ЗН, т, I 7 Гц), 1,4-1,8 (2Н, м), 3,60-3,88 (1 Н, м), 4,38 (2Н, KB, I 7 Гц), 4,87 (1Н. дм, I - 63 Гц), 6,8-7,1 (2Н,м), 8,37(1 Н, с).1H-NMR spectrum (SDS1z) bml.poles: 1.39 (3H, t, I 7 Hz), 1.4-1.8 (2H, m), 3.60-3.88 (1 N, m) , 4.38 (2H, KB, I 7 Hz), 4.87 (1H. Dm, I - 63 Hz), 6.8-7.1 (2H, m), 8.37 (1 N, s) .

ИК-спектр (КВг)тмакс.см 1: 3436, 1683, 1653,1557,1461,1284.IR spectrum (KBr) tmax cm 1: 3436, 1683, 1653.1557.1461.1284.

Ссылочный пример 23. (-)-этиловый эфир 5-амино-6,7,8-трифтор-1-(1,2-цис-2- фтор-1-циклопропил)-4-оксо-1,4- дигидрохи- нолин-3-карбоновой кислоты (соединение формулы 16Ь).Reference Example 23. (-) - 5-amino-6,7,8-trifluoro-1- (1,2-cis-2-fluoro-1-cyclopropyl) -4-oxo-1,4-dihydroxy- ethyl ester nolin-3-carboxylic acid (compound of formula 16b).

.1,60 г нитросоединени  формулы (15Ь), 3 мл никел  Рене  и 120 мл этанола смешивали и смесь встр хивали 4,5 ч в атмосфере водорода. Кристаллы удал ли фильтрацией через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке силикагел , использу  хлороформ в качестве элюента. Фракции продукта (16Ь) объедин ли и растворитель удал ли при пониженном давлении . Остаток перекристаллизовывали из этанола и получали 620 мг целевого соединени  (16Ь) в виде бледно-желтых кристаллов . Точка плавлени  191-193°С..1.60 g of the nitro compound of formula (15b), 3 ml of Raney nickel and 120 ml of ethanol were mixed and the mixture was shaken for 4.5 hours under a hydrogen atmosphere. The crystals were removed by filtration through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography using chloroform as an eluent. Product fractions (16b) were combined and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethanol to give 620 mg of the target compound (16b) as pale yellow crystals. Melting point 191-193 ° C.

(а )д: -25,9° (с 0,65, хлороформ).(a) d: -25.9 ° (c 0.65, chloroform).

Вычислено, %; С 52,33; Н 3,51; N 8,14,Calculated,%; C 52.33; H 3.51; N, 8.14;

C15H12F4N203.C15H12F4N203.

Найдено, %: С 52,16; Н 3,54; N 8,08. Спектр 1Н-ЯМР(СДС1з)5млн.доли; 1,39 (ЗН, т, I 7 Гц), 1,4-1,8 (2Н, м), 3,60-3,88 (1 Н. м), 4,38 (2Н, KB, I 7 Гц), 4,87 (1Н, дм, I 63 Гц), 6,8-7,1 (2Н, м), 8,38 (1Н, с).Found,%: C 52.16; H 3.54; N, 8.08. 1H-NMR spectrum (SDS1z) 5 mln; 1.39 (ZN, t, I 7 Hz), 1.4-1.8 (2H, m), 3.60-3.88 (1 N. m), 4.38 (2H, KB, I 7 Hz), 4.87 (1H, dm, I 63 Hz), 6.8-7.1 (2H, m), 8.38 (1H, s).

ИК-спектр v макс, 3436, 1683, 1653, 1593,1464, 1284.IR spectrum v max, 3436, 1683, 1653, 1593.1464, 1284.

Ссылочный пример 24. 5-амино-6,7,8- трифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил) -4-ОКСО-Т.4- дигидрохинолин-3-карбонова  кислота (17а).Reference Example 24. 5-amino-6,7,8-trifluoro-1- (1,2-cis-2-fluoro-1-cyclopropyl) -4-OXO-T.4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (17a )

750 мг сложного эфира формулы (16а) смешивали с 10 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и смесь нагрева- ли при 100°С 2 ч при помешивании. К реакционной смеси добавл ли 20 мл воды, выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией и получали 610 мг целевого соединени  (17а) в виде бесцветных кри- сталлов.750 mg of an ester of formula (16a) was mixed with 10 ml of concentrated hydrochloric acid, and the mixture was heated at 100 ° C. for 2 hours while stirring. 20 ml of water was added to the reaction mixture, the precipitated crystals were collected by filtration, and 610 mg of the target compound (17a) were obtained as colorless crystals.

Точка плавлени  297-300°С. Вычислено, %: С 49,38; Н 2,55; N 8.86. С-|зНеГ-4№Оз.Melting point 297-300 ° C. Calculated,%: C 49.38; H 2.55; N, 8.86. С- | зНеГ-4№Оз.

Найдено, %: С 49,43; Н 2,91; N 8,84/ Спектр 1Н-ЯМР (ДМСО-d) бмлн.доли: 1,4-2,1 (2Н, м), 3,9-4,2 (1Н, м), 5,08 (1 Н, дм, h 65 Гц), 7,72(1 Н, с), 8,62 ПН, с).Found,%: C 49.43; H 2.91; N, 8.84 / 1 H-NMR Spectrum (DMSO-d), bpm, proportions: 1.4-2.1 (2H, m), 3.9-4.2 (1H, m), 5.08 (1 N , dm, h 65 Hz), 7.72 (1 N, s), 8.62 PN, s).

ИК-спектр 1 макс 3448, 3334, 1725, 1656, 1596, 1566, 1516.IR spectrum 1 max 3448, 3334, 1725, 1656, 1596, 1566, 1516.

Ссылочный пример 25. 5-амино-6,7,8- трифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил- . 4-оксо-1,4- дигидрохинолин-3-карбонова  кислота (17Ь).Reference Example 25. 5-amino-6,7,8-trifluoro-1- (1,2-cis-2-fluoro-1-cyclopropyl-. 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (17b )

Сложный эфир формулы (16Ь) (588 мг) и 10 мл концентрированной хлористоводородной кислоты смешивали и смесь нагревали при 100-110°С 2 ч при перемешивании . К реакционной смеси добавл ли 20 мл воды и выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией. Получали 514 мг целевого соединени  формулы (17Ь) в виде бесцветных кристаллов.An ester of formula (16b) (588 mg) and 10 ml of concentrated hydrochloric acid were mixed and the mixture was heated at 100-110 ° C. for 2 hours with stirring. 20 ml of water was added to the reaction mixture, and the precipitated crystals were collected by filtration. 514 mg of the target compound of formula (17b) was obtained as colorless crystals.

Точка плавлени  295-300°С. Вычислено, %: С 49,38; Н 2,55; N 8,86. Ci3H8F4N203.Melting point 295-300 ° C. Calculated,%: C 49.38; H 2.55; N, 8.86. Ci3H8F4N203.

Найдено, %: С 49,41; Н 2,81; N 8,88. Спектр 1Н-ЯМР () бмлн.доли: 1,4-2.1 (2Н, м), 3,9-4,2 (1Н, м), 5,08 (1Н. дм, I 65 Гц), 7,72 (1 Н, с), 8,62 (1 Н. с). ИК-спектр, v макс см-1: 3448, 3334, 1725,1656,1596,1566,1518.Found,%: C 49.41; H 2.81; N, 8.88. 1H-NMR spectrum (bpm): 1.4-2.1 (2H, m), 3.9-4.2 (1H, m), 5.08 (1H dm, I 65 Hz), 7.72 (1 N, s), 8.62 (1 N. s). IR spectrum, v max cm -1: 3448, 3334, 1725.1656.1596.15.1566.1518.

П р и м е р 7. (-)-5-амино-7-/3-(5)-амино1-пирролидинил/-6 ,8-дифтор-1-(1,2-цис- 2фтор-1-циклопропил )-4-оксо-1,4-дигидрохинолик-3-карбонова  кислота, соединениеPRI me R 7. (-) - 5-amino-7- / 3- (5) -amino1-pyrrolidinyl / -6, 8-difluoro-1- (1,2-cis-2 fluoro-1-cyclopropyl ) -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, compound

формулы (18а).formulas (18a).

бмгтрифторуксусной кислоты охлаждали льдом и в ней раствор ли 230 мг 3-(S)-1- третбутоксикарбонил-3-(трет-бутоксикарбо1ламино )-пирролидина с последующим пе- , мешиванием при комнатной температуре 3(р мин. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток раствор ли в 25 мл ацетонитрила. К раствору добавл ли 160 мг карбоновой кислоты формулы (17а) и 400 мг триэтиламина и смесь нагревали с обратным холодильнике м 12 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и к остатку добавл ли 1 н. хлористоводородную кфлоту. После промывани  смеси хлороформом рН водного сло  устанавливали 12 с гпомощью 1 н. водного раствора гидрооки- натри  с последующим промыванием роформом. Затем рН водного сло  уста- ливали 7,6 хлористоводородной кисло- i с последующим экстрагированием роформом. Экстракт сушили над безвсд- м сульфатом натри  и растворитель уда- и при пониженном давлении. Остаток екристаллизовывали из водной смеси лиак-этанол и получали 128 мг цепевого динени  (18а) в виде бесцветных кри- ллов. Точка плавлени  224-230°С. ( а )д: -4,72° (с 0,888. 0,1 н. NaOH, водный раствор).bmgtrifluoroacetic acid was cooled with ice and 230 mg of 3- (S) -1-tert-butoxycarbonyl-3- (tert-butoxycarbo1lamino) pyrrolidine was dissolved in it, followed by stirring at room temperature for 3 (r min. The reaction mixture was evaporated to dryness under pressure and the residue was dissolved in 25 ml of acetonitrile. 160 mg of carboxylic acid of formula (17a) and 400 mg of triethylamine were added to the solution and the mixture was heated under reflux for 12 hours. The reaction mixture was evaporated to dryness under reduced pressure and 1 N was added to the residue. Hydrochloric Kflot. After the mixture was washed with chloroform, the pH of the aqueous layer was adjusted to 12 with a 1N aqueous solution of sodium hydroxide, followed by washing with roform, then the pH of the aqueous layer was adjusted to 7.6 with hydrochloric acid i, followed by extraction with roform, and the extract was dried over free sulfate sodium and the solvent were removed under reduced pressure and the residue was crystallized from an aqueous mixture of liac-ethanol to obtain 128 mg of chain dinene (18a) as colorless crystals. Melting point 224-230 ° C. (a) d: -4.72 ° (c 0.888. 0.1 N NaOH, aqueous solution).

Вычислено. %: С 53.40; Н 4,48; N 14,65. С1 Н17Р3№Оз.Calculated. %: C 53.40; H 4.48; N, 14.65. C1 H17P3№Oz.

Найдено, %: С 53. 28; Н 4,08; N 14,54. Спектр 1Н-ЯМР (NaOfl) 6 млн,доли: 1,47-1,58 (1Н,м), 1,67-1,78 (2Н.м), 2,07-2,11Found,%: C 53. 28; H 4.08; N, 14.54. 1 H-NMR spectrum (NaOfl) 6 ppm, fractions: 1.47-1.58 (1H, m), 1.67-1.78 (2N.m), 2.07-2.11

си хл на то хл нь л  пе ам со стs hl on that hl n l ne am with st

.(1Н 3.6I (Ж. (1H 3.6I (W

м), 3,28-3,44 (1Н, м), 3,48-3,52 (1Н. м), -3,66 (1Н, м), 3,71-3,78 (2Н, м), 4,92 дм, i 72 Гц), 8,18(1Н, с).m), 3.28-3.44 (1Н, m), 3.48-3.52 (1Н.m), -3.66 (1Н, m), 3.71-3.78 (2Н, m ), 4.92 dm, i 72 Hz), 8.18 (1H, s).

ИК-спектрУмакс 3400, 1728, 1635, 1605, 1518, 1433, 1350, 1308.IR Spectrum Umax 3400, 1728, 1635, 1605, 1518, 1433, 1350, 1308.

П р и м е р 8. (+)-5-амино-7-/3-(5)-амино- 1-пирролидинил/-6,8-дифтор-1-(1,2-цис- 2- фто 1-циклопропил)-4-оксо-1,4-дигидрохи нол /iH-3-карбоновой кислоты {соединение формулы 18Ь).PRI me R 8. (+) - 5-amino-7- / 3- (5) -amino-1-pyrrolidinyl / -6,8-difluoro-1- (1,2-cis-2-fluoro 1-cyclopropyl) -4-oxo-1,4-dihydroxy nol / iH-3-carboxylic acid (compound of formula 18b).

5 мл триф торуксусной кислоты охлаждаьдом и в ней раствор ли 230 мг 3-(S)-1ли л трет бон перемешиванием при комнатной темпера-бутоксикарбонил-3- (трет-бутоксикар 1ламино)-пирролидина с последующим5 ml of trifluoroacetic acid was cooled and dissolved in it 230 mg of 3- (S) -1 or L t-bon by stirring at room tempera-butoxycarbonyl-3- (tert-butoxycarbonamino) pyrrolidine followed by

туреtour

30 мин. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток раствор ли в 25 мл ацетонитрила, К раствору добавл ли 160 мг карбоновой кислоты формулы (17Ь) и 400 мг триэтила- мин и смесь нагревали с обратным холо- дил.ником 12 ч. Реакционную смесь выпг ривали досуха при пониженном давлении 1 к остатку добавл ли 1 н. хлористоводородную кислоту. После промывки смеси хлор зформом рН водного сло  устанавливали 11 посредством 1 н. водного раствора гидроокиси натри  с последующей промывкой хлороформом. Хлористоводородной кислотой устанавливали рН водного сло  7.6 с последующей экстракцией хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом 5 натри  и растворитель удал ли при пониженном давлении. Остаток перекристалли- зовывали из водной смеси аммиак-этанол и получали 68 мг целевого соединени  (18Ь) в виде бесцветных кристаллов. 0 Точка плавлени  214-217°С.30 minutes. The reaction mixture was evaporated to dryness under reduced pressure and the residue was dissolved in 25 ml of acetonitrile. 160 mg of carboxylic acid of the formula (17b) and 400 mg of triethylamine were added to the solution, and the mixture was heated under reflux for 12 hours. After dryness under reduced pressure 1, 1N was added to the residue. hydrochloric acid. After washing the mixture with chloroform, the pH of the aqueous layer was adjusted to 11 with 1N. an aqueous solution of sodium hydroxide, followed by washing with chloroform. Hydrochloric acid was used to adjust the pH of the aqueous layer to 7.6, followed by extraction with chloroform. The extract was dried over anhydrous sodium 5 sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was recrystallized from aqueous ammonia-ethanol to give 68 mg of the target compound (18b) as colorless crystals. 0 Melting point 214-217 ° C.

(а )д: +31,3° (с 0,268, 0,1 н.водный раствор NaOH),(a) d: + 31.3 ° (c 0.268, 0.1 N aqueous NaOH solution),

Элементный анализ дл  CirHiyFsN Oa 1/2 Ни). 5 Вычислено, %: С 52,18; Н 4,64; N 14,32.Elemental analysis for CirHiyFsN Oa 1/2 Ni). 5 Calculated,%: C 52.18; H 4.64; N, 14.32.

Найдено, %: С 52,22; Н 4,93; N 14,23.Found,%: C 52.22; H 4.93; N, 14.23.

Спектр 1Н-ЯМР (N а ОД) 6 млн. доли:1 H-NMR spectrum (N a OD) 6 million shares:

1,48-1,56(1Н,м), 1.66-1,79(2Н,м), 2,06-2,121.48-1.56 (1H, m), 1.66-1.79 (2H, m), 2.06-2.12

(1Н, м), 3,29-3,32 (1Н. м), 3,48-3.52 (1Н, м).(1H, m), 3.29-3.32 (1H. M), 3.48-3.52 (1H, m).

0 3,60-3,64 (1 Н, м), 3,70-3,78 (2Н, м), 4.92 (1 Н,0 3.60-3.64 (1 N, m), 3.70-3.78 (2H, m), 4.92 (1 N,

дм, 1 72 Гц), 8.19 (1Н, с).dm, 1 72 Hz), 8.19 (1H, s).

ИК-спектр, v макс, 3490. 1716. 1635.-1621, 1437, 1356, 1305.IR spectrum, v max, 3490.1716. 1635.-1621, 1437, 1356, 1305.

Ссылочный пример 26. Синтез оптиче- 5 ски активного 7-амино-5-азаспиро-/2,4-геп- тана..Reference Example 26. Synthesis of optically 5-active 7-amino-5-azazpiro / 2,4-heptane ..

1) 5-/(1Р)-фенилэтил-4,7-диоксо-5-азас- пиро-(2,4)-гептана, соединени  формулы (19).1) 5 - / (1P) -phenylethyl-4,7-dioxo-5-azaspiro- (2,4) -heptane, a compound of formula (19).

К 10,4 г этилового эфира ацетоуксусной 0 кислоты добавл ли 15 г 1,2-дибромэтана, 23 г карбоната кали  и 150мл N.N-диметилфор- мамида (ДМФ) и смесь перемешивали при комнатной температуре два дн . Все нерастворенные вещества удал ли фильтрацией 5. и фильтрат выпаривали досуха при пониженном давлении. К остатку добавл ли воду и смесь экстрагировали хлороформом. Хлороформный экстракт сушили над безводным Сульфатом натри  и раствори- 0 тель удал ли при пониженном давлении. Полученное бледно-желтое масл нистое вещество подвергали перегонке при пониженном давлении и получали 7,5 г этилового эфира 1-ацетил-1-циклопропанкарбоновой 5 кислоты, имеющего точку кипени  70- 71°С/2-3 мм Нд).To 10.4 g of ethyl acetate, 15 g of 1,2-dibromoethane, 23 g of potassium carbonate and 150 ml of N. N-dimethylformamide (DMF) were added and the mixture was stirred at room temperature for two days. All insoluble materials were removed by filtration 5. and the filtrate was evaporated to dryness under reduced pressure. Water was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The chloroform extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure. The resulting pale yellow oily substance was distilled under reduced pressure to give 7.5 g of 1-acetyl-1-cyclopropanecarboxylic acid ethyl ester 5 acid having a boiling point of 70-71 ° C / 2-3 mm Nd).

Спектр 1Н-ЯМР () ймлн.доли: .30(ЗН, т. 1 7 Гц). 1.48(4Н,с), 2,49 (ЗН, с), 4,24 (2Н, кв, 1 7 Гц).1 H-NMR spectrum (mln): .30 (ЗН, t. 1 7 Hz). 1.48 (4H, s), 2.49 (3H, s), 4.24 (2H, q, 1 7 Hz).

0 В 200 мл этанола раствор ли 35,7 г полученного выше соединени  и в раствор при комнатной температуре по капл м добавл ли 40 г брома при помешивании, После этого перемешивание продолжали при 5 комнатной температуре 2 ч, избыток брома и растворитель удал ли при пониженном давлении и полу-чали этиловый эфир 1-бро- мацетил-1-циклопропанкарбоновой кислоты , который затем без дальнейшей очистки0 In 200 ml of ethanol, 35.7 g of the above compound was dissolved, and 40 g of bromine was added dropwise to the solution at room temperature with stirring. After this, stirring was continued at 5 room temperature for 2 hours, excess bromine and the solvent were removed under reduced 1-bromoacetyl-1-cyclopropanecarboxylic acid ethyl ester and pressure, and then without further purification

раствор ли в 200 мл этанола. К раствору одновременно добавл ли по капл м 33 г Р-(+)-1-фенилэтиламина и 27 гтриэтиламина в течение 1 ч при охлаждении льдом и помешивании . По завершении добавки температуру реакционной смеси повышали до комнатной и перемешивание продолжали при комнатной температуре два дн . Все нерастворившиес  вещества удал ли фильтрацией и этанол удал ли из фильтрата при пониженном давлении. Остаток раствор ли в 300 мл этилацетата и раствор последовательно промывали 1 н.хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором кислого карбоната натри  и насыщенным водным раствором хлористого натри  в таком пор дке. Органический слой сушили над безводным сульфатом натри  и растворитель удал ли при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с 200 г силикагел , элюиру  2%-м метанолрвым хлороформом и получали целевое соединение (19) в виде бесцветных кристаллов, Точка плавлени  98-103°С.dissolved in 200 ml of ethanol. To the solution were simultaneously added dropwise 33 g of P - (+) - 1-phenylethylamine and 27 g of triethylamine over 1 hour while cooling with ice and stirring. Upon completion of the addition, the temperature of the reaction mixture was raised to room temperature and stirring was continued at room temperature for two days. All insoluble matters were removed by filtration, and ethanol was removed from the filtrate under reduced pressure. The residue was dissolved in 300 ml of ethyl acetate, and the solution was washed successively with 1 N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride, in that order. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography with 200 g of silica gel, eluting with 2% methanolic chloroform to obtain the target compound (19) as colorless crystals, Melting point 98-103 ° C.

Спектр 1Н-ЯМР () 5 млн.доли: 1,62 (ЗН. д, I 7,2 Гц), 3,5 (1Н, д, I - 18 Гц), 3,9 (1Н, Д, 1-18 Гц), 5,82 (1Н, KB, I 7,2 Гц). 7,36 (5Н, с).1H-NMR spectrum () 5 ppm: 1.62 (3H, d, I 7.2 Hz), 3.5 (1H, d, I - 18 Hz), 3.9 (1H, D, 1- 18 Hz), 5.82 (1H, KB, I 7.2 Hz). 7.36 (5H, s).

2) 5-//(1Я)-фенилэтил/-7-оксиимино-4- оксо-5-азаспиро/2,4-/-гептан (соединение формулы 20).2) 5 - // (1H) -phenylethyl / -7-hydroxyimino-4-oxo-5-azaspiro / 2,4 - / - heptane (compound of formula 20).

К 3,39 г соединени  (19) добавили 1,6 г гидроксиламина сол нокислого, 2,3 гтриэтиламина и 80 мл этанола и смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч. Растворитель удал ли при пониженном давлении и к остатку добавл ли хлороформ. Смесь последовательно промывали 10%- ным водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором хлористого натри . Органический слой сушили безводным сульфатом натри . Растворитель удал ли при пониженном давлении и получали 3,5 г целевого соединени  формулы (20) в виде бесцветных кристаллов.To 3.39 g of compound (19), 1.6 g of hydroxylamine hydrochloride, 2.3 g of triethylamine and 80 ml of ethanol were added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was removed under reduced pressure and chloroform was added to the residue. The mixture was washed successively with a 10% aqueous citric acid solution and a saturated aqueous sodium chloride solution. The organic layer was dried with anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure to obtain 3.5 g of the target compound of formula (20) as colorless crystals.

Точка плавлени  188-194°С.Melting point 188-194 ° C.

Спектр 1Н-ЯМР(СДС1з)5 млн.доли: 1,2- 1,4 (2Н, м), 1,53 (ЗН, д, I « 7 Гц и 2Н, м), 3,8 (1Н.д, 1 18Гц),4,16(1Н,д, 1 18 Гц), 5,63 (1Н.КВ., «7Гц), 7,32 (5Н, с).1H-NMR spectrum (SDS1z) 5 ppm: 1.2-1.4 (2H, m), 1.53 (3H, d, I ~ 7 Hz and 2H, m), 3.8 (1N.d , 1 18Hz), 4.16 (1H, d, 1 18 Hz), 5.63 (1N.KV, "7Hz), 7.32 (5H, s).

3) 7-амино-4-оксо-5-(1 В)фенилэтил}-5- азаспиро/2,4/-гептан (соединение формул 21а, 21Ь).3) 7-amino-4-oxo-5- (1B) phenylethyl} -5-azaspiro / 2,4 / -heptane (compound of formulas 21a, 21b).

К 150 мл метанола добавл ли 3,5 г соединени  (20) и 7,5 мл никел  Рене  и каталитическое восстановление проводили при комнатной температуре 12 ч. После этого катализатор удал ли фильтрацией и растворитель удал ли из фильтрата при пониженном давлении. Остаток подвергалиTo 150 ml of methanol were added 3.5 g of compound (20) and 7.5 ml of Raney nickel and catalytic reduction was carried out at room temperature for 12 hours. After this, the catalyst was removed by filtration and the solvent was removed from the filtrate under reduced pressure. The residue was subjected to

хроматографии на колонке со 100 г силикагел  и элюировали смешанным растворителем 5%-м метанолом в хлороформе и получали 1 г целевого соединени  формулыcolumn chromatography with 100 g of silica gel and eluted with a mixed solvent of 5% methanol in chloroform to obtain 1 g of the target compound of the formula

5 (21Ь) из более ранней фракции и 0,8 г целевого соединени  формулы (21 а) из более поздней фракции, каждое соединение в виде масл нистого вещества без цвета. Соединение (21 Ь);5 (21b) from an earlier fraction and 0.8 g of the target compound of formula (21a) from a later fraction, each compound as an oily substance without color. Compound (21 b);

0 Спектр 1Н-ЯМР(СДС1з)5 млн.доли: 0,8- 1,4(4Н,м), 1,52(ЗН,д, 1-7 Гц), 2,87(1Н,дд. I - Ю и 3 Гц), 3,3-3,9 (2Н, м), 4,27 (2Н, широкий с), 5,42 (1Н, KB, I 7 Гц), 7,29 (5Н, с). Соединение (21 а).0 1H-NMR spectrum (SDS1z) 5 ppm: 0.8-1.4 (4H, m), 1.52 (3H, d, 1-7 Hz), 2.87 (1H, dd. I - W and 3 Hz), 3.3-3.9 (2H, m), 4.27 (2H, broad s), 5.42 (1H, KB, I 7 Hz), 7.29 (5H, s) . Compound (21 a).

5 Спектр 1Н-ЯМР (СДСЬ) б млн.доли: 0,6-1,3(4Н,м), 1,40(2Н,с), 1,53 (ЗН.д, 1 7,2 Гц), 2,99 (1Н, дд, 1 12,8 и 7,2 Гц), 3,15-3,45 (2Н, м), 5,52 (1Н, кв. I 7,2 Гц), 7,30 (5Н, с),5 Spectrum 1H-NMR (CDS) b ppm: 0.6-1.3 (4H, m), 1.40 (2H, s), 1.53 (BH, 1, 7.2 Hz), 2.99 (1H, dd, 1 12.8 and 7.2 Hz), 3.15-3.45 (2H, m), 5.52 (1H, sq. I 7.2 Hz), 7.30 (5H, s),

4) 7-амино-5-/ /(1 Р)-фенилэтил /-5-азас0 пиро/2,4-гептан, (соединение 22а, 22Ь).4) 7-amino-5- / / (1 P) -phenylethyl / -5-azaso pyro / 2,4-heptane, (compound 22a, 22b).

К 50 мл безводного тетрагидрофурана добавл ли 1 г соединени  (21Ь) и 500 мг алюмогидрида лити  и смесь нагревали с обратным холодильником 17ч. После охлаж5 дени  в реакционную смесь последовательно добавл ли 0,5 мл воды, 0,5 мл 15% водного раствора гидроокиси натри  и 1,5 мл воды в таком пор дке с последующим перемешиванием при комнатной темпера0 туре 30 мин. Все нерастворимые вещества удал ли фильтрацией и тщательно промывали тетрагидрофураном. Фильтрат и промывочную жидкость смешивали и сушили. Растворитель удал ли при пониженном дав5 лении и получали 940 мг целевого соединени  формулы (22Ь), указанного в названии примера, в виде бледно-желтого вещества масл нистого. Таким же образом получали 755 мг целевого соединени  формулы (22а)To 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added 1 g of compound (21b) and 500 mg of lithium aluminum hydride, and the mixture was heated under reflux for 17 hours. After cooling, 0.5 ml of water, 0.5 ml of a 15% aqueous solution of sodium hydroxide and 1.5 ml of water were successively added to the reaction mixture, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. All insoluble materials were removed by filtration and washed thoroughly with tetrahydrofuran. The filtrate and washings were mixed and dried. The solvent was removed under reduced pressure to give 940 mg of the target compound of formula (22b), indicated in the title of the example, as a pale yellow oily substance. In the same way received 755 mg of the target compound of the formula (22a)

0 из 800 мг соединени  (21 а). Соединение (22Ь),0 out of 800 mg of compound (21 a). Compound (22b)

Спектр 1Н-ЯМР () д млн.доли: 0,2-0,8 (4Н, м), 1,35 (ЗН, д, I 6,6 Гц), 1,6-2,0 (2Н, шир. м), 2,2-3,1 (4Н, м), 3,24 (1 Н, KB, I 6,61 H-NMR spectrum () d ppm: 0.2-0.8 (4H, m), 1.35 (3H, d, I 6.6 Hz), 1.6-2.0 (2H, broad m), 2.2-3.1 (4H, m), 3.24 (1 H, KB, I 6.6

5 Гц), 3,5-3,9 (1Н,м),7,28(5Н, широкий синглет). Соединение (22а).5 Hz), 3.5-3.9 (1H, m), 7.28 (5H, broad singlet). Compound (22a).

Спектр 1Н-ЯМР(СДС1з)б млн.доли: 0,3- 0,9(4Н,м). 1,36(ЗН,д, 1 6,7 Гц), 1,8-2,2 (2Н. м); 2,2-3,2 (4Н, м), 3,24 (1Н, KB, I 6,7 Гц),1 H-NMR spectrum (CDC1g) b ppm: 0.3-0.9 (4H, m). 1.36 (ZN, d, 1 6.7 Hz), 1.8-2.2 (2N.m); 2.2-3.2 (4H, m), 3.24 (1H, KB, I 6.7 Hz),

0 3,6-3.9 (1 Н, м), 7,28 (5Н, шир.С).0 3.6-3.9 (1 N, m); 7.28 (5H, broad C).

5) 7-(трет-бутоксикарбониламино)-5- /(1Р)-фенилэтил/-5-азаспиро/2,4/гептан (соединени  формул 23а, 24Ь),5) 7- (tert-butoxycarbonylamino) -5- / (1P) -phenylethyl / -5-azaspiro / 2,4 / heptane (compounds of formulas 23a, 24b);

К 20 мл безводного тетрагидрофура- 5 на добавл ли 764 мг соединени  (22 Ь) и 1,3 г Boc-ON 2-(трет-бутоксикарбони- локсиимино-2-фенилаиетонитрил), CNTo 20 ml of anhydrous tetrahydrofur-5, 764 mg of compound (22 b) and 1.3 g of Boc-ON 2- (tert-butoxycarbonyloxyimino-2-phenylaethonitrile), CN, were added.

;(сн 3сосоои Су-л; (sn 3sosooy Su-l

и смесь перемешивали при комнатной температуре 4ч.and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.

I К реакционной смеси добавл ли этила- цатат и смесь дважды промывали 1н. вод- нум раствором гидроокиси натри  и один водой с последующим экстрагированием 10% водным раствором лимонной кислоты . Водный экстракт промывали один раз этилацетатом и к водному слою при охлаж- д нии добавл ли 15%-й водный раствор гидроокиси натри , чтобы сделать среду ще- лс мной. Смесь три раза экстрагировали хлоре формом, органический слой промывали нг сыщенным водным раствором хлористого нгтри  и сушили. Растворитель удал ли при псниженном давлении и остаток подвергал (с,I Ethyl acetate was added to the reaction mixture, and the mixture was washed twice with 1N. aqueous sodium hydroxide solution and one with water, followed by extraction with 10% aqueous citric acid solution. The aqueous extract was washed once with ethyl acetate, and a 15% aqueous solution of sodium hydroxide was added to the aqueous layer while cooling to make me alkaline. The mixture was extracted three times with chlorine form, the organic layer was washed with ng saturated aqueous solution of sodium chloride and dried. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was exposed (s,

ньny

хроматографии на колонке силикагел  ликагель - 20 г: элюат-смесь хлороформМЕТЭНОЛ в отношении 20:1, 10:1). Получали 690 мг целевого соединени  (23Ь). Это сое- 20 дунение выдерживали дл  кристаллизации оследующей промывкой н-гексаном. Целевое соединение (23а) получали аналогичм образом. .Соединение (23Ь), бесцветные кри- 25chromatography on a silica gel-gel column - 20 g: eluate-mixture of chloroformMETENOL in a ratio of 20: 1, 10: 1). 690 mg of the target compound (23b) was obtained. This compound was kept for crystallization by subsequent washing with n-hexane. The target compound (23a) was obtained in a similar manner. Compound (23b), colorless crystals

стst

ллы.lly.

(с О,(with Oh,

Точка плавлени  103-105°С: (а): -15,2° 1,475, хлороформ).Melting point 103-105 ° C: (a): -15.2 ° 1.475, chloroform).

Спектр 1Н-ЯМР () 5 млн.доли: -0,9 (4Н, м), 1,36 (ЗН, д, I 7,2 Гц),. 1,44 1 H-NMR spectrum () 5 ppm: -0.9 (4H, m), 1.36 (3H, d, I 7.2 Hz). 1.44

(9Н, с), 2,42 (2Н, АВ KB, I 10,2 Гц), 2,79 (2Н, д, I 5,6 Гц), 3,24 (1Н. KB, I 7,2 Гц), 3,6-4,0 (1И. м), 4,6-5,1 (1Н, шир.д), 7,28 (5Н, с). Вычислено, %: С 72,12; Н 8,92; N 8,85,(9H, s), 2.42 (2H, AB KB, I 10.2 Hz), 2.79 (2H, d, I 5.6 Hz), 3.24 (1H KB, I 7.2 Hz ), 3.6-4.0 (1I. M), 4.6-5.1 (1H, br d), 7.28 (5H, s). Calculated,%: C 72.12; H, 8.92; N, 8.85,

С19Н28№02.С19Н28№02.

Найдено, %: С 71.63; Н 9,07; N 8,64. Соединение (23а), бесцветные кристалFound,%: C 71.63; H 9.07; N, 8.64. Compound (23a), colorless crystall

лыly

Точка плавлени  94-97°С («)д: +47,6° 0,89, хлороформ);Melting point 94-97 ° C (") d: + 47.6 ° 0.89, chloroform);

Спектр 1Н-ЯМР(СДС1з)(5 млн.доли: 0,4- (4Н,м), 1,33(ЗН,д, 1 6,6 Гц), 1,40(9Н,с),1H-NMR spectrum (SDS1z) (5 ppm: 0.4- (4H, m), 1.33 (3H, d, 1.6.6 Hz), 1.40 (9H, s),

(с(with

0,90.9

2,29 (1Н, д, I 9 Гц), 2,44 (1Н, дд, I 10,8 и 3,6 Гц), 2,77 (1Н. д. Гц), 2,88(1 Н, дд, I 10,8 и 5,3 Гц), 3,22 (1 Н, KB I - 6,6 Гц), 3,6-3,9 (1Н, м), 4,7-5,2 (1Н, шир. д), 7,27 (5Н, с).2.29 (1H, d, I 9 Hz), 2.44 (1H, dd, I 10.8 and 3.6 Hz), 2.77 (1H. D. Hz), 2.88 (1 N, dd, I 10.8 and 5.3 Hz), 3.22 (1 N, KB I - 6.6 Hz), 3.6-3.9 (1H, m), 4.7-5.2 ( 1H, broad d), 7.27 (5H, s).

Вычислено, %: С 71,86; Н 9,36; N 8,68.  Calculated,%: C 71.86; H 9.36; N, 8.68.

j C19H28N202. j C19H28N202.

; Найдено, %: С 72,12; Н 8,92; N 8,85.;; Found,%: C 72.12; H, 8.92; N, 8.85 .;

6) 7-трет-бутоксикарбониламино-5- азаспиро/2,4/-гептан соединение (24а) и (24р). 6) 7-tert-butoxycarbonylamino-5-azaspiro / 2,4 / -heptane compound (24a) and (24p).

: К 30. мл этанола добавл ли 650 мг соединени  (23Ь) и 500 мг 50% гидратирован- ного паллади  на угле и каталитическое восстановление проводили при нагревании и давлении 4,2 атм. Через 4 ч катализатор удгл ли фильтрацией и растворитель удал ли при пониженном давлении. К масл ни- стс|му остатку добавл ли этилацетат с: To 30. ml of ethanol, 650 mg of compound (23b) and 500 mg of 50% hydrated palladium on carbon were added and the catalytic reduction was carried out under heating at a pressure of 4.2 atm. After 4 hours, the catalyst was quenched by filtration and the solvent was removed under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the oily residue |

5 10 15 5 10 15

20 twenty

2525

00

55

00

5 5

..

0 0

5 5

последующей двукратной экстракцией 10%- ным водным раствором лимонной кислоты. Водный экстракт.подщелачивали 15%-ным водным раствором гидроокиси натри  и затем два раза экстрагировали хлороформом, Хлороформовый слой промывали водой и сушили. Растворитель удал ли при пониженном давлении и получали 440 мг целевого соединени  (24Ь) в виде неочищенного продукта. Целевое соединение (24а) получали аналогично описанному выше. Спектры ЯМР соединений (24Ь) и (24а) были в хорошем согласии друг с другом.subsequent double extraction with 10% aqueous citric acid solution. Aqueous extract. It was made basic with a 15% aqueous solution of sodium hydroxide and then extracted twice with chloroform. The chloroform layer was washed with water and dried. The solvent was removed under reduced pressure to give 440 mg of the target compound (24b) as a crude product. The target compound (24a) was obtained as described above. The NMR spectra of compounds (24b) and (24a) were in good agreement with each other.

Соединение 24, Спектр 1Н-ЯМР () д млн.доли: 0,4-1,0 (4Н, м), 1,42 (9Н, с), 2,71 (1Н.д, 1 10,2 Гц), 2,92(1Н,дд, 1 10,8 и 3,6 Гц), 3.01 (1Н. д, I 10,2 Гц), 3,33 (1Н, дд, J 10,8 и 5,4 Гц), 3,5-3,9 (1Н. м), 5,0-5,4 (1Н. шир.д.).Compound 24, 1H-NMR Spectrum () d ppm: 0.4-1.0 (4H, m), 1.42 (9H, s), 2.71 (1N.d, 1 10.2 Hz) 2.92 (1H, dd, 1 10.8 and 3.6 Hz), 3.01 (1H, d, I 10.2 Hz), 3.33 (1H, dd, J 10.8 and 5.4 Hz ), 3.5-3.9 (1N.m), 5.0-5.4 (1N brd).

П р и м е р 9. 7-(7-трет-бутоксикарбони- ламино-5-азаспиро/2,4/гептан-5-ил)-8- хлор- 6-фтор-1-{1,2-цис-2-фтор-1-циклопро- пил)-1,4-дигидро-4- оксохинолйн-3-карбо- нова  кислота (соединение формулы (25bb).PRI me R 9. 7- (7-tert-butoxycarbonylamino-5-azaspiro / 2,4 / heptan-5-yl) -8-chloro-6-fluoro-1- {1,2-cis -2-fluoro-1-cyclopropyl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (compound of formula (25bb).

В 0,5 мл ацетонитрила раствор ли 160 мг 8-хлор-6,7-дифтор-1-(1,2-цис-2-фтор- 1-циклопропил)-1,4-дигидро-4- оксохино- лин-3-карбоновой кислоты (соединение 12Ь), 150 мг аминового соединени  (24Ь) и 0,5 мл триэтиламина и раствор нагревали с обратным холодильником 5 ч. После охлаждени  выпавшие в осадок бесцветные кристаллы собирали фильтрацией. Растворитель маточного раствора удал ли при пониженном давлении, Остаток очищали препаративной тонкослойной хроматогра- фией на силикагеле, использу  про вл ющий растворитель хлороформ-метанол в отношении 5:1 по объему. Очищенный продукт и полученные ранее кристаллы смешивали и получали 255 мг целевого соединени  формулы (25Ыэ). Точка плавлени  213- 218°С.160 mg of 8-chloro-6,7-difluoro-1- (1,2-cis-2-fluoro-1-cyclopropyl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline- was dissolved in 0.5 ml of acetonitrile 3-carboxylic acid (compound 12b), 150 mg of the amine compound (24b) and 0.5 ml of triethylamine and the solution was heated under reflux for 5 hours. After cooling, the precipitated colorless crystals were collected by filtration. The mother liquor solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by preparative thin-layer chromatography on silica gel using a developing solvent of chloroform-methanol in a ratio of 5: 1 by volume. The purified product and the previously obtained crystals were mixed to obtain 255 mg of the target compound of the formula (25 He). Melting point 213 - 218 ° C.

Спектр 1Н-ЯМР () б млн.доли: 0,6-1,0(6Н. м), 1,45(9Н, с). 7,99(1 Н, д, I 13,1 Гц), 8,74, 8,78 (каждый 0,5 Н, синглет).1H-NMR spectrum () b ppm: 0.6-1.0 (6N.m), 1.45 (9H, s). 7.99 (1 N, d, I 13.1 Hz), 8.74, 8.78 (each 0.5 N, singlet).

П р и м е р 10. (-)-7-(7-амино-5-азаспиро/2 ,4/-гептан-5-ил)-8-хлор-6-фтор-1-{1.2- цис-2-фтор-1-циклопропил)-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбонова  кислота (соединение формулы 26ЬЬ).PRI me R 10. (-) - 7- (7-amino-5-azaspiro / 2, 4 / -heptan-5-yl) -8-chloro-6-fluoro-1- {1.2-cis- 2-fluoro-1-cyclopropyl) -1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (compound of formula 26b).

К 255 мг Вос-соединени  формулы (25bb), полученного в примере 9, добавл ли 0,5 г анизола и 10 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом. После нагревани  до комнатной температуры смесь перемешивали 30 мин. Растворитель удал ли при пониженном давлении и к остатку добавл ли 1 н. водный раствор гидроокисиTo 255 mg of the Boc compound of formula (25bb) obtained in Example 9, 0.5 g of anisole and 10 ml of trifluoroacetic acid were added under ice-cooling. After warming to room temperature, the mixture was stirred for 30 minutes. The solvent was removed under reduced pressure, and 1N was added to the residue. aqueous hydroxide solution

натри , устанавливали рН 11-12, Водный щелочной раствор дважды промывали хлороформом . Концентрированной хлористоводородной кислотой и 10%-м водным раствором лимонной кислоты устанавливали рН водного сло  около 7 и три раза экстрагировали хлороформом. Экстракт промывали водой и сушили над безводным сульфатом натри . Растворитель удал ли при пониженном давлении и полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси этанол - концентрированный водный аммиак. Получали 142 мг целевого соединени  формулы (26bb) в виде бесцветных кристаллов. Точка плавлени  127-140°С (с разложением), (а )д: -199,2° (с 0,24, 1н. NaOH).sodium; pH 11-12 was adjusted. The aqueous alkaline solution was washed twice with chloroform. Concentrated hydrochloric acid and a 10% aqueous solution of citric acid adjusted the pH of the aqueous layer to about 7 and extracted three times with chloroform. The extract was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure and the resulting solid was recrystallized from ethanol-concentrated aqueous ammonia. 142 mg of the target compound of formula (26bb) were obtained as colorless crystals. Melting point 127-140 ° C (with decomposition), (a) d: -199.2 ° (c 0.24, 1N NaOH).

Вычислено, %: С 55,08; Н 4,50; N 10,14.Calculated,%: C 55.08; H 4.50; N, 10.14.

С19Н1вМзОзР2СМ/4 Н20.С19Н1вМзОзР2СМ / 4 Н20.

Найдено, %: С 54,86; Н 4,80; N 10,03.Found,%: C 54.86; H 4.80; N, 10.03.

П р и м е р 11. Синтез соединени  формулы (2 6ab).Example 11. Synthesis of a compound of formula (2 6ab).

Соединение формулы (26ab) получали из соединени  формулы (12а) и соединени  формулы (24Ь) таким же образом, как описано в примерах 9 и 10.A compound of formula (26ab) was prepared from a compound of formula (12a) and a compound of formula (24b) in the same manner as described in Examples 9 and 10.

Точка плавлени  123-128°С (с разложе- нием).Melting point 123-128 ° C (with decomposition).

(а )д:+21,5° (с 0,195, 1н. NaOH).(a) d: + 21.5 ° (c 0.195, 1N NaOH).

Вычислено, %: С 54,49; Н 4,57; N 10,03.Calculated,%: C 54.49; H 4.57; N, 10.03.

С19Н1в№ОзР2СМ/2 Н20С19Н1в№ОзР2СМ / 2 Н20

Найдено, %: С 54,33; Н.4,73; N 9,81.Found,%: C 54.33; H.4.73; N, 9.81.

П р и м е р 12. Синтез соединени  формулы (26а).Example 12. Synthesis of a compound of formula (26a).

Соединение (26а) синтезировали из соединени  (12Ь) и соединени  (24а) таким же образом, как описано в примерах 9 и 10, Точка плавлени  121-127°С (с разложением ).Compound (26a) was synthesized from compound (12b) and compound (24a) in the same manner as described in Examples 9 and 10, Melting point 121-127 ° C (decomposed).

(а )д:-21,1° (с 0,275, 1н. NaOH),(a) d: -21.1 ° (c 0.275, 1N NaOH),

Вычислено, %: С 54,49; Н 4,57; N 10,03.Calculated,%: C 54.49; H 4.57; N, 10.03.

Ci9HieN3F2CI-1/2 H20.Ci9HieN3F2CI-1/2 H20.

Найдено, %: С 54,77; Н 4,43; N 9,86.Found,%: C 54.77; H 4.43; N, 9.86.

П р и м е р 13. Синтез соединени  формулы .(26аа)..Example 13. Synthesis of a compound of the formula. (26aa) ..

Соединение (26аа) синтезировали из соединени  (12а) и соединени  (24а) таким же образом, как и в примерах 9 и 10.Compound (26aa) was synthesized from compound (12a) and compound (24a) in the same manner as in Examples 9 and 10.

Точка плавлени  126 145°С (с разложением ). -- --- -Melting point 126 145 ° C (decomposed). - --- -

(а )д:+186,6° (с 0,228, 1н. NaOH).(a) d: + 186.6 ° (c 0.228, 1N NaOH).

Вычислено/%: С 53,91; Н 4,64; N 9.93.Calculated /%: C 53.91; H 4.64; N, 9.93.

CigHisN303F2CI 3/4 H20.CigHisN303F2CI 3/4 H20.

Найдено, %: С 53,80; Н 4,47; N 9,82.Found,%: C 53.80; H 4.47; N, 9.82.

Ссылочный пример 27. (-)-этиловый эфир 8-хлор-7-фтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-цик- лопропил)-4-оксо-1,4-дигидро- 1,8-нафтгид- рин-3-карбоновой кислоты (соединение формулы 29а).Reference Example 27. (-) - 8-chloro-7-fluoro-1- (1,2-cis-2-fluoro-1-cyclopropyl) -4-oxo-1,4-dihydro-1 ethyl ester, 8-naphthhydrin-3-carboxylic acid (compound of formula 29a).

Смесь 1 г этилового эфира 2,6-дихлор-5- фторникотиноуксусной кислоты (соединение 27), 3 мл этилового эфира ортому- равьиной кислоты и 6 мл уксусного ангидри- да нагревали при 120°С 1 ч при помешивании . Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток раствор ли в-10 мл дихлорметана.A mixture of 1 g of 2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinoacetic acid ethyl ester (compound 27), 3 ml of ortho-tartaric acid ethyl ester and 6 ml of acetic anhydride was heated at 120 ° C. for 1 hour with stirring. The reaction mixture was evaporated to dryness under reduced pressure, and the residue was dissolved in-10 ml of dichloromethane.

10 мл трифторуксусной кислоты охлаж- дали льдом и в ней раствор ли 750 мг (+)- цис-1-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фтор циклопропана формулы (4а). Раствор перемешивали при комнатной температуре 20 мин с последующим выпариванием досуха при пониженном давлении. Остаток суспен- дировали в 20 мл дихлорметана и в суспензию добавл ли 2 г триэтиламина при охлаждении льдом. К этой суспензии далее добавл ли полученный ранее дихлормета- новый раствор с последующим перемешиванием при комнатной температуре 30 мин.10 ml of trifluoroacetic acid was cooled with ice and 750 mg of (+) - cis-1- (tert-butoxycarbonylamino) -2-fluoro cyclopropane of formula (4a) was dissolved in it. The solution was stirred at room temperature for 20 minutes, followed by evaporation to dryness under reduced pressure. The residue was suspended in 20 ml of dichloromethane and 2 g of triethylamine was added to the suspension under ice-cooling. The previously prepared dichloromethane solution was then added to this suspension, followed by stirring at room temperature for 30 minutes.

Реакционную смесь промывали водой иThe reaction mixture was washed with water and

сушили над безводным сульфатом натри .dried over anhydrous sodium sulfate.

Растворитель удал ли при пониженном давлении . Остаток подвергали колоночной хроматографии , использу  50 г силикагел  и вThe solvent was removed under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography using 50 g of silica gel and

качестве элюента-хлороформ. Получалиas eluent is chloroform. Received

1,29 г этилового эфира 2-(2,6-дихлор-5-фторникотиноил )-3-(1,2-цис-2-фтор-1-циклоп ропил )- акриловой кислоты (соединение 28а) в1.29 g of ethyl 2- (2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinoyl) -3- (1,2-cis-2-fluoro-1-cyclopropyl) -acrylic acid (compound 28a)

виде бесцветного масла;colorless oil;

Спектр ЯМР на 1Н () б млн.доли:1H NMR spectrum (b) ppm:

1,06 (ЗН,т, 7Гц), 1,1-1,6(2Н,м), 2,86-3,181.06 (ZN, t, 7Hz), 1.1-1.6 (2H, m), 2.86-3.18

(1Н, м), 4,05 (2Н, кв. I 7 Гц), 4,78 (1Н, дм,(1H, m), 4.05 (2H, q, I 7 Hz), 4.78 (1H, dm,

I 63 Гц), 7,36 (1Н. д. I 7 Гц), 8,31 (д, I I 63 Hz), 7.36 (1H. D. I 7 Hz), 8.31 (d, I

14 Гц),14 Hz)

1,29 г соединени  (28а) раствор ли в 25 мл безводного диоксана и в раствор добавл ли 300 мг 60%-ного гидрида натри  с последующим перемешиванием 1 ч: реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавл ли 0,1 н. хлористоводородную кислоту. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтро- ванием и последовательно промывали водой и диэтиловым эфиром и получали 860 мг целевого соединени  (29а) в виде бесцветных кристаллов,1.29 g of compound (28a) was dissolved in 25 ml of anhydrous dioxane, and 300 mg of 60% sodium hydride was added to the solution, followed by stirring for 1 hour: the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and 0.1 N was added to the residue. hydrochloric acid. The precipitated crystals were collected by filtration and washed successively with water and diethyl ether to obtain 860 mg of the target compound (29a) as colorless crystals.

Точка плавлени  184-185°С. (а)д:-1,26°С(с 0,793, хлороформ).Melting point 184-185 ° C. (a) d: -1.26 ° C (c 0.793, chloroform).

Вычислено, %: С 51,16; Н 3.37; N 8,52.Calculated,%: C 51.16; H 3.37; N, 8.52.

СцН11Р2№Оз.ScN11R2№Oz.

Найдено, %: С 51,12; Н 3,26; N 8,52.Found,%: C 51.12; H 3.26; N, 8.52.

Спектр 1Н-ЯМР () д млн.доли: 1,41 (ЗН, т, I 7 Гц), 1,4-1,84 (2Н, м), 3,50 (1 Н, м), 4,40 (2Н, кв. I 7 Гц), 5,02 (1Н, дм, I 6,5 Гц), 8,43(1Н,д,-1 7 Гц), 8,66(1 Н, с).Ссылочный пример 28. (+)-этиловый эфир 8-хлор-7-фтор-1-(1.2-цис-2-фтор-1-циклопропил )-4-оксо-1,4-дигидро- 1,8-нафтгид- рин-3-карбоновой кислоты соединение1 H-NMR spectrum () d ppm: 1.41 (3H, t, I 7 Hz), 1.4-1.84 (2H, m), 3.50 (1 H, m), 4.40 (2H, sq. I 7 Hz), 5.02 (1H, dm, I 6.5 Hz), 8.43 (1H, d, -1 7 Hz), 8.66 (1 N, s). Example 28. (+) - 8-chloro-7-fluoro-1- (1.2-cis-2-fluoro-1-cyclopropyl) -4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthhydrin ethyl ester -3-carboxylic acid compound

(29;Ь).(29; b).

Смесь 1 г этилового эфира 2,6-дихлор-5- фторникотиноилуксусной кислоты (соедине- ни; 27), 3 мл этилового эфира ортому- раньиной кислоты и 6 мл уксусного ангидрида нагревали при 120°С 1,5 ч при помеши1и . Реакционную смесь выпаривалиA mixture of 1 g of 2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinoyl acetic acid ethyl ester (compound; 27), 3 ml of orthuranic acid ethyl ester and 6 ml of acetic anhydride was heated at 120 ° C for 1.5 hours under stirring. The reaction mixture was evaporated.

вaba

ДОСDos

расraces

кис ли ми 4Ь)sour mi 4b)

T6VT6V

рив НИ1 дих три лее лен пер 30rive ni1 dih three lee len per 30

ха при пониженном давлении и остаток 10 вор ли в 10 мл дихлорметана. Дес ть миллилитров трифторуксуснрй оты охлаждали льдом и в ней раствор - 50 мг (-)-цис-1-(трет-бутоксикарбонилаоксо-1 ,4-дигидро- 1,8-нафтгидрин-З-карбо- нова  кислота (ЗОЬ).xa under reduced pressure and a residue of 10 was poured into 10 ml of dichloromethane. Ten milliliters of trifluoroacetic acid was cooled with ice and in it a solution of 50 mg of (-) - cis-1- (tert-butoxycarbonyl-oxo-1, 4-dihydro-1,8-naphthhydrin-3-carboxylic acid (ZOL).

Смесь 870 мг соединени  (29Ь) и 20 мл концентрированной хлористоводородной кислоты нагревали при 100°С 2 ч при помешивании , К реакционной смеси добавл ли воду, выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией и получали 715 мг соединени  (ЗОЬ) в виде бесцветных кристаллов.A mixture of 870 mg of compound (29b) and 20 ml of concentrated hydrochloric acid was heated at 100 ° C for 2 hours with stirring. Water was added to the reaction mixture, the precipitated crystals were collected by filtration, and 715 mg of compound (ZOB) were obtained as colorless crystals.

Точка плавлени  218-220°С.Melting point 218-220 ° C.

(а )д: +22,34° (с 0,555, хлороформ).(a) d: + 22.34 ° (c 0.555, chloroform).

П р и м е р 14. 7-/4-(5)-амино-2-(5)-метил- 1-пирррлидинил)-6-фтор- 1-(1,2-цис-2-фтор- 1-циклопропил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафPRI me R 14. 7- / 4- (5) -amino-2- (5) -methyl-1-pyrrlidinyl) -6-fluoro-1- (1,2-cis-2-fluoro-1 -cyclopropyl) -4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naf

о)-2-фторциклолропана (соединение 15 тгидрин-3-карбонова  кислота (соединениеo) -2-fluorocyclolropane (compound 15 thhydrin-3-carboxylic acid (compound

Раствор перемешивали при комнатнойThe solution was stirred at room temperature.

ературе 20 мин с последующим выпанием досуха при пониженном давлеОстаток суспендировали в 30 млtemperature 20 min followed by drying to dryness under reduced pressure. The residue was suspended in 30 ml.

31 а).31 a).

В 15 мл трифторуксусной кислоты раствор ли 300 мг 4-(5)-амино-1-трет-бутокси- карбонил-2-(5)-метилпирролидина300 mg of 4- (5) amino-1-tert-butoxycarbonyl-2- (5) methylpyrrolidine were dissolved in 15 ml of trifluoroacetic acid.

орметана и к суспензии добавл ли 2 г 20 (соединение 32) и раствор перемешивалиormethane and 2 g of 20 (compound 32) was added to the suspension and the solution was stirred

тиламина при охлаждении льдом. Да- суспензии добавл ли ранее приготов- ый дихлорметановый раствор и смесь мешивали при комнатной температуре ин.tilamine while cooling with ice. Da suspensions were added with a previously prepared dichloromethane solution and the mixture was stirred at room temperature in.

еакционную смесь промывали водой и /1ли над безводным сульфатом натри , воритель выпаривали и остаток очища- юматографией на колонке с 50 г сили- л , использу  хлороформ в качестве ента. Получали 1,29 г этилового эфира the reaction mixture was washed with water and / 1 over anhydrous sodium sulfate, the excipient was evaporated, and the residue was purified by hematography on a 50 g silyl column using chloroform as enta. Received 1.29 g of ethyl ether

б-дихлор-5-фторникотиноил)-3-(1,2- 2-фтор-1-циклопропил)-акриловой кис- (соединение 28) в виде бесцветногоb-dichloro-5-fluoro-nicotinoyl) -3- (1,2- 2-fluoro-1-cyclopropyl) -acrylic acid- (compound 28) as a colorless

сушsushi

РасRas

лиwhether

кагkag

элюale

2-С2-C

днеbottom

лотlot

мае ia.May ia.

Соединеие (28Ь) (1,29 г) подвергали реакции таким же образом, что и соединение (28а и получали 936 мг целевого соединени  (29Ь в виде бесцветных кристаллов.Compound (28b) (1.29 g) was reacted in the same manner as compound (28a) to give 936 mg of the target compound (29b as colorless crystals.

Точка плавлени  183-185°С. а )д: +1,12°(с 1,07, хлороформ).Melting point 183-185 ° C. a) d: + 1.12 ° (s 1.07, chloroform).

Вычислено, %: С 51,16; Н 3,37; N 8,52. 14НцС1Р2№Оз.Calculated,%: C 51.16; H 3.37; N, 8.52. 14NcS1R2№Oz.

при комнатной температуре 20 мин с последующим выпариванием досуха при пониженном давлении. Остаток раствор ли в 20 мл ацетонитрила и в раствор добавл лat room temperature for 20 minutes, followed by evaporation to dryness under reduced pressure. The residue was dissolved in 20 ml of acetonitrile and

25 150 мг соединени  (ЗОа), и 2 мл триэтилами- на с последующим нагреванием с обратным холодильником 30мин. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и к остатку добавл ли хлористо30 водородную кислоту. Смесь промывали хлороформом , рН водного сло  устанавливали 7,5 и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натри  и растворитель удал ли при25 150 mg of the compound (ZOA), and 2 ml of triethylamine, followed by heating under reflux for 30 minutes. The reaction mixture was evaporated to dryness under reduced pressure, and hydrochloric acid was added to the residue. The mixture was washed with chloroform, the pH of the aqueous layer was adjusted to 7.5 and extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed at

35 .пониженном давлении, Перекристаллизацией остатка из смеси водный аммиак-эта- нол получали 150 мг целевого соединени . (31ab) в виде бесцветных кристаллов. Точка плавлени  255-258°С.35. reduced pressure. Recrystallization of the residue from aqueous ammonia-ethanol gave 150 mg of the target compound. (31ab) as colorless crystals. Melting point 255-258 ° C.

40(а )д:-14,52 (с 0,413,0,1 н. NaOH).40 (a) d: -14.52 (s 0.413.0.1 N NaOH).

Вычислено, %: С 55,36; Н 5.06; N 15,19.Calculated,%: C 55.36; H 5.06; N, 15.19.

C1 H18F2N403.C1 H18F2N403.

Найдено, %: С 55,09; Н 5,40; N 15,04. П р и м е р 15. (-)-7-/3-(Я)-/1-(5)-аминоэНайдено , %: С 55,09; Н 5,40; N 15,04. П р и м е р 15. (-)-7-/3-(Я)-/1-(5)-аминоэНайдено , %: С 51,39; Н 3,24; N8,49.Found,%: C 55.09; H 5.40; N, 15.04. PRI me R 15. (-) - 7- / 3- (I) - / 1- (5) -aminoe Found,%: C 55.09; H 5.40; N, 15.04. PRI me R 15. (-) - 7- / 3- (I) - / 1- (5) -aminoe Found,%: C 51.39; H 3.24; N8.49.

Ссылочный пример 29. (-)-8-хлор-7- 45 тил/-1-пирролидинил/-8-хлор-6-фтор-1-(1. фтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)-4- 2- цис-2-фторциклопропил)-4-оксо-1,4-ди- оксо,-1,4-дигидро- 1,8-нафтгидрин-З-карбо- нова   кислота, соединение (ЗОа).Reference Example 29. (-) - 8-chloro-7- 45 tyl / -1-pyrrolidinyl / -8-chloro-6-fluoro-1- (1. Fluoro-1- (1,2-cis-2-fluoro -1-cyclopropyl) -4- 2-cis-2-fluorocyclopropyl) -4-oxo-1,4-dioxo, -1,4-dihydro-1,8-naphthhydrin-3-carboxylic acid, compound (ZOa).

Смесь 800 г соединени  (29а) и 15 млгидрохинолин-3-карбонова  кислота, соединение (34Ь).A mixture of 800 g of compound (29a) and 15 ml of hydroquinoline-3-carboxylic acid, compound (34b).

Смесь 159 мг (-)-8-хлор-6,7-дифтор-1- кониентрированной хлористоводородной 50 (1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)-оксо-1,4- кисл зты нагревали при 100°С 1,5ч при по- дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (соединение 12Ь), 160 мг 3-(Р)-/1-(5)-трет-бу- токсикарбонйламиноэтил)-пирролидина.A mixture of 159 mg of (-) - 8-chloro-6,7-difluoro-1-concentrated hydrogen chloride 50 (1,2-cis-2-fluoro-1-cyclopropyl) -oxo-1,4-acids was heated at 100 ° From 1.5 hours with dihydroquinoline-3-carboxylic acid (compound 12b), 160 mg of 3- (P) - / 1- (5) -tert-butoxycarbonylaminoethyl) pyrrolidine.

400 мг триэтиламина и 20 мл ацетонитрила400 mg triethylamine and 20 ml acetonitrile

мешивании. К реакционной смеси добавл ли воду, выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией и получали 610 мг целевого соединени  (30 м) в виде бесцвет- 55 нагревали с обратным холодильником 12 ч, ных кристаллов. Точка плавлени  215- Реакционную смесь концентрировали при 219°fc.пониженном давлении и остаток раствор - (а )д: -20,65° (с 0,910, хлороформ). ли в хлороформе. Органический раствор по- Цсылочный пример 30. (+)-8-хлор-7- следовательно промывали 10%-м водным фторИ-(1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил)-4оксо-1 ,4-дигидро- 1,8-нафтгидрин-З-карбо- нова  кислота (ЗОЬ).mixing. Water was added to the reaction mixture, the precipitated crystals were collected by filtration, and 610 mg of the target compound (30 m) was obtained as a colorless; 55 was heated under reflux for 12 h. Crystals. Melting point 215- The reaction mixture was concentrated at 219 ° F. Under reduced pressure and the residue solution was (a) d: -20.65 ° (c 0.910, chloroform). whether in chloroform. Organic solution Reference Example 30. (+) - 8-chloro-7- is therefore washed with 10% aqueous fluoroI- (1,2-cis-2-fluoro-1-cyclopropyl) -4oxo-1, 4-dihydro - 1,8-naphthhydrin-3-carboxylic acid (3O3).

Смесь 870 мг соединени  (29Ь) и 20 мл концентрированной хлористоводородной кислоты нагревали при 100°С 2 ч при помешивании , К реакционной смеси добавл ли воду, выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией и получали 715 мг соединени  (ЗОЬ) в виде бесцветных кристаллов.A mixture of 870 mg of compound (29b) and 20 ml of concentrated hydrochloric acid was heated at 100 ° C for 2 hours with stirring. Water was added to the reaction mixture, the precipitated crystals were collected by filtration, and 715 mg of compound (ZOB) were obtained as colorless crystals.

Точка плавлени  218-220°С.Melting point 218-220 ° C.

(а )д: +22,34° (с 0,555, хлороформ).(a) d: + 22.34 ° (c 0.555, chloroform).

П р и м е р 14. 7-/4-(5)-амино-2-(5)-метил- 1-пирррлидинил)-6-фтор- 1-(1,2-цис-2-фтор- 1-циклопропил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафPRI me R 14. 7- / 4- (5) -amino-2- (5) -methyl-1-pyrrlidinyl) -6-fluoro-1- (1,2-cis-2-fluoro-1 -cyclopropyl) -4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naf

тгидрин-3-карбонова  кислота (соединениеthhydrin-3-carboxylic acid (compound

тгидрин-3-карбонова  кислота (соединение thhydrin-3-carboxylic acid (compound

31 а).31 a).

В 15 мл трифторуксусной кислоты раствор ли 300 мг 4-(5)-амино-1-трет-бутокси- карбонил-2-(5)-метилпирролидина300 mg of 4- (5) amino-1-tert-butoxycarbonyl-2- (5) methylpyrrolidine were dissolved in 15 ml of trifluoroacetic acid.

при комнатной температуре 20 мин с последующим выпариванием досуха при пониженном давлении. Остаток раствор ли в 20 мл ацетонитрила и в раствор добавл лat room temperature for 20 minutes, followed by evaporation to dryness under reduced pressure. The residue was dissolved in 20 ml of acetonitrile and was added to the solution.

150 мг соединени  (ЗОа), и 2 мл триэтилами- на с последующим нагреванием с обратным холодильником 30мин. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и к остатку добавл ли хлористоводородную кислоту. Смесь промывали хлороформом , рН водного сло  устанавливали 7,5 и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натри  и растворитель удал ли при150 mg of compound (ZOA), and 2 ml of triethylamine, followed by heating under reflux for 30 minutes. The reaction mixture was evaporated to dryness under reduced pressure, and hydrochloric acid was added to the residue. The mixture was washed with chloroform, the pH of the aqueous layer was adjusted to 7.5 and extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed at

.пониженном давлении, Перекристаллизацией остатка из смеси водный аммиак-эта- нол получали 150 мг целевого соединени . (31ab) в виде бесцветных кристаллов. Точка плавлени  255-258°С.Under reduced pressure, Recrystallization of the residue from aqueous ammonia-ethanol gave 150 mg of the target compound. (31ab) as colorless crystals. Melting point 255-258 ° C.

(а )д:-14,52 (с 0,413,0,1 н. NaOH).(a) d: -14.52 (s 0.413.0.1 N NaOH).

Вычислено, %: С 55,36; Н 5.06; N 15,19.Calculated,%: C 55.36; H 5.06; N, 15.19.

C1 H18F2N403.C1 H18F2N403.

Найдено, %: С 55,09; Н 5,40; N 15,04. П р и м е р 15. (-)-7-/3-(Я)-/1-(5)-аминоэ400 мг триэтиламина и 20 мл ацетонитрилаFound,%: C 55.09; H 5.40; N, 15.04. PRI me R 15. (-) - 7- / 3- (I) - / 1- (5) -aminoe 400 mg of triethylamine and 20 ml of acetonitrile

нагревали с обратным холодильником 12 ч, Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток раствор - ли в хлороформе. Органический раствор по- следовательно промывали 10%-м водным  refluxed for 12 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in chloroform. The organic solution was subsequently washed with 10% aqueous

раствором лимонной кислоты м водой и сушили над безводным сульфатом натри . Растворитель выпаривали и остаток перекристаллизовали из смеси этилацетат-изо- пропиловый эфир и получали 220 мг (-)-7-/3-(Я)-/1-(5)-трет-бутоксикарбонилами- ноэтил)-1-пирролидинил)- 8-хлор-6-1(1,2- цис-2-фтор-1 -циклоп ропил)-4-оксо-1,4-диг- идрохинолин-3- карбоновой кислоты (ЗЗЬ-).citric acid solution in water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated and the residue was recrystallized from ethyl acetate-isopropyl ether to give 220 mg of (-) - 7- / 3- (I) - / 1- (5) -tert-butoxycarbonylaminoethyl) -1-pyrrolidinyl) - 8 -chloro-6-1 (1,2-cis-2-fluoro-1-cyclopropyl) -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (Z3-).

Точка плавлени  189-193°С.Melting point 189-193 ° C.

(а )д: -205° (с 0,985, хлороформ).(a) d: -205 ° (c 0.985, chloroform).

Вычислено, %: 056,31; Н 5,51; N8,21.Calculated,%: 056.31; H 5.51; N8.21.

С24Н2бС1Р2Мз05.S24N2bS1R2Mz05.

Найдено, %: С 56,16; Н 5,48; N 8,21.Found,%: C 56.16; H 5.48; N, 8.21.

В 10 мо трифторуксусной кислоты раствор ли 200 мг соединени  (ЗЗЬ-) и раствор перемешивали 30 мин. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток раствор ли в 1 н. водном растворе гидроокиси натри  и промывали хлороформом. Устанавливали рН водного сло  7,4 хлористоводородной кислотой и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натри  и растворитель выпаривали. Остаток лерекристаллизовывали из водного аммиа- ка-этанола и получали 140 мг целевого соединени , указанного в названии примера (соединение 34-Ь) в виде бесцветных кристаллов .In 10 ml trifluoroacetic acid, 200 mg of the compound (3S3-) was dissolved and the solution was stirred for 30 minutes. The reaction mixture was evaporated to dryness under reduced pressure, and the residue was dissolved in 1N. aqueous sodium hydroxide solution and washed with chloroform. The aqueous layer was adjusted to pH 7.4 with hydrochloric acid and extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was recrystallized from aqueous ammonia-ethanol to give 140 mg of the target compound indicated in the title of the example (compound 34-b) as colorless crystals.

Точка плавлени  204-207°С.Melting point 204-207 ° C.

(а )д: -160,0° (с (Ш5..0.1 н. NaOH).(a) d: -160.0 ° (s (W5.0.0.1 N NaOH).

Вычислено, %: С 53,09; Н 5,38; N 9,77.Calculated,%: C 53.09; H 5.38; N, 9.77.

CigHaoClFaNaOa.CigHaoClFaNaOa.

Найдено, %: С 53,20; Н 5,17; N 9,66,Found,%: C 53.20; H 5.17; N, 9.66,

Ссылочный пример 31. Этиловый эфир 2-{3-ацетокси-2,4,5-трифторбензоил)-3-(1,2 -цис-2-фтор-1-циклопропил)-акрило80й кислоты (36Ь).Reference Example 31. 2- {3-Acetoxy-2,4,5-trifluorobenzoyl) -3- (1,2-cis-2-fluoro-1-cyclopropyl) acrylate 80 ethyl ester (36b).

Смесь 1 г этилового эфира 3-ацетокси- 2,4,5-трифторбензоилуксуснрй кислоты (соединение формулы 35), 6 мл этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 6 мл уксусного ангидрида нагревали при 120°С 3 ч при помешивании. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток раствор ли в 10 мл дихлор- метана.A mixture of 1 g of ethyl 3-acetoxy-2,4,5-trifluorobenzoyl acetic acid ethyl ester (compound of formula 35), 6 ml of orthoformate ethyl ester and 6 ml of acetic anhydride was heated at 120 ° C. for 3 hours with stirring. The reaction mixture was evaporated to dryness under reduced pressure and the residue was dissolved in 10 ml of dichloromethane.

В 5 мл трифторуксусной кислоты раствор ли 467 г (-)-цис-1-трет-бутоксикарбони- ламино-2-фторциклопропана (соединение 4Ь) и раствор перемешивали 20 мин, с последующим выпариванием досуха при пониженном давлении. Остаток суспендиро- вали в 20 мл дихлорметана и в суспензию по капл м добавл ли дихлорметановый раствор, содержащий 500 мг триэтилами- на при охлаждении1 льдом с последующим перемешиванием ТО мин. Краствору добавл ли ранее приготовленный дихлорметановый раствор и смесь перемешивали при комнатной температуре 16 ч. Реакционную смесь последовательно промывали 10%-м водным раствором лимонной кислоты и водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натри  с последующим выпариванием при пониженном давлении и получали 1,25 г целевого соединени  (36Ь).467 g of (-) - cis-1-tert-butoxycarbonylamino-2-fluorocyclopropane (compound 4b) was dissolved in 5 ml of trifluoroacetic acid, and the solution was stirred for 20 minutes, followed by evaporation to dryness under reduced pressure. The residue was suspended in 20 ml of dichloromethane and a dichloromethane solution containing 500 mg of triethylamine was added dropwise to the suspension under cooling with ice, followed by stirring for TO for min. A previously prepared dichloromethane solution was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was washed successively with 10% aqueous citric acid solution and water. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, followed by evaporation under reduced pressure to obtain 1.25 g of the target compound (36b).

Ссылочный пример 32. (-)-этиловый эфир 6,7-дифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-цикло- пропил)-8-метокси-4-оксо-1,4- дигидрохино- лин-3-карбоновой кислоты (соединение 37Ь).Reference Example 32. (-) - 6,7-difluoro-1- (1,2-cis-2-fluoro-1-cyclopropyl) -8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquino- ethyl ester lin-3-carboxylic acid (compound 37b).

В 40 мл диоксана раствор ли 1,25 г соединени  (36Ь) и в раствор добавл ли 440 мг карбоната кали  и 10 мл воды с последующим перемешиванием при комнатной температуре 19 ч. Реакционную смесь нейтрализовали хлористоводородной кислотой , концентрировали при пониженном давлении и экстрагировали хлороформом, Экстракт сушили над безводным сульфатом натри  и растворитель выпаривали при пониженном давлении. О.статок раствор ли в 40 мл безводного диоксана и в раствор добавл ли 300 мг 60%-ного гидрида натри  и 1 мл йодистого этила с последующим перемешиванием при комнатной температуре 241.25 g of compound (36b) was dissolved in 40 ml of dioxane, and 440 mg of potassium carbonate and 10 ml of water were added to the solution, followed by stirring at room temperature for 19 hours. The reaction mixture was neutralized with hydrochloric acid, concentrated under reduced pressure, and extracted with chloroform. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The stock was dissolved in 40 ml of anhydrous dioxane, and 300 mg of 60% sodium hydride and 1 ml of ethyl iodide were added to the solution, followed by stirring at room temperature. 24

ч. Рёакционнуюсмесь концентрировали при пониженном давлении, остаток экстрагировали хлороформом, промывали водой и сушили над безводным сульфатом натри . Растворитель выпаривали, Остаток перекристаллизовывали из изопропилового эфира и получали 235 мг целевого соединени  формулы (37Ь) в виде бесцветных кристаллов .h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was extracted with chloroform, washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated. The residue was recrystallized from isopropyl ether to give 235 mg of the target compound of formula (37b) as colorless crystals.

Точка плавлени  163-164°С (а )д: -22,9°Melting point 163-164 ° C (a) d: -22.9 °

(с 0,490, хлороформ).(c 0.490, chloroform).

Спектр 1Н-ЯМР () б млн.доли: 1,40 (ЗН, т, I 7 Гц), 1,3-1 8 (2Н, м), 3,7-4,0 .(1К м), 4,10(ЗН,д, 1 2 Гц), 4,38, KB, I 7 Гц), 4,85 (1 Н, дм, I 63 Гц), 6,02 1 Н, дд, I 9 и 8,5 Гц),1H-NMR spectrum () b ppm: 1.40 (3H, t, I 7 Hz), 1.3-1 8 (2H, m), 3.7-4.0. (1K m), 4 10 (ZN, d, 1 2 Hz), 4.38, KB, I 7 Hz), 4.85 (1 N, dm, I 63 Hz), 6.02 1 N, dd, I 9 and 8, 5 Hz)

8,55 (1Н, с). - 8.55 (1H, s). -

Вычислено, %: С 56,31; Н 4,13; N 4,10.Calculated,%: C 56.31; H 4.13; N, 4.10.

С1бН14РзМ04.S1bN14RzM04.

Найдено, %: С 56,62; Н4,18; N4,11.Found,%: C 56.62; H4.18; N, 4.11.

Ссылочный пример 33-1. (+)-цис-4-ами- но-1-бензил-3-метил-2-оксопирролидин (45).Reference Example 33-1 (+) - cis-4-amino-1-benzyl-3-methyl-2-oxopyrrolidine (45).

Смесь 5,13 г этилового эфира 1-бензил- З-метил-2-окср-З-пирролидинкарбоновой кислоты (формулы 42), 40 мл 50%-го этано- ла и 2 г гидроокиси натри  перемешивали при комнатной температуре 42 ч. К реакционной смеси добавл ли 100 мл воды и смесь промывали хлороформом. Водный слой нейтрализовали хлористоводородной кислотойA mixture of 5.13 g of 1-benzyl-3-methyl-2-ox-3-pyrrolidinecarboxylic acid ethyl ester (formula 42), 40 ml of 50% ethanol and 2 g of sodium hydroxide was stirred at room temperature for 42 hours. 100 ml of water was added to the reaction mixture, and the mixture was washed with chloroform. The aqueous layer was neutralized with hydrochloric acid.

и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натри . Растворитель выпаривали и получали 3,40 г (±)-1-бензил-2-оксо-3-пирролидинкарбоно- вой кислоты формулы (43) в виде бесцветных кристаллов.and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated, and 3.40 g of (±) -1-benzyl-2-oxo-3-pyrrolidinecarboxylic acid of the formula (43) were obtained as colorless crystals.

Соединение (43) (3,40 г), 4,45 г дифенил- фосфорилазида, 1,9 г триэтиламина и 50 мл трат-бутилового спирта смешивали и смесь нагревали с обратным холодильником 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при по -тженном давлении и остаток раствор ли в хлороформе. Раствор последовательно промывали 10%-ным водным раствором лимонной кислоты, 2%-ным водным раствором гидроокиси натри  и водой и сушили над безводным сульфатом натри , Рас- твс ритель выпаривали и остаток очищали хроматографией на колонке силикагел , использу  смесь хлороформ - метанол в отношении 97,5:2,5 по объему в качестве элюента. Получали 1,76 г(±)-цис-1-бензил-4- тре т-бутоксикарбониламйно-З-метил-4-ок - cor ирролидин (соединение 44) в виде бес- цветного масла.Compound (43) (3.40 g), 4.45 g of diphenylphosphorylazide, 1.9 g of triethylamine and 50 ml of tert-butyl alcohol were mixed and the mixture was heated under reflux for 12 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was dissolved in chloroform. The solution was washed successively with a 10% aqueous solution of citric acid, a 2% aqueous solution of sodium hydroxide and water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated and the residue was purified by silica gel column chromatography using a mixture of chloroform - methanol in a ratio of 97 5: 2.5 by volume as eluent. 1.76 g of (±) -cis-1-benzyl-4-tert-butoxycarbonylamino-3-methyl-4-ok-cor irrolidine (compound 44) were obtained as a colorless oil.

В 15 мл трифторуксусной кислоты раствор ли 1,76 г соединени  (44). Через 2 ч раствор концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавл ли 100 мл воды и смесь промывали бензолом. Гидроокисью натри  устанавливали рН водного сло  12 и экстрагировали хлороформом. Органиче- .ский слой сушили над безводным сульфатом натои , растворитель выпаривали и получали целевое соединение (45) в виде бесцвет- ног) масла.1.76 g of compound (44) were dissolved in 15 ml of trifluoroacetic acid. After 2 hours, the solution was concentrated under reduced pressure. 100 ml of water was added to the residue, and the mixture was washed with benzene. Sodium hydroxide adjusted the pH of aqueous layer 12 and extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was evaporated, and the desired compound (45) was obtained as colorless oil.

Спектр 1Н-ЯМР (СДСЬ) дмлн.доли: 1,2Ji (ЗН, д, I 7 гц), 1,44 (2Н, с), 2,16 (1Н, дт, I г Гц), 2,83(1 Н.дд, I 7 и 8 Гц), 3,14 (1Н, м), :$,38 (1Н. дд, I 7 Гц и 8 Гц), 4,48 (2Н, с), 7,2i; (5H, с).1 H-NMR spectrum (CDC) dml: d = 1.2Ji (3H, d, I 7 Hz), 1.44 (2H, s), 2.16 (1H, dt, I g Hz), 2.83 ( 1 N. dd, I 7 and 8 Hz), 3.14 (1 H, m),: $, 38 (1 N dd, I 7 Hz and 8 Hz), 4.48 (2 H, s), 7.2i ; (5H, s).

Ссылочный пример 33-У. Получение оптических изомеров цис-4-амино-1-бен- зил З-метил-2-оксопирролидина (45).Reference Example 33-U Obtaining optical isomers of cis-4-amino-1-benzyl 3-methyl-2-oxopyrrolidine (45).

В 40 мл дихлорметана раствор ли 4,17 г соединени  (45) и 3,3 г пиридина и в этот добавл ли покапл м7,7гхлористого (:4.17 g of compound (45) and 3.3 g of pyridine were dissolved in 40 ml of dichloromethane, and a drop of 7.7 g of chloride (:

ющим перемешиванием 4 ч,stirring for 4 hours

Реакционню смесь последовательноThe reaction mixture sequentially

|)-М-пара-толуольсульфонила с последупро той,|) -M-para-toluenesulfonyl followed by

ывали 1 н. хлористоводородной кисло- насыщенным водным раствором кислого карбоната натри  и водой и сушили над безподным сульфатом натри . Раствори- тел1 выпаривали при пониженном давле- и остаток подвергали хроматографииwere 1 n. hydrochloric acid saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and water and dried over anhydrous sodium sulfate. Solvent 1 was evaporated under reduced pressure and the residue was chromatographed.

НИИResearch institutes

на колонке силикагел , использу  этилаце- тат в качестве элюента, дл  выделени  изомеров. Каждый из изомеров перекри- сталпизовывали из этилацетата и получалиon a silica gel column using ethyl acetate as an eluent to isolate isomers. Each of the isomers was recrystallized from ethyl acetate to give

3,3 г и 3,6 г цис-1-бензил-3-метил-4-/(5)-М- паратолуолсульфо нил пропилами но/ -2-ок- сопирролидина (46а) и (4бЬ) соответственно .3.3 g and 3.6 g of cis-1-benzyl-3-methyl-4 - / (5) -M-paratoluenesulfonyl with butyl / -2-oxo-pyrrolidine propyls (46a) and (4bb), respectively.

5Соединение формулы (46а). Rf (тонкослойна  хроматографи  на силикагеле: эти- лацетат); точка плавлени  162°С.5 Compound of formula (46a). Rf (thin layer chromatography on silica gel: ethyl acetate); melting point 162 ° C.

(а )д: - 87,3° (с 0,735, хлороформ).(a) d: - 87.3 ° (c 0.735, chloroform).

Соединение (46).Compound (46).

0 Rf (тонкослойна  хроматографи  на силикагеле , этилацетат 0,61; точка плавлени  175-177°С.0 Rf (thin layer chromatography on silica gel, ethyl acetate 0.61; melting point 175-177 ° C.

(а )д: -148,6° (с 0,665, хлороформ).(a) d: -148.6 ° (c 0.665, chloroform).

Ссылочный пример 33-3. (+)-цис-1-бен- 5 зил-3-трет-бутоксикарбониламино/-4-мет - илпирролидин (соединение формулы 47а).Reference Example 33-3 (+) - cis-1-ben-5 zyl-3-tert-butoxycarbonylamino / -4-meth-ylpyrrolidine (compound of formula 47a).

Смесь 3,23 г соединени  (46а) и 50 мл концентрированной хлористоводородной кислоты нагревали с обратным холодильни- 0 ком 5 ч с последующим концентрированием при пониженном давлении. К остатку добавл ли 1 н. водный раствор гидроокиси натри  и раствор экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным 5 сульфатом натри , растворитель выпаривали и получали 1,48 г соединени  (45а) в виде бесцветного масла.-Этот продукт раствор ли в 10 мл тетра- гидрофурана и раствор добавл ли по кап- 0 л м к суспензии из 2 г алюмогидрида лити  в 50 мл тетрагидрофурана. Смесь нагревали с обратным холодильником 24 ч. К реакционной смеси по капл м добавл ли 10 мл воды при охлаждении льдом и после пе- 5 ремешивани  в течение ЗО.мин вс кий нерастворившийс  материал удал ли фильтрацией . К фильтрату добавл ли 1,92 г 2- (трет-бутоксикарбонилоскиимино-2-фенила - цетонитрила (соединение Boc-ON) с после- 0 дующим перемешиванием 24 ч, Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток экстрагировали хлороформом . Экстракт последовательно промывали 5%-ным водным раствором 5 гидроокиси натри  и водой и сушили над безводным сульфатом натри , Затем растворитель удал ли.A mixture of 3.23 g of compound (46a) and 50 ml of concentrated hydrochloric acid was heated under reflux for 5 hours, followed by concentration under reduced pressure. 1N was added to the residue. an aqueous sodium hydroxide solution and the solution was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate 5, the solvent was evaporated, and 1.48 g of compound (45a) was obtained as a colorless oil. -This product was dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran and the solution was added dropwise 0 L to a suspension of 2 g of lithium aluminum hydride in 50 ml of tetrahydrofuran. The mixture was heated under reflux for 24 hours. 10 ml of water was added dropwise to the reaction mixture under ice-cooling, and after stirring for 5 minutes, all insoluble matter was removed by filtration. 1.92 g of 2- (tert-butoxycarbonyloscimino-2-phenyl-cetonitrile (Boc-ON compound) was added to the filtrate, followed by stirring for 24 hours, The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was extracted with chloroform. The extract was washed successively with 5 aqueous sodium hydroxide solution 5% and water and dried over anhydrous sodium sulfate. Then, the solvent was removed.

Остаток очищали хроматографией на 0 колонке силикагел , использу  смесь хлороформ-метанол (в отношении от 1:0 до 9:1 по объему) а в качестве элюента и получали 1,76 г кристаллов, К полученному продукту добавл ли н-гексан и смесь перемешивали, 5 при этом в осадок выпадало dl-соединение. Кристаллы собирали фильтрацией, а фильтрат концентрировали. Процесс повтор ли дважды, 100 мг dl-соединени  было получено из отфильтрованного осадка и 1,61 г целевого оптически активного соединени  (47а) получали из маточного раствора.The residue was purified by chromatography on a 0 column of silica gel using a mixture of chloroform-methanol (in a ratio of 1: 0 to 9: 1 by volume) and 1.76 g of crystals were obtained as eluent. To the resulting product was added n-hexane and the mixture was stirred , 5 the dl-compound precipitated. The crystals were collected by filtration, and the filtrate was concentrated. The process was repeated twice, 100 mg of the dl compound was obtained from the filtered precipitate, and 1.61 g of the desired optically active compound (47a) was obtained from the mother liquor.

Точка плавлени  48-52°С.Melting point 48-52 ° C.

.(а )д: +27,2° (с 2,33, хлороформ). . (a) d: + 27.2 ° (c 2.33, chloroform).

Спектр 1Н-ЯМР(СДС1з)дмлн,доли: 1,07 (ЗН.д, 7Гц). 1,43(9Н,с), 1.78-2,02 (2Н,м), 2,62 (2Н, д. I 5 Гц); 2,84-3,10 (1Н, м), 3,55 (2Н, с), 3,5-3,8 (1Н, м). 4,8-5,2 (1Н, широкий сигнал), 7,23 (5Н, с).1H-NMR spectrum (SDS1z) dml, fractions: 1.07 (BH, 7Hz). 1.43 (9H, s), 1.78-2.02 (2H, m), 2.62 (2H, d. I 5 Hz); 2.84-3.10 (1H, m), 3.55 (2H, s), 3.5-3.8 (1H, m). 4.8-5.2 (1H, broad signal); 7.23 (5H, s).

Ссылочный пример 33-4, (-)-цис-бензил- З-трет-бутоксикарбониламино-4-метилпир ролидин (соединение 47Ь).Reference Example 33-4, (-) - cis-benzyl-3-tert-butoxycarbonylamino-4-methylpyrrolidine (compound 47b).

Таким же образом, что и синтез соединени  (47а), но вз в в качестве исходного соединени  3,52 г соединени  (46Ь), получа- ли 1,72 г целевого соединени  (47Ь).In the same manner as the synthesis of compound (47a), but taken as starting compound 3.52 g of compound (46b), 1.72 g of target compound (47b) was obtained.

Точка плавлени  57-61°С: (а )д-31,21°.Melting point 57-61 ° C: (a) d-31.21 °.

Пример дл  ссылки 33-5. Цис-3-третбу- токси карбон ил амино-4-метил пиррол идин (соединени  формулы 39а и 39Ь).Example for reference 33-5. Cis-3-tert-butoxy-carbonyl-amino-4-methyl-pyrrolidine (compounds of formulas 39a and 39b).

1,61 г соединени  (47а), 1,5 г 5%-го паллади  на угле и 80 мл этанола смешивали и каталитическое восстановление проводили 5 ч при облучении смеси инфракрасной лампой в атмосфере водорода при давле- нии 4 атм. По окончании реакции катализатор удал ли фильтрацией, фильтрат концентрировали и получали 1,09 г неочищенного продукта в виде бесцветного масла . Продукт отверждали в виде карбоната при выдерживании и использовании без очистки.. . 1.61 g of compound (47a), 1.5 g of 5% palladium on carbon and 80 ml of ethanol were mixed and catalytic reduction was carried out for 5 hours by irradiating the mixture with an infrared lamp in a hydrogen atmosphere at a pressure of 4 atm. At the end of the reaction, the catalyst was removed by filtration, the filtrate was concentrated, and 1.09 g of the crude product was obtained as a colorless oil. The product was cured as carbonate when aged and used without purification ...

Таким же образом, что и синтез соединени  (39а), получали 1,1 г соединени  (39Ь) в виде бесцветного масла из 1,70 г соедине- ни  (47Ь).In the same manner as the synthesis of compound (39a), 1.1 g of compound (39b) was obtained as a colorless oil from 1.70 g of compound (47b).

Ссылочный пример 34. Этиловый эфир 2-(2,4,5-трифтор-3-метилбензоил)-3-(1,2-цис- -2-фтор-1-циклопропил)-акриловой кислоты (соединение 50). .Reference Example 34. 2- (2,4,5-Trifluoro-3-methylbenzoyl) -3- (1,2-cis-2-fluoro-1-cyclopropyl) acrylic acid ethyl ester (compound 50). .

Смесь 710 мг этилового эфира 2,4,5- трифтор-3-метиленбензоилуксусной кислоты (получен из 2,4,5-трифтор-З-метилбен- зойной кислоты (48), 6 мл этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 6 мл уксусного ангидрида нагревали 2 ч при помешивании. Реакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток раствор ли в 10 мл дихлорметана.A mixture of 710 mg of 2,4,5-trifluoro-3-methylenebenzoylacetic acid ethyl ester (obtained from 2,4,5-trifluoro-3-methylbenzoic acid (48), 6 ml of orthoformate ethyl ester and 6 ml of acetic anhydride were heated 2 hours with stirring The reaction mixture was evaporated to dryness under reduced pressure and the residue was dissolved in 10 ml of dichloromethane.

В 5 мл трифторуксусной кислоты рас- твор ли 580 мг (-)-цис-1-трет-бутоксикарбо- ниламино-2-фторциклопропана (4Ь) и раствор перемешивали 30 минут с последующим выпариванием досуха при пониженном давлении. Остаток суспендировали в 20 мл дихлорметана и добавл ли 700 мг триэ- тиламина при охлаждении льдом. После перемешивани  в течение 10 мин добавл ли полученный ранее дихлорметановый раствор и оставл ли на ночь. Реакционную580 mg of (-) - cis-1-tert-butoxycarbonylamino-2-fluorocyclopropane (4b) was dissolved in 5 ml of trifluoroacetic acid, and the solution was stirred for 30 minutes, followed by evaporation to dryness under reduced pressure. The residue was suspended in 20 ml of dichloromethane and 700 mg of triethylamine was added under ice-cooling. After stirring for 10 minutes, the previously obtained dichloromethane solution was added and left overnight. Reactionary

смесь промывали водой и сушили над безводным сульфатом натри . Растворитель выпаривали, остаток кристаллизовали из н-гексана и получали 787 мг целевого соеди- ненени  (50Ь) в виде бледножелтых кристал-- лов.the mixture was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated, the residue was crystallized from n-hexane, and 787 mg of the target compound (50b) was obtained as pale yellow crystals.

Ссылочный пример 35. (-)-этиловый эфир 6,7-дифтор-1-(1,2-цис-2-фтор-1-цикло- пропил)-8-метил-4-оксо-1,4- дигидрохйно- лин-3-карбоновой кислоты (соединение формулы 51Ь).Reference Example 35. (-) - 6,7-difluoro-1- (1,2-cis-2-fluoro-1-cyclopropyl) -8-methyl-4-oxo-1,4-dihydroxy- ethyl ester lin-3-carboxylic acid (compound of formula 51b).

В 20 мл безводного диоксана раствор ли 600 мг соединени  (50Ь) и в раствор добавл ли суспензию из 100 мг 60%-го гидрида натри , промытого н-гексаном, в небольшом количестве безводного диоксана . Смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч и в нее добавл ли 10 мл 10%-ного водного раствора лимонной кислоты с последующим концентрированием при пониженном давлении. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией, последовательно промывали водой, небольшим количеством этанола и диэтиловым эфиром и получали целевое соединение (51 Ь) в виде бесцветных кристаллов.600 mg of compound (50L) was dissolved in 20 ml of anhydrous dioxane, and a suspension of 100 mg of 60% sodium hydride washed with n-hexane in a small amount of anhydrous dioxane was added to the solution. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and 10 ml of a 10% aqueous citric acid solution was added thereto, followed by concentration under reduced pressure. The precipitated crystals were collected by filtration, washed successively with water, a small amount of ethanol and diethyl ether to obtain the target compound (51 b) as colorless crystals.

Точка плавлени  230-231°С.Melting point 230-231 ° C.

(а ) -80,0° (с 0,350, хлороформ),(a) -80.0 ° (c 0.350, chloroform),

Спектр 1Н-ЯМР (СДСЬ), дмлн.доли: 1,40 (ЗН, т, I 7 Гц), 1,1-1,7 (2Н. м), 2,71 (ЗН, д, I 3,3 Гц), 3.77-3,98 (1 Н, м), 4,38 (2Н, кв, I 7 Гц), 4,85 (2Н, дм, - 64 Гц), 8,12 (1 Н, дд, 10 Гц), 8,54 (1Н,д, 1 3 Гц).1H-NMR spectrum (CDC), dlm, fraction: 1.40 (ЗН, t, I 7 Hz), 1.1-1.7 (2Н.m), 2.71 (ЗН, d, I 3.3 Hz), 3.77-3.98 (1 N, m), 4.38 (2H, q, I 7 Hz), 4.85 (2H, dm, - 64 Hz), 8.12 (1 N, dd, 10 Hz), 8.54 (1H, d, 1 3 Hz).

Ссылочный пример 36. (-)-6,7-дифтор-1- (1,2 цис-3-фтор-1-циклоп ропил)-8-метил-4- оксо- 1,4-дигидрохинолин-З-карбонова  кислота (52Ь).Reference Example 36. (-) - 6,7-difluoro-1- (1,2 cis-3-fluoro-1-cyclopropyl) -8-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (52b).

Смесь 480 мг соединени  сложного эфира (51Ь)и 10 мл концентрированной хлористоводородной кислоты нагревали при 120°С в течение 75 мин при помешивании. После охлаждени  выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией, промывали водой и этанолом и получали 380 мг целевого соединени  (52Ь) в виде бесцветных кристаллов .A mixture of 480 mg of the ester compound (51b) and 10 ml of concentrated hydrochloric acid was heated at 120 ° C for 75 minutes with stirring. After cooling, the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and ethanol, and 380 mg of the target compound (52b) were obtained as colorless crystals.

Точка плавлени : 204°С (а ): -60,0° (с « 100, хлороформы); спектр 1Н-ЯМР (СДСЬ) 5млн.доли: 1,3-1,9(2Н,м), 2,80(ЗН,д, 1 5,8 Гц), 4,1-4,4 (1Н, м), 4,15 (1Н, дм, I 64 Гц), 8,17 (1 Н, дд, I 16 Гц), 8,82 (1 Н, д, I 4 Гц), 14,2 (1Н. с).Melting point: 204 ° C (a): -60.0 ° (s "100, chloroform); 1 H-NMR spectrum (CDC) 5 million parts: 1.3-1.9 (2H, m), 2.80 (3H, d, 1 5.8 Hz), 4.1-4.4 (1H, m ), 4.15 (1H, dm, I 64 Hz), 8.17 (1 N, dd, I 16 Hz), 8.82 (1 N, d, I 4 Hz), 14.2 (1N.s )

П р и м е р 16. (-)(Н)-/1-(3)-аминоэ- тил/-1-пирролидинил -6-фтор-1-(1,2-цис-2- фтор-1-циклопропил)-8-метил-4-оксо-1,4- дигидрохинолин-З-карбонова  кислота,гидрохлорид (54Ь).PRI me R 16. (-) (H) - / 1- (3) -aminoethyl / -1-pyrrolidinyl-6-fluoro-1- (1,2-cis-2-fluoro-1- cyclopropyl) -8-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid, hydrochloride (54b).

Смесь 198 мг соединени  (52Ь), 350 мг 3-(R)-/1 -(З)-трет-буто кс и карбо ниламиноэтил/-пирролидинэ , 5 мл диметилсульфок- сидй и 1,5 г триэтиламина нагревали при 1104-120°С 5 ч при перемешивании. Реакци- смесь выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток раствор ли в хлороформе, раствор промывали 10%-ным водным раствором лимонной кислоты, за- тем водой и сушили над безводным сульфа- том натри . Растворитель выпаривали.A mixture of 198 mg of compound (52b), 350 mg of 3- (R) - / 1 - (3) -t-buto-x-x and carbonylaminoethyl / -pyrrolidine, 5 ml of dimethyl sulfoxide and 1.5 g of triethylamine was heated at 1104-120 ° C for 5 hours with stirring. The reaction mixture was evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was dissolved in chloroform, the solution was washed with a 10% aqueous citric acid solution, then with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated.

Остаток подвергали препаративной тонкослойной хромэтографии, про вленной смесью растворител  хлороформ-метанол в отношении 95:5 по объему и получали 110мг (Р)-/1-(5)-трет-бутоксикарбониламино эти;)-пирролидинил/- 6,7-дифтор-8-метил- 4-оксо-1,4-дигидрохинолин 3-карбоновой кис/оты (соединение 53Ь) в виде бледно- ого порошка.The residue was subjected to preparative thin layer chromatography, developed with a solvent mixture of chloroform-methanol in a ratio of 95: 5 by volume, and 110 mg (P) - / 1- (5) -tert-butoxycarbonylamino-et;) - pyrrolidinyl / - 6,7-difluoro- 8-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline 3-carboxylic acid (compound 53b) as a pale powder.

Зпектр 1Н-Я.МР () б млн.доли: (ЗН, д, 7Гц). 1,45(9Н,с), 1,2-1,9 (2Н, 52 (ЗН, с), 1,9-2,7 (ЗН. м), 3.2-4.2 (6Н, м), (1Н, д, I 8 Гц). 4,98 (1Н, дм, I 65 Гц), (1Н, д, I 13 Гц), 8,70 (1 Н, д, I 3,5 Гц). С 110 мг соединени  (53Ьх) добавл ли 5 онцентрированной хлористоводород- кислоты и смесь перемешивали приSpectrum 1Н-Я.МР () b ppm: (ЗН, d, 7Hz). 1.45 (9H, s), 1.2-1.9 (2H, 52 (ZN, s), 1.9-2.7 (ZN.m), 3.2-4.2 (6H, m), (1H d, I 8 Hz). 4.98 (1 H, dm, I 65 Hz), (1 H, d, I 13 Hz), 8.70 (1 H, d, I 3.5 Hz). 110 mg of compound (53Lx), 5 on-concentrated hydrochloric acid was added and the mixture was stirred at

желyellow

1,24 м). 2 4,73 7,771.24 m). 2 4.73 7.77

мл нойml no

комнатной температуре 10 мин с последующим выпариванием досуха при пониженном давлении. Остаток перекристал- лизсвывали из смеси этанол-диэтиловый эфир и получали 62 мг целевого соединени  (54Ь:с). указанного в названии примера, в виде желтых кристаллов,room temperature for 10 minutes, followed by evaporation to dryness under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethanol-diethyl ether to give 62 mg of the target compound (54b: s). indicated in the title of the example, in the form of yellow crystals,

очка плавлени  149-153°С.melting point 149-153 ° C.

(а)д: -34,4° (с 0,168, 1Н, HCI).(a) d: -34.4 ° (s 0.168, 1H, HCI).

Г р и м е р 17. 5-амино-7-(7-амино-5- азас1иро/2,4/гептан-5-ил)-6,8-дифтор-1- (1,2-1 ис-2-фтор-1-циклопропил)-4-оксо-1,4 -дигидрохинолин-3-карбонова  кислота (56Ь)GI me R 17. 5-amino-7- (7-amino-5-azas1iro / 2,4 / heptan-5-yl) -6,8-difluoro-1- (1,2-1 is- 2-fluoro-1-cyclopropyl) -4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (56b)

Смесь 100 мг (-)-5-амино-6,7,8-трифтор- 1-(1,1 -цис-2-фтор-1-циклопропил)- 4-оксо- 1,4-д чгидрохинолин-З-карбоновой кислоты (соединение 17Ь), 100 мг 7-трет-бутоксикар- бонитамино-5-азэспиро/2,4/гептана (сое- дине 1ие 24Ь), 300 мг триэтиламина и 20 мл ацетонитрила нагревали с обратным холодильником 23 ч.Mixture of 100 mg (-) - 5-amino-6,7,8-trifluoro-1- (1,1-cis-2-fluoro-1-cyclopropyl) - 4-oxo-1,4-d-hydroquinoline-3- carboxylic acid (compound 17b), 100 mg of 7-tert-butoxycarbonitamino-5-azespiro / 2.4 / heptane (compound 24b), 300 mg of triethylamine and 20 ml of acetonitrile were heated under reflux for 23 hours.

F еакционную смесь выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток рас- твор$ли в 100 мл хлороформа. Раствор последовательно промывали 10%-м водным раствором лимонной кислоты и водой. Орга- ничес кий слой сушили над безводным сульфатом натри  и растворитель выпаривали. Остаток перекристаллизовывали из ацето- нитр& ла и получали 120 мг 5 - амино-7-/7- трет- 5утоксикарбониламино-5-азаспиро/ 2,4/п;птан-5-ил/- 6,8-дифтор-1-(1,2-цис-2- фтор- 1-циклопропил)-4-оксо-1,4-дигихрохиThe reaction mixture was evaporated to dryness under reduced pressure and the residue was dissolved in 100 ml of chloroform. The solution was washed successively with a 10% aqueous citric acid solution and water. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was evaporated. The residue was recrystallized from acetonitre & la and received 120 mg of 5 - amino-7- / 7- tert-5utoxycarbonylamino-5-azaspiro / 2,4 / p; ptan-5-yl / - 6,8-difluoro-1- (1,2-cis- 2- fluoro-1-cyclopropyl) -4-oxo-1,4-digichrochi

. 5 . 5

0 5 0 5

0 5 0 5

55

00

0 0

5 5

00

55

нолин-3-кэрбоновой кислоты (соединение 55bb) в виде желтых игловидных кристаллов .nolin-3-carboxylic acid (compound 55bb) in the form of yellow needle-shaped crystals.

Точка плавлени  250-253°С.Melting point 250-253 ° C.

Спектр 1Н-ЯМР () д млн.доли: 0,6-0,8 (2Н, м), 0,8-1,0 (2Н, м). 1,45 (9Н. с), 1,3-1,8 (2Н, м), 3,2-3,4 (1Н, м), 3.6-3,9 (ЗН, м), 3,9-4,3 (2Н, м), 4,85 (1Н, дм, I - 63 Гц), 4,7-5,0 (1Н, широкий сигнал), 8,51 (1Н, с).1 H-NMR spectrum () d ppm: 0.6-0.8 (2H, m), 0.8-1.0 (2H, m). 1.45 (9H. S), 1.3-1.8 (2H, m), 3.2-3.4 (1H, m), 3.6-3.9 (3H, m), 3.9- 4.3 (2H, m), 4.85 (1H, dm, I - 63 Hz), 4.7-5.0 (1H, broad signal), 8.51 (1H, s).

В 5 мл трифторуксусной кислоты раствор ли 120 мг соединени  (55bb) и раствор перемешивали 30 мин с последующим вы париванием досуха при пониженном давлении . Остаток раствор ли в хлористоводородной кислоте, раствор промывали хлороформом. рН водного сло  устанавлил- вали 7,4 и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натри  и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из водной смеси аммиак-этанол и получали 65 мг целевого соединени  формулы (56Ьх) в виде желтых кристаллов.120 mg of compound (55bb) was dissolved in 5 ml of trifluoroacetic acid, and the solution was stirred for 30 minutes, followed by evaporation to dryness under reduced pressure. The residue was dissolved in hydrochloric acid, and the solution was washed with chloroform. The pH of the aqueous layer was adjusted to 7.4 and extracted with chloroform. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was recrystallized from aqueous ammonia-ethanol to obtain 65 mg of the target compound of formula (56Lx) as yellow crystals.

Точка плавлени  213-227°С.Melting point 213-227 ° C.

( а)д -96,7° (с 0,120, диметилформэ- мид).(a) d -96.7 ° (c 0.120, dimethylformamide).

П р и м е р 18. 7-/4-/5/-амино-2-/5/-ме- тил-1 -пи ррол идин ил /-6-фтор-1 /1,2-цис-2- фтор-1-циклопропил/-4-оксо-1,4-дигидро- 1,8-нафтгидрин-З-карбонова  кислота (соединение 31Ь).PRI me R 18. 7- / 4- / 5 / -amino-2- / 5 / -methyl-1-pyrrol idin il / -6-fluoro-1 / 1,2-cis-2 - fluoro-1-cyclopropyl / -4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthhydrin-3-carboxylic acid (compound 31b).

В 15 мл трифторуксусной кислоты раствор ют 300 мг 4-(3)-амино-1-трет-бутокси- карбонил-2-/3/-метилпирролидина (32), раствор перемешивают при комнатной температуре 20 мин, и затем выпаривают под вакуумом до сухого остатка. Остаток раствор ют в 20 мл безводного ацетонитрила и к раствору прибавл ют 150 мг соединени  (ЗОЬ) и 2 мл триэтиламина, после чего кип т т с обратным холодильником 15 мин. Реакционную смесь выпаривают под вакуумом до сухого остатка и к остатку прибавл ли 1 н. HCI. Смесь промывают хлороформом. Водный слой подщелачивают 1 н. водным раствором NaOH и промывают хлороформом , рН Водного сло  довод т до 7 и экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат и растворитель выпаривают, Остаток перекристаллизовывают из смеси.водного раствора аммиака с этанолом и получают 130 мг указанного соединени  (31Ь).300 mg of 4- (3) -amino-1-tert-butoxycarbonyl-2- [3] methylpyrrolidine (32) are dissolved in 15 ml of trifluoroacetic acid, the solution is stirred at room temperature for 20 minutes, and then evaporated in vacuo to dry residue. The residue was dissolved in 20 ml of anhydrous acetonitrile, and 150 mg of the compound (3O3) and 2 ml of triethylamine were added to the solution, after which it was heated under reflux for 15 minutes. The reaction mixture was evaporated in vacuo to a dry residue and 1N was added to the residue. HCI. The mixture is washed with chloroform. The aqueous layer is alkalinized with 1 N. aqueous NaOH and washed with chloroform; the pH of the aqueous layer was adjusted to 7 and extracted with chloroform. The organic layer was dried and the solvent was evaporated. The residue was recrystallized from a mixture of an aqueous solution of ammonia and ethanol to give 130 mg of the title compound (31b).

Т.пл. 247-255°С (с разложением).Mp 247-255 ° C (with decomposition).

+120° (с 0,950, 1 н. NaOH).  + 120 ° (c 0.950, 1 N NaOH).

Рассчитано. %: С 55,36; Н 5,06; N 15,19.Calculated. %: C 55.36; H 5.06; N, 15.19.

Ci7Hi8F2N403 1/4 Н20.Ci7Hi8F2N403 1/4 H20.

Найдено, %: С 55,50; Н 5,25; N 14,97.Found,%: C 55.50; H 5.25; N, 14.97.

П р и м е р 19, 5-амино-6,8-дифтор-1- /1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил/-7-пиперизинил-4- оксохинолин-3-карбонова  кислота (соединение 57Ь).PRI me R 19, 5-amino-6,8-difluoro-1- / 1,2-cis-2-fluoro-1-cyclopropyl / -7-piperisinyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (compound 57b).

Смесь 75 мг соединени  (17Ь), 45 мг безводного пиперазина в 5 мл ацетонитри- ла кип т т с обратным холодильником 2 ч. Реакционную смесь выпаривают под вакуумом , остаток перекристаллизовывают из зтанола и получают 72 мг целевого соединени  (57Ь) в виде желтых кристаллов.A mixture of 75 mg of compound (17b), 45 mg of anhydrous piperazine in 5 ml of acetonitrile was refluxed for 2 hours. The reaction mixture was evaporated in vacuo, the residue was recrystallized from zanol to obtain 72 mg of the target compound (57b) as yellow crystals. .

Т.пл, 230-239°С.Mp, 230-239 ° C.

+8,00° (с - 0,225,1 н. NaOH).  + 8.00 ° (s - 0.225.1 N NaOH).

Ссылочный пример 37. 8,7-дифтор-1- (1,2-цис-2-фтор-1-циклопропил/-8-метокси -4-оксо- 1,4-дигидрохинолин-З-кислота, ВР2-хелат(38Ь).Reference Example 37. 8,7-difluoro-1- (1,2-cis-2-fluoro-1-cyclopropyl / -8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-acid, BP2 chelate ( 38b).

Смесь 230 мг сложноэфирного соединени  (37Ь) и 5 мл 42% борофтористоводо- родной кислоты нагревают при 110°С и перемешивании 2 ч. После охлаждени  оса- дившиес  кристаллы собирают фильтрованием , промывают водой и получают 210 мг бесцветных кристаллов целевого соединени . Т.пл. 281-271°С.A mixture of 230 mg of ester compound (37b) and 5 ml of 42% borofluoric acid is heated at 110 ° C and stirring for 2 hours. After cooling, the precipitated crystals are collected by filtration, washed with water and 210 mg of colorless crystals of the target compound are obtained. Mp 281-271 ° C.

Реакцией между цис-3-трет-бутоксикар- бониламино-4-метилпирролидином (38а) и хелатным соединением (38Ь) получают 7- /цис-3-амино-4-метилпирролидинил/-8- фтор-8-метокси-4-оксо-1,4- дигидрохинолин- 3-карбоновую кислоту (40Ьа). Кроме того, реакцией между аминосоединением (24Ь) и хелатным соединением (38Ь) получают 7-/7- амино-5-азаспиро/2,4-гептан-5-ил/-6-фтор- 8-метокси-4-оксо-1,4- дигидрохинолин-3- карбоновую кислоту (41 bb).The reaction between cis-3-tert-butoxycarbonylamino-4-methylpyrrolidine (38a) and the chelate compound (38b) gives 7- / cis-3-amino-4-methylpyrrolidinyl / -8-fluoro-8-methoxy-4-oxo -1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (40La). In addition, the reaction between the amino compound (24b) and the chelate compound (38b) gives 7- / 7-amino-5-azaspiro / 2,4-heptan-5-yl / -6-fluoro-8-methoxy-4-oxo- 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (41 bb).

Противомикробную активность оптически активных соединений оценивали стандартным методом и результаты выражены в единицах минимальной ингибирующей концентрации (МИК, мкг/мл) и представлены в табл.1-4.The antimicrobial activity of optically active compounds was evaluated by the standard method and the results are expressed in units of the minimum inhibitory concentration (MIC, μg / ml) and are presented in Tables 1-4.

Используемыми сравнительными соединени ми  вл ютс : ципрофлоксацин (CPFX), метилципрофлоксацин (Me-CPFX), соединение 44, соединение 46 и соединение примера 1.The comparative compounds used are: ciprofloxacin (CPFX), methylcyprofloxacin (Me-CPFX), compound 44, compound 46, and the compound of Example 1.

Соединени  13а. 13Ь, 18а, 18b, 26bb и 56Ь про вл ют высокую проти во бактериальную активность в отношении широкогоCompounds 13a. 13b, 18a, 18b, 26bb, and 56b exhibit a high bacterial activity against a broad

круга инфекционных бактерий и повышенную противобактериальную активность в отношении грамположительной бактерии. Таким образом, соединени  изобретени  про вл ют более лучшую активность по сравнению с приведенными известными соединени ми .a circle of infectious bacteria and increased antibacterial activity against gram-positive bacteria. Thus, the compounds of the invention exhibit better activity compared to the known compounds.

Claims (1)

Формула изобретени  Способ получени  М-|-(1,2-цис-2-галоге- ноциклопропил)-замещенной пиридонкар- брновой кислоты общей формулы I R, ОSUMMARY OF THE INVENTION Method for the preparation of M- | - (1,2-cis-2-halogenocyclopropyl) -substituted pyridone-carboxylic acid of the general formula I R, O XiykA COOH сЛОXiykA COOH SLO г А кi Х2Mr. A Ki X2 55 где RI - аминогруппа или водород;where RI is an amino group or hydrogen; R2 - п ти- или шестичленна  цикличеека , аминогруппа, содержаща  один или два атома азота в ее кольце, может быть замещена алкильной группой, имеющей 1-6 атомов углерода, аминогруппой или трет-бу- токсикарбониламиногруппой;R2 is a five- or six-membered ring, an amino group containing one or two nitrogen atoms in its ring may be substituted with an alkyl group having 1-6 carbon atoms, an amino group or a tert-butoxycarbonylamino group; А-С-Хз или азот;A-C-Xs or nitrogen; Xi и Х2, одинаковые или разные, каждый галоген;Xi and X2, identical or different, each halogen; Хз - галоген, алкильна  группа с 1-6 атомами углерода, алкоксигруппа, с 1-6 атомами углерода или водород при условии: когда RI - водород, R2 - не пиперазин или 4-алкилзамещенный пиперазин, отличающийс  тем, что соединение формулы IIо оX3 is halogen, an alkyl group with 1-6 carbon atoms, an alkoxy group, with 1-6 carbon atoms or hydrogen, provided that when RI is hydrogen, R2 is not piperazine or 4-alkyl substituted piperazine, wherein the compound of formula IIo is х,соонx, soon Ч А VI ХгCH A VI Xg где RI, Xi, X2 и А имеютуказанные значени ; Х4 - галоген, подвергают взаимодействию с циклическим аминосоединением общей формулы R2-H, которое может быть защищено трет-бутокс и карбонильной группой,where RI, Xi, X2 and A are as indicated; X4 is halogen, is reacted with a cyclic amino compound of the general formula R2-H, which may be protected by tert-butox and a carbonyl group, при условии, когда Ra-H имеет трет-буток- сикарбонильную группу, эта группа может быть удалена перед или после взаимодействи  с соединением общей формулы II.provided that Ra-H has a tert-butoxycarbonyl group, this group may be removed before or after reacting with a compound of general formula II. Противомикробна  активность {МИК, мкг/мл) I; Таблица 2Antimicrobial activity (MIC, μg / ml) I; Table 2 СООНCOOH NN Известные соединени : аKnown compounds: a F. СНз-ffjJF. SNZ-ffjJ 11рогивомикробн а  активность (МИК, мкг/мл)11give microbial activity (MIC, μg / ml) Таблица ЗTable h Таблица 4Table 4